DE69406183T2 - Jodvitamin-D-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Jodvitamin-D-Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft biologisch aktive Vitamin D&sub3;- Verbindungen. Genauer betrifft die Erfindung 1α-hydroxylierte-22- jodierte Vitamin D&sub3;-Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
- Die 1α-hydroxylierten Metabolite von Vitamin D - am wichtigsten 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; - sind als hochwirksame Regulatoren der Calcium-Homöostase bei Tieren und Menschen bekannt, wobei kürzlich ihre Aktivität bei der zellulären Differentiation ebenfalls nachgewiesen wurde. V. Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1987), 84, 2610. Als eine Folge sind viele strukturelle Analoga dieser Metabolite, wie Verbindungen mit unterschiedlichen Seitenkettenstrukturen, unterschiedlichen Hydroxylierungsmustern oder unterschiedlicher Stereochemie hergestellt und untersucht worden. Wichtige Beispiele solcher Analoga sind 1α- Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α-Hydroxyvitamin D&sub2;, verschiedene seitenkettenfluorierte Derivate von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und seitenkettenhomologierte Analoga. Verschiedene dieser bekannten Verbindungen zeigen hochwirksame Aktivität in vivo oder in vitro und von einigen davon ist gefunden worden, daß sie eine interessante Separation von Aktivitäten bei der Zelldifferentiation und der Calciumregulation zeigen. Dieser Unterschied in der Aktivität verleiht diesen Verbindungen vorteilhafte therapeutische Aktivitätsprofile und somit sind zahlreiche dieser Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, wie renaler Osteodystrophie, Vitamin D-beständiger Rachitis, Osteoporose, Psoriasis und bestimmten bösartigen Erkrankungen in Verwendung, oder zur Verwendung vorgeschlagen worden.
- Bei andauernden Anstrengungen pharmakologisch wichtige Vitamin D- Analoga zu erforschen sind jetzt verschiedene neue 22-jodierte Vitamin D&sub3;-Verbindungen synthetisiert worden. Die 22-jodierten Verbindungen zeigen eine relativ hohe Bindungsaffinität für den Vitamin D-Rezeptor, womit sie ihr Potential für eine hohe biologische in vivo-Aktivität demonstrieren. Ferner induzierten diese Verbindungen eine relativ hohe Differentiation maligner Zellen. Diese 22-Jod-Verbindungen zeigten ebenfalls eine hohe in vivo-Calciumtransportaktivität bei geringer oder keiner Calciummobilisierungsaktivität. Demgemäß sind die 22-Jod-Verbindungen vielversprechend bei der Behandlung von Osteoporose, insbesondere seniler Osteoporose und postmenopausaler Osteoporose. Die Jod-Verbindungen können auch zur Verwendung für 1α,25-(OH)&sub2;-D&sub3; Assays mit radioaktivem Jod markiert werden.
- Figur 1 ist ein Diagramm der prozentualen Differentiation von HL-60-Zellen in Abhängigkeit von der Konzentration einer Vitamin D&sub3;-Verbindung aus dem Stand der Technik und zwei der neuen 22-Jod- Vitamin&sub3;-Verbindungen; und
- Figur 2 ist ein Diagramm der Fähigkeit zur competitiven Bindung gegen die Konzentration für dieselben drei Verbindungen wie in Figur 1.
- Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch aktive 1α-Hydroxy- 22-jodierte Vitamin D&sub3;-Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung von biologisch aktiven 1α-Hydroxy-22-jodierten Vitamin D&sub3;- Verbindungen mit den unten dargestellten allgemeinen Formeln I und II:
- worin Y¹ und Y², die dieselben oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Hydrokylschutzgruppe und worin R Wasserstoff ist, eine Aryl- , Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe oder R das folgende Seitenkettenfragment wiedergibt:
- worin R¹ Wasserstoff wiedergibt, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, R² und R³ jeweils aus der aus Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, oder, wenn sie zusammengenommen werden, die Gruppe - (CH&sub2;)m-wiedergeben, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R&sup4; aus der aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, O-Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R&sup5; aus der aus Wasserstoff, Fluor, alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 ist.
- Besonders wichtige Beispiele von Seitenketten sind die durch die Formeln (a), (b), (c) und (d) unten wiedergegebenen Strukturen, d.h. die Seitenkette, wie sie auftritt in (22S)-Jod-25-hydroxyvitamin D&sub3;(a); (22S)-Jodovitamin D&sub3;(b); (22R)-Jod-25-hydroxyvitamin D&sub3;(c) und (22R)-Jodovitamin D&sub3;(d).
- Wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Hydroxylschutzgruppe" auf irgendeine gewöhnlich zum Schutz von Hydroxyfunktionen während nachfolgender Reaktionen verwendete Gruppe, einschließlich z.B. Acyl- oder Alkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und analoge Alkyl- oder Arylsilylradikale oder Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl. Eine "geschützte Hydroxylgruppe" ist eine durch eine der obigen Hydroxylschutzgruppen derivatisierte Hydroxyfunktion. "Alkyl" gibt ein gradkettiges oder ein verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in all seinen isomeren Formen wieder, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, etc., und die Ausdrücke "Hydroxyalkyl", "Fluoralkyl" und "Arylalkyl" beziehen sich auf ein derartiges, jeweils durch eine oder mehrere Hydroxy-, Fluor-, oder Arylgruppen substituiertes Alkylradikal. Eine "Acyl"-Gruppe ist eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in all ihren isomeren Formen, oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl- oder Hab-, Nitro- oder Alkyl substituierte Benzoylgruppen, oder eine Alkoxycarbonylgruppe des Typs Alkyl-O-CO-, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl etc., oder eine Dicarboxylacylgruppe, wie Oxalyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaroyl oder Adipoyl. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet eine phenyl-, oder eine alkyl-, nitro oder halogensubstituierte Phenylgruppe. Der Ausdruck Alkoxy bezeichnet die Gruppierung Alkyl-O-.
- Die Wellenlinien zu den Substituenten an C-20(Methyl) und C- 22(Jod) bedeuten, daß diese Substituenten entweder die R- oder S- Konfiguration besitzen können.
- Die Herstellung von 1α-Hydroxy-22-Jod-Vitamin D&sub3;-Verbindungen mit den oben gezeigten Grundstrukturen kann ausgehend von dem diengeschützten Derivat von Struktur III oder Vitamin D-Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V aus erreicht werden.
- worin Y¹ und Y² wie oben definiert sind und R&sup6; Wasserstoff, O-Alkyl oder O-Aryl wiedergibt. Umsetzung der C 22-Aldehyde III, IV oder V (R&sup6; = Wasserstoff) mit einem organometallischen Reagenz, wie einem Alkylmagnesiumhalogenid mit der Struktur RMgX (R wie oben definiert, X = Halogen) oder einem Alkyllithiumreagenz mit der Struktur RLi (R wie oben definiert) in dem geeigneten, inerten Lösungsmittel, liefert jeweils 22-Hydroxy-Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII (Y³ = H). Alternativ können dieselben Verbindungen VI bis VIII durch Umsetzung der oben genannten organometallischen Reagenzien mit den Estern III, VI und V (R&sup6; = O-Alkyl oder O-Aryl) unter vorsichtig kontrollierten Reaktionsbedingungen unter Bildung der 22-Ketone der allgemeinen Formel III, IV, V (R&sup6; = R, wie oben definiert) und durch nachfolgende Reduktion der 22-Oxogruppe in diesen Verbindungen durch geeignete Reduktionsmittel (z.B. Hydridreduktion) erhalten werden.
- Addukt VI (Y³ = H) kann danach zu der Zwischenstufe VII oder VIII umgewandelt werden z.B. indem es basischen Bedingungen zur Umwandlung durch Entfernen der Triazolingruppe zum 5,7-Diensteroid unterworfen wird, welches wiederum über das allgemein bekannte Verfahren, das aus Bestrahlen mit UV-Licht und thermischer Isomerisierung besteht, umgewandelt wird und VII (Y³ = H) ergibt, was typischerweise in einen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 90 ºC geschieht.
- Die 22-Hydroxyzwischenstufen VII und VIII (Y³ = H), bei denen alle verbleibenden Hydroxygruppen geschützt sind, werden nachfolgend mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid (z.B. Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Pyridin) behandelt, um die entsprechenden 22-O-Alkyl- oder -Arylsulfonylderivate zu erhalten (die Verbindungen mit den oben als VII und VIII gezeigten Strukturen, worin Y³ Alkyl-SO&sub2;- oder Aryl-SO&sub2;- ist). Diese Sulfonate werden dann einer nulceophilen Substitutionsreaktion mit einem Reagenz, das als Jodidionenquelle dienen kann (anorganische Jodide z.B. Alkalimetalljodide, Ammoniumjodide etc. und organische Jodide z.B. Tetraalkylammoniumjodide etc.) in einem geeignetem Lösungsmittel (bevorzugt Aceton, 2-Butanon, 2-Propanol, Acetonitril etc.) bei einer Temperatur von 0 ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels unterworfen, wodurch die Sulfonatgruppe entfernt und die 22-Jodverbindungen, die durch die obigen Strukturen I und II wiedergeben sind, erhalten werden. Zur Vermeidung einer unerwünschten Isomerisierung der 5,6-Doppelbindung, die aufgrund der Entwicklung geringer Mengen Jod (radikalische Dissoziation der C-I-Bindung) in dem Reaktionsmedium auftreten kann, ist es erforderlich eine solche Substitutionsreaktion in der Gegenwart von Quecksilber und in Abwesenheit von Licht mit einer Wellenlinge nahe der Absorptionswellenlänge der Kohlenstoff-Jod-Bindung, d.h. ungefähr 250 nm, insbesondere 254 bis 264 nm, und bevorzugt im Dunkeln durchzuführen. Zur Neutralisierung starker Säuren, die in den Nebenreaktionen gebildet werden können, (konkurrierende Eliminierungsreaktionen) ist es vorteilhaft Calciumcarbonat zu dem Reaktionsmedium zuzugeben.
- Es ist ebenfalls offensichtlich, daß die Reaktion der 22-Sulfonate mit isotopenmarkierten Jodiden (z.B. NH&sub4;¹²³I, Na¹²&sup5;I, Na¹²&sup9;I, Na¹³¹I, etc.) eine bequeme Möglichkeit zur Herstellung von 22-Jod- Verbindungen I und II in isotopenmarkierter Form bietet. Aufgrund der bekannten Anfälligkeit aliphatischer Jodderivate gegenüber einer nucleophilen Substitution können solche radiojodierten Verbindungen auch durch Umsetzung der nicht markierten Derivate I oder II mit den isotopenmarkierten Jodiden hergestellt werden (d.h. durch ein Isotopenaustauschverfahren). Auf diese Weise können Vitamine hoher spezifischer Aktivität (bis zu 2200 Ci/mmol), markiert mit trägerfreiem Radiojodid, bequem hergestellt werden. Diese radiomarkierten Vitamin D-Derivate finden häufig Anwendungen als Tracer in verschiedenen bekannten Bindungsassays und für andere experimentelle Forschungsstudien.
- Der nächste Schritt des Verfahrens umfaßt das Entfernen der Hydroxyschutzgruppen zur Herstellung der freien, durch die wiedergegebenen 1α-Hydroxyvitaminstrukturen I und II (worin Y¹, Y² und R¹ Wasserstoffatome sind) oder 1α,25-Dihydroxyvitamin D-Strukturen (worin Y¹, Y² Wasserstoffatome sind und R¹ Hydroxyl ist). Alternativ kann die Deprotektion der Hydroxylgruppen an den 22-Sulfonaten zum Erhalt der Strukturen VII und VIII (worin Y³ Alkyl-SO&sub2;- oder Aryl-SO&sub2;- und Y¹, Y² und R¹ Wasserstoffatome sind) durchgeführt werden, die dann einer Substitutionsreaktion zur Bildung der 22-Jod-Verbindungen I und II (worin Y¹, Y² und R¹ Wasserstoffatome sind) unterworfen werden können. Wenn sie als Mischung der beiden C-22-Epimere erhalten wurden, können die 22-Alkohole, - Sulfonate und/oder -Jodide durch chromatographische Verfahren getrennt werden. Wenn gewünscht, können die 5,6-cis-Verbindungen I, IV und VII leicht in die entsprechenden 5,6-trans-Gegenstücke (und umgekehrt) II, V und VIII jeweils durch den bekannten jodidkatalysierten Isomerisierungsprozeß umgewandelt werden.
- Diese Erfindung wird genauer durch die folgenden erläuternden Beispiele beschrieben. In diesen Beispielen beziehen sich durch arabische Ziffern (z.B. 1, 2, 3, etc.) bezeichnete spezielle Produkte auf die so bezeichneten speziellen Strukturen in der vorhergehenden Beschreibung und in den Schemata.
- Eine Lösung von bekanntem 4-Brom-2-methyl-2- (triethylsiloxy)butan (A) (94 mg, 0,33 mol) in wasserfreiem Ether (0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung Magnesiumpulver (9,7 mg, 0,4 mmol; ungefähr 50 mesh, Aldrich) in wasserfreiem Ether (0,2 ml) unter Argon bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Aufwärmen auf 35 ºC gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung für 15 Minuten bei Raumtempratur gerührt und 30 Minuten bei 40 ºC. Danach wurde sie auf 0 ºC gekühlt und eine Lösung des bekannten C-22-Aldehyds (1) [32 mg, 0,056 mmol; siehe A. Kutner et al. J Org. Chem. 53, 3450 (1988)] in wasserfreiem Ether (0,3 ml, gekühlt auf 0 ºC) wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung für 20 Minuten bei 0 ºC und 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie mit wässriger Lösung von NH&sub4;Cl (2 ml) gequencht und mit 4:1 (v/v) Benzol/Ether (20 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und verdünntem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dünnschichtchromatographie- und HPLC-Kontrollen zeigten die bildung von nur einem (22S) von zwei möglichen Isomeren an. Reines (22S)- Hydroxyvitamin D-Derivat (2) wurde als farbloses Öl (31 mg, 72 % Ausbeute) durch präparative HPLC (Zorbax-Silica-Säule 6,2 mm x 25 cm) unter Verwendung von 3,5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel erhalten; der Peak bei 30 ml wurde gesammelt.
- UV(EtOH) λ max 264nm, λ min225nm, A&sub2;&sub6;&sub4;/A&sub2;&sub2;&sub5;= 1,6; ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500 MHz):δ 0,062 (12H, br s, 4xSiMe), 0,546 (3H, s, 18-H&sub3;) 0,583(6H, q, J = 8 Hz, 3xSiCH&sub2;), 0,877 (18H, s, 2xSi-t-Bu), 0,920(3H, d, J = 6,4 Hz, 21-H&sub3;), 0,947(9H, t, J = 8 Hz, 3xSiCH&sub2;CH&sub3;), 1,221 und 1,225 (3H und 3H, jeweils s, 26- und 27- H&sub3;), 2,83(1H, br, d, J = 12,5 Hz, 9β-H), 3,63(1H, m, 22-H), 4,19(1H, m, 3α-H), 4,37(1H, m, 1β-H), 4,87 und 5,18 (1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;), 6,02(1H, d, J = 11,2 Hz, 7H), 6,24(1H, d, J = 11,2 Hz, 6-H); MS m/z (rel Intensität) 774 (M&spplus;, 15), 642(43), 75 (100); genaue für C&sub4;&sub5;H&sub8;&sub6;O&sub4;Si&sub3; berechnete Masse 774,5834, gefunden 774,5850.
- Zu einer Lösung des Alkohols (2)(28 mg, 0,036 mmol) in trockenem Pyridin (100 µl) wurde frisch unkristallisiertes p-Toluolsulfonylchlorid gegeben und man ließ die Reaktion für 64 Stunden bei 4 ºC fortschreiten. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren in Eis, gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung gegeben. Nach 40 Minuten Rühren der wässrigen Suspension wurde mit 4:1 (v/v) Benzol/Ether (3 x 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser, gesättigter CuSO&sub4;-Lösung, wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Der öliggelbliche Rückstand wurde durch präparative HPLC (Zorbax-Silica- Säule 6,2 mm x 25 cm) unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Reines Tosylat (3) (26 mg, 78 %; gesammelt bei 20 ml) wurde als farbloses Öl erhalten: UV(Hexan) λ max 264 und 223 nm, λmin238 nm; 1 H-NMR(CDCl&sub3;, 500 MHz): δ 0,059 und 0,067 (6H und 6H, jeweils s, 2xSiMe&sub2;), 0,479(3H, s, 18-H&sub3;), 0,528(6H, q, J=8 Hz, 3 x SiCH&sub2;), 0,877(18H, s, 2 x Si-t-Bu), 0,915(9H, t, J = 8 Hz, 3 x SiCH&sub2;CH&sub3;), 0,929(3H, d, J = 6,0 Hz, 21- H&sub3;), 1,103 und 1,141(3H und 3 H, jeweils s, 26- und 27-H&sub3;), 2,43(3H, s, Ar-Me), 2,80(1H, m, br, d, J = 12,3 Hz, 9β-H), 4,19(1H, m, 3α-H), 4,38(1H, m, 1β-H), 4,58(1H, t, J = 7,1 Hz, 22- H), 4,86 und 5,19(1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;), 5,99(1H, d, J = 11,2 Hz, 7-H) 6,22(1 H, d, J = 11,2 Hz, 6-H), 7,32(2 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,80(2H, d, J = 8 Hz, Ar-H); MS, m/z(rel/Intensität)928(M&spplus;, 1), 796(2), 756 (3), 664(3), 624(47), 492(27), 173(100); genaue für C&sub5;&sub2;H&sub9;&sub2;O&sub6;Si&sub3;S berechnete Masse 928,5922, gefunden 928,5894.
- Zu einer gerührten Losung von Tosylat (3) (4,6 mg, 5 µmol) in 1:1 (v/v) Aceton/2-Butanon (200 µl) wurde ein Tropfen Quecksilber (220 mg) und wasserfreies Calciumcarbonat (1 mg, 10 µmol), gefolgt von Natriumjodid (3,7 mg, 25 µmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde im Dunkeln und unter Argon für 100 Stunden gerührt und auf 45 ºC erwärmt, wobei nach dieser Zeit fast kein Ausgangsmaterial verblieb. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 1 % Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das Aufarbeiten der Reaktionsmischung und die folgenden, chromatographischen Trennungen wurden im Labor unter Verdunkelung durchgeführt und das Aussetzen von Produkten gegenüber Licht, insbesondere der Wellenlänge nahe der Absorptionswellenlänge der Kohlenstoff-Jod-Bindung (259 nm) wurde soweit als möglich vermieden. Die Mischung von Produkten wurde danach wiederholt mittels HPLC (6,2 mm x 25 cm Zorbax-Silica-Säule) unter Verwendung von 0,1 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wiederholt chromatographiert. Die Peaks der 22S-Jodoverbindung (4) und 22R-Isomer (5) überlappten teilweise (Rv's jeweils 48 ml und 53 ml), aber wiederholte Chromatographie (oder Recycling beider Peaks) lieferte reines Material.
- 22S-Jodverbindung (4)(0,8 mg, 18 %): UV(Hexan) λmax 264 nm, λ min227 nm; A&sub2;&sub6;&sub4;/A&sub2;&sub2;&sub7; = 1,6; ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,058 und 0,064(6H und 6H, jeweils s, 2 x SiMe&sub2;), 0,569 (6H, q, J = 8 Hz, 3 x SiCH&sub2;), 0,597 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,875 (18H, br, s, 2 x Si-t-Bu), 0,944 (9H, t, J = 8 Hz, 3 x SiCH&sub2;CH&sub3;), 0,964(3H, d, J = 6 Hz, 21- H&sub3;), 1,194 und 1,211 (3H und 3H, jeweils s, 26- und 27-H&sub3;), 2,82 (1H, br, d, J ~ 13 Hz, 9β-H), 4,19 (2H, m, 3α- und 22-H), 4,37 (1H, m, 1β-H), 4,86 und 5,18 (1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;), 6,02 (1H, d, J = 11,2 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d, J = 11,2 Hz, 6-H); MS, m/z (rel Intensität) 884(M&spplus;, 21), 752(62), 624(22), 248(100); genaue für C&sub4;&sub5;H&sub8;&sub5;O&sub3;Si&sub3;I berechnete Masse 884,4851, gefunden 884,4875.
- (22R)-Jodverbindung (5) (0,4 mg, 9 %): UV(Hexan) λmax264nm, λ min 227 nm; A&sub2;&sub6;&sub4;/A&sub2;&sub2;&sub7; = 1,8; ¹H-NMR δ 0,064 (12H, br, s, 4 x SiMe), 0,0517 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,568 (6H, q, J = 8 Hz, 3 x SiCH&sub2;), 0,875 (18H, br, s, 2 x Si-t-Bu), 0,950 (9H, t, J = 8 Hz, 3 x SiCH&sub2;CH&sub3;), 1,158 (3H, d, J = 6,8 Hz, 21-H&sub3;), 1,179 (6H, br, s, 26- und 27-H&sub3;) 2,83 (1H, br, d, J ~ 13 Hz, 9β-H), 4,19 (1H, m, 3α-H), 4,37 (1H, m, 1β-H), 4,45 (1H, d, J = 11 Hz, 22-H), 4,86 und 5,18 (1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;), 6,02 (1H, d, J = 11,2 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d, J = 11,2 Hz, 6-H); MS, m/z (rel Intensität) 884 (M&spplus;, 20), 752 (54), 624 (24), 248 (100); genaue für C&sub4;&sub5;H&sub8;&sub5;O&sub3;Si&sub3;I berechnete Masse 884,9851, gefunden 884,4899.
- Beide Jodvitamine (4) und (5) können, wenn sie vor Licht geschützt sind, für einen längeren Zeitraum in einer Kühltruhe ohne entweder 5,6-cis/trans-Isomerisierung oder Epimerisierung am C-22 für eine längere Zeit gelagert werden. Falls erwünscht, können jedoch beide Prozesse leicht durchgeführt werden. Um eine Umwandlung zwischen beiden C-22-Epimeren zu erreichen, kann jede Verbindung (4) und (5) einer analogen, nucleophilen Substitutionsreaktion mit NaI, wie oben für das Tosylat (3) beschrieben, unterworfen werden. In beiden Fällen kann dieselbe Gleichgewichtsmischung bestehend aus epimeren (22S)- und (22R)-Jodverbindungen (4) und (5) in einem, Verhältnis von ungefähr 3- bis 4:1 erhalten werden. Die Umwandlung von 5,6-cis-Isomeren zu ihren 5,6-trans-Analoga ist in dem folgenden Beispiel beschrieben.
- Das oben in Beispiel 3 beschriebene Syntheseverfahren stellt die Herstellung der reinen 5,6-cis-Isomere (4) und (5) ohne Kontamination durch die 5,6-trans-Gegenstücke sicher. Solche geometrischen Isomere sind leicht durch beides, chromatographische und spektrale Eigenschaften unterscheidbar. Falls erforderlich, kann eine jodkatalysierte Isomerisierung der 5,6-cis-Verbindungen (4) und (5) zu den jeweils entsprechenden 5,6-trans-Produkten (6) und (7) gemäß einem bekannten Verfahren bewirkt werden [siehe A. Verloop et al. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 78, 1004 (1959)]. Somit resultiert die Behandlung von Verbindung (4) in Ether mit einer katalytischen Menge Jod [2 % der Menge von (4)], während die Lösung für eine Stunde unter diffusem Tageslicht gehalten wird, in einer cis- trans-Isomerisierung, wobei nach einer HPLC-Trennung (Zorbax-Silica-Säule 6,2 mm x 25 cm, 0,1 % Ethylacetat in Hexan) das 5,6- trans-Isomer (6) erhalten wird (Rv 60 ml). Gleicherweise wird die Verbindung (5) auf Behandlung mit Jod unter den obigen Bedingungen zu (7) isomerisiert, welche in reiner Form nach einer HPLC-Trennung (Bedingungen wie oben) erhalten werden kann (Rv 70 ml).
- (6) ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz)δ 0,609 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,967 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H&sub3;), 1,201 und 1,216 ( 3H und 3H, jeweils s, 26- und 27-H&sub3;), 2,88(1H, br, d, J ~ 13 Hz, 9β-H), ca. 4,2 (2H, m, 3α- und 22-H), 4,57 (1H, m, 1β-H), 4,95 und 4,99 ( 1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;), 5,83 und 6,47 (1H und 1H, jeweils d, J = 11 Hz, 7- und 6H).
- (7) ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500 MHz)δ 0,532 (3H, s, 18-H&sub3;), 1,167 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H&sub3;), 1,185 (6H, br, s, 26 und 27-H&sub3;), 2,88 (1H, br, d, J ~ 13 Hz, 9β-H), 4,22 (1H, m, 3α-H), 4,46 (1H, d, J = 11 Hz, 22- H), 4,54 (1H, m, 1β-H), 4,95 und 4,99 (1H und 1H, jeweils s, 19- H&sub2;), 5,83 und 6,46 (1H und 1H, jeweils d, J = 11 Hz, 7- und 6-H).
- Jedes der 22-Jod-Vitamine wurde separat unter Verwendung desselben Verfahrens hydrolisiert. Zu einer Lösung des geschützten Triols (4) (1 mg) in wasserfreiem Benzol (50 µl) wurde AG 50W-X4 Ionenaustauscherharz (20 mg, mit Methanol vorgewaschen) als Aufschlämmung in wasserfreiem Methanol (200 µl) gegeben. Ein Tropfen Quecksilber (400 mg) wurde zugegeben und die resultierende Mischung für 10 Stunden kräftig bei Raumtemperatur im Dunkeln unter Argon gerührt. Die Reaktion wurde mit 1:1 (v/v) Ether/Ethylacetat (1 ml) verdünnt, die Lösung dekandiert, in einen Scheidetrichter überführt und das Harz wurde mit 1:1 Ether/Ethylacetat (2 x 2 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 5 ml Portionen gesättigter Kochsalzlösung, 1 % Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung und wiederum Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt (Temperatur unter 35 ºC). Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und die nachfolgenden chromatographischen Trennungen wurden unter Verwendung von gedämpftem Licht im Labor durchgeführt und ein Aussetzen der jodierten Verbindungen zu irgendeinem Licht, insbesondere der Wellenlänge nahe der Kohlenstoff-Jod-Absorption (259 nm) wurde soweit als möglich vermieden. Preparative HPLC [6,2 mm x 25 cm Zorbax-Silica-Säule, 1:1 (v/v) Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel] lieferte eine geringe Menge von (22R,25)-Epoxy-1α-hydroxyvitamin D&sub3; (8) (eluiert bei Rv 34 ml). Weiteres Eluieren ergab (22S)-Jod-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; (9): Rv 79 ml; UV (EtOH) max264 nm, min227 nm, A&sub2;&sub6;&sub4;/A&sub2;&sub2;&sub7; = 2,0; ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500 MHz)δ 0,607 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,975 (3H, d, J = 5,9 Hz, 21-H&sub3;), 1,23 und 1,24 (3H und 3H, jeweils s, 26- und 27-H&sub3;), 2,83(1H, br, d, J ~ 13 Hz, 9β-H), 4,21( 2H, m, 3α- und 22H), 4,44( 1H, m, 1β-H), 5,00 und 5,33 (1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;), 6,02 (1H, d, J = 11,3 Hz, 7-H), 6,38 (1H, d, J = 11,3 Hz, 6-H); MS, m/z (rel Intensität)542(M&spplus;, 2), 524(M&spplus; - H&sub2;O, 31), 506(M&spplus; - 2H&sub2;O, 17), 414 (M&spplus; - HI, 8), 396 (M&spplus; - HI - H&sub2;O, 54), 378(M&spplus; - HI - 2H&sub2;O, 21), 99(100); genaue für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;O&sub2;I (M&spplus; - H&sub2;O) berechnete Masse 524,2151, gefunden 524,2145.
- Eine analog durchgeführte Hydrolyse der 22-Jod-Verbindung (5) ergab nach HPLC-Trennung (Bedingungen wie oben) eine Spur (22S,25)- Epoxy-1α-hydroxyvitamin D&sub3; (8) (eluiert bei Rv 28 ml) und (22R- Jod-1α,25-dihydroxyvitamin D3 (11): Rv 63 ml; UV (EtHO) λmax264 nm, λ min228 nm, A&sub2;&sub6;&sub4;/A&sub2;&sub2;&sub8; = 1,7; ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500 MHz)δ 0,535(3H, s, 18-H&sub3;), 1,172(3H,d, J = 6,5 Hz, 21-H&sub3;), 1,224(6H, br, s, 26- und 27-H&sub3;), 2,82 (1H, br, d, J ~ 13 Hz, 9β-H), 4,24 (1H, m, 3α-H), 4,45 (1H, m, 1D-H), 4,47 (1H, d, J = 12Hz, 22-H), 5,00 und 5,33 (1H und 1H, jeweils s, 19-H&sub2;) 6,02 (1H, d, J = 11,2 Hz,7-H), 6,37 (1H, d, J = 11,2 Hz, 6-H); MS m/z (rel Intensität)542 (M&spplus;, 8), 524 (M&spplus; - HI - H&sub2;O, 64), 506(M&spplus; - 2H&sub2;O, 19), 414 (M&spplus; - HI, 10), 396(M&spplus; - HI - H&sub2;O, 62), 378 (M&spplus; - HI -2 H&sub2;O, 9), 99(100); genaue für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub3;O&sub3;I berechnete Masse 542,2257, gefunden 542,2248; genaue für C&sub2;&sub7;H&sub4;&sub1;O&sub2;I (M&spplus; - H&sub2;O) berechnete Masse 524,2151, gefunden 542,2136;
- Eine Verlängerung der Hydrolysezeit resultiert in der Bildung zunehmender Anteile der cyclischen Ether (8) oder (10). Diese Umwandlungen sind zur Korrelation der jeweiligen epimeren C(22)-Jod- Verbindungen mit den Ausgangstosylaten verwendbar. So bildete z.B. (22D)-Tosylat (3), das den analogen Hydrolysebedingungen wie oben beschrieben unterworfen wurde (Quecksilber ist nicht notwendig) (22R,25)-Epoxy-1α-OH-D&sub3; 8 (63 % Ausbeute) als das einzig isolierbare Produkt. SCHEMA I
- Die neuen Verbindungen dieser Erfindung zeigen ein unerwartetes biologisches Aktivitätsmuster. Sämtliche der 22-Jod-Verbindungen zeigten eine hohe Wirksamkeit bei der Begünstigung der Differentiation maligner Zellen. Untersuchungen der kompetitiven Bindung zeigte auch, daß diese Verbindungen das Potential für eine hohe biologische in vivo-Aktivität besitzen. Weiterhin zeigten die 22- Jod-Verbindungen eine hohe in vivo-Calciumtransportaktivität mit geringer oder keiner Calciummobilisierungsaktivität. Dies wird durch die für die beanspruchten 22-Jod-Vitamin D&sub3;-Verbindungen erhaltenen Ergebnisse der biologischen Assays illustriert, die in den Figuren 1 und 2 und in Tabelle 1 zusammengefaßt sind. Figur 1 zeigt einen Vergleich der Aktivität der bekannten aktiven Metabolite 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und zwei der 22-Jod-Analoga bei der Induktion der Differentiation menschlicher Leukämiezellen (HL- 60-Zellen) in Kultur gegenüber normalen Zellen (Monocyten). Die Differentiationsaktivität wurde durch einen Standarddifferentiationsassay ermittelt, der in Figur 1 als NBT (Nitroblue Tetrazolium Reduction) abgekürzt ist. Das Assay wurde gemäß dem genannten Verfahren durchgeführt, wie z.B. gemäß DeLuca et al. US-Patent 4,717,721 und Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164, 1987. Für das Assay ist die Differentiationsaktivität der Testverbindungen in der Prozentzahl von HL-60-Zellen ausgedrückt, die in Erwiderung zu einer gegebenen Konzentration an Testverbindung zu Monocyten differenzierten.
- Die in Figur 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen deutlich, daß die neuen 22-Jod-Vitamin D&sub3; Analoga und insbesondere (22S)-Jod- 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und (22R-Jod-1α, 25-Dihydroxyvitamin D&sub3; so wirksam wie 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; bei der Begünstigung der Differentiation von Leukämiezellen sind. Somit wurden im NBT-Assay annähernd 90 % der Zellen durch 1α,25-Dihydroxyvitamin-D&sub3; bei einer Konzentration von 1 x 10&supmin;&sup7; mol/l zur Differentiation induziert, wobei derselbe Differentiationsgrad durch die beiden 22- Jod-Analoga erzielt wird.
- Figur 2 zeigt einen Vergleich derselben drei Verbindungen wie in Figur 1, was ihre relative Aktivität bezüglich der kompetitiven Bindung an den Vitamin D-Rezeptor illustriert. Die kompetitive Rezeptorbindung wurde mittels Pig Nuclear Extract (PNE), wie in Perlman et al. Biochemistry 29, 190-196 (1990) beschrieben, unter Verwendung des Schweineextrakts durchgeführt, das wie von Dame et al. PNAS 82, 7825-7829 (1985) hergestellt wurde. Diese Daten werden verwendet um zu zeigen, daß die Jod-22-Verbindungen und insbesondere die untersuchten 22S-(Verbindung 9) und 22R-(Verbindung 11) Analoga ein hohes Potential für eine hohe biologische in vivo Aktivität besitzen.
- In bezug auf die biologischen Daten im Hinblick auf die Calcemische Aktivität dieser in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen, illustrieren die Daten in Tabelle 1, daß (22S)-Jod-1β,25-dihydroxyvitamin D&sub3; eine wesentlich höhere biologische Aktivität beim Intestinalen Calciumtransport besitzt, d.h. ungefähr doppelt so hoch wie die von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;. Die Daten verdeutlichen ebenfalls, daß diese Verbindung nur eine geringe oder keine Calciummobilisierungsaktivität besitzt, sogar wenn sie bei einer Dosis von 1 µg pro Tag für sechs Tage gegeben wird.
- Die 22-Jod-Verbindungen finden somit Verwendung als eine Behandlung für Osteoporose, insbesondere postmenopausaler Osteoporose und seniler Osteoporose. Die Verwendbarkeit dieser Verbindungen resultiert aus ihrer niedrigen Knochencalciummobilisierungsaktivität mit normaler Differentiationsaktivität, normaler Bindung an den Rezeptor und hoher Calciumtransportaktivität. Tabelle 1
- Ratten wurde die Vitamin D-Mangeldiät mit wenig Calcium (0,02 %) für 3 Wochen gefüttert und anschließend die angegebene Dosis in 0,1 ml Propylenglycol:Ethanol (95:5) intraperitoneal jeden Tag für 6 Tage gegeben. Am Tag 7 wurde das Serum auf Calcinm analysiert und das Duodenum zur Messung des intestinalen Calciumtransports verwendet, wie von Martin et al., Am. J. Physiol. 216, 1351-1359, 1969, beschrieben und von Perlman et al., Biochemistry, 29, 190- 196, 1990, modifiziert.
- Für Behandlungszwecke können die neuen Verbindungen dieser Erfindung als Lösungen in ungefährlichen Lösungsmitteln formuliert werden, oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen in geeigneten, ungefährlichen Lösungsmitteln oder Trägern, oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die feste Träger gemäß herkömmlichen, auf dem vorliegenden Gebiet bekannten Verfahren enthalten. Für topische Applikationen werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in ähnlichen Vehikeln formuliert, die für topische Anwendungen geeignet sind. jegliche solcher Formulierungen kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nicht-toxische Arzneimittelträger enthalten, wie Stabilisatoren, Anti-Oxidantien, Bindemittel, Farbstoffe oder Emulgierungs- oder Geschmacksmodifizierungsagenzien.
- Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion oder durch intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen verabreicht, oder in der Form oraler Dosen über den Magen-Darm-Kanal oder topisch in der Form von Salben, Lotionen, oder in den geeigneten transdermalen Pflastern. Für die Behandlung bösartiger Erkrankungen werden die 22-Jod-Vitamin D-Verbindungen dieser Erfindung in ausreichenden Dosen zur Inhibition der Proliferation maligner Zellen und zur Induktion ihrer Differentiation zu normalen Monocytenmagrophagen verabreicht. Geeignete Dosismengen reichen von 0,5 bis 500 µg Verbindung pro Tag, wobei solche Dosierungen abhängig von der zu behandelnden Erkrankung, ihrer Schwere und der Reaktion oder dem Zustand des Patienten eingestellt werden, wie auf diesem Gebiet allgemein bekannt ist.
Claims (27)
1. Vitamin D-Verbindung mit der unten dargestellten Struktur I
oder II:
worin X Jod oder Radiojod ist, Y¹ und Y², die dieselben oder
verschieden sein können, sind Wasserstoff oder eine
Hydroxylschutzgruppe und R ist Wasserstoff oder eine Aryl-,
Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe oder das folgende
Seitenkettenfragment:
worin R¹ Wasserstoff wiedergibt, Hydroxy oder geschütztes
Hydroxy, R² und R³, die dieselben oder verschieden sein
können, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe
oder, wenn zusammen genommen, die Gruppe
[CH&sub2;]m- wiedergeben, wobei m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R&sup4;
Wasserstoff Hydroxy oder Fluor oder eine O-Acyl-, Alkyl-,
Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe ist, R&sup5; Wasserstoff oder
Fluor oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe
und n eine ganze Zahl von 1 bis 5.
2. 22S- oder 22R-Jodo-Vitamin D&sub3;.
3. 22S- oder 22R-Jodo-25-Hydroxyvitamin D&sub3;.
4. 22S- oder 22R-Jodo-1α-Hydroxyvitamin D&sub3;
5. 22S- oder 22R-Jodo-1α-Dihydroxyvitamin D&sub3;.
6. Vitamin D-Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der das Radiojod
¹²³I, ¹²&sup5;I, ¹²&sup9;I oder ¹³¹I ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer 22-Jod-Vitamin D&sub3;-Verbindung,
umfassend die Umsetzung einer 22-Hydroxyzwischenstufe der
Formel VII oder VIII:
worin Y¹ und Y², die dieselben oder verschieden sein können,
Hydroxylschutzgruppen sind, Y³ Wasserstoff ist und R wie in
Anspruch 1 definiert ist,
mit einem Alkylsufonylhalogenid oder einem
Arylsulfonylhalogenid in einem Lösungsmittel, um das
entsprechende 22-O-Alkyl- oder 22-O-Arylsulfonylderivat zu
erhalten, Umsetzen des Sulfonylderivats mit einer
Jodidionenquelle in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur
von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart
von Quecksilber und in Abwesenheit von Licht einer
Wellenlänge nahe der Absorptionswellenlänge der Kohlenstoff-
Jod-Bindung, um eine 22-Jodoverbindung der Formel I und II zu
erhalten, worin Y¹ und Y² Hydroxylschutzgruppen sind und,
optional, entweder nachfolgendem Entfernen der
Hydroxylschutzgruppen Y¹ und Y², oder Entfernen der Gruppen
nach Erhalt des Sulfonylderivats und vor der Umsetzung mit
der Jodidionenquelle, um die Verbindungen der Formel I oder
II bereitzustellen, worin Y¹ und Y² beide Wasserstoff sind.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die 22-Hydroxyzwischenstufe
durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel IV oder V:
worin Y¹ und ² Hydroxylschutzgruppen sind und R&sup6; Wasserstoff
wiedergibt,
mit einem organometallischen Reagenz in einem inertem
Lösungsmittel hergestellt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die 22-Hydroxyzwischenstufe
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV oder V
worin Y¹ und Y², die dieselben oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe sind und R&sub6;
O-Alkyl- oder O-Aryl wiedergibt,
mit einem organometallischen Reagenz zum Bereitstellen einer
22-Ketonverbindung der Formel IV oder V hergestellt wird,
wobei R&sup6; R wiedergibt wie in Anspruch 7 definiert und
irgendwelche Hydroxylgruppen schützt, falls erforderlich; und
Reduzieren der 22-Oxogruppe der 22-Ketonverbindung mit einem
geeigneten Reduktionsmittel.
10. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die 22-Hydroxyzwischenstufe
durch Umsetzen eines diengeschützten Aldehydderivats der
Formel III:
worin Y¹ und Y² Hydroxylschutzgruppen sind und R&sup6; Wasserstoff
wiedergibt, mit einem organometallischen Reagenz in einem
inertem Lösungsmittel zur Herstellung eines Addukts der
Formel VI
worin R wie in Anspruch 7 definiert ist und Y³ Wasserstoff,
und Umwandeln des Addukts VI zu der erwünschten 22-
Hydroxyzwischenstufe durch Entfernen der Triazolingruppe zur
Bildung eines 5,7-Dien-Steroidintermediats, Unterwerfen des
5,7-Dien-Steroidintermediats einer Bestrahlung mit
ultraviolettem Licht, um die entsprechende Provitamin D-
Verbindung zu erhalten, und Isomerisieren der Provitamin D-
Verbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von
50ºC bis 90ºC hergestellt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 71 wobei die 22--Hydroxyzwischenstufe
hergestellt wird durch Umsetzen eines diengeschützten
Esterderivats der Formel III
wobei Y¹ und Y² wie in Anspruch 9 definiert sind und R&sup6;
O-Alklyl oder O-Aryl wiedergibt, mit einem organometallischen
Reagenz, um eine 22-Ketonverbindung der Formel III
herzustellen, wobei R&sup6; R wiedergibt wie in Anspruch 7
definiert, Schützen von irgendwelchen Hydroxylgruppen, falls
erforderlich, und Reduzieren der 22-Oxogruppe der 22-
Ketonverbindung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um ein
Addukt der Formel VI herzustellen, wie in Anspruch 10
definiert, und konvertieren des Addukts VI zu der gewünschten
22-Hydroxyzwischenstufe durch Entfernen der Triazolingruppe
zur Bildung eines 5,7-Dien-Steroidintermediats, Unterwerfen
des 5,7-Dien-Steroidintermediats unter eine Bestrahlung mit
ultraviolettem Licht, um die entsprechende Provitamin D-
Verbindung zu erhalten, und Isomerisieren der Provitamin D-
Verbindung in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von
50ºC bis 90ºC.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei das
organometallische Reagenz ein Alkylmagnesiumhalogenid mit der
Struktur RMgX ist oder ein Alkyllithium mit der Struktur RLi,
worin R wie in Anspruch 7 definiert ist und X ein Halogen.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12, wobei das Jodid
ein Tetraalkylammoniumjodid, Alkalimetalljodid oder
Ammoniumjodid oder eine Mischung davon ist.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 13, wobei der
Schritt des Umsetzens des Sulfonylderivats mit der
Jodidionenquelle in der Abwesenheit von Licht mit einer
Wellenlänge von ungefähr 259 nm erfolgt.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 14, wobei auch eine
Zugabe von Quecksilber zu dem Reaktionsmedium während einer
der Reaktionsschritte einschließt, bei denen
Jodidverbindungen miteinbezogen sind.
16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 15, wobei auch die
Zugabe von Calciumkarbonat zu dem Reaktionsmedium während der
nukleophilen Substitution des Sulfonyloxyderviats durch das
Jodidion eingeschlossen ist.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine 22-
Jodovitamin D-Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6
beansprucht, oder eine durch ein wie in einem der Ansprüche 7
bis 16 beanspruchtes Verfahren erhaltene, zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger.
18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei die 22-
Jodoverbindung in Lösung in einem flüssigen, einnehmbaren und
nicht-toxischen Vehikel vorliegt und die Lösung eingekapselt
ist.
19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei dies eine
Formulierung zur langsamen Freisetzung ist.
20. 22-Jodovitamin D&sub3;-Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, zur
Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose.
21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei die 22-Jodovitamin D&sub3;-
Verbindung in einer Menge von 0,5 µg bis 500 µg pro Tag
verabreicht wird.
22. Verwendung gemäß den Ansprüchen 20 oder 21 für senile
Osteoporose.
23. Verwendung gemäß den Ansprüchen 20 oder 21 für
postmenopausale Osteoporose.
24. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei die
Verbindung Frauen während und nach der Menopause verabreicht
wird.
25. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei die
Verbindung Frauen vor dem Beginn der Menopause verabreicht
wird.
26. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 25 für
Inaktivitätsosteoporose (low bone turnover osteoporosis).
27. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei die
Verbindung täglich in unterteilten Dosierungen verabreicht
wird.
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