DE69406425T2

DE69406425T2 - Trizyklische heterozyklische verbindungen als 5-ht4 rezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE69406425T2
Application number: DE69406425T
Authority: DE
Inventors: Laramie Gaster; Paul WYMAN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1993-01-28
Filing date: 1994-01-28
Publication date: 1998-05-20
Anticipated expiration: 2014-01-29
Also published as: DE69406425D1; EP0681583B1; EP0681583A1; GB9301660D0; US5705509A; JPH08507045A; WO1994017071A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindungen.
European Journal of Pharmacology 146 (1988), 187-188 und Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340:403-410 beschreiben einen nicht üblichen 5- Hydroxytryptamin-Rezeptor, der hier als 5-HT&sub4;-Rezeptor bezeichnet wird, und daß ICS 205-930, ebenfalls ein 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonist, bei diesem Rezeptor als Antagonist wirkt.
WO 91/16045 (Smith Kline and French Laboratories Limited) beschreibt die Verwendung von Antagonisten für den Herz-5-HT&sub4;-Rezeptor zur Behandlung von atrialen Arrhythmien und des Schlaganfalls.
EP-A-501322 (Glaxo Group Limited), WO 93/02677, WO 93/03725, WO 93/05038, WO 93/05040, WO 93/18036 und PCT/EP93/03054 (Smith Kline Beecham Plc) beschreiben Verbindungen mit einer Wirkung als Antagonisten für den 5-HT&sub4;-Rezeptor.
Es wurde nun geffinden, daß bestimmte neue Verbindungen auch Eigenschaften als Antagonisten für den 5-HT&sub4;-Rezeptor besitzen.
EP-A-234872 (Adria), US 4859683 (Rorer) und EP-A-307172 (Lilly) beschreiben von einem Benzoesäurekern stammende Antagonisten des 5-HT&sub3;-Rezeptors, die durch einen Alkylenoxyrest 2,3-disubstituiert sind.
Es wurde nun eine Klasse von neuen Verbindungen mit unterschiedlicher Struktur gefünden, wobei die Verbindungen kondensierte tricyclische Derivate sind, die einen Kern, der einen Phenylring darstellt, enthalten, und durch diesen gebunden sind. Diese Verbindungen besitzen eine Wirkung als Antagonisten für den 5-HT&sub4;-Rezeptor.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit:
wobei
X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; und die aromatischen Kohlenstoffatome, an die der Rest gebunden ist, einen 5-7 gliedrigen Ring bilden,
wobei
X&sub1; O oder S bedeutet; X&sub2; O, S, NRs oder NRsCO bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; oder eines der Symbole X&sub1; und X&sub2; O, S oder CH&sub2; ist und das andere CH&sub2; ist;
x 1, 2 oder 3 bedeutet;
R&sub1; und R&sub2; zusammen Q-CH&sub2;-CH&sub2;, Q-CH=CH oder Q-CH=N darstellen, wobei Q entweder an die R&sub1;- oder R&sub2;-Substitutionsstellung gebunden ist, und Q O, S oder NRt bedeutet, wobei Rt ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet;
R&sub4;¹ und R&sub4;² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten;
Y O oder NH darstellt;
Z eine Unterformel (a), (b) oder (c) bedeutet:
wobei
n¹ 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; n² 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, n³ 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
q 0, 1, 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; m 0, 1 oder 2 ist;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, einen Aralkylrest bedeutet oder R&sub5; (CH&sub2;)z-R&sub1;&sub0; darstellt, wobei z 2 oder 3 ist, und
R&sub1;&sub0; aus der Cyano-, Hydroxylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Phenoxy-, C(O)C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, COC&sub6;H&sub5;, -CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, NR&sub1;&sub1;COR&sub1;&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder NR&sub1;&sub1;SO&sub2;R&sub1;&sub2; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten; oder R&sub5; eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit einer Kettenlänge von 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die endständig durch einen Arylrest, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, einen 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylrest oder einen 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroarylrest, der durch Kohlenstoff gebunden ist, einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylrest oder einen durch eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist; und
R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten; und
R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet;
oder eine Verbindung der Formel (I), wobei die CO-Y-Bindung durch einen heterocydischen bioisosteren Rest der Formel (d) ersetzt ist, der nachstehend definiert wird; mit einer Wirkung als Antagonist für den 5-HT&sub4;-Rezeptor.
Beispiele für Alkylreste oder Alkylreste enthaltende Reste schließen geeignete C&sub1;-, C&sub2;-, C&sub3;-, C&sub4;-, C&sub5;-, C&sub6;-, C&sub7;-, C&sub8;-, C&sub9;-, C&sub1;&sub0;-, C&sub1;&sub1;- oder C&sub1;&sub2;-verzweigte, geradkettige oder cyclische Alkylreste ein. C&sub1;&sub4;-Alkylreste schließen eine Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso-, sek- und tert-Butylgruppe ein. Cyclische Alkylreste schließen eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe ein.
Arylreste schließen eine Phenyl- und Naphthylgruppe ein, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, substituiert sind.
Bedeutungen für monocyclische Heteroarylreste schließen eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyrryl-, Imidazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazol- oder Thiazolgruppe (alle möglichen Isomere) ein. Bicyclische Heteroarylreste schließen Benzofüranyl-, Benzothiophenyl-, Indolyl- und Indazolyl-, Chinolyl- und Isochinolylgruppen (alle möglichen Isomere) ein.
Bedeutungen für 3- bis 8-gliedrige Heterocyclylreste schließen durch ein oder zwei N, O oder S unterbrochene cyclische Polymethylenreste, die durch C oder N gebunden sind, zum Beispiel N-gebundene Piperidinyl- oder Pyrrolidinylgruppen, ein.
Halogenatom schließt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome ein.
Ein bioisosterer Rest für die Amid- oder Esterbindung, die Y in Formel (I) enthält, besitzt die Formel (d):
wobei
der gestrichelte Kreis eine oder zwei Doppelbindungen in beliebigen Stellungen in dem 5- gliedrigen Ring darstellt; H, J und I unabhängig voneinander ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens eines der Symbole H, J und I kein Kohlenstoffatom bedeutet; U ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeutet.
Geeignete Beispiele für (d), wie ein Oxadiazolrest, sind, wie für X, Y und Z in EP- A-328200 (Merck Sharp & Dohme Ltd.) beschrieben.
Eine geeignete Bedeutung für Q ist NR, wie z.B. NH.
Geeignete Beispiele für den X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2;-Rest schließen O-(CH&sub2;)&sub2;-O, O-(CH&sub2;)&sub3;-O, O-CH&sub2;-O, O-(CH&sub2;)&sub2;-NR&sub4;, O-(CH&sub2;)&sub2;-S oder O-CH&sub2;-CONR&sub4; ein, wobei jede Methylenbindung gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, wie eine Methylgruppe, monooder disubstituiert ist. Ein X&sub1;-(CH&sub2;)&sub2;-X&sub2;-Rest bedeutet vorzugsweise O-(CH&sub2;)&sub2;-O.
Weitere geeignete Beispiele für X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; schließen O-(CH&sub2;)&sub2;-CH&sub2;, O-(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub2;, O-CH&sub2;-CH&sub2; oder entsprechende Bedeutungen ein, wobei X&sub1;=X&sub2;=CH&sub2; bedeutet, wobei jede Methylenbindung gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, wie eine Methylgruppe, mono- oder disubstituiert ist. Ein Rest X&sub1;-(CH&sub2;)&sub2;-X&sub2; ist vorzugsweise O- (CH&sub2;)&sub2;-CH&sub2;.
R&sub4; und R&sub5; bedeuten oft ein Wasserstoffatom. Wenn R&sub4;/R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet, ist dieser oft eine Methylgruppe. R&sub4; und R&sub5; sind insbesondere eine Methylgruppe, so daß der X&sub1; und X&sub2; enthaltende Disubstituent O-C(CH&sub3;)&sub2;-O ist.
R&sub3; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Y ist vorzugsweise O oder NH.
Wenn Z die Unterformel (a) bedeutet, ist n¹ vorzugsweise 2, 3 oder 4, wenn der Azaring an dem Stickstoffatom gebunden ist, und n¹ ist vorzugsweise 1, wenn der Azaring an einem Kohlenstoffatom, wie die 4-Stellung, wenn q 2 bedeutet, gebunden ist.
Wenn Z die Unterformel (b) bedeutet, besitzt n² vorzugsweise die Bedeutung, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome zwischen der Ester- oder der Amidbindung von 2 bis 4 Kohlenstoffatome beträgt.
Geeignete Bedeutungen für p und m schließen p=m=1; p=O, m=1, p=1, m=2, p=2, m=1 ein.
Wenn Z die Unterformel (c) bedeutet, ist n³ vorzugsweise 2, 3 oder 4.
R&sub8; und R&sub9; bedeuten beide vorzugsweise einen Alkylrest, besonders eines der Symbole R&sub8; und R&sub9; bedeutet einen C&sub4;- oder einen größeren Alkylrest.
Spezifische Bedeutungen von besonderem Interesse für Z sind die nachstehenden:
Die Erfindung stellt auch neue Verbindungen, die durch die Formel (I) wiedergegeben sind, mit den Seitenketten (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) oder (vii) bereit. In einer weiteren Ausflihrungsform kann der Piperidinring in (i), (ii) oder (iii) durch die Pyrrolidinyl- oder Azetidinylgruppe ersetzt werden, und/oder der N-Substituent in (i) oder (ii) kann durch einen C&sub3;- oder einen größeren Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest ersetzt werden.
In einer alternativen Ausführungsform kann der N-Substituent in Formel (i) oder (ii) durch den in Formel (I) definierten Rest (CH&sub2;)nR&sup4; und mit Bezug auf die typischen Beispiele der EP-A-501322 ersetzt werden oder er kann durch einen Substituenten ersetzt werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze mit üblichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, α-Ketoglutarsäure, α-Glycerophosphorsäure und Glucose-1- phosphorsäure ein.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen quaternäre Derivate der Verbindungen der Formel (I), wie die durch Verbindungen Rx-T quaternisierten Verbindungen, ein, wobei Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder einen C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkylrest bedeutet, und T ein Radikal entsprechend einem Anion einer Säure bedeutet. Geeignete Beispiele für Rx schließen eine Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propylgruppe; und eine Benzyl- und Phenethylgruppe ein. Geeignete Beispiele für T schließen Halogenide, wie ein Chlorid, Bromid und Iodid ein.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen auch innere Salze, wie N- Oxide, ein.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze (einschließlich der quaternären Derivate und N-Oxide) können auch pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie Hydrate, bilden, die ebenfalls eingeschlossen sind, wenn hier auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon Bezug genommen wird.
Es ist auch leicht nachvollziehbar, daß der (CH&sub2;)n²-Rest in den Verbindungen der Formel (I), wobei Z (b) ist, eine α- oder β-Konfiguration, bezogen auf den kondensierten Azabicyclorest, annehmen kann.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch übliches Kuppeln des X&sub1;/X&sub2;-Restes mit Z hergestellt werden. Geeignete Verfahren sind in GB 2125398A (Sandoz Limited), GB 1593146A und EP-A-36269 (Beecham Group p.l.c.), EP-A-429984 (Nisshin Flour Milling Co.) und EP-A-328200 (Merck Sharp & Dohme Limited) beschrieben. Auf EP-A- 501322 (Glaxo Group Limited) wird auch Bezug genommen.
Aza(bi)cyclische Zwischenprodukte mit Seitenketten sind bekannte Verbindungen oder sie können nach den in den vorstehend erwähnten Patentveröffentlichungen von Smith Kline Beecham p.l.c. beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Antagonisten für 5-HT&sub4;-Rezeptoren und es wird deshalb angenommen, daß sie allgemein zur Behandlung oder Prophylaxe von Magen-Darm-Erkrankungen, cardiovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen des ZNS verwendet werden können.
Sie sind von potentiellem Interesse für die Behandlung des Reizkolons (IBS), insbesondere den Diarrhöeerscheinungen von IBS, das heißt, die Verbindungen blockieren die Fähigkeit von 5-HT, das Bewegungsvermögen des Darms über die Aktivierung von Darmneuronen zu stimulieren. Das kann in Tiermodellen von IBS als Reduktion des Ausmaßes der Darmentleerung einfach gemessen werden. Sie besitzen auch eine mögliche Verwendung bei der Behandlung der Harninkontinenz, die häufig mit IBS verbunden ist.
Sie können auch für eine mögliche Verwendung bei anderen Magen-Darm-Erkrankungen, wie denen, die mit dem Bewegungsvermögen des oberen Darmkanals zusammenhängen, und als Antiemetika in Frage kommen. Sie sind insbesondere zur Behandlung von Übelkeit und Symptomen des Magens bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit verwendbar. Die antiemetische Aktivität wird durch bekannte Tiermodelle bestimmt, wobei durch ein zytotoxisches Mittel/Strahlung Emesis bewirkt wird.
Von spezifischen Antagonisten für Herz-5-HT&sub4;-Rezeptoren, die das Vorhofflimmern und andere atriale Arrhythmien, die mit 5-HT verbunden sind, verhindern, würde man auch erwarten, daß sie das Auftreten des Schlaganfalls mindern (vgl. A.J. Kaumann 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622 für ein geeignetes Testverfahren am Tier).
Die angstlösende Aktivität wird wahrscheinlich über den Hippocampus bewirkt (Dumuis et al 1988, Mol. Pharmacol., 34, 880-887). Die Aktivität kann bei Standardtiermodellen, dem Test der sozialen Interaktion und dem X-Labyrinthtest gezeigt werden.
Patienten, die unter Migräne leiden, erleben oft Angstzustände und einen seelischen Stress, die vor den Kopfschmerzen auftreten (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Es wurde auch beobachtet, daß während und innerhalb von 48 Stunden bei einem Migräneanfall die cyclischen AMP-Werte in der Zerebrospinalflüssigkeit beträchtlich erhöht sind (Welch et al., 1976, Headache 16, 160-167). Es wird angenommen, daß eine Migräne einschließlich der prodromalen Phase, und die damit verbundenen erhöhten Werte von cyclischem AMP mit der Stimulierung von 5-HT&sub4;-Rezeptoren in Beziehung stehen und die Gabe eines 5-HT&sub4;-Antagonisten deshalb eine mögliche Hilfe zur Linderung eines Migräneanfalls bringt.
Andere ZNS-Krankheiten von Interesse schließen Schizophrenie, die Parkinson'- Krankheit und Chorea Huntington ein.
Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Arzneimittel werden durch Vermischen hergestellt und sie werden gewöhnlich zur enteralen Verabreichung, wie der oralen, nasalen oder rektalen Verabreichung, oder zur parenteralen Verabreichung angepaßt, und sie können in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Präparaten zur oralen Gabe, Pulvern, Granulaten, Pastillen, in Wasser auflösbarem Pulver, Nasensprays, Suppositorien, injizierbaren- und Infusionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Oral verabreichbare Arzneimittel sind bevorzugt, da sie zur allgemeinen Verwendung bequemer sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis dargeboten, und sie enthalten übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Zerfallsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können nach den auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren, zum Beispiel mit einem magensaftresistenten Überzug, überzogen werden.
Geeignete verwendbare Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel ein. Geeignete Zerfallsmittel schließen Stärke, Polyvinylpolypyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglykollat, ein. Geeignete Gleitmittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein. Flüssige Zubereitungen zur oralen Gabe können, zum Beispiel, in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können vor der Verwendung als trockenes Produkt zur Auflösung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel dargeboten werden. Die flüssigen Zubereitungen können übliche Additive, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nichtwäßrige Vehikel (die eßbare Öle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, falls erwünscht, übliche Geschmacks- oder Färbemittel enthalten.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Gabe liegen gewöhnlich in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vor, oder sie werden als trockenes Produkt zur Auflösung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten. Die flüssigen Zubereitungen können übliche Additive, wie Suspensionsmittel, Emulgatoren, nichtwäßrige Vehikel (die eßbare Öle einschließen können), Konservierungsmittel und Geschmacks- oder Färbestoffe enthalten.
Die Zusammensetzungen zur oralen Gabe können nach üblichen Misch-, Füll- oder Tablettierungsverfahren hergestellt werden. Es können wiederholte Mischvorgänge durchgeführt werden, wobei der Wirkstoff über die Zusammensetzungen verteilt wird, die große Füllstoffmengen verwenden. Diese Vorgänge sind natürlich im Fachgebiet üblich.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Formen von Einheitsdosen hergestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, abhängig von dem Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst werden. Lösungen zur parenteralen Verabreichung werden üblicherweise durch Auflösung der Verbindung in einem Vehikel, Sterilfiltration vor dem Abfüllen in ein geeignetes Gefäß oder eine Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise werden auch Zusatzstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zubereitung nach dem Einfüllen in das Gefäß eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird anstatt gelöst zu werden, und sie vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel durch Aussetzen gegen Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhafterweise wird in die Zusammensetzung ein grenzflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel eingeschlossen, wodurch eine einheitliche Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung erleichtert wird.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe des Reizkolons, der Dyspepsie, von atrialen Arrhythmien und des Schlaganfalls, von Angstzuständen und/oder von Migräne bei Säugern, wie Menschen, bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Eine wirksame Menge zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Erkrankungen hängt von der relativen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, der Art und der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Gewicht des Säugers ab. Eine Einheitsdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen wird jedoch normalerweise 0,05 bis 1000 mg, zum Beispiel 0,5 bis 500 mg, der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Die Einheitsdosen können einmal oder öfter als einmal am Tag, zum Beispiel 2, 3 oder 4 mal am Tag, üblicher 1 bis 3 mal am Tag, das bedeutet in einem Bereich von etwa 0,0001 bis 50 mg/kg/Tag, üblicher 0,0002 bis 25 mg/kg/Tag, verabreicht werden.
Innerhalb der vorstehend angegebenen Dosierungsbereiche sind keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen nachgewiesen.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als aktive, therapeutisch wirksame Substanz, insbesondere zur Verwendung zur Behandlung des Reizkolons, der gastroösophagealen Refluxkrankheit, der Dyspepsie, von atrialen Arrhythmien und von Schlaganfall, Angstzuständen und/oder Migräne bereit.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und die nachstehenden Beschreibungen beziehen sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten.

Beschreibung 1

Eine Lösung von 8-Acetamido-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (GB 1 571 278) (2,5 g, 0,0105 Mol) in Methanol (60 ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) behandelt, die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (30 ml) behandelt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und es wurde ein Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Methyl-8-amino-1,4-benzodioxan-5-carboxylat als weißer Feststoff (1,96 g, 89%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;)
δ: 7,38 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,25-4,43 (m, 4H), 4,12 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H).
b) Konzentrierte Schwefelsäure (6,5 ml) wurde vorsichtig unter Rühren bei 5-10ºC mit Eisessig (12 ml) behandelt, und zu der erhaltenen Lösung wurde Methyl-8-amino-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (1,5 g, 0,0072 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann 45 Minuten portionsweise mit Kaliumnitrat (0,85 g, 0,0084 Mol) behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden weiter gerührt, dann in Wasser (100 ml) gegossen und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Es entstand ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei Methyl-8-amino-7-nitro- 1,4-benzodioxan-5-carboxylat als gelber Feststoff (0,30 g) erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wobei noch 1,1 g des Produkts als orangefarbener Feststoff erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;)
δ: 8,50 (s, 1H), 6,0-7,0 (v br, 2H), 4,30-4,55 (m, 4H), 3,87 (s, 3H).
c) Eine Suspension von Methyl-8-amino-7-nitro-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (300 mg, 0,0012 Mol) in Ethanol (30 ml) wurde zusammen mit Eisessig (5 ml) unter Rühren 5 Stunden unter atmosphärischem Druck und Umgebungstemperatur über 10% Pd-C (100 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer konzentrierten Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wobei Methyl-7,8-diamino-1,4-benzodioxan-5-carboxylat als beigefarbener Feststoff (240 mg, 92%) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;)
δ: 6,91 (s; 1H), 4,21 (s, 4H), 3,96 (br s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,0 (br s, 2H).
d) Eine Lösung von Methyl 7,8-diamino-1,4-dioxan-5-carboxylat (240 mg, 1,07 mMol) in Ameisensaure (15 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit einer Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht, und ein weißer Feststoff wurde erzeugt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Methyl 1H-7,8-dihydro[1,4]-dioxino[2,3-g]benzimidazol-5-carboxylat (110 mg, 44%) erhalten wurde.
¹H-NMR (d&sup6;DMSO)
δ: 8,19 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,30-4,45 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,6 (vbr, 1H).

Beschreibung 2

(1-Butyl-4-piperidinyl)methanol

Ein Gemisch von Ethylisonipecotat (102 g, 0,65 Mol) und 1-Brombutan (72 ml, 0,67 Mol) in Ethanol (1,2 l) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (180 g, 1,3 Mol) behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen und filtrierte es dann durch Kieselgur. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das in Ether (300 ml) gelöst wurde und innerhalb von 20 Minuten bei 0ºC unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (50 g, 1,3 Mol) in Ether (500 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0ºC gekühlt und mit Wasser (50 ml), einer 10%igen NaOH-Lösung (50 ml) und Wasser (150 ml) behandelt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wobei ein hellgelbes Öl zurückblieb, das destilliert wurde, wobei die Titelverbindung (D2) als farbloses Öl (88,5 g, 80%) erhalten wurde. Siedepunkt 102-108ºC bei 0,1 mm Hg.
¹H-NMR (CDCl&sub3;)
δ: 3,48 (d, 2H), 2,88-3,03 (m, 2H), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,10 (br s, 1H), 1,66-2,00 (m, 4H), 1,17-1,60 (m, 7H), 0,90 (t, 3H).

Beispiel 1

(1-Butyl-4-piperidinyl)methyl-1H-7,8-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-g]benzimidazol-5-carboxylat [R&sub1;-R&sub2;=-NH-CH=N-, R&sub3;=H, R&sub4;¹,R&sub4;²=H, X&sub1;,X&sub2;=O, x=2, Y=O, Z=(i)]

Eine Lösung von (1-Butyl-4-piperidinyl)methanol (D2, 290 mg, 0,0017 Mol) in THF (20 ml) wurde unter Rühren bei 5ºC unter Argon mit 1,5M Methyllithium in Ether (0,67 ml, 0,0010 Mol) behandelt. Die Lösung wurde nach 10 Minuten mit festem Methyl-1H-7,8-dihydro-[1,4J-dioxino[2,3-g]benzimidazol-5-carboxylat (D1, 100 mg, 0,43 mMol) behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Verbesserung der Löslichkeit mit DMF (15 ml) trocken behandelt und anschließend wurde noch Methyl 1H-7,8-Dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-g]benzimidazol-5-carboxylat (200 mg, 0,86 mMol) und (1-Butyl-4-piperidinyl)methanol (290 mg, 0,0017 Mol) zugegeben und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Gemisch abkühlen, und es wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit einer 10%igen Na&sub2;CO&sub3;-Lösung behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wobei ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde, der mit n-Pentan gewaschen wurde, wobei überschüssiger Alkohol entfernt wurde, und dann an Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit 0-10% Methanol/Chloroform eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als beigefarbener Feststoff (60 mg) erhalten, die zu ihrem Oxalatsalz umgewandelt wurde, das aus Aceton als beigefarbener Feststoff kristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 123-1 27ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;)
δ: 8,15 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,5-8,5 (v br, 1H), 4,39 (m, 4H), 4,18 (d, 2H), 3,12 (br d, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 3H), 1,46-1,72 (m, 4H), 1,20- 1,43 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Die nachstehenden Verbindungen wurden aus der entsprechenden Säure und Lithium-(1-butyl-4-piperidinyl)methoxid über das Imidazolid hergestellt.

(1-Butyl-4-piperidinyl)methyl-9H-2,3-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-g]indol-5-carboxylat

[R&sub1;-R&sub2;=-NH-CH=CH-, R&sub3;=H, R&sub4;¹,R&sub4;²=H, X&sub1;,X&sub2;=O, x=2, Y=O, Z=(i)]

(1-Butyl-4-pipendinyl)methyl-3,7,8,9-tetrahydropyrano[3,2-e]indol-5-carboxylat

[R&sub1;-R&sub2;=-C=CH-NH-, R&sub3;=H, R&sub4;¹,R&sub4;²=H, X&sub1; =O, X&sub2;=CH&sub2;, x=2, Y=O, Z=(i)]

Aktivität des Antagonisten für den 5-HT&sub4;-Rezeptor

1) Meerschweinchenkolon

Es wurden männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250-400 g verwendet. Von der distalen Kolonregion wurden Längsschnittpräparate der Muskelschicht mit dem Plexus myentericus von etwa 3 cm Länge erhalten. Sie wurden unter einem Gewicht von 0,5 g in isolierten Gewebebädern suspendiert, die eine mit 5%igem CO&sub2; in O&sub2; durchperite Krebs-Lösung enthielten, und bei 37ºC gehalten. Die Krebs-Lösung enthielt in allen Versuchen auch 10&supmin;&sup7;M Methiothepin und 10&supmin;&sup6;M Granisetron, wobei die Wirkungen der 5- HT&sub1;-, 5-HT&sub2;- und 5-HT&sub3;-Rezeptoren blockiert wurden.
Nach der Ausarbeitung einer einfachen Konzentrations-Antwortkurve mit 5-HT unter Verwendung von 30 s-Kontaktzeiten und eines Dosierungszyklus von 15 Minuten wurde eine Konzentration von 5-HT ausgewählt, um eine Kontraktion des Muskels von etwa 40-70% im Maximum (etwa 10&supmin;&sup9;M) zu erhalten. Das Gewebe wurde dann alle 15 Minuten abwechselnd mit dieser 5-HT-Konzentration und dann mit einer etwa gleich wirkenden Konzentration des Nikotinrezeptorstimulators Dimethylphenylpiperazinium (DMPP) behandelt. Nachdem sowohl für 5-HT als auch für DMPP übereinstimmende Antworten erhalten wurden, wurden zu der Badlösung erhöhte Konzentrationen eines mutmaßlichen Antagonisten für den 5-HT&sub4;-Rezeptor zugegeben. Die Wirkungen dieser Verbindung wurden dann als prozentuale Verminderung der durch 5-HT oder durch DMPP hervorgerufenen Kontraktionen bestimmt. Aus diesen Werten wurden die pIC&sub5;&sub0;-Werte bestimmt, die als log-Konzentration des Antagonisten definiert sind, die die Kontraktion um 50% vermindert. Von einer Verbindung, die die Antwort auf 5-HT, aber nicht auf DMPP vermindert, wird angenommen, daß sie als Antagonist für einen 5-HT&sub4;-Rezeptor wirkt.
Die Verbindung des Beispiels 1 besaß einen pIC&sub5;&sub0;-Wert von 6,78 (± 0,11) (n = 4).

Claims

1.Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

wobei

X&sub1;-(CH&sub2;)x-X&sub2; und die aromatischen Kohlenstoffatome, an die der Rest gebunden ist, einen 5-7 gliedrigen Ring bilden,

wobei X&sub1; O oder S bedeutet; X&sub2; O, S, NRs oder NRsCO bedeutet, wobei Rs ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet; oder eines der Symbole X&sub1; und X&sub2; O, S oder CH&sub2; ist und das andere CH&sub2; ist;

x 1, 2 oder 3 bedeutet;

R&sub1; und R&sub2; zusammen Q-CH&sub2;-CH&sub2;, Q-CH=CH oder Q-CH=N darstellen, wobei Q entweder an die R&sub1;- oder R&sub2;-Substitutionsstellung gebunden ist, und Q O, S oder NRt bedeutet, wobei Rt ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Aminogruppe bedeutet;

R&sub4;¹ und R&sub4;² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten;

Y O oder NH darstellt;

Z eine Unterformel (a), (b) oder (c) bedeutet;

wobei

n¹ 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; n² 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, n³ 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;

q 0, 1, 2 oder 3 ist; p 0, 1 oder 2 ist; m 0, 1 oder 2 ist;

R&sub5; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylrest, einen Aralkylrest bedeutet oder R&sub5; (CH&sub2;)z-R&sub1;&sub0; darstellt, wobei z 2 oder 3 ist, und

R&sub1;&sub0; aus der Cyano-, Hydroxylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Phenoxy-, C(O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, COC&sub6;H&sub5;, -CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, NR&sub1;&sub1;COR&sub1;&sub2;, SO&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder NR&sub1;&sub1;SO&sub2;R&sub1;&sub2; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten; oder R&sub5; eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit einer Kettenlänge von 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die endständig durch einen Arylrest, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rest, einen 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylrest oder einen 9- oder 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroarylrest, der durch Kohlenstoff verbunden ist, einen C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonylrest oder einen durch eine sekundäre oder tertiäre Hydroxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist; und

R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeuten; und

R&sub9; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet;

oder eine Verbindung der Formel (I), wobei die CO-Y-Bindung durch einen heterocyclischen bioisosteren Rest der Formel (d) ersetzt ist:

wobei

der gestrichelte Kreis eine oder zwei Doppelbindungen in beliebigen Stellungen in dem 5-gliedrigen Ring darstellt; H, J und I unabhängig voneinander ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens eines der Symbole H, J und I kein Kohlenstoffatom bedeutet; U ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom bedeutet,

mit einer Wirkung als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; verbunden sind, wobei -NH-CH=N- gebildet wird.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der an CO-Y-Z gebundene Rest einen der nachstehenden Reste bedeutet:

R&sub1;-R&sub2; = -NH-CH=N-, R&sub3; = H, R&sub4;¹,R&sub4;² =H, X&sub1;,X&sub2; = O, x = 2;

R&sub1;-R&sub2; = -NR-CH=CH-, R&sub3; = H, R&sub4;¹,R&sub4;² = H, X&sub1;,X&sub2; = O, x = 2;

R&sub1;-R&sub2; = -C=CH-NH-, R&sub3; = H, R&sub4;¹,R&sub4;² = H, X&sub1; = O, X&sub2; = CH&sub2;, x = 2.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Z die Unterformel (a) bedeutet und (CH&sub2;)n1 an ein Kohlenstoffatom des Azaringes gebunden ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei Z eine N-substituierte 4-Piperidinylmethylgruppe ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der N-Substituent einen C&sub2;- oder einen größeren Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Y NH ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (1-Butyl-4-piperidinyl)methyl- 1H-7,8-dihydro-[1,4]-dioxino[2,3-g]benzimidazol-5-carboxylat ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei aber Y = O durch Y = NH ersetzt ist.

10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

11. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanz.

12. Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist.

13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Anwendung als 5-HT&sub4;-Rezeptorantagonist zur Behandlung oder Prophylaxe von Magen-Darm-Erkrankungen, Harninkontinenz, cardiovasculären Erkrankungen und Erkrankungen des ZNS.