DE69405193T2

DE69405193T2 - Verfahren zur Herstellung von Alkyl-3-phthalidylidenacetat

Info

Publication number: DE69405193T2
Application number: DE69405193T
Authority: DE
Inventors: Taketo Hayashi
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1994-09-27
Publication date: 1998-01-02
Anticipated expiration: 2014-09-28
Also published as: US5508446A; DE69405193D1; EP0652213A1; EP0652213B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Alkyl-3-phthalidylidenacetats, das als Synthesezwischenprodukt zur Synthese von 4-Oxo-3-phthalazin- 1-ylessigsäure verwendet wird, die als Aldosereduktaseinhibitor zur Behandlung verschiedener chronischer Komplikationen, die durch Diabetes verursacht werden, wie z.B. Grauer Star, Retinopathie und Diabetes-bedingte Neuropathie nützlich ist.

Diskussion des Standes der Technik

Herkömmlicherweise werden die folgenden Verfahren zur Herstellung eines Alkyl-3-phthalidylidenacetats verwendet:
(1) Ein Verfahren, umfassend die Stufen der Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit Kaliumacetat in Essigsäureanhydrid, die Behandlung mit Thionylchlorid und dann die Veresterung des Produktes mit einem Alkohol (siehe U.S. Patent Nr. 2 483 371);
(2) Ein Verfahren zur Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran in Chloroform (siehe Aust. J. Chem., 1975, 28, 2499-2510);
(3) Ein Verfahren, umfassend die Stufen der Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit einem Zinkkupferpaar und Ethylbromacetat (Reformatsky-Reaktion) und das Dehydrieren des Reaktionsproduktes mit konzentrierter Schwefelsäure (J. Org. Chem., 1991, 56, 2587-2589, und das JP Nr. 64-3173); und
(4) Ein Verfahren zur Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit Diethylmalonat in Toluol (siehe J.C.S Perkin I, 1977, 84-90).
Jedoch umfaßt das Verfahren (1) viele Stufen, und die Produktausbeute ist niedrig. Außerdem wird Thionylchlorid verwendet, was für eine industrielle Anwendung von Nachteil ist. Im Verfahren (2) wird Triphenylphosphoran verwendet, und ein Gemisch von cis-trans-Isomeren wird hergestellt. Im Verfahren (3) ist die Ausbeute der Reformatsky-Reaktion unerwünscht niedrig, und durch die Verwendung von Zn und Cu entstehen Probleme mit metallhaltigem Abwasser. Weiterhin wird die Reaktion in einem Zwei-Stufen-Prozess durchgeführt. Das Verfahren (4) ist ein Zwei-Stufen-Prozess, und die Ausbeute ist extrem niedrig (13%), so daß das Verfahren für eine industrielle Anwendung von Nachteil ist. Die Gründe für die niedrige Ausbeute beim Verfahren (4) sind von der Literaturstelle her nicht klar, könnten jedoch vermutlich wie folgt sein:
Obwohl die Ausbeute des Zwischenproduktes der Zwei-Stufen- Reaktion im Verfahren (4) in der Literaturstelle nicht beschrieben ist, legt die extrem niedrige Ausbeute (9%) an Ethylcyano(phthalidyliden)acetat, die bei einer Reaktion, die der ersten Stufe des Verfahrens (4) ähnlich ist, nahe, daß die Ausbeute des Zwischenproduktes im Verfahren (4) niedrig ist. Außerdem erniedrigt eine selektive Hydrolyse lediglich eines der Diethylmalonatester unter Bildung lediglich eines Z-Isomeren weiterhin die Produktausbeute. Weiterhin kann in unerwünschter Weise ein E-Isomer als Nebenprodukt in der zweiten Stufe des Verfahrens (4) gebildet werden. Die Reaktion von Phthalsäureanhydrid mit Diethylmalonat im Verfahren (4) findet gemäß der Kroevenagel-Kondensationsreaktion statt, die in Standardlehrbüchern der organischen Chemie diskutiert wird. Z.B. bezieht sich Becker et al, Organikum Organisch-chemisches Grundpraktikum, 16. Aufl. 1986, 458-462 auf eine Anzahl von Varianten der Reaktion und erwähnt Malonsäure, Malonsäurehalbester und Malonsäureester als Beispiele geeigneter Reaktanten mit aktivierten Methylengruppen.
Entsprechend wird die Entwicklung eines industriell vorteilhafteren Verfahrens zur Herstellung eines Alkyl-3- phthalidylidenacetats gefordert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur industriell vorteilhaften Herstellung eines Alkyl-3-phthalidylidenacetats hoher Reinheit und hoher Ausbeute in einem Ein-Stufen-Verfahren, ausgehend von einem billigen Ausgangsstoff.
Um dieses Ziel zu erreichen, wurden verschiedene Verfahren zur Herstellung von Alkyl-3-phthalidylidenacetaten untersucht. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß unter Verwendung eines Monoalkylmalonats oder dessen Salz anstelle eines Dialkylmalonats, das im Verfahren (4) bei dem die Produktausbeute innerhalb der verschiedenen oben genannten Verfahren am niedrigsten war, ausgehend von einem billigen Ausgangsmaterial in einem Ein-Stufen-Prozess, ein gewünschtes Alkyl-3-phthalidylidenacetat in hoher Ausbeute hergestellt wird, ohne daß Reagentien mit lästiger Nachbehandlung verwendet werden. Probleme mit metallhaltigem Abwasser bestehen nicht.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Alkyl-3-phthalidylidenacetats, umfassend die Stufe der Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit einem Monoalkylmalonat oder dessen Salz mit der folgenden Formel:
MOCO-CH&sub2;-COOR
in der M für ein Wasserstoffatom, K, Na, Li oder NH&sub4; steht und R für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
Entsprechend dem Verfahren der Erfindung kann, ausgehend von billigen Ausgangsmaterialien, wie Phthalsäureanhydrid und einem Monoalkylmalonat oder dessen Salz, ein Alkyl-3- phthalidylidenacetat mit hoher Reinheit in hoher Ausbeute in einem Ein-Stufen-Verfahren hergestellt werden. Ein Monoalkylmalonat, das als ein Hauptausgangsstoff im Verfahren der Erfindung verwendet wird, hat eine extrem hohe Reaktivität, so daß das Verfahren 3-Phthalidylidenacetat in einer hervorragenden Ausbeute von 80%, basierend auf dem Hauptausgangsstoff unter optimalen Bedingungen, ergibt. Da das Verfahren der Erfindung im Vergleich zu dem oben erwähnten Verfahren (4) einen unterschiedlichen Reaktionsmechanismus hat, kann ein Z-Isomer selektiv hergestellt werden. Außerdem ist das erfindungsgemäße Verfahren in bemerkenswerter Weise industriell vorteilhaft, da eine herkömmlicherweise benötigte Behandlung von metallhaltigem Abwasser nicht notwendig ist.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung wird nachstehend im Detail beschrieben.
Ein Reaktionsschema, das die Erfindung betrifft ist nachstehend gezeigt. Phthalsäureanhydrid, das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, ist zu niedrigen Kosten industriell verfügbar.
Die Auswahl eines Malonsäureesters, der für die Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid geeignet ist, ist für die vorliegende Erfindung ein wichtiger Faktor. Der Malonsäureester, der erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist ein Monoalkylmalonat oder ein Salz davon mit der allgemeinen Formel MOCO-CH&sub2;-COOR. Hier bedeutet M einen Wasserstoffatom, K, Na, Li, oder NH&sub4;. R steht für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich der Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe, n- Pentylgruppe, Isopentylgruppe und Neopentylgruppe.
Bevorzugte Beispiele der Malonsäureester, die erfindungsgemäß geeignet verwendet werden, schließen Monoethylmalonat, Kaliumethylmalonat, Monomethylmalonat und Kaliummethylmalonat, die alle industriell verfügbar sind, ein. Alternativ kann der Malonsäureester in einfacher Weise, ausgehend von Diethylmalonat, gemäß einem herkömmlichen Verfahren (Z.B. C.A., 47, 12296) hergestellt werden.
Die Mengen an Phthalsäureanhydrid und dem Malonsäureester sind erfindungsgemäß in der Regel aquimolar. In Fällen, in denen ein Alkalimetallsalz des Malonsäureesters, wie z.B. Kaliumethylmalonat und Natriumethylmalonat, verwendet werden, ist jedoch die Menge an Phthalsäureanhydrid in Bezug auf Mole vorzugsweise 1,5- bis 2,5-fach, vorzugsweise etwa 2-fach, die Menge des Alkalimetallsalzes, um Metallhydroxid, das als Nebenprodukt gebildet wird, zu neutralisieren. Andere neutralisierende Mittel, wie z.B. Essigsäure, können für diesen Zweck verwendet werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reaktion wird ein Katalysator zugegeben, um die Reaktion zu beschleunigen. Beispiele für die Katalysatoren schließen Pyridin, Triethylamin, Piperidin, Ammoniumacetat, und Gemische davon ein, wobei Pyridin bevorzugt wird.
Werden die Alkalimetallsalze oder die Ammoniumsalze eines Alkylmalonates, wie z.B. Kaliumethylmalonat und Ammoniumethylmalonat verwendet, läuft die Reaktion ohne Zugabe irgendeines anderen Katalysators ruhig ab, da die Salze selbst als Katalysatoren wirken.
Das molare Mengenverhältnis des verwendeten Katalysators zu Phthalsäureanhydrid und verwendetem Malonsäureester beträgt normalerweise 0,01/1 bis 1/1. Wirkt der Katalysator jedoch auch als Reaktionslösungsmittel, kann das Verhältnis normalerweise von 1/1 bis 20/1 betragen.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, einschließlich aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol und Benzol, und Ethern, wie z.B. Diethylether und Methylisopropylether. Werden jedoch Pyridin usw. als Katalysator verwendet, müssen, da diese auch als Lösungsmittel wirken, keine anderen Lösungsmittel zugegeben werden.
Die Reaktionstemperatur der Erfindung ist in keiner besonderen Weise eingeschränkt, solange das Ablaufen der Reaktion nicht in negativer Weise beeinflußt wird. Normalerweise beträgt die Reaktionstemperatur Raumtemperatur bis 120ºC, vorzugsweise von 50 bis 120ºC unter dem Gesichtspunkt einer Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit. Die Obergrenze der Reaktionstemperatur ist normalerweise der Siedepunkt des Reaktionslösungsmittels, wenn die Reaktion bei Rückflußkühlung durchgeführt wird.
Die Reaktionszeit der Reaktion bei der Erfindung kann je nach der Reaktionstemperatur variieren und beträgt normalerweise 1 bis 10 Stunden. Die Reaktion wird zu einem Zeitpunkt beendet, bei dem Phthalsäureanhydrid, das als Ausgangsstoff verwendet wird, verschwindet.
Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Alkyl-3- phthalidylidenacetat aus dem Reaktionsgemisch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert. Wird z.B. ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Toluol usw. verwendet, wird die Trennung dadurch durchgeführt, daß Wasser zum Reaktionsgemisch bei Beendigung der Reaktion zugegeben wird, daß das Gemisch geschüttelt wird, und daß man es stehenläßt, damit sich zwei Schichten bilden können; daß eine organische Schicht abgetrennt wird; daß Toluol aus der organischen Schicht abdestilliert wird; und daß das Produkt aus einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol usw. rekristallisiert wird.
Für den Fall, daß das gewünschte Produkt kaum in einer organischen Schicht gelöst wird, wird die Trennung dadurch durchgeführt, daß Wasser dem Reaktionsgemisch bei Beendigung der Reaktion zugegeben wird; daß Ammoniumbicarbonat dem obigen Gemisch zugegeben wird, um Phthalsäure, die als Nebenprodukt entsteht, neutralisiert wird; daß die ausgefällten Kristalle abfiltriert werden; und daß das Produkt rekristallisiert wird.
Für den Fall, daß ein Pyridinlösungsmittel verwendet wird, wird die Trennung dadurch durchgeführt, daß eine wässrige Essigsäurelösung dem Gemisch zugegeben wird, um Pyridin zu lösen; daß das erhaltene Gemisch abgekühlt wird; daß ausgefällte Kristalle abfiltriert werden; und daß das Produkt rekristallisiert wird.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird mittels folgender Arbeitsbeispiele und Vergleichsbeispiele näher beschrieben, ohne daß dadurch die vorliegende Erfindung eingeschränkt wird.

Beispiel 1

118,5 g (0,8 mol) Phthalsäureanhydrid und 68,1 g (0,4 mol) Kaliumethylmalonat werden zu 125 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird bei 90 bis 100ºC während 2 Stunden erhitzt. In diesem Fall ist, bezogen auf Mole, die Menge des Phthalsäureanhydrids zweimal so groß wie die Menge des Kaliumethylmalonats, um das KOH, das als Nebenprodukt entsteht, zu neutralisieren.
Sobald kein Kohlendioxidgas mehr erzeugt wird, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und es werden 600 ml einer 10%igen wässrigen Essigsäurelösung dazugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 10ºC abgekühlt, und ausgefällte Kristalle werden abfiltriert. Nach dem Waschen der Kristalle mit 100 ml Wasser werden sie bei vermindertem Druck getrocknet, um 54,0 g (0,247 mol) an Ethyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat (Schmelzpunkt: 132 bis 134ºC) zu ergeben. Die Ausbeute beträgt 61,7%.
Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
EI-MS, 218 (M&spplus;), 190, 173, 146
NMR (60 MHz, CDCl&sub3;), δ (ppm): 1,3 (3H, t), 4,3 (2H, q), 5,9 (1H, s), 7,7-8,1 (4H, m).

Beispiel 2

59,2 g (0,4 mol) Phthalsäureanhydrid, 26,4 g (0,2 mol) Monoethylmalonat und 15,8 g (0,2 mol) Pyridin werden zu 200 ml Toluol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückflußkühlung während 4 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion werden 100 ml Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, und eine organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 100 ml einer 5%igen wässrigen Essigsäurelösung gewaschen, und Toluol wird bei reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, um 32,7 g (0,15 mol) an Ethyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat zu ergeben. Die Ausbeute beträgt 75,0%.

Beispiel 3

118,5 g (0,8 mol) Phthalsäureanhydrid und 68,1 g (0,4 mol) Kaliumethylmalonat werden zu 250 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird bei 90 bis 100ºC während 7 Stunden erhitzt.
Sobald kein Kohlendioxidgas mehr erzeugt wird, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser zugegeben.
Anschließend werden 31,6 g (0,4 mol) Ammoniumbicarbonat zugegeben, um die Mischungslösung zu neutralisieren. Kristalle werden abfiltriert. Nach dem Waschen der Kristalle mit 100 ml Wasser werden die gewaschenen Kristalle weiter mit 50 ml Ethanol gewaschen. Die gewaschenen Kristalle werden bei vermindertem Druck getrocknet, um 69,8 g (0,32 mol) an Ethyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat zu ergeben. Die Ausbeute beträgt 80,0%.

Beispiel 4

14,8 g (0,1 mol) Phthalsäureanhydrid und 9,9 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butylmalonat werden zu 200 ml Toluol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Rückflußkühlung während 6 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion werden 100 ml Wasser zugegeben, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 100 ml einer 5%igen wässrigen Ammoniumbicarbonatlösung gewaschen, und Toluol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, um 6,4 g (0,026 mol) tert.-Butyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat zu ergeben. Die Ausbeute beträgt 52,0%.

Beispiel 5

Die gleichen Verfahren wie im Beispiel 3 werden mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von Kaliumethylmalonat Natriumethylmalonat verwendet wird. Dadurch werden 56,5 g (0,259 mol) Ethyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat erhalten. Die Ausbeute beträgt 64,8%.

Beispiel 6

Die gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 werden mit der Ausnahme durchgeführt, daß anstelle von Kaliumethylmalonat Ammoniumethylmalonat verwendet wird. Dadurch werden 45,8 g (0,21 mol) an Ethyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat erhalten. Die Ausbeute beträgt 52,5%.

Vergleichsbeispiel

21,8 g (0,1 mol) Ethyl-(Z)-3-phthalidylidenacetat, das in Beispiel 1 erhalten wurde, wird zu 150 ml Ethanol gegeben.
6,3 g (0,1 mol) 80%iges Hydrazinhydrat werden dem obigen Gemisch tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird unter Rückflußkühlung während 5 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Kristalle werden abfiltriert.
Die Kristalle werden bei vermindertem Druck getrocknet, um 20,9 g (0,09 mol) an Ethyl-4-oxo-3H-phthalazin-1-yl-acetat (Schmelzpunkt: 181ºC) zu ergeben. Die Ausbeute beträgt 90,0%.
Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
EI-MS, 232 (M&spplus;), 159, 130, 102.
NMR (60 MHz, DMSO-d&sub6;), δ (ppm): 1,2 (3H, t), 4,0 (2H, s) 4,1 (2H, q), 7,7-8,3 (4H, m), 12,9 (1H, s).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Alkyl-3-phthalidylidenacetats, umfassend die Stufe der Behandlung von Phthalsäureanhydrid mit einem Monoalkylmalonat oder einem Salz davon mit der folgenden Formel:

MOCO-CH&sub2;-COOR,

in der M für ein Wasserstoffatom, K, Na, Li oder NH&sub4; steht und R für eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monoalkylmalonat oder das Salz davon aus der Gruppe, bestehend aus Monoethylmalonat, Kaliumethylmalonat, Monomethylmalonat und Kaliummethylmabnat, ausgewählt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlungsstufe in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridin, Triethylamin, Piperidin, Ammoniumacetat und Gemischen davon, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Ansprüch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Mengenverhältnis von Katalysator zu Phthalsäureanhydrid und Monoalkylmalonat oder dessen Salz 0,01/1 bis 1/1 beträgt.