DE69405624T2 - Pharmazeutische Verbindungen - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- worin A---B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH hat;
- X ist ein Pyridin- oder Benzenring;
- wenn X Pyridin ist, hat n die Bedeutung 0;
- wenn X Benzen ist, hat n die Bedeutung 0, 1 oder 2, und wenn A---B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; hat, ist R¹ an einer der Positionen 7 bis 10 angeordnet, und wenn A--B die Bedeutung CH=CH hat, ist R¹ an einer der Positionen 5 bis 10 angeordnet;
- jedes R¹ ist Halogen, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyltnio, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Stickstoff enthaltendes Heterocyclyl, ausgewählt unter 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Piperidino, 1-Pyrrolidino und 4-Morpholinyl, Nitro, Trifluormethoxy, -COOR&sup5; worin R&sup5; eine Estergruppe ist, -COR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7; oder -NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
- R² ist Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, ausgewählt unter Thienyl, Pyridyl, Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, die jeweils ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;--alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR¹², worin R¹² eine Estergruppe ist, -CONR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder R² ist Furanyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
- R³ ist Nitril, Carboxy, -COOR&sup8;, worin R&sup8; eine Estergrugge ist, -CONR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder -SO&sub2;R¹¹, worin R¹¹ die Bedeutung hat C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls sutituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wobei das gegebenenfalls substituierte Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy-C&sub1;- C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;--alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR¹², worin R¹² eine Estergruppe ist, -CONR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind; und
- R&sup4; ist 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl oder 1-Pyrazolyl, wobei 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl und 1-Pyrazolyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder zwei der Gruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Carboxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder -CHO, oder 1-(1,2,4- Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl) oder 2-(1,2,3-Triazolyl), wobei die Triazolylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch eine Gruppe C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, oder 1-Tetrazolyl, das gegebenenfalls suituiert ist durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
- und Salze davon.
- In der obigen Formel (I) hat A--B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH, und Verbindungen vom Typ Dihydronaphtho, Naphtho, Chinolinyl und Dihydrochinolinyl sind eingeschlossen. Wenn X die Bedeutung Pyridin hat, sind Verbindungen der folgenden Struktur erfaßt:
- Verbindungen, in denen der kondensierte Pyridinring wie oben in (i), (ii) und (iii) gezeigt ist, sind bevorzugt.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die der Formel
- worin n die Bedeutung 0, 1 oder 2 hat;
- A--B ist CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH;
- R¹ ist an einer der Positionen 7 bis 10 angefügt, wenn A---B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; hat, oder an einer der Positionen 5 bis 10, wenn A---B die Bedeutung CH&sub2; hat; und
- R¹, R², R³ und R&sup4; haben die Bedeutungen, die oben für die Formel (I) definiert sind; sowie Salze davon.
- Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Erfindungen aktiv in Tests sind, die ihr Potential für die Behandlung von Immunkrankheiten und Krankheiten zeigen, in denen eine übermäßige Zellproliferation oder Enzymfreisetzung eine signifikante Rolle spielt.
- In der obigen Fonnel ist Halogen zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom, und es ist insbesondere Chlor. Zu C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppen gehören zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl, und vorzugsweise sind sie Methyl oder Ethyl. Eine -Alkoxy-Gruppe ist eine solche, wie eine Alkylgruppe, gebunden über Sauerstoff an einen Arylkern, und ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio ist eine Alkylgruppe, gebunden über Schwefel. Hydroayalkyl und Hydroxyalkoxy entsprechen vorzugsweise der Formel HO(CH&sub2;)x- bzw. HO(CH&sub2;)xO-, worin x die Bedeutung 1 bis 4 hat.
- Eine substituierte Phenylgruppe ist substituiert mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, die jeweils ausgewählt sind unter Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR¹², worin R¹² eine Estergruppe ist, -CONR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind. Wenn R¹² eine Estergruppe ist, so ist sie vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbsondere Methyl oder Ethyl. Substituierte Naphthyl- und Heterorylgruppen können ähnlich substituiert sein. Zusätzlich schießt substituiertes Phenyl eine Phenylgruppe ein, in der die Nachbaratome durch -O(CH&sub2;)mO suituiert sind, worin m die Bedeutung 1, 2 oder 3 hat.
- Wenn n die Bedeutung 2 hat und es zwei Substituenten am Kern gibt, können sie gleich oder verschieden sein. Es wird bevorzugt, daß der Kern unsubstituiert ist.
- Wenn R¹ die Bedeutung -COOR&sup5; hat, ist R&sup5; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, inbesondere Methyl oder Ethyl.
- Wenn R¹ ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, ist er vorzugsweise ausgewählt unter 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Piperidino, 1- Pyrrolidino und 4-Morpholinyl.
- Bevorzugte Beispiele für R¹ sind carboxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy und -COOR&sup5;.
- Wenn R² Heteroryl ist, ist es vorzugsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Benzothienyl, 3-Benzothienyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 2-Benzofuranyl, 3-Benzofuranyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Furanyl oder 3-Furanyl. Eine Naphthylgruppe ist an der 1- oder 2-Position angefügt. Derartige Gruppen können an beliebigen der verfügaren Positionen substistuiert sein, sind jedoch vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte Bedeutungen für R² sind 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl.
- Eine besonders bevorzugte Bedeutung von R² ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl, vorzugsweise Phenyl mit einem einzelnen Substituenten, insbesondere Nitro oder Trifluormethyl.
- Die Gruppe R³ ist vorzugsweise Nitril. Wenn R³ die Bedeutung -COOR&sup8; hat, ist R&sup8; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, inbeesondere Methyl oder Ethyl.
- Die Gruppe R&sup4; ist 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-(1,2,4- Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl), 2-(1,2,3-Triazolyl) oder 1-Tetrazolyl. Derartige Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein, und bevorzugte Gruppe sind nachfolgend dargestellt:
- worin R' und R" jeweils wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Carboxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder -CHO sind, R'" ist Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, und R"" ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
- Die bevorzugteste Gruppe R ist 1-Pyrrolyl.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die folgende:
- worin A---B und n wie oben definiert sind, R¹ ist Carboxxy, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder -COOR&sup5;, R² ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl, und R&sup4; ist gegebenenfalls stituiertes 1-Pyrrolyl; sowie die Salze davon.
- Es wird eingeschätzt, daß, wenn zum Beispiel R¹ oder R² die Bedeutung Carboxy hat, oder R² ist Phenyl, substituiert durch Carboxy, eine Gelegenheit zur Salzbildung besteht. Diese können von irgendeiner der bekannten Basen abgeleitet werden. Beispiele für Basensalze sind solche, die von Ammoniumhydorxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten abgeleitet werden können, sowie Salze, abgeleitet von aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen und Hydroxyalkylaminen. Zu Basen, die besonders nützlich bei der Herstellung derartiger Salze sind, gehören Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin. Die Kalium-, Natrium- und Lithiumsalzformen sind besonders bevorzugt.
- Zusätzlich zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen werden andere Salze von der Erfindung umfaßt. Diese können als Zwischenprodukte bei der Reinigungen von Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, zum Beispiel pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen, oder sie sind nützlich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung.
- Zusätzlich zu Salzen, die mit Carboxygruppen gebildet werden, können naturlich Ester auftreten, die mit diesen gleichen Gruppe gebildet werden. Bevorzugte Ester sind solche, die von Alkoholen und insbesondere von C&sub1;-C&sub4;- Alkoholen abgeleitet werden, wie zum Beispiel die Nethyl- oder Ethylester.
- Es wird eingeschätzt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der 4-Position aufweisen, das zu Enantiomeren führt. Die Verbindungen werden normalerweise als Racemate hergestellt und können als solche auch verwendet werden, jedoch können einzelne Enantiomere nach üblichen Verfahren gewünschtenfalls isoliert werden. Derartige Racenate und einzelne Enantiomere bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das umfaßt:
- 1) Reaktion einer Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel
- worin R0- eine Abgangsgruppe ist, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, unter sauren Bedingungen, um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R&sup4; die Bedeutung 1-Pyrrolyl hat,
- 2) Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel
- um zu einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen, worin R&sup4; die Bedeutung 1- Pyrrolyl hat,
- 3) Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel
- worin die Bedeutung von R¹, n, A---B, R², R³, R', R" und R'" wie oben definiert ist,
- um zu Verbindungen zu gelangen, in denen R&sup4; gegebenenfalls substituiertes 1- Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-(1,3,4-Triazolyl) oder 2-(1,2,3-Triazolyl) ist,
- 4) Reaktion einer Verbindung der Formel
- worin R¹&sup5; eine Abgangsgruppe ist, mit einem Formamidin der Formel HN=CR'"-NH&sub2;, um zu einer Verbindung zu gelangen, worin R&sup4; die Bedeutung 1-(1,2,4-Triazolyl) hat, oder
- 5) Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einem Azid, um zu einer Verbindung zu gelangen, worin R&sup4; die Bedeutung 1-Tetrazolyl hat.
- Wie in der Verfahrensvariante (1) beschrieben, können erfindungsgemäße Verbindungen, worin R&sup4; gegebenenfalls substituiertes 1-Prrolyl ist, hergestellt werden durch Reaktion eines Amins der Formel (III) mit einem Tetrahydrofuranderivat der Formel (IV) unter sauren Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Essigsäure und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 50 und 100 ºC.
- Reaktanten der Formel (III), worin A--B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; hat, und X ist Benzen, können hergestellt werden durch Reaktion eines Arylidentetralons der Formel
- mit Malonnitril, um zu einer Verbindung zu gelangen, worin R³ Nitril ist, oder durch Umwandlung einer Verbindung der Formel
- worin R&sup4; eine geschützte Aminogruppe ist, um zu einer Verbindung zu gelangen, worin R Carboxy, -COOR&sup8; oder -CONR&sup9;R¹&sup0; ist. Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren synthetisiert werden. Zum Beispiel können sie hergestellt werden aus Verbindungen der Formel
- durch Reaktion mit einem Aldehyd der Formel R²CHO in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie zum Beispiel Toluensulfonsäure, oder wenn R²e ine säureempfindliche Gruppe ist wie Pyridyl, unter basischen Bedingungen mit beispielsweise Kaliumhydroxid und Ethanol.
- Reaktanten der Formel (III), worin A---B die Bedeutung CH=CH hat, und X ist Benzen, können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel
- mit einer Verbindung der Formel
- die wiederum hergestellt werden kann durch Reaktion des entsprechenden Nitrils der Formel R³CH&sub2;CN mit einem Aldehyd der Formel R²CHO.
- Die Verbindungen der Formel (III), worin X Pyridin ist, können durch äbnliche Verfahren hergestellt werden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxychinolinen oder Hydroxyisochinolinen.
- Unter Bezug auf die Verfahrensvariante (2) wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Essigsäure oder p-Toluensulfonsäure durchgeführt. Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Wie in der Verfahrensvariante (3) beschrieben, können erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden durch Reaktion des Amins der Formel (III) mit einem geeigneten Sauerstoff enthaltenden Heterocyclus. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 150 ºC in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen oder Dimethylformamid durchgeführt. Reaktionen dieser Art sind beschrieben in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, S 156 ff., Pergamon Press Ltd.&sub1; 1984.
- In Bezug auf die Verfahrensvariante (4) wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid durchgeführt. Die Foramidin-Reaktante kann mit bekannten Mitteln hergestellt werden, und die Verbindung der Formel (V) durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einem Reagenz wie Triethylorthoformiat, um zu einer Verbindung der Formel (V) zu gelangen, in der die Abgangsgrugge R¹&sup5; Ethyl ist.
- Mit Bezug auf die Verfahrenvariante (5) wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diemthylformamid durchgeführt. Das eingesetzte Azid ist vorzugsweise ein Alkalimetallazid, insbesondere Natriumazid.
- Wie oben ausgeführt, haben die Verbindungen eine pharmazeutische Wirksamkeit. Sie haben eine antiproliferative Wirkung auf die Zellteilung und sind daher geeignet zur Anwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine übermäßige Zellwucherung oder Enzymfreisetzung ein wichtiger Aspekt der Pathologie ist.
- Zum Beispiel inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die natürliche Proliferation von 3T3-Fibroblasten bei IC&sub5;&sub0; Konzentrationen von unter 20 µ Molar.
- Weiterhin hat sich ergeben, daß die Verbindungen die Immunreaktion durch Inhibieren der durch Concanavalin-A induzierten T-Zellen-Proliferation in dem Test modifizieren, der von Lacombe P. et al., FEBS, 3048, 191, 227-230 beschrieben wurde. Im allgeieinen heben die erfindungsgeeeeen Verbindungen einen IC&sub5;&sub0; Wert in diesem Test von unter 10 µM.
- Die Verbindungen inhibieren auch die Zellproliferation in einer NS-1 Murin B-Lymphonlinie und die Phorbolester-stimulierte Plasminogenaktivatorsynthese in retinalen Kapillarendothelzellen beim Rind.
- Die Inhibierung von in Makrophagen-konditioniertem Medium induzierte Neutralproteasefreisetzung in Chondrocyten wurde ebenfalls in dem Test beobachtet, der von K. Deshmnkh-Phadke, M. Lawrence und S. Nanda, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 85, 490-496 beschrieben wurde.
- Derartige Eigenschaften zeigen, daß die Verbindungen das Potential bei der Behandlung eines breiten Spektrums von Krankheiten haben, wie zum Beispiel von rheumatoider Arthritis, Arberiosklerose, Zirrhose, Fibrose und Krebs sowie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel systemischem Lupus sowie bei der Verhinderung der Transplantatabstoßung. Sie sind auch angezeigt für die Behandlung der Osteroarthritis und bei Diabeteskarplikationen.
- Weiterhin zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierung der vaskulären Glattzellenproliferation. Dies wurde an kultivierten Glattzellen von Kaninchenaorten demonstriert, wobei die Proliferation durch Messung der DNA-Synthese bestimmt wurde. Die Zellen wurden nach der Explantmethode erhalten, die von Ross, J. of Cell Biol. 50:172 (1971) bechrieben wurde. Die zellen wurden für 5 Tage in Mikrotiterplatten mit 96 Löchern kultiviert. Die Kulturen flossen zusammen und wurden wachstumgehemmt. Die Zellen wurden anschließend in Dulbecco's modifizierten Eagle-Medium (DMEM) übertragen, das 0,5 bis 2 % plättchenarmes Plasma, 2 mM L-Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, µC/ml ³H-Thymidin, 20 ng/ml plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktor und unterschiedliche Konzentrationen der Verbindungen enthielt. Die Stammlösung der Verbindungen wurde hergestellt in Dimethylsulfoxid und anschließend auf die entsprechende Konzentration (0,01 bis 10 µg/ml) in dem obigen Assay-Medium verdünnt. Die Zellen wurden dann bei 37 ºC fur 24 Stunden unter 5 % CO&sub2;/95 % Luft inkubiert. Am Ende von 24 Stunden wurden die Zellen in Methanol fixiert. Der ³H-Thymidin-Einschluß in DNA wurde anschließend durch Scintillationszählung bestimmt, wie von Bonin et al., Exp. Cell. Res. 181: 475-482 (1989) beschrieben.
- Die Inhibierung der Glattmuskelzellen Proliferation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde weiterhin demonstriert durch Bestimmung ihrer Wirkungen auf exponentiell wachsende Zellen. Glattmuskelzellen von Kaninchenaorten wurden in Gewebekulturplatten mit 12 Löchern in DMEM eingebracht, das 10 % fötales Rinderserum, 2 mM L-Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin enthielten. Nach 24 Stunden wurde das Medium ersetzt durch DMEM, das 2 % plättchenarmes Plasma, 2 mM L-Glutamin, 100 U/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 40 ng/ml plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktor enthielt und die angegebenen Konzentrationen der Verbindungen, wobei die Zellen festgemacht waren. Man ließ die Zellen fur 4 Tage wachsen. Die Zellen wurden dann mit Trypsin behandelt, und eine Anzahl von Zellen in jeder Kultur wurde bestimmt durch Auszählen unter Verwendung eines ZM-Coulter-Zählers.
- Die Aktivität bei den obigen Tests zeigte, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Potential bei der Behandlung der Restenose hatten, die gekennzeichnet ist durch Migration und Proliferation von Glattmuskelzellen als Reaktion auf eine Verletzung.
- Die Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder eine Verdünnungsmittel in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt.
- Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel auf oralem oder rektalem Weg, topisch oder parenteral, zum Beispiel durch Injektion, wobei sie üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammsetzung angewandt werden. Derartige Zusamensetzungen bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und werden auf in der Pharmazie übliche Weise hergestellt und bestehen normalerweise aus wenigstens einer aktiven Verbindung in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt und/oder von einem Träger eingeschlossen, der zum Beispiel in Form einer Kapsel, eines Sachets, Papiers oder anderen Behälters vorliegt. Wo der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für den aktiven Bestandteil wirkt. Somit kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, als Feststoff oder in einem flüssigen Medium vorliegen, als Salben, enthaltend zum Beispiel bis zu 10 Gewichts-% der aktiven Verbindung, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, Injektionslösungen und -suspensionen und steril abgepackte Pulver.
- Einige Beispiele von geeigneten Trägern sind Lactose, Dectrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talcum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Zusammensetzungen fur eine Injektion können, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist, so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteiles nach der Verabreichung an den Patienten gewährleistet ist.
- Wenn die Zusammensetzungen in Dosiseinheiten formuliert sind, wird bevorzugt, daß jede Dosiseinheit 5 mg bis 500 mg enthält, zum Beispiel von 25 mg bis 200 mg. Der Begriff "Dosiseinheit" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitedosis für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Material enthält, berechnet auf die Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger.
- Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam, und zum Beispiel fallen Dosierungen pro Tag normalerweise in den Bereich von 0,5 bis 300 mg/kg, noch üblicher in den Bereich von 5 bis 100 mg/kg. Es ist jedoch klar, daß die zu verabreichende Menge vom Arzt unter Bezug auf die relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, wobei die Wahl der zu verabreichenden Verbindungen und die Wahl des Verabreichungsweges und somit die obigen Dosisbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- 3-Nitrobenzaldehyd (40 g) und Malonnitril (17,6 g) wurden in Ethanol (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf Rückflußtepperatur erhitzt, und anschließend wurde Piperidin (0,5 ml) hinzugegeben. Nachdem die heftige Reaktion nachgelassen hatte, wurde die Erwärmung wieder aufgenommen, und das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 30 Minuten gehalten. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, wobei sich ein fahler, cremig-gelber Niederschlag von 3-Nitrobenzylidenmalonnitril absetzte. Dieser wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet; Schmelzpunkt 108 ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
- 3,4-(Methylendioxy)benzylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 201 bis 202 ºC
- 3-(Trifluormethyl)benzylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 81 ºC
- 3,4- (Dimethoxy)benzylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 137 ºC
- α-Methansulfonyl-3-nitrocinnamonitril, Schmelzpunkt 157 ºC
- 3,4-(Dichlor)benzylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 154 ºC
- 1-(3-Pyridyl)methylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 89 ºC
- 3-Methoxybenzylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 102 ºC
- 3-Carbomethoxybenzylidenmalonnitril, Schmelzpunkt 125 ºC
- 1-Naphthol (2,2 g) wurde in Ethanol (20 ml) bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser Suspension wurde 3-Nitrobenzylidenmalonnitril (3 g) und Piperidin (1,5 ml) gegeben. Nachdem sich alle Feststoffe gelöst hatten, entwickelte sich Wärme und nachdem die anfänglich starke Reaktion nachgelassen hatte, wurde Wärme zugefuhrt und das Gemisch bei Rückflußtemperatur für 15 Minuten gehalten. In der Lösung bildeten sich Kristalle von 2-Amino-4-(3- nitrophenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, und nachdem sich die Lösung auf Umgebungstemperatur abgekuhit hatte, wurden sie durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet; Schmelzpunkt 214,5 bis 216 ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt: 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 249 bis 252 ºC.
- [(2-Amino)-4-(3-nitrophenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-yl]methylsulfon, Schmelzpunkt 173 ºC
- 2-Amino-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 207 bis 209,5 ºC
- 2-Amino-4-(3,4-dichlorphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 247 bis 249 ºC
- 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 139 bis 142,5 ºC
- 2-Amino-4-(3-pyridyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 205 bis 207 ºC
- Methyl-3-(2-amino-3-cyan-4H-naphtho[1,2-b]pyran-4-yl)benzoat, Schmelzpunkt 235 bis 236 ºC.
- 1) Ein Gemisch von 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon (21,9 g), 3-Nitrobenzaldehyd (22,6 g) und p-Toluensulfonsäur-Monohydrat (50 ng) in Toluen (250 ml) wurde bei Rückfluß unter Abtrennung von Wasser für 4,5 Stunden gerührt. Man ließ die braune Lösung sich über Nacht abkühlen, wobei der erhaltene orange-gelbe Feststoff abfiltriert wurde, mit Toluen gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um zu 2-(3-Nitrobenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon als gelbe Nadeln zu gelangen.
- 2) 2-[1-(3-Pyridyl)methyliden]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon wurde nach dem Verfahren von J. Sam und K. Aparajithan, J. Pharm. Sci., 1967, 56(5), 644 hergestellt.
- Die folgenden Verbindungen wurden wie die obigen nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
- 2-(3,4-Dichlorbenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon
- 2-(3,4-Dimethoxybenzyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon
- 3,4-Methylendioxybenzyliden-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon
- 7-Methoxy-2-(2-thienyliden)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon
- Eine geruhrte Suspension von 2-[1-(3-Pyridyl)methyliden]-3,4-dihydro- 1(2H)-naphthalenon (8 g) und Malonnitril (2,5 g) in Ethanol (50 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, anschließend wurde Piperidin (3,5 ml) zugegeben und die Lösung am Rückfluß für eine Stunde gehalten. Danach ließ inan sie auf Umgebungstemperatur abkuhlen, wobei ein weißer Feststoff ausfiel, der durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt2-Amino-4-(3-pyridyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt 165 bis 166 ºC.
- Die folgenden Verbindungen wurden nach dem obigen Verfahren hergestellt:
- 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 175 bis 176 ºC
- 2-Amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 190 bis 191 ºC
- 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-5,6-dihydronaphto[1,2-b]pyran-3- carbonitril, Schmelzpunkt 250 bis 252 ºC
- 2-Amino-4-(3-dichlorphenyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 215 bis 216 ºC
- 2-Amino-9-methoxy-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 198 bis 199 ºC.
- Dihydroxynaphthalen-2-carbonsäure (25 g) wurde in 500 ml Ethanol gelöst. Zu diesem wurden 25 ml Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wurde am Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Feststoff in 500 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat/Kaliumacetat (jeweils 1 M) (3 x 350 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Man erhielt Ethyl-3,5-dihydroxynaphthalen-2-carboxylat als einen gelben Feststoff.
- Zu einer Lösung von Ethyl-3,5-Dihydroxynaphthalen-2-carboxylat (4,5 g) in Ethanol (40 ml) wurden 3-Nitrobenzylidenmalonnitril (3,9 g) und Piperidin (1,95 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 15 Milluten erhitzt, wobei die Bildung eines gelben Niederschlages beobachtet wurde. Man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkuhlen, verdunnte mit Ether (100 ml), und der Feststtoff wurde abfiltriert, wobei man Ethyl-2-Amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3- nitrophenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carboxylat als ein gelbes Pulver erhielt; Schmelzpunkt 260 bis 261 ºC (Zersetzung).
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
- Ethyl-2-amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4H-naphtho[1,2- b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 262 bis 263 ºC (Zersetzung)
- Ethyl-2-amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran- 8-carboxylat, Schmelzpunkt 222 bis 223 ºC
- Ethyl-2-amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8- carboxylat, Schmelzpunkt 261 bis 262 ºC (Zersetzung)
- Ethyl-2-amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3-pyridyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 259 bis 261 ºC (Zersetzung)
- Ethyl-2-amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8- carboxylat, Schmelzpunkt 212 bis 214 ºC
- Ethyl-2-amino-3-cyan-9-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-4H-naphtho[1,2- b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 234 bis 236 ºC.
- 3-Carbomethoxybenzylidenmalonnitril (3,08 g) und 8-Hydroxychinolin (2,11 g) wurden in Ethanol (15 ml) suspendiert. Piperidin (4 Tropfen) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gerade auf unterhalb Rückflußtemperatur für 30 Minuten erwärmt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde in einem Kühlschrank für eine Stunde abgekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt Methyl-3-(2-amino-3-cyan-4H-pyran[3,2- h]chinolin-4-yl)benzoat, Schmelzpunkt 208 bis 210 ºC.
- Auf ähnliche Weise wurde hergestellt 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-4H- pyran[3,2-h]chinolin-3-carbonitril, Schmelzpunkt 198 bis 200 ºC.
- 3-Carboxymethoxybenzylidenmalonnitril (3,13 g) und 5-Hydroxychinolin (2,14 g) wurden in Ethanol (12 ml) suspendiert und erhitzt, um zu einer dunklen Lösung zu gelangen. Es wurden zwei Tropfen Piperidin zugegeben und das Gemisch auf gerade unterhalb der Rückflußtemperatur für 45 Minuten erhitzt. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um zu einem roten Öl zu gelangen. Dieses wurde mit Ethanol (10 ml) und Ether (50 ml) verrieben, der erhaltene rote Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft, wobei man einen orange-braunen Feststoff erhielt. Dieser wurde mit Ether verrieben. Man erhielt Methyl-3-(2-amino-3-cyan-4H-pyran[2,3-f]chinolin-4-yl)benzoat als einen orangenen Feststoff, Schmelzpunkt 203 bis 206 ºC.
- 3-Carbomethoxybenzylidenmalonnitril (3,01 g) und 5-Hydroxyisochinolin (2,06 g) wurden in Ethanol (14 ml) suspendiert. Es wurde Piperidin (4 Tropfen) zugegeben und das Gemisch auf gerade unterhalb der Rückflußtemperatur für 2 Stunden erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Ether (30 ml) wurde zugegeben, der feste Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen (2 x 20 ml) und getrocknet. Man erhielt Methyl-2-(2-amino-3-cyan-4H- pyran[2,3-f]isochinolin-4-yl)benzoat als einen hellweißen Feststoff; Schmelzpunkt 229 bis 230 ºC.
- Auf ähnliche Weise wurde 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-4H-pyran[2,3-f]isochinolin-3-carbonitril, Schmelzpunkt 239 bis 243 ºC hergestellt.
- 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril (1 g) wurde in Eisessig (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,42 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur für 30 Minuten erhitzt. Anschließend ließ man sie auf Umgebungstemperatur abkühlen und goß sie in Salzlösung (200 ml). Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben, die waßrige und organische Phase getrennt, und die wäßrige Phase wurde weitere zwei Male mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit 20 % waßrigem Kaliumcarbonat (2 x 200 ml) gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt rohes 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H- naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril als einen gelb-braunen Schaum. Dieser wurde durch Flashchromatografie gereinigt unter Eluierung mit 3:1 bis 1:1 Hexan/Ether. Man erhielt das Produkt als einen cremig gelben Feststoff; Schmelzpunkt 197,5 bis 198,5 ºC. Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
- 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 176 ºC
- 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 184 bis 185 ºC
- 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 153 bis 154 ºC
- 4-(3-Pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 188 bis 189 ºC
- 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril, Schmelzpunkt 162 ºC
- 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril, Schmelzpunkt 160 ºC
- 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 183 ºC
- 4-(3-Pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 163 bis 164 ºC
- 9-Methoxy-2-(1-pyrrolyl)-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril, Schmelzpunkt 171 ºC
- Methyl-3-[3-cyan-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-4-yl-benzoat,Schmelzpunkt 194 bis 195 ºC
- 4-(3-Methoxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 142 bis 143 ºC
- 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran- 3-carbonitril, Schmelzpunkt 163 bis 165 ºC
- Methyl-3-[3-cyan-2-(1-pyrrolyl)-4H-pyran[3,2-h]chinolin-4-yl-benzoat, Schmelzpunkt 202 bis 203 ºC
- Methyl-3-[3-cyan-2-(1-pyrrolyl)-4H-pyran[2,3-f]isochinolin-4-yl]benzoat, Schmelzpunkt 164 bis 166 ºC
- Methyl-3-[2-cyan-2-(1-pyrrolyl)-4H-pyran[2,3-f]isochinolin-4yl]benzoat, Schmelzpunkt 200 bis 201 ºC
- 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-pyran[2,3-f]isochinolin-3-carbonitril, Schmelzpunkt 225 bis 227 ºC
- Ethyl-3-cyan-9-hydroxy-4-(3-pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8- carboxylat, Schmelzpunkt 232 ºC (Zersetzung)
- Ethyl-3-cyan-4-(3,4-dichlorphenyl)-9-hydroxy-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2- b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 240 bis 241 ºC
- Ethyl-3-cyan-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-9-hydroxy-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2- b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 235 ºC
- Ethyl-3-cyan-9-hydroxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 251 bis 252 ºC
- Ethyl-3-cyan-9-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 233 ºC
- 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-pyran[3,2-h]chinolin-3-carbonitril, Schmelzpunkt 234 bis 235 ºC
- [4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-yl]methylsulfon, Schmelzpunkt 237,5 bis 239 ºC.
- Ethyl-3-cyan-9-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2- b]pyran-8-carbaxylat (4 g) wurde in trockenem DMF (50 ml) gelöst. Festes Kaliumcarbonat (2,3 g) und Methyliodid (1,05 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 x 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsnittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen braunen Feststoff erhielt. Dieser wurde mit Ether (10 ml) verrieben, der Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet, um zu Ethyl-3-cyan-9-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)- 4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carboxylat als einem dunkelgelben Feststoff zu gelangen; Schmelzpunkt 190 bis 191 ºC.
- Auf ähnliche Weise wurde hergestellt Ethyl-3-cyan-9-ethoxy-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carboxylat, Schmelzpunkt 202 bis 203 ºC.
- Ethyl-3-cyan-9-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2- b]pyran-8-carboxylat (1,91 g) wurde in THF (10 ml) gelöst. Wasser (1 ml) und Lithiumhydroxid-Monohydrat (180 mg) wurden zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. Eine weitere Menge an Lithiumhydroxid (180 mg) wurde zugegeben und die Lösung unter Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser (100 ml) gegossen, und es wurde Eisessig (50 ml) zugegeben. Festes Natriumchlorid wurde solange zugegeben, bis sich nichts mehr löste, anschließend das Gemisch mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsslfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen braungelben Feststoff. Dieser wurde mit Ether (10 ml) verrieben, der Festttoff durch Filtration gesammelt und getrocknet. Man erhielt 3-Cyan-9- hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-8-carbonsäure, Schmelzpunkt > 230 ºC.
- 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril (1 g) wurde in Eisessig (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,42 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur fur 30 Minuten erhitzt. Anschließend ließ man sie auf Umgebungstemperatur abkühlen und goß sie in Salzlösung (200 ml). Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben, die waßrige und organische Phase getrennt, und die wäßrige Phase wurde weitere zwei Male mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit 20 % wäßrigem Kaliumcarbonat (2 x 200 ml) gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt rohes 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H- naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril als einen gelbbraunen Schaum. Dieser wurde durch Flashchromatografie gereinigt unter Eluierung mit 3:1 bis 1:1 Hexan/Ether, um das Produkt als einen cremig gelben Feststoff zu erhalten; Schmelz- punkt 197,5 bis 198,5.
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt.
- 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 176 ºC
- 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 184 bis 185 ºC
- 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril, Schmelzpunkt 153 bis 154 ºC
- 4-(3-Pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril
- 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril
- 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril
- 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril
- 4-(3-Pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril
- 9-Methoxy-2-(1-pyrrolyl)-4-(2-thienyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril
- Jede Weichgelatinekapsel enthielt aktiver Bestandteil 150 mg Erdnußöl 150 mg
- Nach dem Vermischen wurde das Genisch in Weichgelatinekapseln unter Einsatz der entsprechenden Geräte eingefullt.
- Jede Kapsel enthielt aktiver Bestandteil 50 mg PEG 4000 250 mg
- Das PEG 4000 wurde geschmolzen und mit dem aktiven Bestandteil vermischt. Nöch während des Schmelzens wurde das Gemisch in Kapselschalen gefüllt, und man ließ es abkühlen.
- Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 10 mg des aktiven Bestandteils enthielten
- aktiver Bestandteil 10 mg
- Stärke 160 mg
- Mikrokristalline Zellulose 100 mg
- Polyvinylpyrrolidon (als 10 % Lösung in Wasser) 13 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 14 mg
- Magnesiumstearat 3 mg
- Gesamt 300 mg
- Der aktive Beststandteil, die Stärke und die Zellulose wurden innig vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wurde mit den erhaltenen Pulvern vermischt und durch ein Sieb gegeben. Die auf diese Weise hergestellten Granulen wurden getrocknet und wiederum durch ein Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat wurden anschließend zu dem Granulat zugegeben, die nach Vermischen in einer Tablettiermaschine verpreßt wurden, um zu Tabletten zu gelangen, die jeweils 300 mg wogen.
- Kapseln, die jeweils 20 mg des Medikaments enthielten, wurden wie folgt hergestellt.
- Aktiver Bestandteil 20 mg
- Trockenstärke 178 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Gesamt 200 mg
- Der aktive Bestandteil, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen gegeben.
- Die Concanavalin A-Reaktion von Rattenmilzzellen wurde als primäre in vitro-Assay verwendet, um die Aktivität der erfindungsgemäeen Verbindungen zu bestimmen. In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Bestimung der Concanavalin A-Reaktion beschrieben. Die gewählte Methode war ähnlich der, die von Lacombe P. et al., FEBS 3048, 191, 227-230 beschrieben wurde. Wir verwendeten 2 x 10&sup5; Zellen pro Kulturloch, und Concanavalin A wurde mit 1 µg/ml eingesetzt. 2-Mercaptoethanol war ein Erfordernis (2 x 10 M&supmin;&sup5;), und 0,25 µCi von Tritium-markierten Thymidin wurde 6 Stunden vor der Zellsammlung zugegben.
- Zum Beispiel hatten die folgenden Verbindungen einen IC&sub5;&sub0; im Bereich von 0,01 bis 0,7 µM:
- 3-Cyan-4-(3-nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran
- 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril
- 4-(3-Pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril
- 4-(3-Pyridyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-naphtho[1,2-b]pyran-3-carbonitril
- 4-(3-Nitrophenyl)-2-(1-pyrrolyl)-4H-pyrano[3,2-h]chinolin-3-carbonitril
- 4-(2-Thienyl)-2-(1-pyrrolyl)-9-methoxy-4H-5,6-dihydronaphtho[1,2-b]pyran-3- carbonitril.
Claims (8)
1. Verbindung der Formel
worin A---B die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH hat;
X ist ein Pyridin- oder Benzenring;
wenn X Pyridin ist, hat n die Bedeutung 0;
wenn X Benzen ist, hat n die Bedeutung 0, 1 oder 2, und wenn A---B die
Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2; hat, ist R¹ an einer der Positionen 7 bis 10 angeordnet, und wenn
A---B die Bedeutung CH=CH hat, ist R¹ an einer der Positionen 5 bis 10
angeordnet;
jedes R¹ ist Halogen, Carboxy, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-
Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Stickstoff
enthaltendes Heterocyclyl, ausgewahlt unter 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
1-Piperidino, 1-Pyrrolidino und 4-Morpholinyl, Nitro, Trifluormethoxy, -COOR&sup5;
worin R&sup5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, -COR&sup6;, -CONR&sup6;R&sup7; oder -NR&sup6;R&sup7;, worin R&sup6; und
R&sup7; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind;
R² ist Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl, ausgewahlt unter Thienyl, Pyridyl,
Benzothienyl, Chinolinyl, Benzofuranyl oder Benzimidazolyl, wobei die Phenyl-,
Naphthyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls subituiert sind mit einem
oder mehreren Substituenten, die jeweils ausgewahlt sind unter Halogen,
Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR¹²,
worin R¹² eine Estergruppe ist, -CONR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4;
jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder R² ist Furanyl, gegebenenfalls
substituiert mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
R³ ist Nitril, Carboxy, -COOR&sup8;, worin R&sup8; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist,
- CONR&sup9;R¹&sup0;, worin R&sup9; und R¹&sup0;
jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind, oder
- SO&sub2;R¹¹, worin R¹¹ die Bedeutung hat C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, wobei das
gegebenenfalls substituierte Phenyl gegebenenfalls mit einem oder nehreren
Substituenten substituiert ist, die jeweils ausgewahlt sind unter Halogen,
Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio,
Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkoxy, Trifluormethoxy, Carboxy, -COOR¹²,
worin R¹² eine Estergruppe ist, -CONR¹³R¹&sup4; oder -NR¹³R¹&sup4;, worin R¹³ und R¹&sup4;
jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind; und
R&sup4; ist 1-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl oder 1-Pyrazolyl, wobei 1-Pyrrolyl,
1-Imidazolyl und 1-Pyrazolyl gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder zwei der
Gruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Carboxy, Hydroxy-C&sub1;-C&sub4;-alkyl oder -CHO, oder 1-(1,2,4-
Triazolyl), 1-(1,3,4-Triazolyl) oder 2-(1,2,3-Triazolyl), wobei die
Triazolylgrupen gegebenenfalls substituiert sind durch eine Gruppe C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder
C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, oder 1-Tetrazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist
durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl;
und Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin n die Bedeutung 0, 1 oder 2 hat;
A---B ist CH&sub2;-CH&sub2; oder CH=CH;
R¹ ist an einer der Positionen 7 bis 10 angefügt, wenn A die Bedeutung CH&sub2;-CH&sub2;
hat, oder an einer der Positionen 5 bis 10, wenn A die Bedeutung CH=CH hat;
und R¹, R², R³ und R&sup4; haben die Bedeutungen, die in Anspruch 1 definiert sind;
sowie Salze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; die Bedeutung 1-Pyrrolyl hat.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin R² gegebenenfalls
substituiertes Phenyl ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R³ Nitril ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin n die Bedeutung 0 hat.
7. Verbindung nach Ansprüche 1 oder ein pharmazeutisch annehbares Salz davon
zur Verwendung als Pharmazeutikum.
8. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür.
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