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DE69401813T2 - Enantioselektive oxazaborolidin-katalysatoren - Google Patents

Enantioselektive oxazaborolidin-katalysatoren

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DE69401813T2
DE69401813T2 DE69401813T DE69401813T DE69401813T2 DE 69401813 T2 DE69401813 T2 DE 69401813T2 DE 69401813 T DE69401813 T DE 69401813T DE 69401813 T DE69401813 T DE 69401813T DE 69401813 T2 DE69401813 T2 DE 69401813T2
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phenyl
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heterocyclyl
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Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
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Description

    ENANTIOSELEKTIVE OXAZABOROLIDIN-KATALYSATOREN
  • Die Erfindung betrifft die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen unter Verwendung eines reduzierenden Boranmitteis in Gegenwart eines neuen und nützlichen chiralen Oxazaborolidinkatalysators und bestimmte der chiralen Oxazaborolidinkatalysatoren, die bei dieser Reduktion verwendbar sind.
  • Die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen zu in wesentlichen enantiomerreinen Alkoholen ist seit langem ein Ziel der organischen Synthesechemiker. Von einer Vielzahl von Reagenzien wurde berichtet, daß sie bei einer derartigen Umsetzung wirksam sind (siehe beispielsweise Corey, US-A-4 943 635).
  • Diese Verfahren weisen jedoch einen oder mehrere der nachstehenden Nachteile auf: (a) unannehmbare Mengen von unerwünschtem Enantiomer, das als Verunreinigung in dem Produkt vorliegt; (b) geringe Ausbeuten an Alkohol; (c) schwierigkeiten bei der Reaktionsausführung; (d) kostspielige Herstellung des Katalysators; (e) schwierige Herstellung des Katalysators; oder (f) nicht anwendbar auf einen breiten Bereich von substituierten prochiralen Ketonen.
  • Bei Corey, vorstehend, und Merck, EP-A-0 453 288 und 453 298 sind enantioselektiv wirksame Oxazaborolidin-Katalysatoren am C&sub5;-Kohlenstoffatom der nachstehenden Formel (I) disubstituiert. Es wurde mitgeteilt, daß der Grad der Enantioselektion viel geringer ist, wenn das Kohlenstoffatom nicht disubstituiert ist (siehe Martens et al., Tetrahedron: Asymmetry, 3, 347-50 (1992)).
  • In einer weiteren Entwicklung wird die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen mit Boran in Gegenwart eines chiralen, von (-)-Ephedrin abgeleiteten Oxazaborolidins beschrieben, Tetrahedron:Asymmetry, 3, 1539-1542 (1992).
  • In der anhängigen Anmeldung WO-A-93/23408 wird offenbart, daß cis-Diphenyl-substituierte Oxazaborolidine als Katalysatoren für die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketomen zu optisch aktiven Alkoholen verwendbar sind. Disubstitution am C&sub5;-Kohlenstoffatom erwies sich darin als nicht erforderlich. Um einen hohen enantiomeren Überschuß bei der Reduktion von prochiralen Ketonen zu erhalten, ist es zunächst wichtig, daß eine Seite des Oxazaborolidin-Katalysators vollständig blockiert ist.
  • Es ist deshalb eine Aufgabe dieser Erfindung, cis-Dialkyl-, cis-C-4-Alkyl-, C-5-Phenyl- und cis-C-4-Phenyl-, C-5- Alkyl- substituierte chirale Oxazaborolidinverbindungen bereitzustellen, die in der Lage sind, die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen zur Herstellung von im wesentlichen enantiomerreinen Alkoholen zu steuern.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, die chiralen Oxazaborolidinverbindungen bereitzustellen, die leicht aus relativ kostengünstigen Ausgangsmaterialien oder leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren unter Verwendung dieser chiralen Oxazaborolidin- Verbindungen als Katalysatoren für die enantioselektive Reduktion von prochiralen Ketonen unter Bereitstellung von im wesentlichen enantiomerreinen Alkoholen bereitzustellen. Kurzdarstellung der Erfindung Die Erfindung stellt eine chirale Oxazaborolidinverbindung bereit, der Formel
  • worin:
  • R¹ Wasserstoff oder Heterocyclyl darstellt; R² und R³ in syn-Konfiguration vorliegen;
  • R² (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; und
  • R³ (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; mit der Maßgabe, daß (a) R² und R³ nicht gleich sind, wenn einer der Reste R² oder R³ Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt und daß (b), wenn R² CH&sub3; bedeutet und R³ Phenyl darstellt, R¹ H darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung, worin R² (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl darstellt und R³ Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert unabhängig mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen, darstellt. Bevorzugter sind die Verbindungen innerhalb dieser Gruppe, worin R² Methyl darstellt und R³ Phenyl darstellt&sub1; und insbesondere (4R, 5S) 4-Methyl-5-phenyl-1,3,2-oxazaborohdin und (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-1,3,2-oxazaborolidin.
  • Ebenfalls bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R² Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein chirales Oxazaborolidin bereit der Formel
  • worin:
  • R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt;
  • D einen cis-kondensierten 4-6-gliedrigen carbomonocydischen Ring, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; ein cis-kondensiertes 6-9-gliedriges carbobicyclisches System, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; oder ein cis-kondensiertes System der Struktur
  • worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy oder Halogen darstellen, darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel (II), beschrieben in dem vorangehenden Absatz, worin D ein cis-kondensiertes 7-gliedriges carbobicyclisches System darstellt. Bevorzugter in der bevorzugten Gruppe sind die Verbindungen, worin D oder
  • darstellt.
  • Die Erfindung stellt außerdem die reaktiven Zwischenprodukt-Boranverbindungen bereit, der Formel
  • worin:
  • R¹ Wasserstoff oder Heterocyclyl darstellt;
  • R² und R³ in syn-Konfiguration vorliegen; R² (C&sub1;-C&sub8;)- Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; und R³ (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; mit der Maßgabe, daß (a) R² und R³ nicht gleich sind, wenn einer der Reste R² oder R³ Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt und daß (b), wenn R² CH&sub3; bedeutet und R³ Phenyl darstellt, R¹ H darstellt.
  • Die Erfindung stellt weiterhin die reaktiven Zwischenprodukt-Boranverbindungen bereit, der Formel
  • worin:
  • R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt;
  • D einen cis-kondensierten 4-6-gliedrigen carbomonocydischen Ring, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu dret (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;) Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; einen cis-kondensierten 6-9-gliedrigen carbobicyclischen Ring, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhärgig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; cder ein cis-kondensiertes System der Struktur
  • worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy oder Halogen darstellen, darstellt.
  • Die Erfindung ist ebenfalls auf ein Verfahren zur enantioselektiven Reduktion eines prochiralen Ketons gerichtet, umfassend Umsetzen des Ketons mit einem reduzierenden Boran- Mittel in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidin-Katalysators der Formel(IA)
  • worin R1A Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; R2A und R3A in syn-Konfiguration vorliegen; R2A (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinänder mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; und R3A (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; mit der Maßgabe, daß (a) R2A und R3A nicht gleich sind, wenn einer der Reste R2A oder R3A Phenyl, gegebenenfalls unabhähgig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy oder Halogen substituiert, darstellt und daß (b), wenn R2A CH&sub3; darstellt und R3A Phenyl darstellt, R1A H darstellt, oder Formel (II) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 50ºC für etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden.
  • Ein ganz besonders bevorzugtes Verfahren innerhalb des Bereichs des vorstehend angeführten Verfahrens ist das Verfahren, worin die Oxazaborolidin-Katalysatoren der Formel (I) oder Formel (II) der Erfindung in situ erzeugt werden.
  • Es ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen dieser Erfindung der Formel (I) innerhalb des Bereichs der Oxazaborolidinverbindungen der Formel (IA) dieser Erfindung liegen, wobei diese insgesamt als enantioselektive Katalysatoren in Boran-Reduktionen von prochiralen Ketonen verwendbar sind.
    • Beschreibung der Erfindung im einzelnen
  • Die Verbindungen der Formeln (I), (IA) und (II) dieser Erfindung werden problemlos hergestellt. Somit wird ein einzelnes Enantiomer eines 1,2-substituierten 2-Aminoethanols in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, xylol, Toluol, Benzol, Chlorbenzol oder dergleichen, gelöst und auf eine Temperatur von etwa 60ºC bis etwa zum Sieden, vorzugsweise etwa 60ºC, erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird von etwa 5 Minuten bis etwa 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt; bevorzugt ist der Zeitraum, der zur vollständigen Auflösung des disubstituierten Aminoethanolderivats erforderlich ist. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Boran, einem Trialkylboroxin, einer Alkylborsäure oder einer Arylborsäure behandelt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Geeignete Boroxine für diese Reaktion schließen Boroxine der Formel
  • worin R&sup8; (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, substituiert mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen, darstellt, ein. Das Reaktionsgemisch wird für etwa eine Stunde bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Oxazaborolidinverbindung der Formel (I), Formel (IA) oder Formel (II) wird anschließend durch Entfernen von Wasser und überschüssigem Boroxin oder Entwicklung von Wasserstoff, wenn Boran angewendet wird, und Verwenden üblicher dem Durchschnittsfachmann bekannter Verfahren der organischen Synthesechemie isoliert.
  • Die optisch reinen 1,2-disubstituierten Erythro-α- aminoalkohole sind handelsüblich oder können ansonsten leicht hergestellt werden. Um somit die Verbindungen der Formel (I) oder (IA) herzustellen, kann der optisch reine 1,2-disubstituierte Erythro-α-aminoalkohol durch das Verfahren, offenbart in Reetz et al., Angew. Chemie, Int. Ed. Eng., 26, 1141-43 (1987), hergestellt werden. Um die Verbindungen der Formel (II) herzustellen, kann der erforderliche optisch reine cyclische oder bicyclische α-Aminoalkohol durch das Verfahren, offenbart in Matsunaga et al., Tetrahedron Letters, 32, 7715-18 (1991), hergestellt werden.
  • Die hierin verwendeten Boroxinderivate werden ebenfalls problemlos hergestellt, wenn sie nicht leicht verfügbar sind. Die Trialkyl- oder Triarylboroxinderivate werden zweckmäßig durch Umsetzung eines Trialkyl- oder Triarylborans mit Boroxid unter Rückfluß für etwa 24 Stunden bis etwa 48 Stunden im einer inerten Atmosphäre hergestellt. Alternativ ergibt die Reaktion von Boran, einem Trialkylborat oder einem Triarylborat mit einem geeigneten Grignard-Reagenz der Formel R&sup8;-Mg-X, worin R&sup8; (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl&sub1; Benzyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)- Alkoxy- oder Halogengruppen, wie Chlor oder Fluor, darstellt, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei etwa -20ºC bis etwa 50ºC nach Aufarbeitung die R&sup8;-substituierte Borsäure Kontinuierliches Erhitzen unter Rückfluß unter Verwenden einer Dean- Stark-Falle zur Entfernung des Wassers liefert das R&sup8;-substituierte Boroxinderivat.
  • Die Borsäuren, die hierin verwendet werden, sind im Stand der Technik gut bekannt. Deshalb können die Borsäuren durch das von Corey et al. vorstehend zitierte Verfahren oder gemäß den bekannten Verfahren der darin erwähnten Literaturstellen hergestellt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch Umsetzen eines prochiralen Ketons der Formel R&sup4;R&sup5;CO, worin R&sup4; und R&sup5; wie hierin definiert sind, mit einem reduzierenden Boran-Mittel in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidinkatalysators gemäß Formel (I), Formel (IA) oder Formel (II) ausgeführt. Dieses Verfahren führt zur enantioselektiven Reduktion des prochiralen Ketons, so daß nur eines der zwei möglichen Alkoholenantiomeren mit Bevorzugung des entsprechenden Enantiomers gebildet wird. Der erhaltene Grad an Enantioselektivität schwankt in Abhängigkeit von der Größe der zur Bildung des pröchiralen Ketons an die Carbonylgruppe gebundenen Gruppen R&sup4; und R&sup5;. Wenn die Gruppen R&sup4; und R&sup5; gleich groß sind, wird der Grad der Enantioselektion geringer werden. So wie die Gruppen R&sup4; und R&sup5; in der Ungleichmäßigkeit der Größe erhöht werden, wird der Grad der Enantioselektion größer. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die Größe der Gruppen R&sup4; und R&sup5; nicht allein der bestimmende Faktor zur Bewirkung des erreichten Grades von Enantioselektivität ist. Gewöhnlich wird mit prochiralen Ketonen, worin R&sup4; und R&sup5; mindestens einen mittleren Unterschied in der Größe aufweisen, mindestens 90% des gewünschten Enantiomers erhalten. Jedoch werden typischerweise mehr als 90% des gewünschten Enantiomers erhalten.
  • Das prochirale Keton wird in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Toluol, Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, gelöst. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Eine katalytisch wirksame Menge einer chiralen Oxazaborolidinverbindung der Formel (I), Formel (IA) oder Formel (II) wird zu dem Reaktionsgemisch bei etwa -78ºC bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegeben; jedoch wird die bevorzugte Temperatur in Abhängigkeit von dem einzelnen verwendeten reduzierenden Boran-Mittel variieren. Die bevorzugte Menge des Katalysators ist etwa 5-10 Molprozent mit Bezug auf das Keton. Das Reaktionsgemisch wird anschließend langsam mit etwa 2,1 Hydridäquivalenten eines reduzierenden Boranmittels, wie Borandimethylsulfidkomplex, Borantetrahydrofurankomplex, Brenzcatechinboran oder dergleichen, behandelt. Wenn das prochirale Keton eine Gruppe R&sup4; oder R&sup5; enthält, die eine borankoordinierende Funktionalität trägt, sind weitere Hydridäquivalente von Reduktionsmitteln erforderlich. Allgemein bevorzugt aufgrund seiner leichten Anwendung ist Borandimethylsulfidkomplex. Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, die die Geschwindigkeit der katalytischen Reduktion steuert. Die Reaktion ist manchmal, sobald das gesamte Reduktionsmittel zugegeben wird, beendet, wie durch Verfolgen des Verlaufs der Reaktion über Dünnschichtchromatographie gemäß der Standardpraxis der organischen Chemie bestimmt. Jedoch ist es gelegentlich erwünscht&sub1; das Reaktionsgemisch für längere Zeiträume, wie über Nacht, zu rühren oder das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von bis zu 40ºC bis 65ºC zu erwärmen, um die Vollständigkeit der Reaktion zu sichern. Zusätzlich kann es bei einigen Substraten und Reduktionsmitteln erforderlich sein, das Reaktionsgemisch bei -78ºC für einen längeren Zeitraum, wie 16 Stunden, zu rühren. Gewöhnlich wird das Reaktionsgemisch bei etwa Raumtemperatur für etwa 15 Minuten gerührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dann auf 0ºC eingestellt und mit einer Protonenquelle gestoppt. Diese Protonenguelle, gewöhnlich ein Niederalkanol, wie Methanol, wird zur Steuerung der exothermen Reaktion langsam zugegeben. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Aufteilen zwischen einem organischen Lösungsmittel und einer wässerigen Säure, gefolgt von Abtrennen der Schichten und Reinigung gemäß den Standardverfahren der organischen Chemie isoliert.
  • Das besonders bevorzugte Verfahren dieser Erfindung erfolgt durch Umsetzen eines prochiralen Ketons der Formel R&sup4;R&sup5;CO, worin R&sup4; und R&sup5; wie nachstehend definiert sind, mit einem reduzierenden Boran-Mittel in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidin-Katalysators gemäß Formel (I), Formel (IA) oder Formel (II) aus einem Aminoalkoholderivat in situ erzeugt. Somit wird ein Aminoalkoholderivat der Formel H&sub2;NCHR²CHR³CH, worin R² und R³ wie vorstehend definiert sind, unter Inertatmosphäre bei Raumtemperatur in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Diethylether, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dergleichen, gelöst. Bevorzugt sind Toluol und Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit einem reduzierenden Boranmittel, wie einem Boranmethylsulfidkomplex oder Borantetrahydrofurankomplex, behandelt. Bevorzugt ist Boranmethylsulfidkomplex. Das Reaktionsgemisch wird 6-24 Stunden gerührt und ein prochirales Keton der Formel R&sup4;R&sup5;CO wird innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis etwa 2 Stunden in Abhängigkeit von der Menge des zuzugebenden prochiralen Ketons langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 5-30 Minuten gerührt und anschließend auf 0ºC abgekühlt und mit einer Protonenquelle gestoppt. Gewöhnlich wird vorteilhafterweise ein Niederalkanol, wie Methanol, als Protonenguelle angewendet. Das Produkt wird durch nachstehende Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert.
  • Das prochirale Keton kann eine beliebige Verbindung der Formel R&sup4;R&sup5;CO, worin R&sup4; und R&sup5; verschieden sind und worin R&sup4; und R&sup5; zu der Reduktion durch Boran inert sind, sein. Wenn genug reduzierendes Mittel verwendet wird, um die Gegenwart von borankoordinierenden Substituenten an R&sup4; oder R&sup5; zu berücksichtigen, können somit R&sup4; oder R&sup5; außerdem substituiert sein. Somit können R&sup4; und R&sup5; unabhängig durch beliebige organische Reste, beispielsweise Alkyl, Aryl, Alkenyl, substituiert sein und können zusammengenommen ein Ringsystem bilden, so daß R&sup4;R&sup5;CO cyclisch wird, beispielsweise Tetralon. Zusätzlich können R&sup4; und R&sup5; unabhängig mit beliebigen Substituentem, wie Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkoxy, Halogen usw., substituiert sein. Es ist für den Durchschnittsfachmann selbstverständlich, daß, wenn R&sup4; oder R&sup5; einen Alkenylsubstituenten enthalten, es notwendig ist, ein boranreduzierendes Mittel auszuwählen, das nicht in der Lage ist, das Olefin zu hydroborieren. Des weiteren können die Gruppen R&sup4; und R&sup5; mit borkoordinierenden Substituenten substituiert sein, vorausgesetzt, daß genug Reduktionsmittel angewendet wird, um eine solche Substitution zu berücksichtigen. Beispiele von borankoordinierenden Substituenten, die vorliegen können, sind Amino- und bestimmte Heteroarylgruppen, wie Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl und dergleichen. Der Durchschnittsfachmann wird erkennen, daß weitere Äquivalente von reduzierendem Boran- Mittel notwendig sind, wenn borankoordinierende Substituenten an den Gruppen R&sup4; oder R&sup5; vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (III) und Formel (IV) der vorliegenden Erfindung sind Reaktionszwischenprodukte, die aufgrund des Verlaufs der Reaktion vorkommen. Eine Verbindung von entweder Formel (III) oder (IV) wird nach der Zugabe des reduzierenden Boranmittels zu dem Reaktionsgemisch, das den Oxazaborolidinkatalysator und das Substrat enthält, gebildet und stellt ein Ergebnis der Reaktion des Katalysators mit dem reduzierenden Boranmittel dar.
  • Somit sind die Oxazaborolidinverbindungen als enantioselektive Katalysatoren für die Reduktion von prochiralen Ketonen zur Bereitstellung von im wesentlichen enantiomerreinen Alkoholen verwendbar. Das Verfahren zur Herstellung dieser Alkohole hat große Verwendbarkeit, da die optisch reine Form einer Verbindung oft eine stark unterschiedliche Reaktivität oder Verwendbarkeit in biologischen Systemen aufweist. Die so hergestellten optisch reinen Alkohole können Anwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese eines pharmazeutischen, landwirtschaftlichen oder anders verwendbaren Produktes finden. Die so hergestellten optisch reinen Alkohole können selbst als Arzneimittel, landwirtschaftliche Produkte oder dergleichen angewendet werden.
  • Die nachfolgenden Bezeichnungen und Ausdrücke, wenn sie hierin und in den anhängigen Ansprüchen verwendet werden, werden wie folgt definiert:
  • 1. "Alky" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die eine ausgewiesene Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise C&sub1;-C&sub8;, enthält. Beispiele schließen Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • 2. "Alkenyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die eine oder mehrere Doppelbindungen und eine ausgewiesene Anzahl an Kohlenstoffatomen, beispielsweise C&sub2;-C&sub4;, enthält. Beispiele schließen Vinyl, Ethyliden, Allyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • 3. "Alkoxy" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff, der eine ausgewiesene Anzahl an Kohlenstoffatomen und ein einzelnes Sauerstoffatom, das durch den Kohlenwasserstoff an das zentrale Gerüst gebunden ist, enthält. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • 4. "Heterocyclyl" bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Gruppe, die bis zu drei Heteroatome enthält, jedes der Heteroatome ist ausgewählt aus N, O und S und kann gegebenenfalls benzokondensiert sein, die Heterocyclylgruppe ist gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert.
  • 5. Ein "prochirales Keton", ausgewiesen durch R&sup4;R&sup5;CO, ist ein Keton, in dem R&sup4; und R&sup5; nicht identisch sind, so daß das sekundäre Alkoholreduktionsprodukt R&sup4;R&sup5;CHOH ein chirales Zentrum am Alkoholkohlenstoff aufweist. Für cyclische prochirale Ketone ist es selbstverständlich, daß R&sup4; und R&sup5; zusammengenommen einen das Keton einschließenden Ring bilden und daß der so gebildete Ring quer zu einer Ebene, gedacht senkrecht zu der Ebene, die die Carbonylgruppe und die zwei direkt daran gebundenen Kohlenstoffatome enthält, keine Symmetrieebene aufweist, wobei diese Ebene sowohl die Kohlenstoff- als auch Sauerstoffatome der Carbonylgruppe als Punkte darin enthält.
  • 6. Reaktionsinertes Lösungsmittel bedeutet ein Lösungsmittel, das nicht mit den Reaktanten, Zwischenprodukten oder Produkten in einer solchen Weise, daß umgekehrte Wirkungen auf die Ausbeute der gewünschten Produkte auftreten, in Wechselwirkung tritt.
  • 7. "Syn" bedeutet, daß die an benachbarten Ringkohlenstoffatomen befindlichen Substituenten auf der gleichen Seite der Ebene angeordnet sind, die die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen und den Bindungen, durch die jedes der Kohlenstoffatome an den Ring gebunden ist, umfaßt.
  • 8. "Enantiomerer Überschuß" oder e.e. ist der Überschuß von einem der zwei Enantiomeren gegenüber dem anderen, gewöhnlich ausgedrückt als Prozentsatz, d.h. ein 90% e.e. gibt die Gegenwart von 95% eines Enantiomers und 5% des anderen in dem in Frage kommenden Material wieder.
  • 9. Ein "borankoordinierender Substituent" ist eine funktionelle Gruppe, die die Fähigkeit aufweist, ein Elektronenpaar an Bor unter Bildung einer koordinativen Bindung mit dem Bor abzugeben. Typische Beispiele schließen Amine und verschiedene Stickstoff enthaltende Heterocyclen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
  • 10. "Hydridäquivalente" bedeutet die Zahl an Hydridoder H&supmin;-Ionen, die aus einem Mol eines gegebenen Reagenz erzeugt werden, beispielsweise ein Mol Borantetrahydrofurankomplex erzeugt drei Mol Hydridion, und wird so angesehen, daß es drei Hydridäquivalente enthält.
  • 11. "Katalytisch wirksam" bedeutet, daß sub-stöchiometrische Menge eines Materials, zur leichteren Umwandlung eines Reaktanten zu dem/den gewünschten Produkt(en) ausreichen.
  • 12. "Umgebungstemperatur" bedeutet die Temperatur, die unmittelbar die äußere Umgebung des Reaktionskolben umgibt. Diese Temperatur ist gewöhnlich Raumtemperatur (20º- 25ºC)
  • 13. In situ ist die Reaktionsbedingung, bei der die chiralen Oxazaborolidine der Formel (I) oder Formel (II) der Erfindung aus der Aminoalkoholvorstufe und Boran gebildet werden. Das prochirale Keton wird zugegeben nachdem das Cxazaborolidin erzeugt wurde. Die chiralen Oxazaborolidine der Erfindung werden unter diesen Bedingungen nicht isoliert.
  • 14. "Carbomonocyclisch" bedeutet einen monocyclischen Ring, der die ausgewiesene Anzahl der Kohlenstoffatome enthält.
  • 15. "Carbobicyclisch" bedeutet ein bicyclisches System, das die ausgewiesene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die Erfindung durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele nicht begrenzt wird. Alle Reaktionen werden unter Inertatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, sofern nicht anders ausgewiesen, durchgeführt. Alle Lösungsmittel sind wasserfrei, d.h. enthalten eine so geringe Menge Wasser, daß dieses Wasser nicht mit den Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer solchen Weise in Wechselwirkung treten, daß nachteilige Wirkungen auf die Ausbeute der gewünschten Produkte entstehen. Wenn hierin verwendet, bedeutet "THF" Tetrahydrofuran.
    • Beispiel 1 Die (4R,5S)-Verbindung der Formel (I), worin R¹ H darstellt, R² CH&sub3; darstellt und R³ Phenyl darstellt
  • Zu einer Lösung von handelsüblichem (1S,2R)-(+ )-Norephedrin (14,67 g, 97 mMol) in THF (16 ml) wurde bei 0ºC Boranmethylsulfidkomplex (2M in THF, 48,5 ml, 97 mMol) innerhalb 1 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt, auf 120ºC zum Abdestillieren des THF und Dimethylsulfid erhitzt und abgekühlt unter Bereitstellung des Titelprodukts als weißen Feststoff. ¹H NMR (C&sub6;D&sub6;) δ; 7,18-6,97 (m, 5H), 5,46 (d, J=8 Hz, 1H), 4,10 (dq, J=8 Hz, J=6 Hz, 1H), 0,92 (d, J=6 Hz, 3H). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 139,4, 128,0, 127,4, 126,1, 84,4, 53,9, 19,6.
    • Beispiel 2 In situ-Herstellung der Titelverbindung von Beispiel 1 und Reduktion von α-Tetralon
  • Bormethylsulfidkomplex (rein, 10M, 1,4 ml, 14 mMol) wurde zu einer Lösung von (15,2R)-(+)-Norephedrin (151 mg, 1 mMol) in THF (70 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben und 16 h gerührt. α-Tetralon (2,92 g, 19,7 mMol) als Lösung in THF (10 ml) wurde zu der verbleibenden Lösung innerhalb 1 h gegeben, nachdem die Zugabe beendet war, 15 min gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol (27 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktionslösung für 18 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das erhaltene Öl wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Phosphatpuffer, pH 4 (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu 2,88 g (95% Ausbeute) (S)- Tetralol. 82%ee (91:9 Verhältnis der Enantiomere).
    • Beispiel 3 Herstellung der Verbindung der Formel (IA), worin R¹ Me darstellt, R² CH&sub3; darstellt und R³ Phenyl darstellt
  • (1S,2R)-(+)-Norephedrin (7,78 g, 51 mMol), Toluol (150 ml) und Trimethylboroxin (4,8 ml) wurden bei Umgebungstemperatur vereinigt und 5 Tage gerührt. Wasser, Toluol, überschüssiges Boroxin wurden auf 70 ml zurückbleibendes Volumen abdestilliert, das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (3 x 90 ml) getrocknet (chased) und das verbleibende Toluol unter Vakuum entfernt zur Bereitstellung des Oxazaborolidins als schwach gelbes Öl (8,71 g, 98%). ¹H NMR (C&sub6;D&sub6;) δ ; 7,36-6,98 (m, 5H), 5,33 (d&sub1; J=8 Hz, 1H), 3,43 (dq, J=8 Hz, J=6 Hz, 1H), 2,72 (bs, 1H), 0,37 (s, 3H), 0,36 (d, J=6 Hz, 3H). Zu einer Lösung von α-Tetralon (2,92 g, 19,7 mMol), THF (80 ml) und dem Oxazaborolidin, abgeleitet von Norephedrin (218 mg, 1,2 mMol), unter Stickstoffatmosphäre wurde Boranmethylsulfidkomplex (2M in THF, 7,0 ml, 14 mMol) innerhalb 75 min zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der Inhalt für weitere 15 min gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol (27 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktion für 18 h wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das restliche Öl wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst, mit pH 4 Phosphatpuffer (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu 3,16 g (80%ee) des (S)-Tetralols als farbloses Öl.
    • Beispiel 4
  • In situ-Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin R¹ H darstellt und D
  • darstellt.
  • Boranmethylsulfidkomplex (rein, 10M, 1,4 ml, 14 mMol) wurde zu einer Lösung von cis,exo-3-Amino-2-hydroxybornan [J. Chem. Soc. (C) 49 1970] (169 mg, 1 mMol) in THF (70 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben und 16 h gerührt. α-Tetralon (2,92 g, 19,7 mMol) als Lösung in THF (10 ml) wurde zu der vorhergehenden Lösung innerhalb 1 h gegeben, nachdem die Zugabe abgeschlossen war, 15 min gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol (27 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktion für 18 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das restliche Öl wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit pH 4 Phosphatpuffer (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu dem (R)-Tetralol 2,89 g (97% Ausbeute) 84%ee.
    • Beispiel 5
  • In situ-Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin R¹ H darstellt und D
  • darstellt und Reduktion von Acetophenon
  • Boranmethylsulfidkomplex (rein, 10M, 1,4 ml, 14 mMol) wurde zu einer Lösung von cis,exo-3-Amino-2-hydroxybornan [J. Chem. Soc. 49., 1970] (169 mg, 1 mMol) in THF (70 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben und 16 h gerührt. Acetophenon (2,36 g, 24,6 nimol) als Lösung in THF (10 ml) wurde zu der verbleibenden Lösung innerhalb 1 h gegeben, nachdem die Zugabe beendet war, 15 min gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol (27 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktion für 18 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rückstandsöl wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit pH 4 Phosphatpuffer (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu dem (R)-Phenethylalkohol, 2,17 g (92% Ausbeute) 88%ee.
    • Beispiel 6
  • Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin R¹ CH&sub3; darstellt und D
  • darstellt und Reduktion von α-Tetralon
  • Cis,exo-3-Amino-2-hydroxybornan (1,0 g, 5,9 mMol), Toluol (18 ml) und Trimethylboroxin (0,56 ml) wurden bei Umgebungstemperatur vereinigt und 16 h gerührt. Wasser, Toluol und überschüssiges Boroxin wurden auf etwa 8 ml zurückbleibendes Volumen abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (3 x 11 ml) getrocknet (chased) und das zurückbleibende Toluol im Vakuum entfernt unter Bereitstellung des Oxazaborolidins als schwach gelbes Öl (1,10 g, 98%). Zu einer Lösung von Q-Tetralon (2,92 g, 19,7 mMol), THF (80 ml) und Cxazaborolidin, abgeleitet von cis, exo-3-Amino-2-hydroxybornan (228 mg, 1,2 mMol) unter Stickstoffatmosphäre, wurde Boranmethylsulfidkomplex (2M in THF, 7,0 ml, 14 mMol) innerhalb 75 min gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der Inhalt für weitere 15 min gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol (27 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktion für 18 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rückstandsöl wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst, mit pH 4 Phosphatpuffer (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt zu dem (R)-Tetralol als farbloses Öl, 3,16 g (90%ee).
    • Beispiel 7 In situ Herstellung der (45,SR)-Verbindung von Formel (I), worin R¹ H darstellt, R² t-Butyl darstellt und R³ Phenyl dar stellt und Reduktion von α-Tetralon
  • Boranmethylsulfidkomplex (rein, 10M, 0,44 ml, 4,4 mMol) wurde zu einer Lösung von (1R,2S)-2-tert-Butyl-2-aminophenylethanol [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26 1141 (1987)] (120 mg, 0,62 mMol) in THF (22 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben und 16 h gerührt. α-Tetralon (906 mg, 6,2 mMol) als Lösung in THF (3 ml) wurde zu der zurückbleibenden Lösung innerhalb 1 h gegeben, nachdem die Zugabe beendet war, 15 min gerührt, auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol (20 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktion für 18 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rückstandsöl wurde in Methylenchlorid (30 ml) aufgelöst, mit pH 4 Phosphatpuffer (30 ml), Wasser (30 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu dem (R)-Tetralol, 841 mg (91% Ausbeute) 82%ee.
    • Beispiel 8 Herstellung der (4S,5R)-Verbindung der Formel (IA), worin R¹ CH&sub3; darstellt, R² t-Butyl darstellt und R³ Phenyl darstellt und Reduktion von α-Tetralon
  • (1R,2S)-2-tert-Butyl-2-aminophenylethanol (1,0 g, 5,2 mMol), Toluol (16 ml) und Trimethylboroxin (0,50 ml) wurden bei Umgebungstemperatur vereinigt und 16 h gerührt. Wasser, Toluol und überschüssiges Boroxin wurden auf etwa 8 ml verbleibendes Volumen abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (3 x 10 ml) getrocknet (chased) und das verbleibende Toluol im Vakuum entfernt unter Bereitstellung des Oxazaborolidins als schwach gelbes Öl (1,10 g, 98%). Zu einer Lösung von α-Tetralon (2,92 g, 19,7 mMol), THF (80 ml) und dem Oxazaborolidin, abgeleitet von (1R,2S)-2-tert-Butyl-2- aminophenylethanol (228 mg, 1,2 mMol) unter Stickstoffatmosphäre&sub1; wurde Boranmethylsulfidkomplex (2M in THF, 7,0 ml, 14 mMol) innerhalb 75 min gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde der Inhalt für weitere 15 min gerührt, auf 0ºC gekühlt und mit Methanol (27 ml) gestoppt. Nach Rühren der gestoppten Reaktion für 18 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Rückstandsöl wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit pH 4 Phosphatpuffer (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt zu dem (R)-tetralol als farbloses Öl 3,1 g (90%ee).
    • Beispiele 9-18
  • Unter Verwendung von im wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 angeführt, jedoch unter Verändern des ausgewiesenen prochiralen Ketons für α-Tetralon wurden die Alkohole der nachstehenden Ketone hergestellt.

Claims (1)

1. Chirales Oxazaborolidin der Formel
worin:
R¹ Wasserstoff oder Heterocyclyl darstellt;
R² und R³ in syn-Konfiguration vorliegen;
R² (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; und
R³ (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; mit der Maßgabe, daß (a) R² und R³ nicht gleich sind, wenn einer der Reste R² oder R³ Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt und daß (b), wenn R² CH&sub3; bedeutet und R³ Phenyl darstellü, R¹ H darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl darstellt und R³ Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² Methyl darstellt und R³ Phenyl darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-1,3,2-oxazaborolidin darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin die Verbindung (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-1,3,2-oxazaborolidin darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt. 7. Chirales Oxazaborolidin der Formel
worin:
R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt;
D einen cis-kondensierten 4-6-gliedrigen carbomonocyclischen Ring, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis u drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; ein cis-kondensiertes 6-9-gliedriges carbobicyclisches System, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituert, substituiert; oder ein cis-kondensiertes System der Struktur
worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy oder Halogen darstellen, darstellt. 8. Verbindung nach Anspruch 7, worin D
darstellt. 9. Verbindung nach Anspruch 7, worin D
darstellt. 10. Verbindung der Formel
worin:
R¹ Wasserstoff oder Heterocyclyl darstellt;
R² und R³ in syn-Konfiguration vorliegen;
R² (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; und
R³ (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; mit der Maßgabe, daß (a) R² und R³ nicht gleich sind, wenn einer der Reste R² oder R³ Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt und daß (b)&sub1; wenn R² CH&sub3; bedeutet und R³ Phenyl darstellt, R¹ H darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ Wasserstoff darstellt, R² Methyl darstellt und R³ Phenyl darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin das C-4-Kohlenstoffatom die absolute Stereochemie R aufweist und das C-5-Kohlenstoffatom die absolute Stereochemie 5 aufweist.
13. Verbindung nach Anspruch 11, worin das C-4-Kohlenstoffatom die absolute Stereochemie S aufweist und das C-5-Kohlenstoffatom die absolute Stereochemie R aufweist. 14. Verbindung der Formel
worin:
R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt;
D einen cis-kondensierten 4-6-gliedrigen carbomonocydischen Ring, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; ein cis-kondensiertes 6-9-gliedriges carbobicyclisches System, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, substituiert; oder ein cis-kondensiertes System der Struktur
worin R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander H, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy oder Halogen darstellen, darstellt.
15. Verfahren zum stereoselektiven Reduzieren eines prochiralen Ketons zu einem im wesentlichen enantiomerreinen Alkohol, umfassend Umsetzen des prochiralen Ketons mit einem reduzierenden Boran-Mittel in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidins gemäß der Formel (IA)
worin R1A Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; R2A und R3A in syn-Konfiguration vorliegen; R2A (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinänder mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; und R3A (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, Benzyl, Heterocyclyl oder Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy- oder Halogengruppen substituiert, darstellt; mit der Maßgabe, daß (a) R2A und R3A nicht gleich sind, wenn einer der Reste R2A oder R3A Phenyl, gegebenenfalls unabhängig voneinander mit bis zu drei (C&sub1;-C&sub8;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)Alkoxy oder Halogen substituiert, darstellt und daß (b)&sub1; wenn R2A CH&sub3; darstellt und R3A Phenyl darstellt, R1A H darstellt.
16. Verfahren zum stereoselektiven Reduzieren eines prochiralen Ketons zu einem im wesentlichen enantiomerreinen Alkohol, umfassend Umsetzen des prochiralen Ketons mit einem reduzierenden Boran-Mittel in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidins gemäß Anspruch 7.
17. Verfahren nach Anspruch 15, worin das chirale Oxazaborolidin im allgemeinen in situ erzeugt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 16, worin das chirale Oxazaborolidin im allgemeinen in situ erzeugt wird.
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