DE69400435T2 - Verwendung von carbamazepine und oxcarbazepine zur behandlung von parkinson und den parkinson-syndromen - Google Patents
Verwendung von carbamazepine und oxcarbazepine zur behandlung von parkinson und den parkinson-syndromenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Antikonvulsiva, ausgewählt aus Carbamazepin und Oxocarbazepin oder pharmazeutischen verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
- Carbamazepin und Oxcarbazepin sind als Antikonvulsiva und Antiepileptika, insbesondere in dem Patent EP 50 589 beschrieben.
- Es wurde mittlerweile überraschenderweise gefunden, daß diese Verbindungen auch bei der Behandlung der Parkinson- Krankheit und von Parkinson-Syndromen verwendet werden können.
- Es ist bekannt, daß das Neurotoxin MPTP (1-Methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin) ein Syndrom induziert, das der Parkinson-Krankheit ähnlich ist. Dieses Syndrom ist das Ergebnis eines Abbaus von dopaminergen Neuronen im Nigrostriatum bei Primaten (R.S. Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 80, 4546-4550 (1983), bei Menschen (J.W. Langston et al., Science, 219, 979-980 (1983)) und bei der Maus (RE. Heikkila et al., Science, 224, 1451-1453 (1984).
- Die Aktivität der Verbindungen wurde nun bei der Maus dadurch nachgewiesen, daß man die verminderungen des Dopamingehalts im Striatum an 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und an Homovanillinsäure, die durch MPTP induziert wurden, verglichen mit den entsprechenden Werten bei Kontrolltieren, gemessen hat.
- 3mal mit einem 2stündigen Intervall wurden Mäusen (C57BL/6) mit einem Gewicht von 20 bis 25 g 15 mg/kg MPTP intrapentoneal injiziert. 30 Minuten vor der ersten MPTP-Injektion, dann 2 Stunden und 30 Minuten, 5 Stunden und 30 Minuten und 7 Stunden und 30 Minuten nach der ersten MPTP-Injektion wurde, je nach Verbindung, 1 bis 40 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Während der nächsten 3 Tage wurden 2mal täglich, je nach Verbindung, 1 bis 40 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht. Die Mäuse wurden 8 Tage nach der MPTP-Injektion getötet. Das Striatum wurde disseziert und bei -70ºC bis zum Zeitpunkt seiner Analyse aufbewahrt. Die Gehalte an Dopamin, an 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und an Homovanillinsäure wurden mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit einer elektrochemischen Detektion gemessen. Die statistischen Analysen wurden unter Verwendung von ANOVA, gefolgt von dem SCHEFFE-Test, durchgeführt.
- Die mit Dosen zu 20 mg/kg Carbamazepin erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:
- Diese Ergebnisse zeigen gut, daß die Verbindungen die Verminderungen der Gehalte an Dopamin, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure, die durch MPTP im Striatum induziert wurden, verhindern können.
- Als pharmazeutisch verträgliche Salze können insbesondere die Additionssalze mit mineralischen Säuren, wie Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat, Phosphat, oder organischen Säuren, wie Acetat, Propionat, Succinat, Oxalat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Phenophthalinat, Methylen-bis-β-oxynaphthat, oder Substitutionsderivate dieser Derivate genannt werden.
- Die Arzneimittel bestehen aus mindestens einem Antikonvulsivum, ausgewählt aus Carbamazepin und Oxcarbazepin, in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der die Verbindung mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt assoziiert ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden.
- Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselsäure, unter Argonstrom vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, ein Färbemittel, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
- Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und pharmazeutisch verträgliche Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl, enthalten, verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise Weichmacher, Süßstoffe, Verdickungsmittel, aromagebende Substanzen oder Stabilisatoren, enthalten.
- Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können bevorzugt wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, organische injizierbare Ester, wie Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Weichmacher, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten durchgeführt werden, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Aufnehmen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzung. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die bei Gebrauch in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
- Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 400 mg pro Tag auf oralem Weg für einen Erwachsenen mit Einheitsdosen von 25 bis 200 mg Wirkstoff.
- Allgemein wird der Arzt die geeignete Posologie als Funktion des Alters, des Gewichts und aller anderen Faktoren im Zusammensetzung mit dem zu behandelnden Patienten festlegen.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Arzneimittel:
- Gemäß der üblichen Technik werden Tabletten zu je 50 mg Wirkstoff mit der folgenden zusammensetzung hergestellt:
- - Wirkstoff 50 mg
- - Mannit 64 mg
- - mikrokristalline Cellulose 50 mg
- - Polyvidonexzipiens 12 mg
- - Natriumcarboxymethylstärke 16 mg
- - Talk 4 mg
- - Magnesiumstearat 2 mg
- - wasserfreie kolloidale Kieselsäure 2 mg
- - Gemisch aus Methylhydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol 6000, Titandioxid (72-3,5-24,5) qs für 1 Filmtablette zu 245 mg
- Gemäß der üblichen Technik werden Gelatinekapseln zu 50 mg Wirkstoff mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- - Wirkstoff 50 mg
- - Cellulose 18 mg
- - Lactose 55 mg
- - kolloidale Kieselsäure 1 mg
- - Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
- - Talk 10 mg
- - Magnesiumstearat 1 mg
- Es wird eine Injektionslösung mit 10 mg Wirkstoff mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- - Wirkstoff 10 mg
- - Benzoesäure 80 mg
- - Benzylalkohol 0,06 cm³
- - Natriumbenzoat 80 mg
- - 95%iges Ethanol 0,4 cm³
- - Natriumhydroxyd 24 mg
- - Propylenglykol 1,6 cm³
- - Wasser qs für 4 cm³
- Die Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Herstellung der bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit und von Parkinson-Syndromen nützlichen Medikamente, wobei man ein Antikonvulsivum, ausgewählt aus Carbamazepin und Oxcarbazepin oder pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen mit einem oder mehreren Verdünnungsmittel(n) und/oder kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen Adjuvantien vermischt.
- Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers, insbesondere des Menschen, mit Parkinson- Krankheit oder Parkinson-Syndromen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge an Carbamazepin oder Oxcarbazepin oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen.
Claims (2)
1. Verwendung eines Antikonvulsivums, ausgewählt aus
Carbamazepin und Oxcarbazepin oder den pharmazeutisch
verträglichen Salzen dieser Verbindungen, zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit und
von Parkinson-Syndromen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zum Erhalt eines
Medikaments, umfassend 25 bis 200 mg Carbamazepin oder
Oxcarbazepin.
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