DE68928817T2 - Chirurgisches Material - Google Patents

Description

Technisches Gebiet
• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Material zur Abtrennung von verletztem Gewebe bei Heilprozessen. Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von derartigem Material sowie die Verwendung des Materials bei Heilprozessen.
Hintergrund der Erfindung
• Bei der Heilung von Verletzungen in Weichgewebe bildet sich Narbengewebe, das in vielen Fällen die Funktion des geschädigten Organs und benachbarter Organe stört. Dieses Problem tritt in erster Linie bei der Heilung von inneren Organen auf, wohingegen die Probleme, die bei der Heilung von Haut und externen Schleimhäuten auftreten, auch kosmetischer Natur sein können. Unter Verletzung und verletztem Weichgewebe sind im Sinne der vorliegenden Erfindung in erster Linie Inzisionen und andere durch chirurgische Eingriffe an dem operativ zu korrigierenden Organ sowie an darüberliegenden und benachbarten Organen verursachte Verletzungen zu verstehen. Zu den durch chirurgische Eingriffe verursachten Verletzungen gehören durch operative Korrektur von kongenitalen Defekten, z. B. Fisteln, verursachte Verletzungen. Das erfindungsgemäße Material kann auch vorteilhaft bei der Heilung von Verletzungen infolge von äußerer Gewalteinwirkung, z. B. bei Unfällen, eingesetzt werden. Eine Aufgabe der Erfindung ist die Erleichterung und Verbesserung der Heilung durch Ausschluß von unerwünschten Zellen, anderem Gewebe und/oder Fremdpartikeln. Für diesen Zweck wird gegenwärtig poröses Tuch aus Polytetrafluorethylen, wie z. B. Gore-TexR eingesetzt. Dabei ist jedoch nachteilig, daß das Fremdmaterial im Körper verbleibt, was zu Problemen führen kann. In The Lancet Nr. 8056, 21. Januar 1978, S. 153, beschreiben Bowald et al. die Verwendung eines Maschengewebes aus Polyglactin 910 (VicrylR) als Arterienersatz. Dazu wurde ein vorkoaguliertes Maschengewebe als Patchgraft oder als End- zu-End-Schlauch in die Brustschlagader von Schweinen eingenäht. Dieses grobmaschige Material ist jedoch nur bei Ablagerung von Fibrin im Gemisch mit Thrombocyten und roten Blutkörperchen in den Maschenräumen einsetzbar. Weitere Untersuchungen von grobmaschigem Polyglactin- Material wurden in Surgery, Bd. 86, Nr. 5, S. 722-729, 1979, Scand J Thor Cardiovasc Surg 15: 91-94, 1981, Muscle & Nerve 5: 54-57, 1982, und Acta Chir Scand 146: 391-395, 1980, beschrieben. Die SE 8604571-3 beschreibt die Verwendung von resorbierbaren und nichtresorbierbaren Membranen zur Beschleunigung der Knochenbildung und Knochenheilung. Dabei sind Zellprozesse vom resorptiven Typ jedoch unerwünscht, da sie die Knochenbildung verzögern und den neu gebildeten Knochen schädigen können.
• In der US-A-4603695 (Ikada et al. /Japan Medical Supply Co., Ltd.) wird eine Reihe von Materialien beschrieben, die zur Verhinderung der Adhäsion von vitalem Gewebe verwendet und durch Abbau in vitalen Geweben absorbiert werden können. Bevorzugt sind Polymere und Copolymere der Milchsäure, wenngleich auch ein Polyester der β-Hydroxybutylcarbonsäure erwähnt wird.
• In Biomaterials, Bd. 8, 129-137, 1987 (Miller et al.) wird eine Studie zum biologischen Abbau von Poly-β- hydroxybutyrat-Homopolymer (PHB-Homopolymer) und Poly-β- hydroxybutyrat-hydroxyvalerat-Copolymeren beschrieben. Die Autoren ziehen die Schlußfolgerung, daß PHB im allgemeinen in vivo nicht biologisch abbaubar ist. Sie stellen außerdem fest, daß der biologische Abbau von implantiertem PHB und PHB-Copolymeren nicht sicher vorhersagbar ist.
Beschreibung der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung macht es nun möglich, bei der Heilung von Weichgewebe solche Probleme, wie sie oben beschrieben wurden, zu umgehen. Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Polyhydroxybuttersäurepolymeren oder Copolymeren aus Hydroxybuttersäure und Hydroxyvaleriansäure zur Herstellung eines porösen, bioresorbierbaren flexiblen Flächengebildes zur Gewebetrennung und Stimulierung der Geweberegeneration bei Heilprozessen in verletztem Weichgewebe von Säugern einschließlich Menschen, wobei das Flächengebilde eine Porengröße aufweist, die den Durchgang von Wasser und Salzen durch das Flächengebilde gestattet, aber Zellen und andere Gewebeteilchen aussperrt, und als Ersatz eines Teils des Pericardiums ausgeführt ist. Bei Verwendung dieses Materials ergibt sich ein spezieller stimulierender Effekt bei der Bildung von Makrophagen in Weichgewebe. Die Makrophagen geben einen Wachstumsfaktor ab, der die Gewebeheilung stimuliert. Das erfindungsgemäße Material arbeitet auch ohne Vorkoagulierung oder Gegenwart von Blut einwandfrei.
• Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat das Material eine Porengröße von bis zu 30 um, vorzugsweise 0,1-10 um. Die Dicke des Flächengebildes kann zwischen 1 um und 5 mm liegen, beträgt jedoch vorzugsweise 10 im bis etwa 1 mm.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein poröses, bioresorbierbares flexibles Flächengebilde zur Gewebetrennung und Stimulierung der Geweberegeneration bei Heilprozessen in verletztem Weichgewebe von Säugern einschließlich Menschen, wobei das Flächengebilde aus Polyhydroxybuttersäurepolymeren oder Copolymeren aus Hydroxybuttersäure und Hydroxyvaleriansäure aufgebaut ist, eine Porengröße aufweist, die den Durchgang von Wasser und Salzen durch das Flächengebilde gestattet, aber Zellen und andere Gewebeteilchen aussperrt, und als Ersatz eines Teils des Pericardiums ausgeführt ist.
• Das Material kann erfindungsgemäß nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, von denen die Vliesmethode, die Fällung und die Lasermethode bevorzugt sind:
Vlies
• Faserförmiges Vliesmaterial wird gemäß US-PS 4 603 070 hergestellt. Zur Herstellung von Fasern aus einer Schmelze oder einer Lösung des Polymers wird das Material durch einen perforierten Ausgang gepreßt. Die Fasern werden ungeordnet oder mit einer Hauptorientierung auf einem Träger (einer ruhenden Glasplatte, einem beweglichen Netzband oder einer anderen Form) ausgebreitet. So erhält man ein poröses "Tuch", dessen Porosität durch Modifizierung der Faserabmessungen, der Ausbreitungsmethode, der Materialdicke und/oder durch Aufarbeitung mit Hitze oder Kompression verändert werden kann. Die Dicke des Tuchs beträgt vorzugsweise 300-500 um.
Perforation
• Eine homogene Folie bzw. ein homogenes Tuch aus dem Material kann zur Erzielung von Porosität beispielsweise nach einer Lasermethode perforiert werden. Hierfür kann man insbesondere einen schwachen, sogenannten Excimer-Laser zusammen mit einem Templat aus perforiertem rostfreiem Stahl einsetzen.
Fällung (auf PGA nicht anwendbar)
• Man löst das Polymer in einem Lösungsmittel, das aus einer ersten Gruppe aus Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) und Tetrahydrofuran (THF) oder einer zweiten Gruppe aus Chlorkohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform und Methylenchlorid, ausgewählt werden kann. Die Fällung des Polymers kann mit einem Fällungsmittel erfolgen, bei dem es sich im Fall der ersten Gruppe von Lösungsmitteln zweckmäßigerweise um Wasser, gegebenenfalls mit einem Lösungsmittelzusatz von bis zu 20%, handelt. Im Fall der zweiten Gruppe von Lösungsmitteln kann man als Fällungsmittel Ethanol und andere niedere Alkohole einsetzen, gegebenenfalls mit einem Lösungsmittelzusatz von bis zu 20%. Sowohl bei dem Lösungsmittel als auch bei dem Fällungsmittel kann es sich um ein Gemisch handeln. Fällungstemperatur und -zeit können auf die Erzielung einer beliebigen gewünschten Porengröße abgestellt werden.
Aufschäumen
• Durch Beimischen eines Aufschäummittels, das z. B. bei Kontakt mit Wasser (beim Fällen) oder beim Erhitzen (in einer Schmelze) Gas freisetzt.
Auslaugen
• Lösliche Teilchen, beispielsweise Salz, werden in einer Lösung des Polymers suspendiert bzw. einer Schmelze davon beigemischt. Nach Abdampfen/Verfestigen werden die Teilchen zum Auswaschen aus dem Material in einem geeig neten Lösungsmittel für die Teilchen (aber nicht für das Polymer) ausgelaugt. Dieses Auswaschen kann vollständig oder bei Verwendung eines nicht toxischen Salzes, wie z. B. NaCl, auch nur teilweise erfolgen, wobei die verbleibende Salzmenge nach der Implantation des Materials im Körper auslaugen gelassen werden kann.
• Das Material wird erfindungsgemäß bei der Heilung von Weichgewebe, d. h. Gewebe, das nicht aus Knorpel, Knochen oder Zähnen besteht, eingesetzt. Insbesondere dient das Material zum Ersatz eines Teils des Pericardiums.
• Geeignete bioresorbierbare Materialien für die Zwecke der vorliegenden Erfindung lassen sich vom Fachmann leicht auswählen, beispielswiese unter denen, die entweder im Handel erhältlich sind, in der Literatur beschrieben wurden oder in Zukunft erhältlich sein werden. Als Beispiele für derartige Materialien seien Polymere auf Basis von Polyglykolsäure (PGA), Copolymere aus Glykolsäure und Milchsäure, Copolymere aus Milchsäure und -Aminocapronsäure sowie verschiedene Laktidpolymere genannt. PGA-Ester werden beispielsweise in der US-PS 3 463 658 beschrieben, Copolymere aus Glykolsäure und Milchsäure dagegen z. B. in der US-PS 3 982 543. Homo- und Copolymere von Milchsäure werden z. B. in der US-PS 3 636 956 beschrieben. Beispiele für handelsübliche Materialien sind VicrylR (ein Copolymer aus 90% Glykolsäure von Ethicon, Sommerville, N. Y., USA, das auch unter dem Namen Polyglactin bekannt ist) und DexonR (Davies & Geck, Pearl River, N. Y., USA). Weitere Beispiele sind Polydesoxazon (PDS) (Ethicon, USA), Polyhydroxybuttersäure (PHB), Copolymere aus Hydroxybuttersäure und Hydroxyvaleriansäure (PHBV), Bernsteinsäurepolyester und vernetzte Hyaluronsäure. Wie oben schon vorgeschlagen wurde, kann man ebenso gut auch Gemische aus den obengenannten Materialien einsetzen. Der Fachmann könnte derartige bioresorbierbare Materialien je nach den aktuellen Bedürfnissen, z. B. hinsichtlich Resorptionszeit, Festigkeit usw., leicht modifizieren.
• In die poröse Struktur werden gegebenenfalls Wachstumsfaktoren eingearbeitet, die entweder in den Poren abgeschieden oder zwecks langsamer Freigabe des Wachstumsfaktors in das bioresorbierbare Material eingearbeitet werden können.
• Das erfindungsgemäße flächige Material kann zweckmäßigerweise insbesondere bei Anwendung für starke Muskeln und an anderen Stellen, an denen das Material starken Belastungen unterliegt, mit einer resorbierbaren Armierung, z. B. mit einer Web- oder Maschenware, kombiniert werden.
• Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung eines flächigen Materials zum Ersatz eines Teils des Pericardiums.
• Auf einer Glasplatte wurden 5 ml einer Lösung von 10 g Biopol (PHBV, 20% Hydroxyvaleriansäure) in 100 ml Dimethylacetamid (etwa 50ºC) ausgebreitet. Dann wurde die Glasplatte 12 Stunden in Wasser mit Raumtemperatur gelegt. Auf diese Art und Weise entstand ein poröser Lappen (8 · 8 cm) mit einer Dicke von etwa 1 mm. Der Lappen wurde in Wasser gewaschen, getrocknet, verpackt und sterilisiert (Ethylenoxid).
Beispiel 2 Verwendung zur Heilung von perikardialen Defekten.
• In Verbindung mit der Herzchirurgie treten fast immer Schwierigkeiten beim Verschließen des Pericardiums auf. Das führt dazu, daß das Pericardium oft offengelassen wird. Daraus ergibt sich Adhäsion, was bei erneuten Operationen zu ernsten Schwierigkeiten führt und außerdem die Beweglichkeit des Herzens herabsetzt und dessen Funktion beeinträchtigt.
• In Verbindung mit Herzoperationen an Schafen wurde der verursachte Defekt durch einen Lappen des gemäß Beispiel 1 hergestellten gewebeverträglichen resorbierbaren Polymers ersetzt. Der Lappen wurde mit einer fortlaufenden Naht in den Defekt eingenäht. Beim Schlachten des Tiers nach viermonatiger Heilungszeit hatte sich gemäß Autopsie praktisch normales Perikardialgewebe gebildet, ohne mit der Herzoberfläche zusammenzuwachsen, und das Herz war im Pericardium frei beweglich.
Beispiel 3 Herstellung eines Vliesstoff-Lappens zur Wiederherstellung von Pericardium.
• Der Vliesstoff wurde aus aus Lösungsmittel ersponnenen, zu einem Lappen zusammengepreßten PHB-Fasern hergestellt (gemäß US-PS 4,603,070). Der Lappen besaß eine Dicke von etwa 0,4 mm, ein Porenvolumen von etwa 70 Prozent und eine Größe von 15 · 15 cm. Der Lappen wurde in Ethylenoxid sterilisiert.
Beispiel 4
• Gemäß Beispiel 3 hergestellte Vliesstoff-PHB-Lappen wurden zum Ersatz eines Teils des Pericardiums bei 10 Schafen verwendet. Die Tiere wurden nach der Operation über mehr als ein Jahr beobachtet und zu verschiedenen Zeiten geschlachtet. Nach zwei Monaten hatte die Regeneration des Pericardiums eingesetzt; es wurde eine sehr lose Adhäsion gefunden. Im Gewebe war eine sehr aktive Phagocytose zu erkennen, wobei als dominierender Zelltyp Makrophagen auftraten. Es lag keine andere Entzündungsart vor.
• Später waren keine Anzeichen von Adhäsion erkennbar, und schon nach vier Monaten war eine Heilung mit starker Ähnlichkeit zu normalem Pericardium zu erkennen. Die Innenseite war sehr glatt und glänzend, und es lagen Mesothelzellen vor, was bedeutet, daß sich richtiges Pericardium regeneriert hatte.
• Über einen Zeitraum von bis zu zehn Monaten war eine leichte Dunkelfärbung des Lappenbereichs zu erkennen, die auf teilweise verbleibendes Polymer zurückzuführen war. Die Dunkelfärbung verschwand nach vollständiger Resorption des Polymers.

Claims (11)

1. Verwendung von Polyhydroxybuttersäurepolymeren oder Copolymeren aus Hydroxybuttersäure und Hydroxyvaleriansäure zur Herstellung eines porösen, bioresorbierbaren flexiblen Flächengebildes zur Gewebetrennung und Stimulierung der Geweberegeneration bei Heilprozessen in verletztem Weichgewebe von Säugern einschließlich Menschen, wobei das Flächengebilde eine Porengröße aufweist, die den Durchgang von Wasser und Salzen durch das Flächengebilde gestattet, aber Zellen und andere Gewebeteilchen aussperrt, und als Ersatz eines Teils des Pericardiums ausgeführt ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Porengröße bis zu 30 um und vorzugsweise 0,1-10 um beträgt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Flächengebilde etwa 10 um-1 mm dick ist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Flächengebilde mit einer resorbierbaren Verstärkung kombiniert wird.

5. Poröses, bioresorbierbares flexibles Flächengebilde zur Gewebetrennung und Stimulierung der Geweberegeneration bei Heilprozessen in verletztem Weichgewebe von Säugern einschließlich Menschen, wobei das Flächengebilde aus Polyhydroxybuttersäurepolymeren oder Copolymeren aus Hydroxybuttersäure und Hydroxyvaleriansäure aufgebaut ist, eine Porengröße aufweist, die den Durchgang von Wasser und Salzen durch das Flächengebilde gestattet, aber Zellen und andere Gewebeteilchen aussperrt, und als Ersatz eines Teils des Pericardiums ausgeführt ist.

6. Flächengebilde nach Anspruch 5, wobei die Porengröße bis zu 30 um und vorzugsweise 0,1-10 um beträgt.

7. Flächengebilde nach Anspruch 6, das 10 um-1 mm dick ist.

8. Flächengebilde nach einem der Ansprüche 5 bis 7, das mit einer resorbierbaren Verstärkung kombiniert ist.

9. Verfahren zur Herstellung eines porösen, bioresorbierbaren Flächengebildes nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Flächen gebilde nach einer Vliesmethode herstellt.

10. Verfahren zur Herstellung eines porösen, bioresorbierbaren Flächengebildes nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Flächengebilde durch Fällung des Polymers oder Copolymers herstellt.

11. Verfahren zur Herstellung eines porösen, bioresorbierbaren Flächengebildes nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Flächengebilde herstellt und dann nach einer Lasermethode perforiert.