DE68922287T2

DE68922287T2 - Imidazol und Pyridyl-Derivate von Phenyl substituierten 1,4-Dihydropyridinen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Info

Publication number: DE68922287T2
Application number: DE68922287T
Authority: DE
Inventors: Germano Carganico; Paolo Cozzi; Maria Menichincheri; Patrizia Salvati
Original assignee: Pharmacia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1995-08-24
Anticipated expiration: 2009-12-15
Also published as: HU900402D0; WO1990006923A1; JPH03502702A; FI903995A0; FI903995A7; HU205349B; CA2005490A1; AU4666289A; EP0373645B1; KR910700246A; HUT55009A; DK193090D0; IL92646A0; DK193090A; AU628117B2; EP0373645A1; NZ231747A; DE68922287D1; EP0403627A1; PT92578A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolyl- und Pyridyl-Derivate von phenyl-substituierten 1,4-Dihydropyridinen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP-A-0 245 918 offenbart 1,4-Dihydropyridin-Derivate, die eine Wirkung auf den transmembranalen Fluß von Calcium-Ionen in die Zellen von Herz- und Weichmuskeln haben und zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen verwendbar sind. EP-A-0 088 274 beschreibt substituierte 1,4- Dihydropyridine, die bei der Behandlung von Störungen des Kreislaufsystems und kardiovaskulären Störungen Verwendung finden.
Die Imidazolyl- und Pyridyl-Derivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel (I)
worin Met oder ist;
A eine Einfachbindung darstellt;
R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist;
R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Gruppe sind;
eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine -OR'-Gruppe ist, worin R' eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe ist, die entweder unsubstituiert oder omega-substituiert durch eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-Gruppe ist und die andere unabhangig ist:
a) eine Gruppe -OR' wie zuvor definiert; oder
b) eine Gruppe
worin R" und R"', die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind; oder
c) eine Gruppe ORIV, worin RIV Wasserstoff oder ein Substituent ist, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus
(i) -(CH&sub2;)m-CH=CH-Ph worin in eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Ph eine Phenyl-Gruppe ist, die entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Halogen ist;
worin Ph wie oben definiert ist;
Q ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylen-Radikal ist; n Null, 1 oder 2 ist; und jedes RV unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Ph ist, worin Ph wie oben definiert ist;
worin m, n, RV und Ph wie oben definiert sind, und
worin p 2 oder 3 ist und Ph wie oben definiert ist.
Die Erfindung schließt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) ebenso wie alle möglichen Isomere und Stereoisomere und deren Mischungen ein.
Auch die pharmazeutisch annehmbaren Bio-Vorläufer (auch bekannt als Pro-Drugs) der Verbindungen der Formel (I), d.h. Verbindungen, die eine andere Formel als die obige Formel (I) haben, die aber dennoch bei Verabreichung an einen Menschen direkt oder indirekt in vivo in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und Phosphorsäure oder organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Fuinarsäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure.
Auch die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, entweder anorganischen Basen, z.B. Alkalimetallen, insbesondere Natrium oder Kalium oder Erdalkalimetallen, insbesondere Calcium oder Magnesium, mit Hydroxiden oder organischen Basen, z.B. Alkylamine, vorzugsweise Triethylamin, oder basischen natürlich vorkommenden Aminosäurenlvorzugsweise Arginin, ebenso wie innere Salze, d.h. Zwitter-Ionen, sind in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen
Die Alkyl- und Alkylen-Gruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein. Eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Gruppe ist vorzugsweise Methyl, Ethyl oder n-Propyl. Eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Isobutyl. Eine C&sub1;-C&sub3;Alkoxy-Gruppe ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, insbesondere Methoxy. Eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylen-Gruppe ist vorzugsweise Ethylen, 1,1'-Dimethylethylen oder ein 1,1'- oder 2,2'-Dimethylpropylen-Radikal.
Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, insbesondere Chlor oder Fluor.
Wenn der Substituent R verschieden von Wasserstoff ist, befindet er sich vorzugsweise in der ortho-Position zum Kohlenstoffatom des Phenyl-Rings, der den 1,4-Dihydropyridin-Substituenten trägt.
In der Gruppe -OR', der eine oder beide der Gruppen R&sub1; und R&sub2; darstellt, ist R' vorzugsweise eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Wenn eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2;
eine Gruppe
ist, ist sie vorzugsweise -NH&sub2;.
Wenn eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine -ORIV-Gruppe ist und RIV ein Substituent wie oben unter (i), (ii), (iii) oder (iv) ist, stellt die Gruppe Ph darin vorzugsweise eine Phenyl-Gruppe dar, die entweder unsubstituiert oder substituiert durch eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy-Gruppe, insbesondere Methoxy, oder Halogen, insbesondere Chlor, ist.
Wenn RIV ein Substituent ist, der wie oben unter (ii) definiert ist, ist das C&sub2;-C&sub5;-Alkylen-Radikal Q darin vorzugsweise 1,1'-Dimethylethylen, 1,1'-Dimethylpropylen oder 2,2'-Dimethylpropylen.
Ein repräsentatives Beispiel einer Gruppe RIV, wie oben unter (i) definiert, kann die Gruppe
sein.
Repräsentative Beispiele der Gruppen RIV, wie oben unter (ii) definiert, können die folgenden sein:
Repräsentative Beispiele der Gruppe RIV, wie oben unter (iii) definiert, sind die folgenden:
Ein repräsentatives Beispiel einer Gruppe RIV, wie oben unter (iv) definiert, ist
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, R&sub3; und R&sub4; beide Methyl-Gruppen oder beide Ethyl-Gruppen sind und R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe -OR' sind, worin R' eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
In der obigen bevorzugten Klasse ist die unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, die R' darstellt, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Eine weitere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist; R&sub3; und R&sub4; beide Methyl-Gruppen oder beide Ethyl-Gruppen sind; eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine -OR'-Gruppe ist, worin R' eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist und die andere unabhängig
eine Gruppe
ist, worin R" und R"' beide Wasserstoff sind; oder eine Gruppe -ORIV ist, worin RIV Wasserstoff oder eine der oben definierten Gruppen (i) und (ii) ist,
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
In der obigen bevorzugten Klasse ist die unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe für R' vorzugsweise eine unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, und bevorzugte Bedeutungen der Gruppen (i) und (ii), die RIV darstellen, sind die, die zuvor als repräsentative Beispiele angegeben wurden.
Spezielle Beispiele von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
1) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)pheny]-3,6- pyridindicarbonsäure-dimethylester;
2) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylmethylester;
3) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
4) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isopropylmethylester;
5) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylisopropylester;
6) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl (phenylmethyl)amino]ethylester;
7) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
8) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-dimethylester;
9) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
10) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylmethylester;
11) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
12) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester;
13) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-5-amid-3-ethylester;
14) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isobutylmethylester;
15) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
16) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diisobutylester;
17) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester;
18) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-5-amid-3-ethylester;
19) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
20) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isobutyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
21) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
22) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester.
Die Strukturformeln der oben aufgelisteten Verbindungen werden entsprechend ihrer Laufzahl in der folgenden Tabelle 1 angegeben, die Verbindungen der Formel (I) betrifft, worin R Wasserstoff ist und R&sub3; und R&sub4; beide Methyl-Gruppen sind. Tabelle 1 Position von A am Phenyl-Ring direkte Bindung meta ortho Tabelle 1 (Fortsetzung) Position von A am Phenyl-Ring direkte Bindung meta para In Tabelle 1 ist Me Methyl, Et ist Ethyl, iPr ist Isopropyl, iBu ist Isobutyl und Bzl ist Benzyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin
R, A, Met, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, R&sub2; jedoch verschieden von -OH ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
worin
R&sub1; und R&sub4; wie oben definiert sind, aber R&sub1; verschieden ist von -OH, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit Ausnahme einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; oder
b) eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R&sub1; und R&sub4; wie oben definiert sind, aber R&sub1; verschieden von -OH ist, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Mydroxids unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R, A, Met, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit der Ausnahme einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; oder
c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)
worin R, A und Met wie oben definiert sind, zugleich mit einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (IV), wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind, mit der Ausnahme einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; oder
d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IV), worin R&sub1; eine wie oben definierte -OR'-Gruppe ist, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids, wodurch eine Verbindung mit der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub3; und R&sub4; wie oben definiert sind und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine -OR'-Gruppe sind, worin R' wie oben definiert ist, und worin R&sub1; gleich R&sub2; ist und R&sub3; gleich R&sub4; ist; oder
e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; verschieden von -OH ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; und, falls gewünscht, Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder, falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder, falls gewünscht, Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder, falls gewünscht, Trennung einer Isomerenmischung der Formel (I) in die Einzel-Isomere.
Die oben unter a), b), c), d) und e) beschriebenen Reaktionen können unter Verwendung bekannter Methoden der organischen Chemie und insbesondere von solchen, die typisch für die Chemie der 1,4-Dihydropyridine sind, ausgeführt werden, wie beispielsweise solche, die z.B. beschrieben sind von U. Eisner und J. Kuthan in Chem. Rev. 72, 1 (1972) und von D. M. Stout und A. I. Meyers in Chem. Rev. 82, 223, (1982).
Insbesondere können Reaktionen wie die, die unter a), b), c) und d) beschrieben wurden, nach demselben Grundverfahren ausgeführt werden, z.B. durch Erwärmen der Reaktanten auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50ºC bis etwa 150ºC in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder deren Mischungen. Das in den Verfahren b) und d) verwendete Anmoniumhydroxid kann beispielsweise in der Form von konzentriertem wäßrigem Ammoniak vorliegen, während ein Ammoniumsalz beispielsweise Ammoniumacetat sein kann. Die Umwandlung der Verfahrensvariante e) kann beispielsweise eine saure oder alkalische Mydrolyse einer Verbindung der Formel (I) sein, worin eine der Gruppen COR&sub1; und COR&sub2; eine geeignete labile Ester-Gruppe ist, wie z.B. ein Cyanoethyl- oder tert-Butylester, wobei die Hydrolyse vorzugsweise bei Raumtemperatur nach einem gewöhnlichen Verfahren ausgeführt wird. Optionale Umwandlungen von einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere schließen z.B. die folgenden ein:
Eine Verbindung der Formel (I) mit einer freien Carboxy-Gruppe kann in eine Verbindung der Formel (I) mit einer veresterten Carboxy-Gruppe durch Veresterung, z.B. über das entsprechende Säurehalogenid, z.B. Chlorid, oder durch Umsetzung mit einem Überschuß eines geeigneten aliphatischen Alkohols oder durch direkte Veresterung mittels saurer Katalyse, z.B. in Gegenwart von trockenem HCl oder SOCl&sub2; oder BF&sub3;-Etherat, umgewandelt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) mit einer freien oder veresterten Carboxy-Gruppe kann in eine Verbindung der Formel (I) mit einer
Gruppe, wobei R' und R" wie oben definiert sind, nach bekannten Methoden umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Umwandlung einer veresterten Carboxy-Gruppe in das entsprechende Amid durch direkte Reaktion mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ether oder Benzol, oder unter Verwendung eines Überschusses Amin als Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur ausgeführt werden.
Die Umwandlung einer freien Carboxy-Gruppe in die entsprechenden Amide kann über ein reaktives Zwischenderivat ausgeführt werden, das gegebenenfalls isoliert werden kann. Reaktive Zwischenderivate können aktive Ester sein, z.B. NO&sub2;-Phenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, gemischte Anhydride, z.B. Ethoxycarbonyl- oder tert-Butylcarbonylanhydride, oder die reaktiven Zwischenprodukte, die in situ durch Reaktion der Säure mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol erhalten werden.
Die reaktiven Zwischenprodukte, die auf herkömmliche Weisen, z.B. solchen, die gewöhnlich in der Peptid-Synthese eingesetzt werden, erhalten werden, werden mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel oder mit einem Überschuß Amin direkt bei Temperaturen im Bereich vorzugsweise von etwa -10ºC bis etwa 50ºC umgesetzt.
Die optionale Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) ebenso wie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung einer Isomerenmischung in die Einzelisomere kann durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Trennung einer Mischung der geometrischen Isomere, z.B. der cis- und trans-Isomere, durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie, ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IV) nach den wohlbekannten Vorschriften für die Knoevenagel-Reaktion hergestellt werden, wie z.B. beschrieben von G. Jones in Org. Reactions, 15 (1967) Seiten 204 - 599.
Selbstverständlich müssen die Bedeutungen von R&sub1; bzw. R&sub4; in der Verbindung (IV) diejenigen sein, die für R&sub2; bzw. R&sub3; in der Verbindung (II) gewünscht werden.
Das Verfahren wird Vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen (IV) und (V) in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Diethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Ethanol oder Benzol, bei Temperaturen im ungefähren Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur ausgeführt.
Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind bekannte Verbindungen oder können unter Verwendung bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Verbindungen der Formel (V) sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Alkylester der Formel (VI)
worin R, A und Met wie oben definiert sind und RVI C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist. Die Reduktion kann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen im Bereich von etwa -80ºC bis Raumtemperatur ausgeführt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (V) durch Oxidation des entsprechenden Alkohols der Formel (VII)
worin
R, A und Met wie oben definiert sind, hergestellt werden. Das Oxidations-Verfahren kann nach wohlbekannten Verfahren zur Umwandlung eines primären Alkohols in den entsprechenden Aldehyd ausgeführt werden, z.B. solchen, die von J. March in Advanced Organic Chemistry 1985, J. Wiley Publ., Seiten 1057 - 1060, beschrieben sind. Außerdem können Verbindungen der Formel (V), in denen A eine Einfachbindung ist, durch Oxidation von Verbindungen der Formel (VIII)
worin
R und Met wie oben definiert sind, hergestellt werden. Das Oxidations-Verfahren kann nach bekannten Verfahren, z.B. unter Verwendung von Chromsäureanhydrid in Essigsäureanhydrid ausgeführt werden. Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. denen, die in J. Med. Chem. (1981) 24, 1475 oder in J. Med. Chem. (1981) 24, 1149 oder in der europäischen Patentanmeldung 173172 A2 dargestellt sind. Insbesondere können Verbindungen der Formeln (VI) und (VII), in denen Het die Imidazolyl-Gruppe
ist, beispielsweise hergestellt werden, indem man Imidazol oder ein Salz davon, z.B. das Natriumsalz mit Verbindungen der Formel (IX) bzw. der Formel (X) umsetzt
worin R, A und RVI wie oben definiert sind und X eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie beispielsweise ein geeignetes Malogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Tosyl- oder eine Mesyl-Gruppe, nach Experimentalverfahren, die aus der chemischen Literatur wohlbekannt sind. Verbindungen (IX) und (X) sind bekannte Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung zeigen prinzipiell eine inhibitorische Aktivität der Thromboxan TxA&sub2;-Synthase und eine calcium-antagonistische Wirkung. Ihre Fähigkeit zur Inhibierung der TxA&sub2;-Synthase-Aktivität (wie sie sich durch das TxB&sub2;, das in Vollblut während der Gerinnung oder in isolierten Glomeruli erzeugt wird, zeigt) wurde in vitro und ex vivo bei der Ratte getestet.
Die in vitro Experimente wurden wie folgt ausgeführt: Der Effekt der Verbindungen auf die TxA&sub2;-Synthese wurde im Serum und in Glomeruli, die aus der Nierenrinde von Ratten mit reduzierter Renalmasse (RRM) isoliert wurden, ausgewertet. Die Entfernung von > 70 % der Renalmasse in den Ratten führte zu Bluthochdruck, Proteinurie und Glomerularsklerose der verbleibenden Niere. Ratten mit einer Restmere haben eine erhöhte Thromboxanausscheidung in Urin im Vergleich zu normalen Ratten [Purkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 193, 1985].
Blut wurde aus der Abdominalaorta der Tiere unter leichter Etheranästhesie entnommen. Das Blut wurde sofort in Portionen von 0,5 ml aufgeteilt und in Reagenzgläser mit jeweils einer Konzentration der Testverbindungen oder der Referenzverbindungen, d.h. Dazoxiben, einem Thromboxan- Synthase-Inhibitor [Randall et al., Thromb. Res. 23, 145, 1981] und Acetylsalicylsäure (ASA) einem Cyclooxygenase-Inhibitor, verteilt. Die Proben ließ man dann 1 h bei 37ºC gerinnen, zentrifugierte bei 3000 U/min während 10 min, sammelte das Serum und bewahrte es bei -20ºC bis zur Untersuchung auf. Die TxB&sub2;-Spiegel wurden durch RIA nach zuvor beschriebenen Verfahren [Patrono et al. Thromb. Res. 17, 3/4 317, 1980] unter Verwendung von hochspezifischen Antikörpern bestimmt.
Die Isolierung der Glomeruli wurde ausgeführt, wie zuvor beschrieben wurde [Patrignani et al., J. Pharm. Exp. Ther. 228, 2, 472, 1984].
Die isolierten Glomeruli von 4 Ratten wurden vereinigt, in modifiziertem Krebs-Puffer (pH 7,3) suspendiert und in Portionen von jeweils 1 ml, die eine Konzentration der Testverbindungen oder der Referenzverbindungen enthielten, aufgeteilt. Die TxA&sub2;-Synthese wurde durch Inkubation der Glomeruli unter Schütteln bei 37ºC während 1 h induziert. Zu dieser Zeit wurde die Inkubation durch Zentrifugation bei +4ºC gestoppt, der Überstand gesammelt und bei -20ºC aufbewahrt, bis er durch RIA untersucht wurde. Die ex vivo Experimente wurden wie folgt ausgeführt. Die Verbindungen wurden oral an REM-Ratten durch eine Sonde mit einer Dosis von 2,5 mg/kg in 0,5 % Methocel verabreicht. Eine Stunde nach der Behandlung wurden die Ratten mit Ether betäubt, Blut wurde aus der Abdominalaorta entnommen und 1 h bei 37ºC zur Gerinnung stehen gelassen. Die Proben wurden dann zentrifugiert, das Serum gesammelt und bei -20ºC bis zur Untersuchung aufbewahrt. Die erf indungsgemäßen Verbindungen zeigten eine bemerkenswerte Wirksamkeit sowohl in den in vitro- wie auch den ex vivo-Tests. Insbesondere fand man, daß beispielsweise die erf indungsgemäßen Verbindungen 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (interne Bezeichnung FCE 24265) und 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-pyridyl)phenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (interne Bezeichnung FCE 26055) eine deutliche inhibitorische Wirksamkeit auf die TxA&sub2;-Synthese in Vollblut hatten, 7 bzw. 3mal potenter als die Referenzverbindung Dazoxiben waren, und 247 bzw. 90mal potenter als die Referenzverbindung ASA waren. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1: In vitro Effekt auf die TxB&sub2;-Synthese im Vollblut von REM- Ratten. Die Daten werden als IC&sub5;&sub0; (M) und Grenzen für P=0,95 ausgedrückt. Arzneimittel Vollblut Dazoxiben
Außerdem waren die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Inhibierung der glomerulären TxB&sub2; Produktion aktiv. Insbesondere wurde beispielsweise gezeigt, daß die Verbindung 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (FCE 24265) 4,7 bzw. ungefähr 4000mal potenter als Dazoxiben bzw. ASA bei der glumerulären TxB&sub2;-Synthese war. Diese Ergebnisse werden in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2: In vitro Wirkung auf die TxB&sub2;-Synthese in den Glomeruli von REM-Ratten. Die Daten werden ausgedrückt als IC&sub5;&sub0; (M) und Grenzen für P=0,95 Arzneimittel Glomeruli Dazoxiben
Im ex vivo Test bei der Ratte fand man, daß dieselbe Verbindung wie FCE 24265 die Synthese von TxA&sub2; mit einem ED&sub5;&sub0;-Wert von 2,3 mg/kg p.o. inhibierte.
Die calciumantagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde getestet, indem ihr Effekt auf die Response des isolierten Meerschweinchen-ileum auf Kontraktionen von K&spplus; in vitro gemessen wurde. Der Enddarm von männlichen Albino-Meerschweinchen (250 - 300 g Körpergewicht) wurde sofort entfernt, als das Tier getötet wurde, gewaschen und in einem 10 ml Organbad, das Tyrode's-Lösung enthielt und mit 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; begast und bei 37ºC thermoreguliert wurde, aufbewahrt.
Das Gewebe wurde mit 1 g vorgelegt und die Kontraktionen durch einen Basile DYI isometrischen Transducer auf einem Watanabe Mark V Recorder aufgezeichnet. Kontraktionen aufgrund von 60 mM K&spplus; wurden in 15 min Abständen in Abwesenheit und in Gegenwart ansteigender Konzentrationen der Testverbindungen erhalten. Die antagonistische Potenz wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert, d.h. die molare Konzentration des Antagonisten, die die K+ Response um 50 % hemmt, ausgedrückt. Die Verbindungen der Formel (I) zeigten eine bemerkenswerte Wirksamkeit auch in diesem Test. Beispielsweise fand man, daß insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (FCE 24265), 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-pyridyl)phenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-(2-(N-benzylmethylamino)ethyl)-ethylester (FCE 26225) und 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)-phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester (FCE 26055) bei Konzentrationen von 3 x 10&supmin;&sup8; bis 1 x 10&supmin;&sup6; M die dosisabhängigen K&spplus;-Konzentrationen mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 6,2 x 10&supmin;&sup8; M, 6,4 x 10&supmin;&sup8; M und 1,1 x 10&supmin;&sup7; M inhibierten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die imstande sind, die Bildung von TxA&sub2;-selektiv zu inhibieren, können als vasodilatorische und aggregationshemmende Mittel beispielsweise in allen Fällen der Thrombose, peripheren Vasculopathien und koronaren Arterienkrankheiten verwendet werden. In der Tat reduziert die Inhibierung der TxA&sub2;-Produktion die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Thrombi und der Vasokonstriktion mit anschließenden ischämischen Vorfällen und verbessert, indem sie die PGI&sub2;-Produktion unverändert läßt (oder erhöht), die Vasodilatation, die Gewebeblutzufuhr und schützt die Gefäßwand. Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Behandlung von Migräne. Bekannterweise wurde beispielsweise im Fall der Migräne eine diffuse Vasokonstriktion, die durch Blutplättchen TxA&sub2;-Uberproduktion induziert wurde, demonstriert [J. Clin. Pathol. (1971), 24, 250; J. Meadache (1977), 17, 101]. Eine Blutplättchenüberproduktion von TxA&sub2; und MDA (Malondialdehyd) in Diabetes mellitus wurde gezeigt, und mit mikrozirkulatorischen Defekten bei der Krankheit korreliert [Metabolism (1979), 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979), 9, 223; Thrombosis Haemost. (1979), 42, 983; J. Lab. Clin. Med. (1981), 97, 87]. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. bei der Behandlung der diabetischen Mikroangiopathie verwendet werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel verwendet werden. Wie bekannt ist, wandelt beispielsweise die Flüssigkeit, die aus carrageenin-induzierten Granulomen erhalten wird, Arachidonsäure in TxA&sub2; in vitro um, und die TxA&sub2; Spiegel sind in der Synovial-Flüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis und der Flüssigkeit von carrageenin- induzierten Entzündungen bei Ratten erhöht [Prostaglandins (1977), 13, 17; Scand. J. Rheum. (1977), 6, 151].
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Vor kurzem wurde tatsächlich gezeigt, daß eine TxA&sub2;-Überproduktion an der Pathogenese von Bluthochdruck beteiligt ist und daß ein spezifischer Inhibitor der TxA&sub2;-Produktion bei Bluthochdruck eingesetzt werden kann [Eu. J. Pharmacol. (1981), 70, 247]. Eine erhöhte TxA&sub2;-Synthese und eine verringerte Prostacyclin-Synthese werden auch beim schwangerschaftsinduzierten Bluthochdruck berichtet [Am. J. Obstet: Gynecol. (1987), 157, 325; Mypertension (1988), 11, 550]. Die Behandlung mit Thromboxan-Synthase-Inhibitoren ist daher bei dieser Pathologie nützlich. Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei chronisch mit einer Kanüle versehenen hypertensiven Ratten (SHR) getestet.
Zur intraarteriellen Messungen des Blutdrucks (MBP) wurden Katheter (PE50 Clay Adams) in die rechte Carotidarterie unter Alothananästhesie implantiert. Zwei Tage nach der Operation wurden die Tiere in einen Ballman-Käfig gestellt und der Arterienkatheter mit einem Stathman P23 Db Drucktransducer und einem Beckmann Multikanal R611 BP Recorder zur kontinuierlichen Aufzeichnung des MBP und der Pulszahl (Meart-Rate, HR) verbunden. Die Messungen wurden vor Einnahme des Arzneimittels und 0,5, 1, 2, 4, 6 h nach Einnahme des Arzneimittels oder Vehikels (Methocel 0,5 % G/V) vorgenommen.
Im obigen Test wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktiv gefunden. Beispielsweise wies die erfindungsgemäße Verbindung FCE 24265 eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung mit schnellem Anstieg auf, wobei der Spitzeneffekt (-30 ± 4 mm Mg) 30 min nach Einnahme des Arzneimittels erreicht wurde. Der Blutdruck ging auf Normalwerte 3 h nach der Behandlung zurück. Keine Veränderungen bei der Pulszahl wurden beobachtet.
Außerdem wurde gezeigt, daß TxA&sub2; eine Rolle in der Pathogenese von ulcerativen Störungen des Magens aufgrund seiner starken-gastrisch-vasokonstriktorischen Aktivität ist, so daß auch auf diesem Gebiet ein TxA&sub2;- Inhibitor verwendbar ist [Nature (1981), 202, 472]. Tatsächlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Magengeschwüren indiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch Antitumormittel sein. Es ist beispielsweise bekannt, daß gezeigt wurde, daß eine selektive Inhibierung der TxA&sub2;-Synthese die Anzahl der Lungeninetastasen verringert und das Tumorwachstum verlangsamt [Nature (1982), 295, 188]. Im Hinblick auf die Korrelation zwischen der TxA&sub2;-Synthese und dem Calciumtransport, die vor kurzem von einigen Autoren gezeigt wurde, können spezifische TxA&sub2;- Synthetase-Inhibitoren, wie z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen, auch Verwendung bei der Behandlung der Osteoporose, z.B. der post-menopausalen Osteoporose finden [Prostaglandins (1981), 21, 401].
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Angina pectoris indiziert. In diesem Zusammenhang ist beispielsweise bekannt, daß hohe TxA&sub2;-Spiegel in Patienten mit der Prinz'schen Metallangina [Prostaglandins and Med. (1979), 2 243] und bei Patienten mit rezidivierenden Angina-Attacken [Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo Oktober 1980, Abs. Nr. 140] gefunden wurden.
Die blutplättchen-aggregationshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro und in vivo beispielsweise nach den modifizierten Methoden von Born [Born G. V. R., Nature 194, 927, (1962)] und Silver [Silver M. J., Science 183, 1085 (1974)] ausgewertet. Man fand, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo eine inhibitorische Wirkung auf die Blutplättchenaggretation, die durch Collagen in menschlichem blutplättchenreichen Plasma induziert wurde, hatten. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verhinderung oder Verringerung des Blutplättchenverlusts während der extrakorporalen Zirkulation nützlich sein; beispielsweise während eines Koronararterien-Bypass und Transplantationen oder während der Nieren-Dialyse. Außerdem wurde gezeigt, daß ein Kreislaufschock, beispielsweise ein endotoxischer und hämorrhagischer Schock, mit einer erhöhten TxA&sub2;-Synthese verbunden ist, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei diesen Pathologien nützlich sein können. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von bronchialer Überreaktivität und bei der Therapie von Asthma nützlich sein. Eine Rolle des TxA&sub2; bei Asthma kann auf Grundlage seiner bronchokonstriktorischen Wirkung in experimentellen Tiermodellen [Br. J. Pharmacol. (1984), 82 (3) 565] geschlossen werden. Eine inhibitorische Wirkung auf Bronchospasmen, die durch den blutplättchenaktivierenden Faktor (PAF) bei Ratten induziert werden, wird ebenfalls berichtet, beispielsweise für die TxA&sub2;- Synthetase-Inhibitoren, die im britischen Patent Nr. 2 205 494 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung von Nephropathien, z.B. Formen der Glomerulonephritis, der diabetischen Nephropathie oder von sekundären Nephropathien nach einer systemischen Lupuserythematose (SLE) und bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Cyclosporin A-induzierter Nephrose finden.
Vor kurzem wurde eine positive Korrelation zwischen einer erhöhten intrarenalen Synthese von TxA&sub2; und dem Fortschritt einer chronischglomerulären Krankheit bei verschiedenen Tiermodellen von Immun- und Nicht- Immun-Nierenschaden und bei Menschen gezeigt [J. Clin. Invest. (1985), 75, 94, J. Clin. Invest. (1985), 76, 1011].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Inhibierung der Abstoßung von Nieren- und Herz-Transplantaten verwendet werden. Tatsächlich wurden nach einer Transplantation erhöhte urinäre TxA&sub2;-Ausscheidungen oder eine erhöhte Vollblut-TxA&sub2;-Synthese sowohl bei Menschen wie auch bei Ratten berichtet [Lancet (1981), ii, 431; Transplantation (1987), 43, 346].
Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in der Behandlung der Hyperlipidämie, nämlich der sekundären Hypercholesterinämie und Mypertriglyceridämie nach nephrotischen Syndromen.
Hyperlipidämie ist ein gemeinsames Merkmal des nephrotischen Syndroms beim Menschen [New Engl. J. Med. (1983), 312 (24) 1544], und darüber hinaus werden erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel in Tiermodellen, wie beispielsweise bei einem doxorubicin-induzierten nephrotischen Syndrom, berichtet [Expt. Mol. Pathology (1983), 39, 282]; erhöhte Albumin-Ausscheidung im Urin wurde als pathogener Mechanismus vorgeschlagen [Kidney International (1987), 32, 813].
Es wurde auch gezeigt, daß bei einem cholesterin-gefütterten Kaninchen, einem Tiermodell der diätinduzierten Atherosklerose, der Arachidonsäuremetabolismus ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung von frühen Läsionen ist. Insbesondere kann eine Verschiebung des Metabolismus von TxA&sub2; zu PGE&sub2; die Entwicklung von Läsionen (d.h. von atheromatösem Plaque) bei der Hypercholesterinämie unterdrücken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher bei dieser Pathologie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit thrombolytischen Mitteln (z.B. tPA, Streptokinase, pro-Urokinase) verwendet werden, um die Dosis der letzteren, die bei der thrombolytischen Therapie erforderlich ist, zu verringern und das Wiederauftreten von Verschlüssen und möglicher Hämorrhagie zu verringern.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer calciumantagonistischen Wirkung (langsame Calciumeindringkanal-Blocker; Calciumeintrittsblocker) durch Verringerung des Calciumeintritts durch die Membran der erregbaren Herzmuskelzellen oder der koronären und systemischen Arterienweichmuskelzellen, zur Kontrolle der myokardialen, koronären und peripheren artiellen Kontraktilität verwendbar sein.
Aufgrund dieser Aktivität wird ihre Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck, Angina, Tachykardien und myokardialen Arrhythmien, Cerebralischämie und Migräne weiter gestützt. Darüber hinaus können sie, da sie auf die Calcium-Akkumulation in der Arteriengefäßwand, die bei der Entwicklung von Atheromen auftritt, einwirken, und auch im Hinblick auf ihre blutplättchenaggregationshemmende Wirkung eine nützliche Anwendung als antiatherosklerotische Mittel haben.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund der dualen Aktivität als TxA&sub2;-Synthase-Inhibitoren und Calcium-Antagonisten einen synergistisch vorteilhaften Effekt bei solchen pathologischen Zuständen ausüben, bei denen die Vasokonstriktion das Ergebnis eines Mehrfachmechanismus ist und mit einer erhöhten TxA&sub2;-Biosynthese verbunden ist.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich bei der Prävention und Behandlung von Pathologien wie beispielsweise Bluthochdruck, instabiler Angina, Cerebralischämie, Migräne, progressiver Glomerulosklerose und Atherosklerose sein.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar, so daß sie sicher in der Therapie verwendet werden können. Mäuse und Ratten, die 9 h nüchtern gehalten wurden, wurden oral mit Einzelverabreichungen zunehmender Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt, dann in Käfige gestellt und normal gefüttert. Beispielsweise war der Orientierungswert für die akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der Verbindung FCE 24265, bewertet am siebten Tag nach der Behandlung, höher als 800 mg/kg. Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäßen Verbindungen sicher in der Medizin verwendet werden. Das therapeutische Regime für die verschiedenen klinischen Syndrome muß an den Typ der Pathologie angepaßt werden, wobei wie gewöhnlich auch der Verabreichungsweg, die Form, in der die Verbindung verabreicht wird, und das Alter, Gewicht und der Zustand des beteiligten Patienten in Betracht gezogen wird.
Der orale Weg ist im allgemeinen für alle Krankheiten, die solche Verbindungen erfordern, geeignet. Für die Behandlung von akuten pathologischen Zuständen wird einer intravenösen Injektion oder Infusion der Vorzug gegeben.
Für das Regime der Erhaltung ist der orale oder parenterale, z.B. intramuskuläre, Weg bevorzugt. Der Dosierungsspiegel der erfindungsgemäßen Verbindungen, der zur oralen Verabreichung an erwachsene Menschen geeignet ist, kann beispielsweise bei 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und 1,4-Dihydro-2,6- dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester von etwa 5 mg bis etwa 500 mg pro Dosis 1 bis 3mal täglich, vorzugsweise von etwa 20 mg bis etwa 150 mg pro Dosis 1 bis 3mal täglich reichen. Natürlich kann dieser Dosierungsbereich so eingestellt werden, daß die optimale therapeutische Response zur Verfügung gestellt wird.
Wie bereits gesagt schließt die vorliegende Erfindung in ihren Bereich auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen ein, die die Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzung wird natürlich von dem gewünschten Verabreichungsweg abhängen. Die Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise mit den gewöhnlichen Bestandteilen formuliert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Sirupen, Tropfen oder Suppositorien verabreicht werden.
So sind zur oralen Verabreichung die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemaßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise zucker- oder filmbeschichtete Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, beispielsweise Silica, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykolen enthalten; oder sie können auch Bindemittel, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi-arabicum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon; Tablettensprengmittel wie Stärken, Algininsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Benetzungsmittel wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise beispielsweise durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder einem Film hergestellt werden.
Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen zur intramuskulären Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und falls gewünscht, eine geeignete Menge Lidocain- Hydrochlorid.
Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder können vorzugsweise in Form einer sterilen wäßrigen isotonischen Kochsalzlösung vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-Tensid oder Lecithin.
In dieser Beschreibung stehen die Abkürzungen "OMe", "OEt", "OiPr", "Et&sub2;O", "AcOM" für "Methoxy", "Ethoxy", "Isopropoxy", "Diethylether" bzw. "Essigsäure".
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 17,2 g (0,1 Mol) 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzaldehyd, 26 g (0,2 Mol) Ethylacetoacetat und 5 ml konzentriertem NM&sub4;OM in absolutem Ethanol (25 ml) wurde 6 h unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde in 500 ml Eiswasser eingegossen und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt über CaCl&sub2; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Et&sub2;O umkristallisiert, was 25,7 g (65 %) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester ergab, Schmelzpunkt 202 - 204ºC;
Elementaranalyse gefunden: C 66,83; H 6,38; N 10,62;
berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C 66,81; H 6,37; N 10,62.
DC: Eluent CMCl&sub3;/CM&sub3;OM/AcOM = 90/10/1, Rf = 0,53
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,23 (6H, t, CH&sub2;C &sub3;)
2,38 (6H, s, =C-C 3)
4,12 (4H, q, C &sub2;CH&sub3;)
5,08 (1H, s, CH an der 4-Position des Dihydropyridins)
6,27 (1H, br s, NH)
7,1-7,4 (6H, m, phenylische +CH=CH-imidazolische Protonen) 7,82 (1H, br s, N-C -N).
Das Zwischenprodukt 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzaldehyd wurde durch Reduktion des entsprechenden Ethylesters (Schmelzpunkt 76 - 78ºC, aus Et&sub2;O), der wiederum aus der freien entsprechenden Benzoesäure erhalten wurde, mit Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt.
Die letztere, nämlich die 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoesäure wurde aus 3-Brombenzoesäure durch Reaktion mit Imidazol in Nitrobenzol unter Rückfluß in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3; und CuBr erhalten.
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(IH-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester, Schmelzpunkt 212 - 216ºC;
Elementaranalyse gefunden: C 65,11; H 5,78; N 11,31;
berechnet für C&sub2;&sub0;M&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;: C 65,38; H 5,76; N 11,44.
DC: Eluent CMCl&sub3;/CH&sub3;OH = 95/5, Rf = 0,28
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
2,43 (6H, s, =C-C &sub3;)
3,71 (6H, s, COOC &sub3;)
5,17 (1H, s, CH an der 4-Position des Dihydropyridins)
5,80 (1H, s, NH)
7,1-7,5 (6H, m, phenylische +CH=CH-imidazolische Protonen)
7,9 (1H, br s, N-C -N).
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester, Schmelzpunkt 208 - 210ºC;
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub2;M&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C 66,81; H 6,31; N 10,62;
gefunden: C 66,12; H 6,30; N 10,50.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 90/10, Rf = 0,57
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester, Schmelzpunkt 171 - 172ºC;
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 68,06; H 6,90; N 9,92;
gefunden: C 67,80; H 6,90; N 9,81.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 180/20, Rf = 0,66
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,21 (12H, m, 2 CO&sub2;CH&sub2;C &sub3; + 2=C-CH&sub2;C &sub3;)
2,63 (2H, dq, 2=C-C AHBCH&sub3;)
2,88 (2H, dq, 2=C-CCHA BCH&sub3;)
4,10 (4H, m, 2 CO&sub2;C &sub2;CH&sub3;)
5,06 (1H, s C an der 4-Position des Dihydropyridins)
6,12 (1H, bs, N )
7,10-7,40 (6H, m, C an den 2-, 4-, 5-, 6-Positionen des Phenyl-Rings und C an den 4-, 5-Positionen von Imidazol)
7,95 (1H, s, C an der 2-Position von Imidazol).
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-methyl-5-(imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
Elementaranalyse gefunden: C 65,97; H 6,58; N 10,08;
berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;: C 67,46; H 6,65; N 10,26.
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,23 (6H, t, 2CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;)
2,37 (6H, s, 2=C-C &sub3;)
2,66 (3H, s, C &sub3; an der 2-Position des Phenyl-Rings)
4,14 (4H, q, 2CO&sub2;C &sub2;CH&sub3;)
5,22 (1 , s, C an der 4-Position von Dihydropyridin)
6,36 (1 , s, N )
7,00-7,50 (5H, m, C an den 3-, 4-, 6-Positionen des Phenyl-Rings und an den 4-, 5-Positionen von Imidazol)
8,15 (1H, s, C an der 2-Position von Imidazol)
MS: m/z 409 M&spplus;.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-dimethylester.

Beispiel 2

Eine Mischung von 0,27 g (1,56 mMol) 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzaldehyd, 0,204 g (1,56 mMol) Ethylacetoacetat und 0,18 g (1,56 mMol) Methyl-3-aminocrotonat in absolutem Ethanol (10 ml) wurde 6 h refluxiert. Die Mischung wurde in 20 inl Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über CaCl&sub2; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde über einer Flash-Silicagelsäule gereinigt (Ethylacetat:n-Mexan = 1:4), was 0,36 g (60 %) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylmethylester, Schmelzpunkt 197 - 200ºC ergab.
Elementaranalyse gefunden: C 65,57; H 6,20; N 10,79;
berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C 66,13; H 6,08; N 11,02.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 90/10, Rf = 0,64
NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm:
1,10 (3H, t, CM&sub2;C &sub3;)
2,28 (6H, s, =C-C 3)
3,57 (3H, s, COOC &sub3;)
4,01 (2H, q, C &sub2;CH&sub3;)
4,93 (1H, s, CH an der 4-Position von Dihydropyridin)
7,05-7,6 (6H, m, phenylische +CH=CH-imidazolische Protonen)
8,09 (1H, dd, N-C -N)
8,88 (1H, s, NH).
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2- [methyl (phenylmethyl) amino] ethylester,
Eleinentaranalyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C 70,02; H 6,66; N 10,89;
gefunden: C 69,17; H 6,72; N 10,72.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 95/5, Rf = 0,34
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,22 (3H, t, CO&sub2;CH&sub2;C &sub3;)
2,20 (3H, s, N(C &sub3;)(CH&sub2;Ph))
2,37 (6H, s, 2=C-C &sub3;)
2,69 (2H, t, C &sub2;N(CH&sub3;)(C &sub2;Ph))
3,50 (2H, s, N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
4,11 (2H, q, CO&sub2;C &sub2;CH&sub3;)
4,21 (2H, t, CO&sub2;C &sub2;CH&sub2;-)
5,11 (1H, s, C an der 4-Position des Dihydropyridins)
5,89 (1H, s, N )
7,10-7,40 (11H, m, C an den 2-, 4-, 5-, 6-Positionen des Phenyl-Rings, C an den 4-, 5-Positionen von Imidazol und Phenylwasserstoffe der Esterfunktion)
7,78 (1 , dd, C an der 2-Position von Imidazol)
MS: m/z 514 M&spplus;;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isopropylmethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylisopropylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-y1)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-5-amid-3-ethylester;
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl(phenylinethyl)amino]ethylester;
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5pyridindicarbonsäure-ethylinethylester; und
1,4-Dihydro-2,6-diinethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5pyridindicarbonsäure-inethyl-2- [inethyl (phehylmethyl) amino] ethylester.

Beispiel 3

Eine Mischung von 2 g (4,76 mMol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H- imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-2-cyanoethylethylester, 3 ml 2 N NaOH und 30 ml Ethanol wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH = 6 mit 1 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 0,87 g (50 %) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1- yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-ethylester (Monohydrat, Schmelzpunkt 117 - 121ºC unter Zersetzung) ergab.
Elementaranalyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;: C 62,32; H 6,01; N 10,90;
gefunden: C 62,12; H 6,07; N 10,85.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 9/1, Rf = 0,31
NMR (DMSO) δ ppm:
1,10 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;)
2,22 (6H, s, 2=C-C &sub3;)
4,02 (2H, q, CO&sub2;C &sub2;CH&sub3;)
4,92 (1H, s, C an der 4-Position von Dihydropyridin)
7,0-7,60 (6H, m, C an den 2-, 4-, 5-, 6-Positionen des Phenyl-Rings und C an den 4-, 5-Positionen des Imidazols)
8,05 (1M, dd, C an der 2-Position von Imidazol)
8,75 (1H, s, N ).

Beispiel 4

Eine Mischung von 1,2 g (0,0065 Mol) 3-(3-Pyridyl)benzaldehyd, 1,7 g (0,0131 Mol) Ethylacetoacetat und 1,52 ml 30 %igem Ainmoniumhydroxid in 10 ml absolutem Ethanol wurde unter Rückfluß 4 h und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über CaCl&sub2; getrocknet und zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über einer Flash-Silicagelsäule gereinigt (n-Mexan:Ethylacetat = 1:1), was einen Feststoff ergab, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,5 g (57 %) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester lieferte, Schmelzpunkt 183 - 186ºC.
Elementaranalyse gefunden: C 70,99; H 6,46; N 6,84;
berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;: C 70,92; H 6,45; N 6,89.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 190/10, Rf = 0,48
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,21 (6H, t, CH&sub2;C &sub3;)
2,35 (6H, s, =C-C &sub3;)
4,10 (4H, q, COOC &sub2;CH&sub3;)
5,09 (1H, s, CH an der 4-Position von Dihydropyridin)
5,81 (1H, s, N )
7,20-7,45 (4H, m, C an den 4-, 5-, 6-Positionen des Phenyl-Rings und C an der 5-Position von Pyridin)
7,51 (1H, dd, C an der 2-Position des Phenyl-Rings)
7,83 (1H, ddd, C an der 4-Position von Pyridin)
8,65 (1H, dd, C an der 6-Position von Pyridin)
8,80 (1H, d, C an der 2-Position von Pyridin).
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diisobutylester, Schmelzpunkt 97 - 98ºC,
Elementaranalyse gefunden: C 72,51; H 7,60; N 5,81;
berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4;: C 72,70; H 7,41; N 6,05.
DC: Bluent CH&sub3;CO&sub2;Et/n-Mexan = 1/1, Rf = 0,2
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,86 und 0,90 (je 6H, 2 d, CH(C &sub3;)&sub2;)
1,90 (2H, m, CH&sub2;-C (C &sub3;)&sub2;)
2,35 (6H, s, =C-C &sub3;)
3,85 (4H, d, COOC &sub2;-)
5,15 (1H, s, C an der 4-Position von Dihydropyridin)
5,70 (1H, s, N )
7,20-7,45 (4H, m, C an den 4-, 5-, 6-Positionen des Phenyl-Rings und CH an der 5-Position von Pyridin)
7, 52 (1H, bs, C an der 2-Position des Phenyl-Rings)
7,81 (1H, ddd, C an der 4-Position von Pyridin)
8,56 (1H, dd, C an der 6-Position von Pyridin)
8,80 (1H, d, C an der 2-Position von Pyridin).
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-fluor-3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isobutylmethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-5-amid-3-ethylester; und
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester.

Beispiel 5

Eine Mischung von 0,55 g (0,003 Mol) 3-(3-Pyridyl)benzaldehyd, 0,75 g (0,003 Mol) 2-[Methyl(phenylmethyl)amino]ethylacetoacetat und 0,38 g (0,003 Mol) Ethyl-3-aminocrotonat in 10 ml absolutein Ethanol wurde unter Rückfluß 30 h gerührt. Nach Abkühlung wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung 3mal mit Bthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde 2mal über einer Flash-Silicagelsäule gereinigt (n-Hexan:Ethylacetat 1:9/Chloroform:Methanol = 97:3). Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt zur Trockne eingedampft und ergaben 0,16 g (10 %) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-ethyl-2- [methyl (phenylmethyl)amino]ethylester als Öl.
Elementaranalyse gefunden: C 71,90; H 6,85; N 7,75;
berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;: C 73,12; H 6,71; N 7,99.
DC: Eluent CHCl&sub3;/CH&sub3;OH = 95/5, Rf = 0,5
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
1,21 (3H, t, CH&sub2;C &sub3;)
2,16 (3H, s, N(C &sub3;)(CH&sub2;Ph))
2,35 (6H, s, =C-C &sub3;)
2, 64 (2H, t, C &sub2;N(CH&sub3;)(CH&sub2;Ph))
3,45 (2H, s, N(CH&sub3;)(C &sub2;Ph))
4,12 (2H, q, COOC &sub2;CH&sub3;)
4,20 (2H, t, COOC &sub2;CH&sub2;-)
5,11 (1H, s, C an der 4-Position von Dihydropyridin)
5,98 (1H, s, N )
7,20-7,45 (9H, m, C an den 4-, 5-, 6-Positionen des Phenyl-Rings, C an der 5-Position von Pyridin und Phenylwasserstoffe der Esterfunktion)
7,51 (1H, bs, CH an der 2-Position des Phenyl-Rings)
7,80 (1H, ddd, CH an der 4-Position von Pyridin)
8,54 (1H, dd, CH an der 6-Position von Pyridin)
8,80 (1H, d, CH an der 2-Position von Pyridin).
Durch analoges Vorgehen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1,4-Dihydro-2,6-diethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isobutyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester.

Beispiel 6

Die Verbindung 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (0,1 g) wurde in Isopropylalkohol (2 ml) gelöst und mit isopropanolischer HCl behandelt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Ethylacetat/Ethanol (3:1)-Mischung kristallisiert. Das Salz 1,4-Dihydro-2,6-diinethyl-4- [3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-Mydrochlorid wurde in quantitativer Ausbeute erhalten, Schmelzpunkt 235 - 240ºC (Zersetzung).
Elementaranalyse gefunden: C 61,12; H 6,16; N 9,56;
berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;OC&sub4;Cl: C 61,18; H 6,07; N 9,73.
Für das Chlorid-Ion:
Gefunden: Cl&supmin; 8,21 %
berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub3;O&sub4;Cl : Cl&supmin; 8,23 %.

Beispiel 7

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gezwungen. Maisstärke (18 g) wurde in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
Die resultierende Paste wurde zur Granulierung des Pulvers verwendet. Die Körner wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert und dann die restliche Menge Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser verarbeitet.

Beispiel 8

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg und einem Gehalt von 50 mg Wirkstoff wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-pyridiyl)phenyl)-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm Öffnungen gezwungen. Maisstärke (18 g) wurde in warmem Wasser (180 ml) suspendiert.
Die resultierende Paste wurde zur Granulierung des Pulvers verwendet. Die Körner wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert und dann die restliche Menge Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und zu Tabletten unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser verarbeitet.

Claims

1. Verbindung mit der folgenden Formel(I)

worin

ist;

A eine Einfachbindung darstellt;

R Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist;

R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Gruppe sind;

eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine -OR'-Gruppe ist, worin R' eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe ist, die entweder unsübstituiert oder omega-sübstituiert durch C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy ist, und die andere Gruppe unabhängig ist:

a) eine Gruppe -OR' wie zuvor definiert; oder

b) eine Gruppe

worin R" und R"', die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind; oder

c) eine Gruppe -ORIV, worin RIV Wasserstoff oder ein Substituent ist, der ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus

(i) -(CH&sub2;)m-CH=CH-Ph, worin in eine ganze Zahl von 1 bis 3 und Ph eine Phenyl-Gruppe ist, die entweder unsübstituiert oder sübstituiert mit einem bis drei Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy und Halogen ist;

worin Ph wie oben definiert ist;

Q ein C&sub2;-C&sub5;-Alkylen-Radikal ist; n Null, 1 oder 2 ist; und jedes RV unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder Ph ist, wobei Ph wie oben definiert ist;

worin m, n, RV und Ph wie oben definiert sind und

worin p 2 oder 3 ist und Ph wie oben definiert ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist, R&sub3; und R&sub4; beide Methyl-Gruppen oder beide Ethyl-Gruppen sind, und R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Gruppe -OR' sind, worin R' eine unsübstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin

R Wasserstoff ist;

R&sub3; und R&sub4; beide Methyl-Gruppen oder beide Ethyl-Gruppen sind; eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; eine -OR'-Gruppe ist, worin R' eine unsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist und die andere Gruppe unabhängig eine Gruppe

ist, worin R" und R"' beide Wasserstoff sind;

oder eine Gruppe ORIV ist, worin RIV Wasserstoff oder eine der Gruppen (i) und (ii), wie definiert in Anspruch 1, ist und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

4. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-dimethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylinethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isopropylmethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylisopropylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester;

1,3-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-5-amid-3-ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isobutylmethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diisobutylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-5-amid-3-ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-isobutyl-2-[methyl (phenylmethyl) amino] ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-dimethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylmethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-diethylester;

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[4-(3-pyridyl)phenyl]-3,5- pyridindicarbonsäure-ethylester;

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die 1,4-Dihydro-2,6- dimethyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester ist, und deren pharinazeutisch annehmbare Salze.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei das Verfahren umfaßt:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

worin

R, A, Met, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert sind, aber R&sub2; verschieden von -OH ist, mit einer Verbindung der Formel (III)

worin

R&sub1; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, aber R&sub1; verschieden von -OH ist, wodurch eine Verbindung mit der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; oder

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IV)

worin

R&sub1; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, aber R&sub1; verschieden von -OH ist, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; oder

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

worin R, A und Met wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III) und einer Verbindung der Formel (IV) zusammen, wodurch eine Verbindung mit der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme einer Verbindung mit der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; oder

d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (IV), worin R&sub1; eine Gruppe -OR' gemäß Anspruch 1 ist, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder Hydroxids, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin R, A, Met, R&sub3; und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Gruppe -OR' sind, worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, und worin R&sub1; gleich R&sub2; ist und R&sub3; gleich R&sub4; ist; oder

e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; verschieden von -OH ist, in eine entsprechende Verbindung mit der Formel (I), worin eine Gruppe aus R&sub1; und R&sub2; -OH ist; und falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) und/oder, falls gewünscht, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder, falls gewünscht, Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und/oder, falls gewünscht, Trennung einer Isomerenmischung der Formel (I) in die Einzelisomere.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsinittel und als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

8. Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Inhibierung der Thromboxan A&sub2;- Synthaseaktivität und/oder als Calciumantagonist.