DE68917300T2 - Heilung von wunden. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Heilung von Wunden.
- Wachtumsfaktoren sind Polypeptidhormone, die eine definierte Zielzellenpopulation stimulieren. Beispiele für Wachstumsfaktoren sind von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF), insulinähnlicher Wachstumsfaktor (IFG-I), transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-β), transformierender Wachstumsfaktor-alpha (TGF-α), Epidermiswachstumsfaktor (EGF) und Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF).
- TGF-β ist ein multifunktionales regulatorisches Polypeptid, das von vielen Zelltypen synthetisiert wird und von menschlichen Blutplättchen in PDGF ähnlichen Mengen sequestriert wird. Die biologischen Wirkungen von TGF-β in vitro hängen von der Gegenwart anderer Faktoren ab: in Gegenwart von PDGF stimuliert TGF-β das Fibroblastenwachstum und in Gegenwart von EGF hemmt es Fibroblasten (Roberts et al., "Proc.Natl.Acad.Sci.USA" 82:119). TGF-β hemmt die Vermehrung von Epithelzellen in vitro (Shipley et al., 1986, "Cancer Res." 46:2068), und stimuliert in vivo DNA-, Gesamtprotein- und Kollagensynthese, wenn es in Wundhöhlen injiziert wird (Sporn et al., 1986, "Science" 219:1329). Die Aufbruchfestigkeit von Schnittwunden nimmt nach Anwendung von TGF-β in Abhängigkeit von der Dosis zu (Mustoe et al., "Science" 237:1333).
- IGF-1 wird in novo in der Leber synthetisiert und ins Plasma ausgeschieden. In vitro kann IGF-1 die DNA-Synthese sowohl in Mesenchymals auch in Epithelzellen fördern (Van Wyk 1984, "Hormonal Proteins and Peptides", Hrsg. Li). Die Zugabe von IGF-1 an sich in vivo fördert die Wundheilung nicht, aber bei Zugabe gemeinsam mit PDGF stimuliert die Kombination das Bindegewebe und die Epithelvermehrung (Lynch et al., 1987, "Proc.Natl.Acad.Sci." USA 84:7696).
- Im allgemeinen betrifft die Erfindung die Heilung einer äußerlichen Wunde bei einem Säugetier, beispielsweise einem menschlichen Patienten, indem auf die Wunde im wesentlichen ohne Verabreichung anderer Wachstumsfaktoren eine wirksame Menge einer Zusammensetzung aufgetragen wird, die eine Kombination aus TGF-β und IGF-1 umfaßt.
- Vorzugsweise ist der TGF-β menschlicher TGF-β, er kann aber auch von einer anderen Säugetierspezies, beispielweise dem Schwein, stammen. Der TGF-β kann aus natürlichen Quellen (z.B. Blutplättchen) isoliert werden oder, mehr bevorzugt, durch rekombinante Zellen hergestellt werden. Der IGF-1 kann unter Einsatz rekombinanter DNA-Technik oder Festphasenpeptidsynthese hergestellt werden.
- Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung tragen zumindest teilweise zur Wundheilung bei, indem sie das Wachstum von Epithel- und Bindegewebe und die Synthese von Gesamtprotein und Kollagen fördern. Die Wundheilung unter Verwendung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist wirksamer als jene, die in Abwesenheit von Behandlung (d.h. ohne das Anwenden exogener Mittel) oder durch Behandlung mit gereinigtem IGF-1 alleine oder gereinigtem TGF-β alleine erreicht wird.
- Bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Zusammensetzung hergestellt, indem in einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, z.B. im Handel erhältlichen inerten Gels oder Flüssigkeiten (z.B. mit Albumin oder Methylzellulose ergänzter Salzlösung) gereinigter IGF-1 und TGF-β (die beide im Handel erhältlich sind) kombiniert werden. Am meisten bevorzugt werden IGF-1 und TGF-β in einem Gewichtsverhältnis von zwischen 1:4 und 4:1, vorzugsweise zwischen 1:2 und 2:1, und mehr bevorzugt 1:1 oder 2:1 kombiniert. Der gereinigte TGF-β kann aus menschlichen Blutplättchen oder durch rekombinante DNA-Technik erhalten werden. So sind mit dem Begriff "TGF-β" sowohl von Blutplättchen abgeleitete als auch rekombinante Materialien mit Säugetier- vorzugsweise Primatenursprung, gemeint; am meisten bevorzugt ist der Primat ein Mensch, kann aber auch ein Schimpanse oder anderer Primat sein. Rekombinanter TGF-β kann rekombinantes Monomer oder Homodimer sein, das hergestellt wird, indem in kultivierte prokaryotische oder eukaryotische Zellen eine für eine Untereinheit kodierende DNA-Sequenz eingefügt wird, und die translatierten Untereinheiten dann von den Zellen verarbeitet werden, um ein Homodimer zu bilden.
- Der Begriff "gereinigt" wie hierin verwendet bezieht sich auf IGF-1 oder TGF-β, der vor dem Mischen mit dem anderen IGF-1 oder TGF-β eine Reinheit von 95 Gew.-% oder mehr aufweist, d.h. im wesentlichen frei von anderen Proteinen, Lipiden und Kohlehydraten ist, mit denen er in natürlicher Form assoziiert ist.
- Ein gereinigtes Proteinpräparat ergibt auf einem Polyacrylamidgel für jeden IGF-1- oder TGF-β-Bestandteil im allgemeinen ein einziges Hauptband. Am meisten bevorzugt ist der in der erfindunsgemäßen Zusammensetzung verwendete IGF-1 oder TGF-β rein, wie durch aminoterminale Aminosäuresequenzanalyse beurteilt.
- Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung bieten ein rasches, wirksames Verfahren zur Heilung äußerlicher Wunden von Säugetieren, z.B. durch Wundliegen entstandene Wunden, Rißwunden und Verbrennungen. Die Zusammensetzungen erhöhen die Bindegewebebildung im Vergleich zu natürlicher Heilung (d.h. ohne Zugabe exogener Mittel) oder reinem IGF-1 oder TGF-β alleine. Anders als TGF-β alleine fördern die Zusammensetzungen eine beträchtliche Zunahme sowohl an neuem Epithelgewebe als auch an Bindegewebe. Die erhaltene Epithelschicht ist dicker als die durch natürliche Heilung oder TGF-β alleine erzeugte und enthält auch mehr Epithelvorsprünge, die sie mit dem neuen Bindegewebe verbindet; sie ist somit auch fester gebunden und schützt besser.
- Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung ihrer bevorzugten Ausführungsformen hervor.
- Nun werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
- Äußerliche Wunden, beispielsweise durch Wundliegen entstandene Wunden und Verbrennungen, werden gemäß vorliegender Erfindung mit IGF-1/TGF-β behandelt. Rekombinanter menschlicher IGF-1 wird von Amgen Biologicals (Thousand Oaks, CA) im Handel angeboten. Gereinigter TGF-β von Mensch und Schwein wird von R&D Systems, Inc. (Minnesota, MN) im Handel angeboten.
- TGF-β wurde nach dem Verfahren von Assoian (1983, "J.Biol.Chem." 258:7155) aus Blutplättchen von Mensch und Schwein gereinigt. Kurz zusammengefaßt wurde blutplättchenreiches Plasma (20-30 Einheiten, 2-5 Tage alt) zentrifugiert (3200 x g, 30 min, bei 4ºC), um Plasmaproteine zu entfernen. Die Blutplättchen wurden dann zweimal in 500 ml-Mengen Tris-HCl/Zitratpuffer gewaschen und wieder zentrifugiert. Die gewaschenen Blutplättchen wurden dann einer sauren Äthanollösung zugegeben und dann sofort in einem Homogenisator extrahiert. Nach Inkubation über Nacht bei 4ºC wurden ausgefällte Proteine durch Zentrifugieren entfernt und der Überstand unter Verwendung von NH&sub4;OH auf pH 3 eingestellt. TGF-β wurde durch Zugabe von Äthanol (2 Volumina bei 0ºC) und Äthyläther (4 Volumina bei 0ºC) ausgefällt. Das Präzipitat wurde durch Zentrifugieren gesammelt und in 1 M Essigsäure (10 ml) suspendiert. Der Überstand wurde vom Präzipitat durch Zentrifugieren abgetrennt und auf eine mit 1M Essigsäure äquilibrierte Bio-Gel P60-Gelfiltrationssäule (4,4 x 115 cm) mit einer Fließrate von 20 ml/h aufgebracht. 5 ml-Fraktionen wurden gesammelt und unter Anwendung der Wachstumshemmung von BALB/MK-Zellen und verankerungsunabhängigem Wachstum von nicht-neoplastischen NRK-Fibroblasten auf biologische Aktivität untersucht. Fraktionen, in denen Peakaktivität vorhanden war, wurden gepoolt, lyophilisiert und in 0,5 ml 1M Essigsäure wiederaufgelöst, die 8 M ultrareinen Harnstoff (Schwartz/Mann) enthielt, und mit einer Fließrate von 3 ml/h auf einer Bio-Gel P60-Säule (1,6 x 85 cm) gelfiltriert. Aliquote von Säulenfraktionen wurden wie oben beschrieben auf TGF-β-Aktivität getestet. Fraktionen, die TGF-β-Peakaktivität aufwiesen, wurden gepoolt, gegen 1M Essigsäure dialysiert, um Harnstoff zu entfernen, und in 0,1% Trifluoressigsäure auf eine C-18 (Synchropak) HPLC-Säule aufgegeben und mit einem 20-50% Acetonitrilgradienten eluiert. Biologisch wirksame Fraktionen wurden gepoolt, und die Endreinheit durch SDS-PAGE und Aminosäureanalyse in Hinblick auf die bekannten Eigenschaften von TGF-β überprüft.
- Rekombinanter TGF-β kann nach Standardtechniken hergestellt werden. Beispielsweise können auf der Basis der Proteinsequenz von TGF-β konstruierte Oligonukleotidsonden zum Isolieren von TGF-β-Exonen in einer menschlichen genomischen DNA- oder cDNA-Sammlung verwendet werden, wobei die in Birynch (1985; "Nature" 316:701) beschriebene Technik eingesetzt wird. Das Gen für TGF-β wird isoliert, in Standardexpressionsvektoren geklont und in Säugetierzellen hineintransfiziert, aus denen dann unter Einsatz von Standardmethoden TGF-β gereinigt wird.
- Um die Wirksamkeit von IGF-1/TGF-β-Mischungen bei der Förderung von Wundheilung zu ermitteln, wurden die folgenden Versuche durchgeführt.
- Junge weiße Yorkshire-Schweine (Parson's Farm, Hadley, MA) mit einem Gewicht zwischen 10 und 15 kg wurden zumindest 6 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff fasten gelassen und dann narkotisiert. Unter aseptischen Bedingungen wurden die Rücken- und Thoraxbereiche nach dem Abschneiden der Haare rasiert und mit milder Seife und Wasser gewaschen. Der mit einer Wunde zu versehende Bereich wurde dann mit 70% Alkohol desinfiziert.
- Wunden mit den Abmessungen 1 cm x 2 cm wurden unter Verwendung eines modifizierten Castroviejo-Elektrokeratoms (Storz, St. Louis, MO, wie von Brownells, Inc. modifiziert) mit einer Tiefe von 0,5 mm herbeigeführt. Die Wunden führten zur vollständigen Entfernung des Epithels sowie eines Abschnitts der darunterliegenden Dermis (vergleichbar mit einer Brandwunde zweiten Grades). Die einzelnen Wunden waren durch zumindest 15 mm unverletzte Haut voneinander getrennt. Wunden, die identische Behandlung erhielten, waren als eine Gruppe angeordnet und von anderen Gruppen durch zumindest 3 cm getrennt. Wunden, die keine Wachstumsfaktorbehandlung erhielten, waren von Wunden, die eine solche Behandlung erhielten, durch zumindest 10 cm getrennt.
- Die Wurden wurden direkt durch eine einzige Anwendung der folgenden Wachstumsfaktoren, in biokompatiblem Gel suspendiert, behandelt: 1) 500 ng reiner TGF-β von Mensch oder Schwein; 2) 500 ng reiner rekombinanter IGF-1 alleine; 3) 500 ng TGF-β von Mensch oder Schwein plus 500 ng reiner rekombinanter IGF-1.
- Nach der Verwundung wurden an den Tagen 3 bis 10 Biopsieproben entnommen. Biopsieproben zur histologischen Bewertung wurden als Keile mit einer Tiefe von etwa 3 mm entnommen und in 10%iges Formal in gegeben. Proben zur biochemischen Analyse wurden unter Verwendung eines Elektrokeratoms erhalten. Die Endabmessungen der Proben waren 1,5 mm x 10 mm x 1,5 mm. Zur biochemischen Analyse wurden drei Proben pro Wunde entnommen. Nach der Entnahme wurden die Proben in flüssigem Stickstoff gefroren und bei -80ºC gelagert.
- Histologische Proben wurden unter Verwendung herkömmlicher Paraffintränkungs- und -einbettungstechniken hergestellt. 4 um-Schnitte wurden hergestellt und unter Verwendung von filtriertem Harrishämatoxylin und alkoholischem Eosin eingefärbt; diese wurden dann unter einem Mikroskop betrachtet. Computergestützte morphometrische Analysen wurden durchgeführt. Die Fläche der neuen Epithel- und Bindegewebeschichten wurde mit Hilfe eines speziellen Programms (Details erforderlich) zum Bestimmen der Flächen der histologischen Proben beurteilt.
- Die Proben zur biochemischen Analyse wurden aufgetaut und neu synthetisiertes Wundgewebe unter einem Seziermikroskop aus dem umgebenden Gewebe herausgeschnitten. Die Proben wurden in verschlossenen Ampullen in 6M HCl bei 120ºC 18 Stunden lang hydrolysiert. Dann wurde unter Einsatz der Technik von Switzer und Summer, 1971, "Anal.Biochem." 39:487 ein Assay des Hydrolysats auf Hydroxyprolin, eine nur bei Kollagen vorkommende Aminosäure, durchgeführt.
- Die Ergebnisse aus der histologischen Beurteilung weisen darauf hin, daß mit TGF-β behandelte Wunden eine dünnere Epithelschicht aufwiesen als Wunden, die nicht behandelt wurden. Im Gegensatz dazu wiesen Wunden, die mit der Kombination aus gereinigtem TGF-β von Mensch oder Schwein und rekombinantem menschlichem IGF-1 behandelt wurden, dickere Bindegewebe und Epithelschichten und extensivere, diese Schichten verbindende Epithelvorsprünge auf als Wunden, die keine Behandlung, TGF-β von Mensch oder Schwein alleine oder IGF-1 alleine erhielten. Die mit IGF-1 plus TGF-β behandelten Wunden wiesen auch einen höheren Gesamtkollagengehalt auf, wie durch einen erhöhten Hydroxyprolinspiegel angezeigt, als Wunden, die mit TGF-β alleine, IGF-1 alleine oder Gel alleine behandelt wurden.
- Um die geeignete Dosis an gereinigtem TGF-β zu ermitteln, wurden die oben beschriebenen Versuche wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Wunden mit 2,5 ng, 5,0 ng und 10 ng gereinigtem TGF-β pro Quadratmillimeter Wunde, dispergiert in 30 ul biokompatiblem Gel, behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten, daß optimale Wirkungen erzielt wurden, wenn der TGF-β-Gehalt einer IGF-1/TGF-β-Mischung 5,0 ng/mm² oder mehr betrug.
- Um das optimale Verhältnis zwischen IGF-1 und TGF-β zu ermitteln, wurden Kombinationen, bei denen das Gewichtsverhältnis zwischen IGF-1 und TGF-β im Bereich von 1:10 bis 25:1 lag, wie oben beschrieben bewertet. Optimale Ergebnisse wurden mit einem Verhältnis zwischen 1:2 und 2:1 erzielt.
- Andere Ausführungsformen wurden in Erwägung gezogen.
- Beispielsweise können IGF-1 und TGF-β mittels herkömmlicher rekombinanter DNA-Technik unter Verwendung von Nukleinsäure erhalten werden, die eine Basissequenz aufweist, die mit jener des natürlich auftretenden, für IGF-1 oder TGF-β kodierenden Gens bei einem Menschen oder anderen Säugetier identisch ist. Weiters kann diese Nukleinsäure durch konservative Basensubstitutionen modifiziert sein, sodaß sie für die gleiche Aminosäuresequenz von natürlich auftretendem IGF-1 oder TGF-β kodiert; oder durch Basensubstitutionen modifiziert sein, die für eine andere Aminosäuresequenz als die natürlich auftretende kodieren, deren Proteinprodukt aber im wesentlichen die gleichen Wundheilungseigenschaften aufweist wie die natürlich auftretenden Proteine.
Claims (7)
1. Insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1 und transformierender
Wachstumsfaktor-β zur gemeinsamen therapeutischen Anwendung im wesentlichen
ohne Verabreichung anderer Wachstumsfaktoren.
2. Insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1 und transformierender
Wachstumsfaktor-β zur gemeinsamen therapeutischen Anwendung zur Heilung
von Wunden, im wesentlichen ohne Verabreichung anderer Wachstumsfaktoren.
3. Verwendung von insulinähnlichem Wachstumsfaktor-1 und transformierendern
Wachstumsfaktor-β, im wesentlichen ohne Zugabe anderer Wachstumsfaktoren,
zur Herstellung eines Medikaments zur Heilung von Wunden.
4. Verwendung von transformierendem Wachstumsfaktor-β zur Herstellung
eines Medikaments, das zusätzlich insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1
enthält, aber im wesentlichen ohne andere Wachstumsfaktoren, zur Heilung
von Wunden.
5. Zusammensetzung zur Wundheilung, die insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1
und transformierenden Wachstumsfaktor-β, vorzugsweise in einem
Gewichtsverhältnis zwischen insulinähnlichem Wachstumsfaktor-1 und
transformierendem Wachstumsfaktor-β von 1:4 bis 25:1, im wesentlichen
ohne Zugabe anderer Wachstumsfaktoren umfaßt.
6. Zusammensetzung zur Wundheilung, die gereinigten insulinähnlichen
Wachstumsfaktor-1 und gereinigten transformierenden Wachstumsfaktor-β
in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:2 und 10:1, vorzugsweise mit einem
vorerwähnten Verhältnis von etwa 1:2 oder 2:1, im wesentlichen ohne Zugabe
anderer Wachstumsfaktoren umfaßt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Wundheilung,
umfassend das Mischen von gereinigtem insulinähnlichem Wachstumsfaktor-1
und gereinigtem transformierenden Wachstumsfaktor-β in einem
Gewichtsverhältnis zwischen 1:4 und 25:1 zusammen mit einem verträglichen
pharmazeutischen Träger.
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