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DE68915225T2 - Benzazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents

Benzazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.

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Publication number
DE68915225T2
DE68915225T2 DE68915225T DE68915225T DE68915225T2 DE 68915225 T2 DE68915225 T2 DE 68915225T2 DE 68915225 T DE68915225 T DE 68915225T DE 68915225 T DE68915225 T DE 68915225T DE 68915225 T2 DE68915225 T2 DE 68915225T2
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DE
Germany
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mixture
compound
ethyl
nujol
nmr
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DE68915225T
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Yoshikazu Inoue
Yousuke Katsura
Shigetaka Nishino
Hisashi Takasugi
Takao Takaya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE68915225D1 publication Critical patent/DE68915225D1/de
Publication of DE68915225T2 publication Critical patent/DE68915225T2/de
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Benzazol-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Sie bezieht sich insbesondere auf neue Benzazol-Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, die eine Antiulkus- Aktivität und einen H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus aufweisen, auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung bei der Behandlung von Geschwüren bei Menschen oder Tieren.
  • Ein Ziel dieser Erfindung ist es, neue Benzazol-Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben zur Verfügung zu stellen, die eine Antiulkus-Aktivität und einen H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus aufweisen. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der genannten Benzazol-Verbindungen und ihrer Salze bereitzustellen. Ein noch weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zu schaffen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) die genannten Benzazol-Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben enthält.
  • Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden Benzazol-Verbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • R¹ Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, von denen jede einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
  • R² Hydroxy, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Sulfo, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino oder substituiertes Amino,
  • R³ Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
  • A C&sub1;-C&sub6;-Alkenylen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, oder eine Gruppe der Formel
  • -A'-Q-A''-
  • worin A' steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, A'' steht für C&sub1;-C&sub6;- Alkylen oder eine Einfachbindung und Q steht für O oder S, und
  • X O, S, NH oder N-R&sup4;, worin R&sup4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
  • Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sei darauf hingewiesen, daß dann, wenn R² für Hydroxy, Mercapto, Amino oder monosubstituiertes Amino steht, die Verbindung (I) in den folgenden tautomeren Formen vorliegen kann:
  • worin R²' für Wasserstoff oder einen Substituenten an dem monosubstituierten Amino steht und R¹, R³, A und X jeweils wie oben definiert sind.
  • Beide obengenannten tautomeren Isomeren (d.h. die Benzazol-Form (A) und die Benzazolidin-Form (B)) liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung, die erfindungsgemäße Verbindung (I) wird jedoch in der Beschreibung und in den Patentansprüchen aus Gründen der Vereinfachung nur durch die Benzazol-Form (A) dargestellt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihr Salz kann nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert werden. Verfahren 1 Cyclisierung oder ihr Salz Verfahren 2 Cyclisierung oder ihr Salz Verfahren 3 oder ihr Salz Verfahren 4 Cyanhalogenid oder ihr salz Verfahren 5 Cyclisierung oder ihr Salz Verfahren 6 Ammoniumthiocyanat oder ihr Salz Verfahren 7 oder ihr Salz Verfahren 8 oder ihr Salz Verfahren 9 Reduktion oder ihr Salz Verfahren 10 oder ihr Salz Verfahren 11 Reduktion oder ihr Salz Verfahren 12 oder ihr Salz Verfahren 13 oder ihr Salz
  • worin bedeuten:
  • R¹a Imidazopyridyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
  • R¹b Tetrahydroimidazopyridyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
  • R²'a Acyl,
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils Wasserstoff oder einen geeigneten Substituenten an einer heterocyclischen Gruppe für R¹,
  • R&sup7; und R&sup8; jeweils Halogen,
  • R&sup9; und R¹&sup0; jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
  • X¹ O, NH oder N-R&sup4;, worin R&sup4; wie oben definiert ist,
  • Y ein Anion,
  • Za Formyl oder Triphenylphosphonium,
  • Za' Triphenylphosphonium, wenn Za für Formyl steht, oder
  • Za' Formyl, wenn Za für Triphenylphosphonium steht,
  • Zb Halogen oder eine Gruppe der Formel -Q-Zc, worin Zc für Wasserstoff oder Amidino steht und Q wie oben definiert ist,
  • Zb' eine Gruppe der Formel -Q-Zc, worin Q und Zc jeweils wie oben definiert sind, wenn Zb für Halogen steht, oder
  • Zb' Halogen, wenn Zb für eine Gruppe der Formel -Q-Zc steht, in der Q und Zc jeweils wie oben definiert sind, und
  • R¹, R², R³, A, A', A'', Q und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Geeignete Beispiele für die verschiedenen Definitionen, die innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, wie sie in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden nachstehend näher erläutert.
  • Unter dem Ausdruck "niedrig" bzw. "nieder" ist hier eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Ein geeignetes "Aryl" kann sein Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl oder Cumenyl, wobei unter diesen Phenyl bevorzugt ist.
  • Die heterocyclische Gruppe kann umfassen eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen, enthält.
  • Eine geeignete "heterocyclische Gruppe" kann umfassen:
  • eine N-enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl [z.B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl), Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl,
  • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Imidazopyridyl [z.B. Imidazo[1,2-a)pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl], Tetrahydroimidazopyridyl [z.B. 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2- a]pyridyl], Imidazopyrimidinyl [z.B. Imidazo[1,2- a]pyrimidinyl],
  • eine O-enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, wie z.B. Furyl, eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält, wie z.B. Benzofuryl;
  • eine S-enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl, eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, wie z.B. Benzothienyl;
  • eine N- und O-enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl,
  • eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl, Sydnonyl, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl);
  • eine N- und S-enthaltende heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl,
  • eine gesättigte, 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolidinyl, Thiomorpholinyl, und eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl.
  • Geeignete Substituenten an Aryl oder einer heterocyclischen Gruppe für R¹ können umfassen Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, substituiertes Hydroxy, Carboxy, Acyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
  • Bezüglich geeigneter Substituenten in den Ausdrücken "Imidazopyridyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann" und "Tetrahydroimidazopyridyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann" kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie bei der heterocyclischen Gruppe für R¹ oben beispielhaft angegeben worden sind.
  • Ein geeignetes "substituiertes Amino" kann sein Amino, das substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, wie Acyl, Diaminomethylen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl, Amidino oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyliden.
  • Bezüglich geeigneter Substituenten in den Ausdrücken "monosubstituiertes Amino" und "ein Substituent an dem monosubstituierten Amino" kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Ausdruck "substituiertes Amino" oben beispielhaft angegeben worden sind.
  • Ein geeignetes "substituiertes Hydroxy" kann sein Hydroxy, das substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, wie Acyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
  • Ein geeignetes "substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" kann sein C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, das substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, wie Aryl, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, eine heterocyclische Gruppe oder Azido.
  • Ein geeignetes "Acyl" kann sein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl [z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 4-Methylvaleryl, Ethylbutyryl], C&sub1;-C&sub6;- Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkanoyl (z.B. Acetoxyacetyl, Acetoxypropionyl, Propionyloxypropionyl), Cyclo(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbonyl [z.B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl], Carbamoyl, Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl [z.B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Isobutylcarbamoyl, tert-Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Methylethylcarbamoyl, Methylisopropylcarbamoyl, Methylisobutylcarbamoyl], C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl [z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl], substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyloxycarbonyl [z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl] oder substituiertes oder unsubstituiertes Arensulfonyl [z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl].
  • Ein geeignetes "Halogen" kann sein Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" und ein geeigneter C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Rest in den Ausdrücken "substituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl", "C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino" und "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio" können sein ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter Alkylrest, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, Pentyl oder Hexyl, wobei unter diesen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl" kann sein ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter Alkenyl-Rest, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder Pentenyl, wobei unter diesen C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;) alkyliden" kann sein Methylaminomethylen, Dimethylaminomethylen oder Diethylaminomethylen.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" kann sein Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy, wobei unter diesen C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkenylen" kann sein Vinylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Butadienylen oder Pentadienylen, wobei unter diesen Vinylen bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylen" kann sein ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter Alkylen-Rest, wie z.B. Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Propylen, Ethylethylen, Propylethylen, Isopropylethylen oder Methylpentamethylen, wobei unter diesen C&sub1;-C&sub4;-Alkylen bevorzugt ist, und der am meisten bevorzugte Alkylenrest ist Methylen oder Ethylen.
  • Ein geeignetes "Anion" kann sein ein Halogenid-Anion, wie ein Chlorid-, Bromid-, Fluorid- oder Jodid-Anion.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind konventionelle nicht-toxische Salze und dazu gehören ein organisches Säureadditionssalz [z.B. ein Formiat, Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat), ein anorganisches Säureadditionssalz [z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat] und ein Salz mit einer sauren Aminosäure [z.B. ein Asparaginsäuresalz, ein Glutaminsäuresalz).
  • Für den Fall, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine saure Gruppe, beispielsweise eine Carboxygruppe, innerhalb ihres Moleküls aufweist, können als Beispiele für das Salz genannt werden die Salze mit Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, und die Salze mit organischen Basen, wie Triethylamin, Dicyclohexylamin, sowie die inneren Salze.
  • Bezüglich der Salze der Verbindungen (Ia) bis (In) in den Verfahren 1 bis 13 sei bemerkt, daß diese Verbindungen unter die Verbindung (I) fallen, und bezüglich geeigneter Beispiele für die Salze dieser Verbindungen wird Bezug genommen auf diejenigen, wie sie beispielhaft oben für die erfindungsgemäße Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (II) oder ihr Salz einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Cyclisierungsreaktion wird in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels durchgeführt. Geeignete Beispiele für das bei dieser Reaktion zu verwendende Cyclisierungsmittel können sein ein Halogen [z.B. Brom, Chlor, Jod], ein Thionylhalogenid [z.B. Thionylchlorid, Thionylbrmomid] oder ein Sulfurylhalogenid [z.B. Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid).
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Propionsäure oder einer Mischung davon.
  • Wenn das obengenannte Cyclisierungsmittel flüssig ist, kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 2
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (III) oder ihr Salz einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindung (III) können die gleichen sein, wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Cyclisierungsreaktion wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete Dehydratisierungsmittel, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, gehören konventionelle organische oder anorganische Dehydratisierungsmittel, z.B. eine anorganische Halogenverbindung [wie Thienylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid, Zinn(IV)chlorid, Titantetrachlorid]; ein Sulfonylhalogenid (wie Mesylchlorid, Tosylchlorid, Benzolsulfonylchlorid); eine Carbodiimidverbindung [wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Ethyl- N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid]; eine andere Phosphorverbindung [wie Phosphorpentoxid, ein Polyphosphatester); eine Kombination aus einer Phosphinverbindung [wie Triethylphosphin, Triphenylphosphin] und einer Azodicarboxylatester-Verbindung [wie Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat); oder eine beliebige Mischung davon.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Diethyläther, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Essigsäure, Ameisensäure, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Sulfolan. Außerdem können für den Fall, daß die obengenannten Dehydratisierungsmittel flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 3
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ic) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindunge (IVa) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (V) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (IVa) und (V) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Bei dieser Reaktion wird die Iminogruppe der Verbindung (V) in der Regel aktiviert durch Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Aktivierungsmittel [z.B. Methylchloroformiat].
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol], in Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgbungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 4
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Id) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindunge (IVb) oder ihres Salzes mit einem Cyan halogenid.
  • Geeignete Salze der Verbindung (IVb) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Geeignete Cyanhalogenide sind Cyanbromid, Cyanchlorid und Cyanjodid.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol], in Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Diethyläther oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 5
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ie) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (VI) oder ihr Salz einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindung (VI) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das Verfahren 2 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. des Dehydratisierungsmittels, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 2 erläutert worden sind.
    • Verfahren 6
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (If) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VII) oder ihres Salzes mit Ammoniumthiocyanat.
  • Geeignete Salze der Verbindung (VII) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels durchgeführt. Geeignete Beispiele für das Cyclisierungsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet werden soll, können sein ein Halogen [wie Brom, Chlor, Jod], ein Thionylhalogenid [wie Thionylchlorid, Thionylbromid] oder ein Sulfurylhalogenid [wie Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid].
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Propionsäure oder einer Mischung davon.
  • Für den Fall, daß das obengenannte Cyclisierungsmittel flüssig ist, kann es auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 7
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ig) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (IVc) oder ihr Salz mit einer Verbindung (VIII) umsetzt.
  • Geeignete Salze der Verbindung (IVc) können die gleichen sein, wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol], in Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 8
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ih) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IVc) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (IX) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze für die Verbindung (IVc) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Geeignete Salze für die Verbindung (IX) können die Alkalimetallsalze sein [z.B. ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz).
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Isospropylalkohol, in Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das diese Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 9
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ij) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (Ii) oder ihres Salzes.
  • Die Reduktion kann auf konventionelle Weise, nämlich als katalytische Reduktion, durchgeführt werden.
  • Geeignete Katalysatoren für die Verwendung bei der katalytischen Reduktion sind konventionelle Katalysatoren, wie ein Platin-Katalysator [z.B. eine Platinplatte, Platinschwamm, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht), ein Palladium-Katalysator (z.B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat], ein Nickel-Katalysator [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel], ein Kobalt-Katalysator [z.B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt], ein Eisen-Katalysator [z.B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen] oder ein Kupfer-Katalysator [z.B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer].
  • Die Reaktion dieses Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol), in Essigsäure, Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
  • Für den Fall, daß A für Niedrigalkenylen steht, kann es auch zu C&sub1;-C&sub6;-Alkenylen reduziert werden. Dieser Fall liegt ebenfalls innerhalb des Rahmens des erfindungsgemäßen Verfahrens.
    • Verfahren 10
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ik) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Xa) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XIa) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Xa) und (XIa) können die gleichen sein, wie sie oben beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion ist eine sogenannte Wittig-Reaktion und bezüglich der Reaktionsart und Reaktionsbedingungen kann Bezug genommen werden auf diejenigen der konventionellen Wittig-Reaktion.
    • Verfahren 11
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Il) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (Ik) oder ihres Salzes.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 9 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [beispielsweise des Katalysators, des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur) dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 9 erläutert worden sind.
  • Für den Fall, daß R¹ für Imidazopyridyl steht, kann es auch zu Tetrahydroimidazopyridyl reduziert werden. Dieser Fall liegt ebenfalls innerhalb des Rahmens des erfindungsgemäßen Verfahrens.
    • Verfahren 12
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Im) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Xb) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XIb) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Xb) und (XIb) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Isospropylalkohol], in Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das diese Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder in einer Mischung davon.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 13
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (In) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Xc) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XIc) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Xc) und (XIc) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das Verfahren 12 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und Reaktionsbedingungen [beispielsweise des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 12 erläutert worden sind.
  • Unter den Ausgangsverbindungen (II), (III), (IV) und (VI) sind einige neu und diese Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Reaktionsschemata erläutert werden. Verfahren A oder ihr Salz Verfahren B oder ihr Salz Verfahren C Reduktion oder ihr Salz Verfahren D oder ihr Salz Verfahren E Wittig-Reaktion Stufe 1 oder ihr Salz Stufe 2 i) Reduktion ii) Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe, falls erforderlich Stufe 3
  • worin bedeuten:
  • R¹¹ geschützes Hydroxy,
  • Zd Halogen,
  • R¹, R²', R³, R&sup5;, R&sup6;, A und X¹ jeweils wie oben definiert sind.
  • Ein geeignetes "geschütztes Hydroxy" kann sein ein substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy [wie tert-Butoxy, Methoxyethoxymethoxy], ein substituiertes oder unsubstituiertes Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy [wie Benzyloxy, Nitrobenzyloxy], Acyloxy, z.B. C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy [wie Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy), Sulfonyloxy [wie Mesyloxy, Tosyloxy, Benzolsulfonyloxy], substituiertes oder unsubstituiertes Ar(C&sub1;-C&sub6;) alkoxycarbonyloxy [wie Benzyloxycarbonyloxy, Bromobenzyloxycarbonyloxy] oder Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylsilyloxy [wie Trimethylsilyloxy].
  • Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren A
  • Die Verbindung (IIa) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VII) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XII).
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol], in Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren B
  • Die Verbindung (IIIa) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IVc) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XIII).
  • Diese Reaktion kann auf im wesentlichen die gleiche Weise wie das Verfahren A durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren A erläutert worden sind.
    • Verfahren C
  • Die Verbindung (IVb) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (XIV) oder ihres Salzes.
  • Geeignete Salze der Verbindung (XIV) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Die Reaktion kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, nämlich als chemische Reduktion oder als katalytische Reduktion.
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Verwendung bei der chemischen Reduktion sind eine Kombination aus einem Metall [wie Zinn, Zink, Eisen) und einer organischen oder anorganischen Säure [wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure].
  • Geeignete Katalysatoren für die Verwendung bei der katalytischen Reduktion können die gleichen sein, wie sie beispielhaft in dem Verfahren 9 angegeben worden sind.
  • Die Reaktion dieses Verfahrens wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [wie Methanol, Ethanol, Propanol), in Essigsäure, Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise unter etwas milderen Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen bis Erwärmen, durchgeführt.
    • Verfahren D
  • Die Verbindung (VIa) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (XV) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (XIII).
  • Geeignete Salze der Verbindungen (VIa) und (XV) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren A durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. des Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren A erläutert worden sind.
    • Verfahren E Stufe 1
  • Die Verbindung (XVIII) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (XVI) mit einer Verbindung (XVII).
  • Diese Reaktion ist eine sogenannte Wittig-Reaktion und bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen kann Bezug genommen werden auf diejenigen der konventionellen Wittig-Reaktion.
    • Stufe 2
  • Die Verbindung (XX) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (XVIII) mit einer Verbindung (XIX) oder ihrem Salz.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (XIX) und (XX) können die gleichen sein wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, 1,2-Dimethoxyethan, Methylenchlorid, Chloroform, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids [wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid), eines Erdalkalimetallhydrids [wie Calciumhydrid, Magnesiumhydrid), eines Alkalimetallhydroxids [wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid], eines Alkalimetallcarbonats [wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat], eines Alkalimetallbicarbonats [wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.], eines Alkalimetallalkylats [wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kalium-tert-butylat], durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
    • Stufe 3
  • Die Verbindung (IVd) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (XX) oder ihres Salzes und Eliminieren der Hydroxyschutzgruppe, falls erforderlich.
  • Geeignete Salze der Verbindung (IVd) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 9 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [wie des Katalysators, des Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie in dem Verfahren 9 erläutert worden sind.
  • Bei diesen Reaktionsbedingungen wird gleichzeitig ein Teil der Hydroxyschutzgruppe [wie Benzyl] eliminiert. Im Falle der Hydroxyschutzgruppe, die durch Reduktion nicht eliminiert werden kann, kann die Verbindung (IVd) hergestellt werden durch weitere Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe des Reaktionsprodukts, das durch Reduzieren der Verbindung (XX) erhalten worden ist. Diese Eliminierungsreaktion kann auf konventionelle Weise, nämlich als Hydrolyse, durchgeführt werden.
  • Jede der in den obengenannten Stufen erhaltenen Verbindungen (XVIII) und (XX) kann als Ausgangsverbindung in der nächsten Stufe verwendet werden mit oder ohne Isolierung und/oder Reinigung derselben.
  • Die in den obigen Verfahren 1 bis 13 und A bis E erhaltenen Verbindungen können nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Pulverisieren, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Wiederausfällung (Umfällung) isoliert und gereinigt werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen ist nicht beschränkt auf die obengenannten Verfahren und diese Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden unter Anwendung der Verfahren der weiter unten beschriebenen Herstellungsbeispiele und Beispiele sowie nach irgendeinem anderen bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit dazu analoger Struktur.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und der Ausgangsverbindungen ein oder mehr Stereoisomere umfassen kann aufgrund des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) und/oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung (d.h. ein Z-Isomer und ein E-Isomer), und daß alle diese Isomeren und Mischungen davon innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die neue Benzazol-Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen eine Antiulkus-Aktivität und einen H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus auf und sie sind nützlich (verwendbar) für die therapeutische Behandlung der Gastritis, eines Geschwürs [wie z.B. eines Magengeschwürs, Duodenalgeschwürs, Anastomosen-Geschwürs], des Zollinger- Ellison-Syndroms, der Reflux-Ösophagitis und einer Blutung im oberen Gastrointestinal-Bereich.
  • Für therapeutische Zwecke kann die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine dieser Verbindungen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, der für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Dragees, Körnchen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Gewünschtenfalls können diese Präparate Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.
  • Obgleich die Dosierung der Verbindung (I) variiert in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) wirksam sein für die Behandlung eines Geschwürs. im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
  • Zur Erläuterung der Brauchbarkeit (Nützlichkeit) der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) sind nachstehend die pharmakologischen Testdaten einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen (I) angegeben.
    • Test-Verbindungen
  • (a) 6-((2-Pyridyl)methyl]-2-methylaminobenzothiazol
  • (b) 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzothiazol
  • (c) 6-(2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • (d) 6-[2-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- ethylaminobenzoxazol
  • (e) 6-[-(2-Pyridyl)methyl]-2-aminobenzothiazol
  • (f) 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-methylaminobenzoxazol
  • (g) 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-aminobenzothiazol-dihydrochlorid
  • (h) 6-(2-(7-Methoxy-3-methylimidazo(1,2-a]pyridin-2-yl)- ethyl]-2-aminobenzoxazol
  • (i) 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-aminobenzoxazol
  • (j) 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)- ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • (k) 6-[2-(7-Methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)- ethyl]-2-methylaminobenzoxazol-dihydrochlorid
  • (l) 2-Ethylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
    • Test A (Inhibierung eines Streß-Geschwürs) Testverfahren
  • Für die Studie über ein Streß-Geschwür wurden pro Gruppe fünf 7 Wochen alte männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet, die 24 h lang gefastet hatten. Jedes Tier wurde in einem Rückhalte-Käfig immobilisiert und bis zur Höhe des Xiphoids (Schwertfortsatzes des Brustbeins) in ein bei 22ºC gehaltenes Wasserbad eingetaucht. Unmittelbar vor der Immobilisierung wurde jede der Testverbindungen, suspendiert in einer 0,1 %igen Methylcellulose-Lösung, oral verabreicht (5 mg/kg). 7 h später wurden die Tiere getötet und ihre Mägen wurden entnommen. Der Magen wurde dann mit 2 % Formalin fixiert. Die Fläche der Geschwüre wurde bei jedem Tier bestimmt und es wurde der Prozentsatz der Inhibierung errechnet durch Vergleich der mittleren Fläche der Geschwürde (mm²) in den Testtieren mit derjenigen in den Kontrolltieren. Testergebnisse Testverbindung Inhibierung (%) (Dosis: 32 mg/kg)
    • Test B (H&sub2;-Rezeptor-Antagonismus in einem isolierten Meerschweinchen-Atrium) Testverfahren
  • Ein aus einem Meerschweinchen isolierter Atrium(Herzvorhof)-Streifen wurde unter einer Anfangsspannung von 0,3 bis 0,6 g in ein Organ-Bad von 30ºC gehängt, das eine Tyrode-Lösung enthielt und mit einem Gas aus 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; belüftet wurde. Die Herzschlagrate und die Amplitude der Kontraktion des Atriums wurden mittels eines Druckwandlers und eines Polygraphen aufgezeichnet. Der Badflüssigkeit wurde Histamin (1 x 10&supmin;&sup6; g/ml) zugesetzt und der Anstieg der Herzschlagrate nach der Dosierung wurde bestimmt. 30 min nach dem Herauswaschen von Histamin wurde die Testverbindung zugegeben. Es wurde der inhibierungseffekt der Testverbindung errechnet durch Vergleich des durch Histamin induzierten Anstiegs der Herzschlagrate vor und 30 min nach der Verabreichung der Testverbindung. Testergebnisse Testverbindung Dosis (g/ml) H&sub2;-Antagonismus (%)
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sind angegeben zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Eine Mischung von 4-Bromo-1-(4-nitrophenyl)but-1-en-3-on (5,7 g) und 2-Amino-4-methylpyridin (6,8 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 1,5 h lang unter Rückfluß gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Acetonitril gewaschen, wobei man 2-[2-(4-Nitrophenyl)vinyl]-7- methylimidazo[1,2-a]pyridin (3,29 g) erhielt.
  • IR (Nujol). : 1640, 1595, 1510, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;CO&sub2;D, δ) : 2.69 (3H, s), 7.23-7.52 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=17Hz), 7.53 (1H, d, 30 J=17Hz), 7.54-7.91 (1H, m), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, s), 8.33 (2H, d, J=8Hz), 8.42 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Eine Mischung von 3-Chloro-2-butanon (200 g), Pyridiniumhydrobromidperbromid (690,4 g) und eine Lösung von 25 % Bromwasserstoff in Essigsäure (40 ml) wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Ethylacetat (3 l) und Wasser (3 l) zugegeben. Zu der abgetrennten organischen Schicht wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von Triphenylphosphin (443,1 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Dekantieren des überstehenden Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in Methanol (200 ml) gelöst wurde. Zu der Lösung wurde eine Lösung von Wasser (1,5 l), Ethylacetat (1,5 l) und Tetrahydrofuran (1 l) zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 9,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 3-Chloro-2-oxobutyliden-triphenylphosphoran (287,2 g) erhielt.
  • F. : 121-122ºC
  • IR (Nujol) : 1558 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.49-1.83 (3H, m), 3.77 und 4.24 (Gesamt 1H, m), 4.30-4.94 (1H, m), 7.25-7.98 (15H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Eine Mischung von 3-Chloro-2-oxobutyliden-triphenylphosphoran (100 g) und 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd (70,1 g) in Tetrahydrofuran (800 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Ethanol (800 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 2-Amino-4-picolin (73,7 g) zugegeben und die Mischung wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in einer Mischung von Ethylacetat (1 l) und Wasser (1,5 l) gelöst wurde, und die Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde Wasser (500 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit einer Lösung von Tetrahydrofuran (500 ml) und Ethylacetat (600 ml) unter Anwendung der Aussalz-Technik extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in einer Lösung von Diisopropyläther und Diethyläther (Volumenverhälnis 2/1) verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-3,7- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (28,3 g) erhielt.
  • F. : 152-154ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.37 (3H, s), 2.62 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.22-7.83 (10H, m), 7.97 (1H, d, J=8Hz), 8.13 (1H, d, J=7Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 4 bis 6) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 4
  • 2-[2-(4-Nitrophenyl)vinyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 207-208ºC
  • IR (Nujol) : 1635, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.36 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.73 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.27 (1H, s), 7.52-7.69 (2H, m), 7.86 (2H, d, J=9Hz), 8.00-8.20 (1H, m), 8.18 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 5
  • 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl) vinyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 151-153ºC
  • IR (Nujol) 1600, 1585 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 6
  • 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7-methoxy- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 145-147ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1636, 1598, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.73 (3H, s), 4.12 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.04-7.55 (6H, m), 7.42 (5H, s), 8.10-8.37 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Eine Mischung von (Chloroacetonyl)triphenylphosphoniumchlorid (190,7 g) und 2-Amino-4-methylpyridin (158,9 g) in Acetonitril (1,3 l) wurde 5,5 h lang unter Rückfluß gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Wasser (400 ml) und 3-Benzyloxy-4-nitroenzaldehyd (63,0 g) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 9,5 eingestellt und 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei der pH-Wert mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung bei 9,5 bis 10,0 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu einer Mischung von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser wurde der oben erhaltene Niederschlag zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)-7- methylimidazo[1,2-a]pyridin (43,14 g) erhielt.
  • F. : 168-171ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1600, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.34 (3H, S), 5.40 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.17-7.74 (10H, m), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 8
  • 2-[2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)vinyl]-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben erhalten.
  • F. 185-189ºC
  • IR (Nujol) : 1670, 1610, 1530, 1350 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Hydroxy-3-nitrophenyl)-2-butanon (17,5 g) in Chloroform (150 ml) wurde Sulfurylchlorid (11,2 g) bei 20 bis 27ºC unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde 7 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand von 4-(4-Hydroxy-3-nitrophenyl)-3-chloro-2-butanon erhielt. Zu diesem öligen Rückstand wurde eine Mischung von 2-Amino-4-methylpyridin (22,6 g) in Acetonitril (150 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 8 h lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde in einer Mischung von Ethylacetat und 5 % Chlorwasserstoffsäure gelöst und die abgetrennte wüßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 20 %igen Kaliumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3-(4-Hydroxy-3-nitrobenzyl)-2,7-dimethylimidazo[1,2- a]pyridin (2,2 g) erhielt.
  • F. : 268ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1650, 1620, 1585, 1530, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.63 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.44 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=9Hz), 7.28 (1H, d, J=7Hz), 7.53 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.66 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2Hz), 8.06 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Zu einer Mischung von 3-Benzyloxy-4-nitrozimtsäure (12,9 g) und 2-(1-Aminoethyl)-4-methylpyridinacetat (8,5 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (7 g), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (10,65 g) und Triethylamin (4,36 g) zugegeben, dann wurde 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) suspendiert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man 4-Methyl-2-[1-(3-benzyloxy-4-nitrocinnamoylamino)ethyl]pyridin erhielt.
  • IR (Nujol) : 1665, 1630, 1605, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.52 (3H, d, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.20 (1H, q, J=7Hz), 6.53 (1H, d, J=15Hz), 6.9-7.5 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.35 (5H, s), 7.46 (1H, d, J=15Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=6Hz), 8.36 (1H, d, J=5Hz)
  • Masse (m/e) : 417 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 11
  • Eine Lösung von 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7- methylimidazo[1,2-a)pyridin in einer Mischung von Methanol (300 ml) und Tetrahydrofuran (300 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (5,0 g) unter einem Wasserstoffgas- Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man einen Niederschlag erhielt, der durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurde, wobei man erhielt
  • 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-methylimidazo- [1,2-a]pyridin (20.67 g).
  • F. 91-97ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1590 cm&supmin;¹
  • Masse (m/e) : 267 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 12
  • 2-[2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)ethyl]-7-methylimidazo[1,2- a]pyridin wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 11 beschrieben erhalten.
  • F. : 187-191ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.34 (3H, s), 2.83 (4H, s), 6.12-6.76 (5H, m), 7.05-7.47 (2H, m), 7.51 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 13
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (10 g) wurden zu einer Mischung von 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (27,3 g) in Methanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (200 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • (13.8 g).
  • F. : 153-156ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3440, 1645, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.30 (3H, S), 2.74 (4H, s), 6. 32 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.46 (1H, d, J=8Hz), 6.47 (1H, d, J=2Hz), 6.61 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.14 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 14 bis 16) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 13 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 14
  • 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo- [1,2-a]pyridin
  • F. : 79-80ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 3200, 1645, 1615, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.80 (4H, s), 6.47 (2H, d, J=8Hz), 6.68 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.84 (2H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 15
  • 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-methoxy-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 215-217ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1615, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 2.22 (3H, s), 2.81-3.36 (4H, m), 4.06 (3H, s), 6.70-7.09 (2H, m), 7.00-7.46 (3H, m), 8.21 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 16
  • 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3-methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 152-157ºC
  • IR (Nujol) : 3470, 3270, 1615, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.28 (3H, s), 2.81 (4H, m), 6.35-6.64 (2H, m), 6.67-7.32 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.07-8.25 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 17
  • Eine Mischung von 3-(4-Hydroxy-3-nitrobenzyl)-2,7-dimethylimidazo[1,2-a)pyridin (2,2 g) in Ethanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,7 g) unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck 5 h lang bei Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 3-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (1.4 g).
  • F. : 257-259ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1650, 1620, 1590, 1525, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.27-6.77 (3H, m), 7.20 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 267 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 18
  • Eine Mischung von 4-Methyl-2-(1-(3-benzyloxy-4-nitrocinnamoylamino)ethyl]pyridin (12,5 g) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (2 g) in einer Mischung von Methanol (250 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck 4 h lang bei Umgebungstemperatur hydriert. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 4-Methyl-2-[1-{3-(4-amino-3-hydroxyphenyl)- propionamido}ethyl]pyridin (8.95 g).
  • IR (Nujol) : 3250, 1660, 1605, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.66 (3H, s), 2.2-2.8 (4H, m), 4.95 (1H, q, J=7Hz), 5.6 (2H, br s), 6.3-6.7 (2H, m), 7.6 (1H, s), 6.8-7.2 (1H, m), 7.3-7.6 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 19
  • Eine Mischung von 4-Nitrobenzaldehyd (30,2 g) und 2,3-Lutidin (42,8 g) in Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 9,5 h lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther gewaschen, wobei man erhielt
  • 3-Methyl-2[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyridin (25.5 g).
  • F. : 147-150ºC
  • IR (Nujol) : 1595, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) 2.82 (3H, s), 7.50 (1H, d, J=17Hz), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 7.63-8.07 (2H, m), 8.33-8.80 (2H, m), 8.30 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 20
  • 5-Methyl-2-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 19 beschrieben erhalten.
  • F : 179-180ºC
  • IR (Nujol) : 1595, 1565, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 2.73 (3H, s), 7.50 (1H, d, J=17Hz), 7.90 (2H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, d, J=17Hz), 7.67-8.67 (3H, m), 8.38 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 21
  • Eine Mischung von 4-Nitrobenzaldehyd (30,2 g) und 2,4-Lutidin (64,2 g) in Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde unter Rühren 11 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,8 angesäuert und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser suspendiert und die resultierende Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung-gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Diisopropyläther (Volumenverhältnis 4 : 6) erhaltene Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 4-Methyl- 2-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyridin (22.1 g).
  • F. : 151-152ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1585, 1510 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 22
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-methylpyrimidin (32,74 g) in Essigsäureanhydrid (150 ml) wurde unter Rühren 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der obigen Lösung wurde 4-Nitrobenzaldehyd (49,8 g) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 7 h lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Rückstand wurde mit Diethyläther gewaschen, wobei man erhielt
  • 2-Acetamido-4-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyrimidin (72.7 g).
  • F. : 271-272ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1590, 1560, 1515, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 2.62 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=16Hz), 7.72 (1H, d, J=6Hz), 7.92 (2H, d, J=9Hz), 8.40 (1H, d, J=16Hz), 8.43 (2H, d, J=9Hz), 8.70 (1H, d, J=6Hz)
  • Masse (m/e) : 285 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 23
  • Eine Mischung von 3-Methyl-2-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyridin (13,0 g) in Ethanol (250 ml), Tetrahydrofuran (250 ml) und Essigsäure (13 ml) wurde 7 h lang bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoff-Atmosphärendruck über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (3 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Diethyläther und Diisopropyläther kristallisiert, wobei man erhielt 3-Methyl-2-[2-(4-aminophenyl)- ethyl]pyridin (10.5 g).
  • F. : 46-48ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3320, 3200, 1635, 1615, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.27 (3H, s), 2.90 (4H, s), 4.57 (2H, m), 6.50 (2H, d, J=9Hz), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.32 (1H, d, J=2Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 24 bis 26) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 24
  • 4-Methyl-2 [2-(4-aminophenyl)ethyl]pyridin
  • IR (Film) : 3450, 3350, 3200, 1610, 1565, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.23 (3H, s), 2.87 (4H, s), 4.78 (2H, br s), 6.53 (2H, d, J=9Hz), 6.80-7.10 (2H, m), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 8.33 (1H, d, J=5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 25
  • 5-Methyl-2-[2-(4-aminophenyl)ethyl]pyridin
  • F. : 59-61ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1605, 1570, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.27 (3H, s), 2.90 (4H, s), 4.57 (2H, m), 6.50 (2H, d, J=9Hz), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.32 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 26
  • 2-[2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)ethyl]pyridin
  • IR (Film) : 3470, 3350, 3200, 1625, 1595, 1575, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.93 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.40 (2H, m), 6.47-6.73 (2H, m), 7.00-7.33 (2H, m), 7.46-7.87 (2H, m), 8.50 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 27
  • Eine Lösung von 3-Methyl-2-[2-(4-aminophenyl)ethyl]pyridin (14,2 g) und Essigsäureanhydrid (13,65 g) in Ethylacetat (150 ml) wurde 2h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung von Diethyläther und Ethylacetat umkristallisiert, wobei man erhielt 3-Methyl-2-[2-(4-acetamidophenyl)ethyl]pyridin (16.3 g).
  • F. : 90-93ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1695, 1610, 1590, 1540, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.93 (4H, s), 7.03 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.08 (2H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 7.47 (2H, d, J=8Hz), 8.28 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.75 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 28
  • 2-[2-(4-Acetamidophenyl)ethyl]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 27 beschrieben erhalten.
  • F. : 83-85ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1660, 1600, 1535, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.00 (3H, s), 2.93 (4H, s), 6.90-7.23 (4H, m), 7.23-7.73 (3H, m), 8.38 (1H, dd, J=2, SHz), 9.72 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 29
  • Zu einer Lösung von rauchender Salpetersäure (d = 1,50) (80 ml) wurde portionsweise bei -15 bis +15ºC 3-Methyl-2- [2-(4-acetamidophenyl)ethyl]pyridin (16,2 g) zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Die resultierende Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen und die Lösung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert und der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Diethyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 3-Methyl-2-[2-(4-acetamido-3-nitrophenyl)ethyl]pyridin (16.9 g).
  • F. : 127-128ºC
  • IR (Nujol) : 3370, 1710, 1625, 1580, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s) 3.10 (4H, s), 7.17 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.47-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 10.13 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 30
  • 2-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)ethyl)pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 29 beschrieben erhalten.
  • F: 103-105ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 1700, 1625, 1580, 1540, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.08 (3H, s), 3.07 (4H, s), 7.03-7.40 (2H, m), 7.50-7.90 (4H, m) 8.50 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 10.08 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 31
  • Eine Mischung von 3-Methyl-2-[2-(4-acetamido-3-nitrophenyl)ethyl]pyridin (12,0 g) in Ethanol (100 ml) und 17 %iger Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wurde 6 h lang auf 80 bis 85ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Diethyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 3-Methyl-2-[2-(4-amino-3- nitrophenyl)ethyl]pyridin (9.3 g).
  • F. : 158-160ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 1645, 1570, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.95 (4H, s), 6.95 (1H, d, J=9Hz), 6.93-7.60 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=2Hz), 8.30 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 32
  • 2-[2-(4-Amino-3-nitrophenyl)ethyl]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 31 beschrieben erhalten.
  • F. : 147-150ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 1635, 1600, 1565, 1520 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.95 (4H, s), 6.87-7.53 (6H, m), 7.53-7.93 (2H, m), 8.53 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 33
  • Eine Mischung von 2-Acetamid-4-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyrimidin (8,52 g) in Ethanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 6 h lang bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (2 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, der aus einer Mischung von Ethylacetat und Diisopropyläther umkristallisiert wurde, wobei man erhielt 2-Acetamido-4[2-(4- aminophenyl)ethyl]pyrimidin (7.0 g).
  • F. : 135-138ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1675, 1615, 1600, 1570, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.92 (4H, m), 3.33 (2H, br s), 6.97 (1H, d, J=6Hz), 7.17 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=6Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 34 bis 37) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 33 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 34
  • 3-Methyl-2-[2-(3,4-diaminophenyl)ethyl]pyridin
  • F. : 91-93ºC
  • IR (Nujol) 3400, 1630, 1580, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.60-3.05 (4H, m), 4.23 (4H, br s), 6.07-6.53 (3H m), 7.00 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.40 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.27 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 35
  • 2-[2-(3,4-Diaminophenyl)ethyl]pyridin
  • F. : 93-95ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3200, 1635, 1590, 1570, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.88 (4H, br s), 4.30 (4H, br s), 6.17-6.67 (3H, m), 7.03-7.36 (2H, m), 7.50-7.90 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 36
  • 2-[2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)ethyl]pyridin
  • F. : 113-115ºC
  • IR (Nujol) : 3460, 3350, 1620, 1600, 1570, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.83 (4H, m), 6.22 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.47 (1H, d, J=2Hz), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 7.00-7.33 (2H, m), 7.33-7.80 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
    • Herstellungsbeispiel 37
  • 3-[2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)ethyl]pyridin
  • IR (Film) : 1610, 1585, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.78 (4H, m), 6.23 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.52 (1H, d, J=2Hz), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 7.60 (1H, d t, J=2Hz, 7Hz), 8.42 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 38
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Nitrophenyl)vinyl]-7-methylimidazo]1,2-a]pyridin (3,1 g) in einer Lösung von Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (1,0 g) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan verrieben, wobei man einen Niederschlag erhielt, der durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurde, wobei man erhielt 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-7- methylimidazo[1,2-a]pyridin (2.59 g).
  • F. : 144-148ºC
  • IR (Nujol) : 1645, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.31 (3H, s), 2.83 (4H, s), 4.76 (2H, s), 6.47 (2H, d, J=8Hz), 6.59 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.86 (2H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, s), 7.48 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 39
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]pyridin (5,8 g) und Methylisothiocyanat (2,6 g) in Ethanol (60 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, der aus einer Mischung von Ethylacetat und Diisopropylähter umkristallisiert wurde, wobei man erhielt 2-[2-{4-(3- Methylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin (7.3 g).
  • F. : 126-129ºC
  • IR (Nujol) : 1565, 1555, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.92 (3H, d, J=6Hz), 2.97 (4H, s), 7.00-7.40 (5H, m), 7.40-7.83 (2H, m), 8.43 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.33 (1H, s)
  • Masse (m/e) : 271 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 40 bis 45) wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 39 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 40
  • 2-[2-{4-(3-Ethylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin
  • F. : 124-126ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1595, 1545, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.08 (3H, t, J=6Hz), 3.00 (4H, s), 3.30-3.70 (2H, m), 7.10-7.42 (6H, m), 7.53-7.83 (2H, m), 8.52 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz), 9.36 (1H, s)
  • Masse (m/e) : 285 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 41
  • 3-[2-{4-(3-Methylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin
  • F. : 146-148ºC
  • IR (Nujol) : 3150, 1590, 1555, 1535 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.87 (4H, s), 2.92 (1H, d, J=5HZ), 6.93-7.70 (7H, m), 8.28 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.33 (1H, d, J=2Hz), 9.32 (1H, s)
  • Masse (m/e) 271 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 42
  • 3-Methyl-2-[2-{4-(3-ethylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin
  • F. : 124-126ºC
  • IR (Nujol) 3180, 1590, 1550, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.10 (3H, t, J=7Hz), 2.23 (3H, s), 2.97 (4H, S), 3.25-4.17 (2H, m), 6.93-7.73 (7H, m), 8.30 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.27 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 43
  • 3-Methyl-2-[2{4-(3-methylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin
  • F. : 129-130ºC
  • IR (Nujol) 3150, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.95 (3H, d, J=5Hz), 3.00 (3H, s), 7.00-7.77 (7H, m), 8.32 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.38 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 44
  • 2-[2-{2-(3-Ethylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin
  • F. 118-121ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1575, 1540, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.07 (3H, t, J=7Hz), 2.95 (4H, s), 3.25-3.72 (2H, m), 6.93-7.80 (8H, m), 8.42 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.07 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 45
  • 2-Acetamido-4-[2-(4-(3-methylthioureiao)phenyl}ethyl]pyrimidin
  • F. : 178-181ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1675, 1595, 1565, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.90 (3H, d, J=6Hz), 2.97 (4H, s), 7.01 (1H, d, J=6Hz), 7.13 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=6Hz), 9.34 (1H, s), 10.33 (1H, s)
  • Masse (m/e) : 329 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 46
  • Eine Lösung von 2-(4-Aminobenzyl)pyridin (3,8 g) und Methylisothiocyanat (2,0 g) in Ethanol (100 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diethyläther verrieben wurde, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-(4-(3- Methylthioureido)benzyl]pyridin (4.11 g).
  • IR (Nujol) : 3170, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.92 (3H, d, J=5Hz), 4.03 (2H, s), 7.08-7.47 (6H, m), 7.51-7.90 (2H, m), 8.52 (1H, m), 9.43 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 47
  • 3-[4-(3-Methylthioureido)benzyl]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 46 beschrieben erhalten.
  • F. 178-180ºC
  • IR (Nujol) : 3200 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 48
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (2,2 g) und Ethylisothiocyanat (0,8 ml) in Ethanol (20 ml) wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 3,7-Dimethyl-2-[2-{4-(3-ethylthioureido)phenyl}ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin (2.42 g).
  • F. : 194-198ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.43 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.64 (4H, s), 3.48-3.88 (2H, m), 7.16-7.66 (5H, m), 7.64 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 49
  • Eine Lösung von 2-[2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)ethyl]pyridin (3,2 g) und Ethylisocyanat (1,58 g) in Ethanol (80 ml) wurde 2 h lang bei 35 bis 40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 2-[2-{3-(3- Ethylureido)-4-hydroxyphenyl}ethyl]pyridin (3.5 g).
  • F. : 130-132ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3300, 1640, 1600, 1555 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.07 (3H, t, J=7Hz), 2.88 (4H, br s), 2.93-3.50 (2H, m), 6.62-6.92 (3H, m), 7.00-7.37 (2H, m), 7.50-7.97 (2H, m), 9.57 (1H, s) Masse (m/e) : 285 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 50
  • 3-[2-{3-(3-Ethylureido)-4-hydroxyphenyl}ethyl)pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 49 beschrieben erhalten.
  • F. : 174-175ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3300, 1630, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 2.80 (4H, m), 2.95-3.42 (2H, m), 6.50-7.05 (3H, m), 7.17-8.00 (3H, m), 8.43 (2H, m), 9.70 (1H, m)
  • Masse (m/e) : 285 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 51
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]pyridin (2,9 g) und Ethylisocyanat (1,0 ml) in einer Lösung von Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 45 min lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diethyläther verrieben wurde, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-{-4- (3-Ethylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl]pyridin.
  • F. : 132-135ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1635, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 2.72-3.31 (6H, m), 6.50-6.90 (3H, m), 7.13-7.39 (2H, m), 7.53-7.83 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.55 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.87 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 52
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-methylimidazo[1,2-a)pyridin (20,0 g) und Ethylisocyanat (7,7 ml) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (200 ml) und Methanol (200 ml) wurde 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Ethylacetat verrieben wurde, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-{4-(3-Ethylureido)- 3-hydroxyphenyl}ethyl]7-methyimidazo[1,2-a]pyridin (17.86 g).
  • IR (Nujol) : 3300, 1645, 1610 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 53
  • 2-[2-{3-(3-Ethylureido)-4-hydroxyphenyl}ethyl]7-methylimidazo[1,2-a]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 52 beschrieben erhalten.
  • F. : 212-219ºC
  • IR (Nujol) : 3320, 1645, 1605 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 54
  • Eine Lösung von 3-(3-Amino-4-hydroxybenzyl)-2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (3,1 g) und Ethylisocyanat (1,24 g) in Ethanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 2,5 h lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 3-[3-(3-Ethylureido)-4-hydroxybenzyl]-2,7- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (3.7 g).
  • F. : 190-193ºC (Zers.)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.03 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s) 2.37 (3H, s), 2.83-3.30 (2H, m) 4.12 (2H, s), 6.38-7.00 (4H, m), 7.28 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 55
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]- 3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (2,5 g) und Methylisocyanat (0,6 ml) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Methanol (2,5 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 3,7-Dimethyl-2-[2-{3hydroxy-4-(3-methylureido)phenyl}ethyl]imidazo[1,2-a]- pyridin (2.92 g).
  • F. : 144-149ºC
  • IR (Nujol) : 3330, 1645, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.44 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.89-3.43 (4H, m), 3.07 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=7Hz), 7.61 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7Hz)
  • Die folgenden Verbindungen (Herstellungsbeispiele 56 bis 59) wurden auf ähnliche wie im Herstellungsbeispiel 55 beschrieben erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 56
  • 3,7-Dimethyl-2-[2-{4-(3-ethylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 188-190ºC
  • IR (Nujol) : 3310, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.75-3.39 (2H, m), 6.42-6.88 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 9.81 (1H, br s) Herstellungsbeispiel 57 3,7-Dimethyl-2-[2-{3-hydroxy-4-(3-isopropylureido)phenyl}ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 197-199ºC
  • IR (Nujol) : 3390, 3280, 1650, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 1.33 (6H, d, J=6Hz), 2.45 (3H, s), 2.65 (3H, s) 2.91-3.43 (4H, m), 3.99-4.40 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, s), 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=7Hz), 7.63 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=7Hz) Herstellungsbeispiel 58 2-[2[{4-(3-Ethylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl]-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 177-180ºC
  • IR (Nujol) 3310, 1690, 1660, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.51 (3H, s), 3.22 (4H, m), 3.54 (2H, q, J=7Hz), 6.94-7.72 (4H, m), 7.91-8.22 (2H, m), 8.37-8.58 (1H, m) Herstellungsbeispiel 59 2-[2-{4-(3-Allylureido)-3-hydroxyphenyl]ethyl]-3,7- dimethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 187-189ºC
  • IR (Nujol). : 3300, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.44 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.91-3.41 (4H, m), 3.97-4.20 (2H, m), 5.21-5.53 (2H, m), 5.70-6.23 (1H, m), 6.85-7.11 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, d, J=7Hz), 7.62 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 2-[2-{4-(3-Methylthioureido)phenyl}ethyl]pyridin (711 g) in Chloroform (100 ml) wurde Brom (416 g) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde die resultierende Mischung 4 h lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde 1 h lang mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure (100 ml) auf 70 bis 80ºC erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 20 %igen Kaliumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropyläther (Volumenverhältnis 6:4) eluierte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt einen kristallinen Rückstand von 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-methylaminobenzothiazol (1.0 g).
  • F. : 118-120ºC
  • IR (Nujol) : 1636, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.94 (3H, d, J=6Hz), 3.00 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.13-7.75 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.63 (1H, dt, J=2Hz, 7Hz), 7.80 (1H, q, J=6Hz), 8.48 (1H, m)
  • Masse (m/e) : 269 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 2 bis 6) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 2
  • 6-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethyl)-2-methylaminobenzothiazol
  • F. : 100-103ºC
  • IR (Nujol) 1625, 1595, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.97 (3H, d, J=5Hz), 3.03 (4H, s), 6.93-7.33 (3H, m), 7.33-7.67 (2H, m), 7.78 (1H, m), 8.33 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
  • Masse (m/e) : 283 (M&spplus;)
    • Beispiel 3
  • 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzothiazol
  • F. : 102-104ºC
  • IR (Nujol) 1610, 1585 1555 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.20 (3H, tl J=7Hz), 8.03 (4H, m), 3.43 (2H, m), 7.00-8.07 (8H, m) 8.53 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz)
  • Masse (m/e) : 283 (M&spplus;)
    • Beispiel 4
  • 4-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzothiazol
  • F. : 106-108ºC
  • IR (Nujol) 1650, 1605, 1570, 1555, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.06 (3H, t, J=7Hz), 2.98 (4H, s), 2.93-3.30 (2H, m), 6.45 (1H, t, J=5Hz), 6.76-7.30 (4H, m), 7.50-7.83 (2H, m), 8.50 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
  • Masse (m/e). : 283 (M&spplus;)
    • Beispiel 5
  • 6-[2-(3-Pyridyl)ethyl]-2-methylaminobenzothiazol
  • F. : 155-157ºC
  • IR (Nujoi) 1635, 1590, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.91 (4H, m), 2.95 (3H, d, J=6Hz), 7.04 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.25 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.60 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.80 (1H, q, J=6Hz), 8.37 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.41 (1H, d, J=2Hz)
    • Beispiel 6
  • 6-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzothiazol
  • F. : 159-161ºC
  • IR (Nujol) : 1610, 1585, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 1.42 (3H, t, J=8Hz), 2.42 (3H, s), 2.97-3.43 (4H, m), 3.53 (2H, q, J=8Hz), 7.30 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.90 (1H, q, J=6Hz), 8.40 (1H, d, J=6Hz), 8.48 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz),
  • Masse (m/e) : 298 (M+1)
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von 2-[4-(3-Methylthioureido)benzyl)pyridin (4,0 g) in Chloroform (80 ml) wurde eine Lösung von Brom (0,9 ml) in Chloroform (5 ml) bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu 10%iger Chlorwasserstoffsäure (60 ml) zugegeben und die Mischung wurde 20 min lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgetrennten wäßrigen Schicht wurde eine Lösung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Ethylacetat (Volumenverhältnis 4:1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden eingedampft, wobei man erhielt 6-[(2-pyridyl)methyl]-2-methylaminobenzothiazol (0.48 g).
  • F. : 118-121ºC
  • IR (Nujol) : 1635, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.92 (3H, d, J=5Hz), 4.07 (2H, s), 7.07-7.31 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=2Hz), 7.50-7.80 (1H, m), 7.78 (1H, q, J=5Hz), 8.45 (1H, br. d, J=5Hz)
  • Masse (m/e) : 255 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 8 und 9) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 8
  • 6-[(3-Pyridyl)methyl]-2-methylaminobenzothiazol
  • F. : 169-171ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1610, 1589 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.93 (3H, d, J=5Hz), 3.96 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.26 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 7.33 (1H, d, J=9Hz), 7.43-7.66 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=2Hz), 7.80 (1H, m), 8.38 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.49 (1H, d, J=2Hz)
  • Masse (m/e) : 255 (M&spplus;)
    • Beispiel 9
  • 6-[(2-Pyridyl)methyl]-2-(3-ethylureido)benzothiazol
  • F. : 184-185ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.09 (3H, t, J=7Hz), 2.96-3.45 (2H, m), 4.10 (2H, s), 6.70 (1H, t, J=5Hz), 7.03-7.46 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 7.50-7.80 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5Hz), 10.55 (1H, br s)
  • Masse (m/e) : 312 (M&spplus;)
    • Beispiel 10
  • zu einer Lösung von 2-Acetamido-4-[2-{4-(3-methylthioureido)phenyl}ethyl]pyrimidin (5,8 g) in Chloroform (100 ml) wurde eine Lösung von Brom (3,1 g) in Chloroform (3 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Außerdem wurde die resultierende Mischung 2 h lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure (100 ml) 1 h lang auf 70 bis 80ºC erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 9:1) eluiert und die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde im Vakuum eingedampft und der kristalline Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei man erhielt 6-[2-(2-Amino-4-pyrimidinyl)ethyl]2-methylaminobenzothiazol (0.66 g).
  • F. : 259-261ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) 1655, 1625, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 3.11 (3H, s), 3.20 (4H, s), 7.05 (1H, d, J=6Hz), 7.30 (2H, s), 7.57 (1H, s), 8.37 (1H, s)
  • Masse (m/e) : 285 (M&spplus;)
    • Beispiel 11
  • Eine Lösung von Brom (0,33 ml) in Chloroform (3 ml) wurde zu einer Mischung von 3,7-Dimethyl-2-[2-{4-(3-ethylthioureido)phenyl}ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin (2,2 g) in Chloroform (40 ml) zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzothiazol (0.41 g).
  • F. : 165-166ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1645, 1605, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ), 1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.92 (4H, s), 3.12-3.54 (2H, m), 4.62 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.96 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, s), 7.80 (1H, t, J=5Hz), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 12
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl)pyridin (5,94 g) und Ammoniumthiocyanat (4,56 g) in Essigsäure (50 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von Brom (4,8 g) in Essigsäure (5 ml) wurde zu der obigen Mischung unter Rühren bei 18 bis 23ºC zugetropft und die resultierende Mischung wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 20 %igen Kaliumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und mit einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum im eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2- aminobenzothiazol (4.8 g).
  • F. : 163-165ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600, 1570, 1548 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.00 (4H, s), 7.04 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.10-7.40 (4H, m), 7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.49-7.78 (2H, m), 8.48 (1H, m)
  • Masse (m/e) : 255 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 13 bis 20) wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 12 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 13
  • 6-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F.: 194-196ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1605, 1560, 1545 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.43 (3H, s), 2.93-3.57 (4H, m), 7.30 (2H, s), 7.48 (1H, s), 7.62 (1H, q, J=6Hz), 8.37 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.45 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz)
  • Masse (m/e) : 269 (M&spplus;)
    • Beispiel 14
  • 6-[2-(5-Methl-2-pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 208-209ºC
  • IR (Nujol) : 1660, 1605, 1565, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.52 (3H, s), 3.00-3.53 (4H, m), 7.28 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 8.25 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.38 (1H, d, J=2Hz)
  • Masse (m/e) 269 (M&spplus;)
    • Beispiel 15
  • 6-[2-(4-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 188-191ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1610, 1565, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.67 (3H, s), 3.27 (4H, m), 7.37 (2H, s), 7.53 (1H, d, J=2Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J=2Hz, 6Hz), 8.48 (1H, d, J=6Hz)
  • Masse (m/e) : 269 (M&spplus;)
    • Beispiel 16
  • 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-methoxy-2-aminobenzothiazol
  • F. 222-223.5ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1595, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 3.00-3.66 (4H, m), 3.95 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.80-8.20 (2H, m), 8.43-8.90 (2H, m)
  • Masse (m/e) 285 (M&spplus;)
    • Beispiel 17
  • 6-[2-(5-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-amino-4-bromobenzothiazol
  • F. : 216-218ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600, 1555, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.55 (3H, s), 3.00-3.54 (4H, m), 7.46 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=5Hz), 8.38 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.54 (1H, d, J=2Hz)
  • Masse (m/e) : 349 (M+1)
    • Beispiel 18
  • 6-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethyl)-2-amino-4- bromobenzothiazol
  • F. : 236-237ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1560, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.50 (3H, s), 2.97-3.50 (4H, m), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz), 7.83 (1H, q, J=6Hz), 8.38 (1H, d, J=6Hz), 8.47 (1H, d, J=6Hz)
  • Masse (m/e) : 349 (M+1)
    • Beispiel 19
  • 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-amino-4-bromobenzothiazol
  • F. : 221-223ºC
  • IR (Nujol) 1630, 1585, 1555, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOD, δ) 3.13-3.73 (4H, m), 7.63 (2H, s), 7.86-8.13 (2H, m), 8.46-8.80 (2H, m)
  • Masse (m/e) 334 (M&spplus;)
    • Beispiel 20
  • 6-[2-(3-Bromo-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 233-236ºC
  • IR (Nujol) : 1655 (br.), 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 235 (3H, s), 2.96 (4H, s), 6.83 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.99 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.37 (3H, m), 7.44 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 21
  • Eine Lösung von 2-(4-Aminobenzyl)pyridin (4,5 g) und Ammoniumthiocyanat (3,7 g) in Essigsäure (50 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von Brom (1,3 ml) in Essigsäure (5 ml) wurde unter Rühren bei 10 bis 15ºC zugetropft und die resultierende Mischung wurde 1 h lang bei 10 bis 20ºC gerührt. Eine Mischung von Ethylacetat und Wasser wurde zur der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde abgetrennt. Die resultierende organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und mit Ethylacetat verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt
  • 6-[(2-Pyridyl)methyl]-2-aminobenzothiazol (0.83 g).
  • F. : 181-183ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.06 (2H, s), 6.98-7.44 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, d t, J=2Hz, 8Hz), 8.46 (1H, d, J=5Hz)
  • Masse (m/e) : 241 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 22 bis 24) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 22
  • 6-[Hydroxy-(2-pyridyl)methyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 187-189ºC
  • IR (Nujol) : 1647, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 5.72 (1H, d, J=4Hz), 5.99 (1H, d, J=4Hz), 7.06-7.45 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=5Hz), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, d t, J=2Hz, BHz), 7.42 (1H, d, J=5Hz)
  • Masse (m/e) : 257 (M&spplus;)
    • Beispiel 23
  • 6-[(2-Pyridyl)methoxy]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 169-172ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.10-7.41 (5H, m), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d t, J=2Hz, 8Hz), 8.54 (1H, d, J=5Hz)
  • Masse (m/e) 257 (M&spplus;)
    • Beispiel 24
  • 6-[(2-Pyridyl)methylthio]2-aminobenzothiazol
  • F. : 169-172ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1660, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.23 (2H, s)
    • Beispiel 25
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl)-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin (2,5 g) und Ammoniumthiocyanat (1,5 g) in Essigsäure (25 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von Brom (0,6 ml) in Essigsäure (3 ml) wurde unter Rühren bei 15 bis 18ºC zugetropft und die resultierende Mischung wurde 1 h lang bei 10 bis 20ºC gerührt. Eine Mischung von Ethylacetat und Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(7-Methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzothiazol (0.43 g).
  • F. 245-246ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1650, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.31 (3H, s), 2.97 (4H, s), 6.61 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.39 (4H, m), 7.52 (2H, s), 8.27 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 308 (M&spplus;)
    • Beispiel 26
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl)-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (2,1 g) und Ammoniumthiocyanat (1,2 g) in Essigsäure (21 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von Brom (0,4 ml) in Essigsäure (2 ml) wurde unter Rühren bei 15 bis 18ºC zugetropft und die Mischung wurde 2 h lang bei 15 bis 18ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die isolierte kautschukartige Substanz wurde durch Dekantieren des überstehenden Lösungsmittels gesammelt. Die resultierende Substanz wurde mit einer Lösung von Methanol und Tetrahydrofuran verrieben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 1,0 eingestellt. Die isolierte Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- aminobenzothiazol-dihydrochlorid (0.84 g).
  • F. : 119-121ºC
  • IR (Nujol) : 1670, 1645, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.38 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.09 (4H, s), 7.10-7.43 (3H, m), 7.43-7.75 (2H, m), 8.25 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 322 (M-2HCl)
    • Beispiel 27
  • Eine Mischung von 2-[2-{3-(3-Ethylureido)-4-hydroxyphenyl}ethyl)pyridin (313 g) und Polyphosphatester (30 g) wurde 1 h lang bei 110 bis 115ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen 20 %igen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluierte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 15 % Chlorwasserstoff/Ethanol und Tetrahydrofuran kristallisiert, wobei man erhielt 5-[2-(2- Pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol-dihydrochlorid (0.97 g).
  • F. 242-244ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 2600-1980, 1715, 1615 cm&supmin;¹ NMR (D&sub2;O, δ) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 3.10-3.56 (4H, m), 3.62 (2H, g, J=7Hz), 7.12 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.24 (1H, d, J=2Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.70-8.03 (2H, m), 8.50 (1H, dt, J=2Hz, 8Hz), 8.63 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz)
  • Masse (m/e) 267 (M&spplus;)
    • Beispiel 28
  • 5-[2-(3-Pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol-dihydrochlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 beschrieben erhalten.
  • F. : 230-233ºC (Zers)
  • IR (Nujol) : 2600, 1980, 1715, 1625, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 3.23 (4H, m), 3.63 (2H, q, J=7Hz), 7.14 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.28 (1H, d, J=2Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8.45 (1H, da, J=2Hz, 8Hz), 8.60 (1H, d, J=2Hz), 8.72 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
  • Masse (m/e) : 267 (M&spplus;)
    • Beispiel 29
  • Eine Mischung von 2-[2-{4-(3-Ethylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl)pyridin (3,3 g) und Polyphosphatester (30 g) wurde 1,5 h lang bei 90 bis 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 39:1) eluierte wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol (0.5 g).
  • F. : 57-59ºC
  • IR (Nujol) : 1655, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.00 (4H, s) 3.33-3.55 (2H, m), 6.76-7.31 (5H, m) 7.47-7.82 (2H, m), 8.33-8.50 (1H, m),
  • Masse (m/e) : 267 (M&spplus;)
    • Beispiel 30
  • Eine Mischung von 2-[2-{4-(3-Ethylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl]-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin (1715 g) und Polyphosphatester (170 g) wurde 1 h lang bei 110 bis 120ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde mit Kaliumarbonat auf pH 8,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Aluminiumoxid-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierte Fraktion, die das gewünschte Produkt enthielt, wurde eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- ethylaminobenzoxazol (1.41 g).
  • F. : 156-158ºC
  • IR (Nujol) : 3150, 1650, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 2.97 (4H, s), 3.10-3.51 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.93 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.10 (1H, d, J=7Hz), 7.18 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.70 (1H, t, J=5Hz), 8.26 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 320 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 31 und 32) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 30 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 31
  • 5-[2-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 114-116ºC
  • IR (Nujol) : 1645, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 2.99 (4H, s), 3.11-3.52 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=7Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 6.97-7.33 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.76 (1H, t, J=5Hz), 8.24 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 32
  • 6-[2-(3-Bromo-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 149-153ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1650, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 2.37 (3H, s), 3.00 (4H, s), 3.13-3.49 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.01 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.72 (1H, t, J=5Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 399 (M&spplus;)
    • Beispiel 33
  • Eine Mischung von 3,7-Dimethyl-2-[2-{3-hydroxy-4-(3-methylureido)phenyl}ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin (2,7 g) und Polyphosphatester (20 g) wurde 2,5 h lang bei 120ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Gemisch von Wasser und Ethylacetat zugegeben und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit einer Lösung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unterworfen wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(3,7- Dimethylimidazo(1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)-2-methylaminobenzoxazol (0.51 g).
  • F. : 203-205ºC
  • IR (Nujol) : 1663, 1588 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.86 (3H, d, J=5Hz), 2.93 (4H, s), 6.62 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.84 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.04 (1H, d, J=7Hz), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.56 (1H, g, J=5Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 320 (M&spplus;)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 34 bis 37) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 33 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 34
  • 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- ethylaminobenzoxazol
  • F. : 189-190ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1650, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.92 (4H, s), 3.09-3.49 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=7Hz), 6.84 (1H, d, J=8Hz), 6.93-7.26 (3H, m), 7.67 (1H, t, J=5Hz), 7.91 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) 334 (M&spplus;)
    • Beispiel 35
  • 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-isopropylaminobenzoxazol
  • F. : 139-140ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.21 (6H, d, J=7Hz), 2.20 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.93 (4H, m), 3.60-4.05 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.85 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.96-7.24 (3H, m), 7.60 (1H, d, J=7Hz), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) 348 (M&spplus;)
    • Beispiel 36
  • 6-[2-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 132-134ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.24 (3H, s), 2.96 (4H, s), 3.09-3.50 (2H, m) 6.65-6.95 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m), 7.26-7.51 (1H, m), 7.68 (1H, t, J=5Hz), 7.88-8.19 (1H, m)
    • Beispiel 37
  • 6-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]2-allylaminobenzoxazol
  • F. : 186-187ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1588 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.32 (3H, s) 2.92 (4H, s), 3.89 (2H, m), 4.96-5.35 (2H, m), 5.66-6.14 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.86 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.97-7.24 (3H, m)-, 7.74-8.02 (2H, m)
    • Beispiel 38
  • Eine Mischung von 3-[3-(3-Ethylureido)-4-hydroxybenzyl]- 2,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (3,7 g) und Polyphosphatester (37 g) wurde 1 h lang bei 110 bis 120ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unterworfen. Die mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 98:2) eluierte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedamfpt und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Chloroform und Diethyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 5-(2,7-Dimethyiiinidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)-2ethylaminobenzoxazol (0.9 g).
  • F. : 209-211ºC
  • IR (Nujol) : 1655, 1590, 1545, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.28 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.13-3.50 (2H, m), 4.25 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.74 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.99 (1H, d, J=2Hz), 7.18 (1H, d, J=2Hz), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.81 (1H, t, J=5Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 320 (M&spplus;)
    • Beispiel 39
  • Eine Mischung von 4-Methyl-2-[1-{3-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)propionamido}ethyl]pyridin (8,0 g) und Ethylisocyanat (2,2 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (Volumenverhälnis 5:95) gelöst und mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der 4-Methyl-2-[1-[3-{4-(3-ethylureido)-3-hydroxyphenyl}propionamido]ethyl)pyridin enthielt. Der Rückstand wurde mit Polyphosphatester (66 g) 1 h lang bei 140ºC gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 20 %igem Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt und mit Tetrahydrofuran extrahiert unter Anwendung der Aussalz-Technik. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Chloroform und Ethylacetat kristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(1,7-Dimethylimidazo[1,5-a]pyridin-3-yl)ethyl]- 2-ethylaminobenzoxazol (1.7 g).
  • F. : 175-177ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1655, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.21 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.50 (2H, q, J=7Hz), 3.7-4.2 (1H, br s), 6.21 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.96 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=2Hz), 7.24 (1H, d, J=8Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz)
  • Masse (m/e) : 334 (M&spplus;)
    • Beispiel 40
  • Zu einer Lösung von 6-[2-(5-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol (1,35 g) in Essigsäure (15 ml) wurde eine Lösung von Brom (0,8 g) in Essigsäure (2 ml) unter Rühren bei 20 bis 22ºC zugetropft und die resultierende Mischung wurde 5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gegossen und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert.
  • Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrdofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedamfpt und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(5-Methyl-2- pyridyl)ethyl]-2-amino-4-bromobenzothiazol (0.9 g).
  • F. 216-218ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600, 1555, 1540&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.55 (3H, s), 3.00-3.54 (4H, m), 7.46 (2H, s), 7.55 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=5Hz), 8.38 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8.54 (1H, d, J=2Hz)
  • Masse (m/e) 349 (M + 1)
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 41 und 42) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 40 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 41
  • 6-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-amino-4- bromobenzothiazol
  • F. : 236-237ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1560, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.50 (3H, s), 2.97-3.50 (4H, m), 7.41 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz), 7.83 (1H, q, J=6Hz), 8.38 (1H, d, J=6Hz), 8.47 (1H, d, J=6Hz)
  • Masse (m/e) : 349 (M + 1)
    • Beispiel 42
  • 6-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-amino-4-bromobenzothiazol
  • F. : 221-223ºC
  • IR (Nujol) 1630, 1585, 1555, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOD, δ) : 3.13-3.73 (4H, m), 7.63 (2H, s), 7.86-8.13 (2H, m), 8.46-8.80 (2H, m)
  • Masse (m/e) : 334 (M&spplus;)
    • Beispiel 43
  • Eine Mischung von 6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]-2-aminobenzothiazol (0,4 g), Pyridiniumhydrobromidperbromid (0,5 g) und 25 % Bromwasserstoff/Essigsäure (0,1 ml) in Essigsäure (4 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit einer Lösung von Ethylacetat und Diethyläther verrieben wurde, wobei man einen Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 6-[2-(3-Bromo-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]-2-aminobenzothiazol (0.38 g).
  • F. : 233-236ºC
  • IR (Nujol) : 1655 (br.), 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.35 (3H, s), 2.96 (4H, s), 6.83 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.99 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.37 (3H, m), 7.44 (1H, s), 8.06 (1H, al J=7Hz)
    • Beispiel 44
  • 6-[2-(3-Bromo-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- ethylaminobenzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 43 beschrieben erhalten.
  • F. : 149-153ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1650, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz) 2.37 (3H, s), 3.00 (4H, s), 3.13-3.49 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.01 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.72 (1H, t, J=5Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 399 (M&spplus;)
    • Beispiel 45
  • Eine Lösung von 6-[(2-Pyridyl)methyl]-2-aminobenzothiazol (1,3 g) und Ethylisocyanat (0,6 ml) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde 4 h lang bei 60ºC gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in Tetrahydrofuran kristallisiert wurde. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 6-[(2-Pyridyl)methyl]- 2-(3-ethylureido)benzothiazol (0.68 g).
  • F. : 184-185ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1670, 1610, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.09 (3H, t, J=7Hz), 2.96-3.45 (2H, m), 4.10 (2H, s), 6.70 (1H, t, J=5Hz), 7.03-7.46 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 7.50-7.80 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=5Hz), 10.55 (1H, br s)
  • Masse (m/e) : 312 (M&spplus;)
    • Beispiel 46
  • Eine Lösung von 25 %igem wäßrigen Natriumhydroxid wurde zu einer Mischung von S-Methylisothioharnstoffsulfat (2,8 g) und Methylchloroformiat (1,89 g) in Wasser (10 ml) unter Rühren bei 10 bis 15ºC zugegeben, bis ein pH von 7,0 bis 8,0 erhalten wurde, und die resultierende Mischung wurde mit Essigsäure auf pH 5,0 eingestellt. Die obige Lösung, die Methyl-S-methylisothioureidoformiat enthielt, wurde zu einer Lösung von 3-Methyl-2-[2-(3,4-diaminophenyl)ethyl]pyridin (2,27 g) in Ethanol (30 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die resultierende Mischung wurde 4 h lang unter den gleichen Bedingungen gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde in Wasser suspendiert und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt und der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen, wobei man erhielt 5-[2-(3- Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-methoxycarbonylamino-1H- benzimidazol (1.61 g).
  • F. : 194-196ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1630, 1600, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 2.44 (3H, s), 3.00-3.50 (4H, m), 4.03 (3H, s), 7.16 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.30 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=8Hz) 7.83 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8.37 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (1H, d, J=6Hz)
  • Masse (m/e) : 310 (M&spplus;)
    • Beispiel 47
  • 5-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-2-methoxycarbonylamino-1H-benzimidazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 46 beschrieben erhalten.
  • F. : 215-216ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3320, 1630, 1595, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 3.10-3.60 (4H, m), 4.05 (3H, s), 7.23 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, d, J=6Hz), 8.51 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8.68 (1H, dd, J=2Hz, 6Hz)
  • Masse (m/e) 296 (M&spplus;)
    • Beispiel 48
  • Eine Lösung von 3-Methyl-2-[2-(3,4-diaminophenyl)ethyl]pyridin (2,3 g) und Bromcyan (1,2 g) in Ethanol (50 ml) wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unterworfen. Die mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 98:2) eluierte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 % Chlorwasserstoff/Ethanol und Tetrahydrofuran kristallisiert, wobei man erhielt 5-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethyl]-2-amino-1H- benzimidazol-dihydrochlorid (1.1 g).
  • F. : 263-265ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.50 (3H, s), 2.85-3.46 (4H, m), 6.80-7.37 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 8.47 (1H, d, J=7Hz), 8.54 (1H, d, J=5Hz)
  • Masse (m/e) : 253 (M&spplus;)
    • Beispiel 49
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]- 3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (11,0 g) und Cyanbromid (5,0 g) in Ethanol (165 ml) wurde 100 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unterworfen, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(3,7- Dimethylimidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzoxazol (7.45 g).
  • F. : 244-246ºC
  • IR (Nujol) : 1680, 1650, 1620, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 2.29 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.14 (4H, s), 7.18 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.23-7.45 (3H, m), 7.58 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 50
  • 6-[2-(7-Methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-aminobenzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 49 beschrieben erhalten.
  • F. : 220-221ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.19 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.82 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.82-7.10 (3H, m), 7.13-7.40 (3H, m), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 51
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]- 3,7-dimethylimidazo[1,2-a)pyridin (2,5 g) und (Dichlormethylen)dimethylammoniumchlorid (1,4 g) in Chloroform (100 ml) wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die resultierende wäßrige Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Chloroform (30 ml) unter Rückfluß extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der einer Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unterworfen wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- dimethylaminobenzoxazol (0.29 g).
  • F. : 67-69ºC
  • IR (Nujol) : 1660, 1587 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.08 (6H, s), 6.65 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.89 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.08-7.23 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
  • Masse (m/e) : 334 (M&spplus;)
    • Beispiel 52
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,1 ml) wurde zu einer Mischung von 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)ethyl]-2-aminobenzoxazol (115 g) in Ethanol (9 ml) zugegeben und die Mischung wurde 5 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die isolierten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und der resultierende Kristall wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(3,7-Dimethyliinidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-aminobenzoxazol-dihydrochlorid (0.91 g).
  • F.: 268-270ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1667 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.29 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.21 (4H, s), 7.21 (1H, d, J=7Hz), 7.29-7.45 (3H, m), 7.63 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 53
  • 6-[2-(7-Methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-yl-ethyl)-2- aminobenzoxazol-dihydrochlorid wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 52 beschrieben erhalten.
  • F. : 252-255ºC
  • IR (Nujol) : 1705, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.18 (3H, s), 3.11 (4H, s), 4.03 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.08-7.44 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 60
  • Eine Lösung von Brom (71 ml) in Dichlormethan (35 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Butanon (62 ml) in Dichlormethan (500 ml) 1,5 h lang bei 20 bis 28ºC zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (600 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Triphenylphosphin (181,9 g) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt (3-Bromo-2-oxobutyl)triphenylphosphonium-bromid (132.3 g).
  • F. : 189-191ºC
  • IR (Nujol) 1720 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 61
  • Eine Mischung von (3-Bromo-2-oxobutyl)triphenylphosphoniumbromid (30 g) in Ethylacetat (150 ml), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (150 ml) wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 10 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther verrieben und durch Filtrieren gesammelt wurde, wobei man erhielt (3-Bromo-2-Oxobutylidin)triphenylphosphoran (24.27 g).
  • F. : 150-153ºC
  • IR (Nujol) : 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.71 (3H, d, J=7Hz), 4.01 (1H, d, J=24Hz), 4.47-4.91 (1H, m), 7.41-8.06 (15H, m)
    • Herstellungsbeispiel 62
  • Eine Mischung von (3-Chloro-2-oxobutyliden)triphenylphosphoran (12,7 g) und 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd (8,9 g) in Dioxan (130 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Isopropylalkohol (130 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 2-Amino-4-ethoxypyridin (12,0 g) zugegeben und die Mischung wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst wurde. Die Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde ein Gemisch aus Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrign Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt unter Anwendung der Aussalztechnik. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Diethyläther und Diisopropyläther verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7-ethoxy- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (3.94 g).
  • F. : 153-154ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1635, 1600, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.60 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.44 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.86 (1H, d, J=2Hz), 7.30-7.97 (10H, m), 8.11 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 63
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 62 beschrieben erhalten.
  • 1) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7-methoxycarbonyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (2,48 g) wurde erhalten aus (3-Bromo-2-oxobutyliden)triphenylphosphoran (5,0 g), 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd (3,1 g) und 2-Amino-4- methoxycarbonylpyridin (4,6 g).
  • F. : 127-129ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1600, 1580, 1500, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.61 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.30-7.76 (9H, m), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 6.23 (1H, d, J=7Hz)
  • 2) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7-carbamoyl-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin wurde erhalten aus (3-Bromo-2- oxobutyliden)triphenylphosphoran, 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd und 2-Amino-4-carbamoylpyridin.
  • F. : > 250ºC
  • IR (Nujol) 1665, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • MASSE (m/e) : 428 (M&spplus;)
  • 3) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin wurde erhalten aus (3-Chloro-2-oxopropyliden)triphenylphosphoran, 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd und 4-Methoxy-2-aminopyridin.
  • F. : 121-126ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1600 cm&supmin;¹
  • 4) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)-7-tert-butoxycarbonylamino-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (5,84 g) wurde erhalten aus (3-Bromo-2-oxobutyliden)triphenylphosphoran (10,5 g), 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd (6,6 g) und 2- Amino-4-tert-butoxycarbonylaminopyridin (13,4 g).
  • F. : 104-106ºC
  • IR (Nujol) : 3330, 1710, 1630, 1595, 1580, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.52 (9H, s), 2.61 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.22-7.80 (10H, m), 7.95 (1H, d, J=8Hz), 8.16 (1H, d, J=7Hz), 9.67 (1H, s)
  • 5) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)-8-acetylamino- 3-methylimidazo[1,2-a)pyridin (2,1 g) wurde erhalten aus (3-Bromo-2-oxobutyliden)triphenylphosphoran (5,0 g), 3- Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd (311 g) und 2-Amino-3-acetylaminopyridin (4,6 g).
  • F.: 132-134ºC
  • IR (Nujol) 3400, 1685, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.28 (3H, s), 2.64 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=jeweils 7Hz), 7.32-7.82 (9H, m), 7.90-8.11 (3H, m), 9.74 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 64
  • Eine Lösung von 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nirophenyl)vinyl]-7- ethoxy-3-methylimidazo[1,2-a)pyridin (3,8 g) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde einer katalytischen Reduktion über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (1,9 g) unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck 6 h lang bei 40 bis 60ºC unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Diethyläther und Diisopropyläther verrieben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-ethoxy- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (1.73 g).
  • F. : 152-154ºC
  • IR (Nujol) 3430, 3350, 1650, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) 1.53 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 2.87-3.29 (4H, m), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6.77 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.83 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.12 (1H, d, J=2Hz), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 65
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 64 beschrieben erhalten.
  • (1) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-methoxycarbonyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 181-183ºC
  • IR (Nujol) : 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 2.57 (3H, s), 3.12-3.54 (4H, m), 4.22 (3H, s), 6.82-7.13 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, d, J=7Hz), 8.49 (1H, d, J=7Hz), 8.67 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 325 (M&spplus;)
  • (2) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-carbamoyl- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 76-79ºC
  • IR (Nujol) 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) 2.34 (3H, s), 3.04-3.34 (4H, m), 6.67-6.94 (2H, m), 7.24-7.47 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.29 (1H, d, J=2Hz), 8.55 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) : 310 (M&spplus;)
  • (3) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. 94-104ºC
  • IR (Nujol) 1650, 1610 cm&supmin;¹
  • (4) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3-methyl-7- tert-butoxycarbonylaminoimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 149-153ºC
  • IR (Nujol) : 3390, 3310, 1710, 1650, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.52 (9H, s), 2.23 (3H, s), 2.76 (4H, s), 6.26-6.78 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=7Hz), 7.64 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=7Hz), 9.61 (1H, s)
  • (5) 8-Acetylamino-2-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 130-132ºC
  • IR (Nujol) : 3340, 1690, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.58-3.00 (4H, m), 6.32 (1H, d, J=8Hz), 6.41 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=7Hz), 6.73 (1H, dd, J=jeweils 7Hz), 7.77 (1H, d, J=7Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 9.65 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 66
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7- methoxy-3-methylimidazo[1,2-a)pyridin (2,5 g) und Methylisocyanat (0,6 ml) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Methanol (215 ml) wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Niederschlag wurde mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-{3-Hydroxy- 4-(3-methylureido)phenyl}ethyl]-7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (2.11 g).
  • F. : 212-213ºC
  • IR (Nujol) : 3370, 3270, 1650, 1605, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 2.42 (3H, s), 2.88-3.44 (7H, m), 4.09 (3H, s), 6.73-7.52 (5H, m), 7.93-8.28 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 67
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 66 beschrieben erhalten.
  • (1) 2-[2-{4-(3-Ethylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl]-7- methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 211-213ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 3260, 1650, 1630, 1600, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 1.11-1.53 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.18 (4H, s), 3.30-3.85 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.67-7.52 (5H, m), 7.90-8.32 (1H, m)
  • (2) 2-(2-{4-(3-Allylureido)-3-hydroxyphenyl}ethyl]-7- methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 184-176ºC
  • IR (Nujol) 3360, 3250, 1650, 1600, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 2.25 (3H, s), 2.86 (4H, s), 3.60-4.00 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.95-5.43 (2H, m), 5.61-6.15 (1H, m), 6.50-6.78 (2H, m), 6.81-7.14 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=8Hz), 8.06 (1H, d, J=7Hz)
  • (3) 2-[2-{3-Hydroxy-4-(3-isopropylureido)phenyl]ethyl]- 7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 207-208ºC
  • IR (Nujol) 3250, 1645, 1600 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 68
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7- methoxycarbonyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (2,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zu einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (0,7 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) innerhalb von 30 min bei -20 bis -10ºC zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Gemisch von Wasser (10 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) zugetropft und es wurde ein Gemisch aus Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 8 eingestellt und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Die von dem Filtrat abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Diethyläther und Ethylacetat verrieben, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-hydroxymethyl-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin (1.19 g).
  • F. : 138-145ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3330, 1640, 1620, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCI, δ) : 2.25 (3H, s), 3.13 (4H, m), 4.93 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.85 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=7Hz), 7.40 (1H, d, J=7Hz), 7.80 (1H, s), 8.37 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) : 297 (M&spplus;)
    • Beispiel 54
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7- methylimidazo[1,2-a)pyridin (1,5 g) und Cyanbromid (0,7 g) in Ethanol (25 ml) wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8,0 eingestellt und die Mischung wurde mit einer Lösung von Etyhlacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Aluminiumoxid-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.44 g).
  • F. : 262-264ºC
  • IR (Nujol) : 3130, 3070, 1680, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.32 (3H, s), 2.98 (4H, s), 6.61 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.93 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.10-7.29 (4H, m), 7.51 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 55
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7- ethoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (1,6 g) und Cyanbromid (0,7 g) in Ethanol (24 ml) wurde 1,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch von Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Lösung von Diethyläther und Ethylacetat verrieben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 6-[2-(7- Ethoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- aminobenzoxazol (1.12 g).
  • F. : 207-208ºC
  • IR (Nujol) 1665, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.22 (3H, s), 2.96 (4H, s), 4.11 (2H, q, J=7Hz) 6.58 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.83-7.36 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=2Hz), 7.30 (2H, s), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 56
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnaliche Weise wie im Beispiel 54 oder 55 beschrieben erhalten.
  • (1) 2-Amino-6-[2-(7-methoxycarbonyl-3-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 251-252ºC
  • IR (Nujoi) 3250, 1710, 1680, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.33 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.92 (3H, s), 6.97-7.10 (2H, m), 7.17-7.45 (4H, m), 8.09 (1H, d, J=2Hz), 8.25 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) 350 (M&spplus;)
  • (2) 2-Amino-6-[2-(7-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]-benzoxazol
  • F. 252-254ºC
  • IR (Nujol) : 1675, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.99 (4H, s), 4.60 (2H, s), 6.85-7.13 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.13-7.49 (4H, m), 8.11 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) 322 (M&spplus;)
  • (3) 2-Amino-6-[2-(7-carbamoyl-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 310-312ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3360, 1660, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 2.31 (3H, s), 3.10-3.34 (4H, m), 7.10-7.53 (3H, m), 7.65-7.90 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) : 335 (M&spplus;)
  • (4) 2-Amino-6-[2-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 251-253ºC
  • IR (Nujol) 1680, 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) 3.18 (4H, m), 4.04 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.18 (1H, d, J=2Hz), 7.37 (2H, s), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=7Hz)
  • (5) 2-Amino-6-[2-(3-methyl-7-tert-butoxycarbonylaminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 141-145ºC
  • IR (Nujol) : 1720, 1660, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.49 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.89 (4H, s), 6.93 (1H, dd, J=7Hz), 7.01 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=7Hz), 9.50 (1H, s)
  • (6) 6-[2-(8-Acetamido-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzoxazol
  • F. 220-221ºC
  • IR (Nujol) : 1675, 15801 1555 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (6H, s), 2.96 (4H, s), 6.75 (1H, dd, J=jeweils 7Hz), 6.84 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, s), 7.16 (2H, s), 7.78 (1H, d, J=7Hz), 7.83 (1H, d, J=7Hz), 9.68 (1H, s)
  • MASSE (m/e) 349 (M&spplus;)
    • Beispiel 57
  • Eine Lösung von Acetylchlorid (1,94 g) in Dichlormethan (6 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-6-[2-(7- methylimidazo[1,2-a]-pyridin-2-yl)ethyl-benzoxazol (6,00 g) und Pyridin (4,92 g) in Dichlormethan (60 ml) unter Rühren bei 0ºC zugetropft. Die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und sie wurde weitere 22 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) zugegeben und es wurde 2,5 h lang bei 0ºC gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und Diethyläther erhielt man 2-Acetylamino-6-[2- (7-methylimidazo[1,2-a] pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (4.00 g).
  • F. 197-198ºC
  • IR (Nujol) : 3125, 1700, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.07 (4H, s), 6.65 (1H, dd, J=2Hz und 7Hz), 7.08-7.55 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=7Hz), 11.50 (1H, br s)
    • Beispiel 58
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 57 beschrieben erhalten.
  • (1) 6-[2-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- propionylaminobenzoxazol
  • F. : 196-198ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Ethanol und Diisopropyläther)
  • IR (Nujol) : 3125, 1730, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.10 (3H, q, J=7Hz), 2.35 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7Hz), 3.08 (4H, s), 6.68 (1H, dd, J=1.5Hz und 7Hz), 7.22 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 7.25 (1H, d, J=2Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=1.5Hz), 7.57 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=7Hz), 11.42 (1H, br s)
  • (2) 2-Butyrylamino-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. 200-201ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Ethanol und n-Hexan)
  • IR (Nujol) 3130, 1725, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.37-1.97 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (2H, t, J=7Hz), 3.10 (4H, s), 6.67 (1H, dd, J=1.5Hz und 7Hz), 7.20 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 7.27 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, d, J=1.5Hz), 7.58 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=7Hz), 11.33 (1H, br s)
  • (3) 2-Isobutyrylamino-6-[2-(7-methylimidazo[1,2a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 208-209ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diisopropyläther)
  • IR (Nujol) : 3140, 3075, 1720, 1635, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMsO-d&sub6;, δ) : 1.13 (6H, d, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 2.72-3.22 (1H, m), 3.08 (4H, s), 6.67 (1H, dd, J=1.5Hz und 7Hz), 7.18 (1H, d, J=2Hz und 8Hz), 7.25 (1H, d, J=2Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=1.5Hz), 7 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=7Hz), 11.10 (1H, br s)
  • (4) 6-[2-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- pivaloylaminobenzoxazol
  • F. : 201-202ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diisopropyl-äther)
  • IR (Nujol) : 3140, 1705, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.10 (4H, s), 6.67 (1H, dd, J=1.5Hz und 7Hz), 7.22 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 7.27 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, d J=1.5Hz), 7.57 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=7Hz), 10.92 (1H, br s)
  • (5) 2-Cyclopropylcarbonylamino-6-[2-(7-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 203-204ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Ethanol und n-Hexan)
  • IR (Nujol) : 3140, 3075, 1715, 1630, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.93 (4H, d, J=6Hz), 2.07 (1H,Quintett, J=6Hz), 2.33 (3H, s), 3.06 (4H, s), 6.64 (1H, dd, J=1.5Hz und 7Hz), 7.17 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=1.5Hz), 7.55 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7Hz)
  • (6) 2-((S)-2-Acetoxypropionyl)amino-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 217-218ºC (umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diisopropyl-äther)
  • IR (Nujol) : 3140, 3080, 1730, 1720, 1640, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.45 (3H, d, J=7Hz), 2.10 (3H, s) 2.33 (3H, s), 2.81-3.17 (5H, m), 5.00-5.30 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=1.5Hz und 7Hz), 7.19 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (1H, d, J=1.5Hz), 7.53 (1H, s) und 8.29 (1H, d, J=7Hz)
  • (7) 2-Acetylamino-6-[2-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 205-207ºC
  • IR (Nujol) : 1725, 1685, 1640, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.01 (4H, m), 6.73 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.09 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.25 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=2Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz)
  • (8) 2-Acetylamino-6[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 229-232ºC
  • IR (Nujol) : 1725, 1645, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.90 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.00 (1H, d, J=2Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=7Hz)
  • (9) 2-Acetylamino-6[2-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 181-182ºC
  • IR (Nujol) : 1700, 1640, 1620, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.23 (3H, s), 3.06 (4H, s), 3.82 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.87 (1H, d, J=2Hz), 7.18 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.47 (2H, s), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 8.28 (1H, d, J=7Hz), 11.42 (1H, br s)
  • MASSE (m/e) : 350 (M&spplus;)
  • (10) 6-[2-(7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- 2-Pivaloylaminobenzoxazol
  • F. : 209-210ºC
  • IR (Nujol) : 3140, 1685, 1645, 1610, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (9H, s), 3.06 (4H, s), 3.82 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.87 (1H, d, J=2Hz), 7.21 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.45 (2H, s), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 8.27 (1H, d, J=7Hz), 10.88 (1H, br s)
  • Masse (m/e) = 392 (M&spplus;)
  • (11) 2-Cyclohexylcarbonylamino-6-[2-(7-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 125-126ºC
  • IR (Nujol) : 1725, 1620, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.98-2.14 (10H, m), 2.36 (3H, 3), 3.08 (4H, s), 3.30-3.57 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, s), 7.38-7.68 (3H, m), 8.33 (1H, d, J=7Hz), 11.28 (1H, br s)
  • MASSE (m/e) = 402 (M&spplus;)
  • (12) 2-(2-Ethylbutyryl)amino-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 214-215ºC
  • IR (Nujol) : 3150, 1720, 1620, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.26-1.91 (4H, m), 2.35 (3H, s), 3.10 (4H, s), 3.30-3.52 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.20 (1H, d, J=7Hz), 7.29 (1H, s), 7.43-7.70 (3H, m), 8.35 (1H, d, J=7Hz), 11.40 (1H, br s)
  • MASSE (m/e) = 390 (M&spplus;)
  • (13) 2-Acetylamino-6-[2-(3,8-dimethylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 150-152ºC
  • IR (Nujol) : 1720, 1640, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.52 (3H, s). 3.06 (4H, s), 6.80 (1H, dd, J=jeweils 7Hz), 6.93-7.30 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=7Hz), 7.51 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 11.36 (1H, br s)
  • MASSE (m/e) = 348 (M&spplus;)
  • (14) 2-Acetylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzothiazol
  • F. : 240-242ºC
  • IR (Nujol) : 1685, 1650, 1610, 1545 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (6H, s), 3.03 (4H, s), 3.85 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.94 (1H, d, J=2Hz), 7.29 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.81 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 380 (M&spplus;)
    • Beispiel 59
  • Eine Mischung von 2-[2-{3-Hydroxy-4-(3-methylureido)phenyl}ethyl)-7-methoxy-3-methylimidazo[1,2- a]pyridin (1,9 g) und Polyphosphatester (15 g) wurde 1,5 h lang bei 130ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert unter Anwendung der Aussalz-Technik. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit einem Gemisch aus Diethyläther und Ethylacetat verrieben wurde, und der resultierende Niederschlag wurde in einem Gemisch aus Methanol, Ethylacetat und Isopropyläther kristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(7-Methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-methylaminobenzoxazol (0.26 g).
  • F. : 203-205ºC
  • IR (Nujol) : 3160, 1660, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.92 (3H, d, J=5Hz), 2.95 (4H, s), 3.84 (3H, z,), 6.62 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.84-7.15 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (1H, s), 7.63 (1H, t, J=5Hz), 8.03 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 336 (M&spplus;)
    • Beispiel 60
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 59 beschrieben erhalten.
  • (1) 2-Ethylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 169-171ºC
  • IR (Nujol) : 3160, 1640, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.17 (3H, s), 2.91 (4H, s), 3.13-3.47 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.87 (1H, d, J=2Hz), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, s), 7.72 (1H, t, J=3Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
  • (2) 2-Allylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. P: 177-180ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (3H, s), 2.97 (4H, s), 3.70-4.15 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.00-5.46 (2H, m), 5.62-6.38 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.85-7.26 (3H, m), 7.22 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=7Hz)
  • (3) 2-Isopropylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 121-124ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1575 cm&supmin;¹
    • Beispiel 61
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-methoxycarbonyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0,8 g) in Methanol (8 ml) und 1 N Natriumhydroxid (6,8 ml) wurde 20 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 4 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-carboxy-3-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.24 g).
  • F. : > 350ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 2.60 (3H, s), 3.40 (4H, s), 7.21-7.64 (3H, m), 8.16 (1H, d, J=7Hz), 8.52 (1H, d, J=7Hz), 8.69 (1H, s)
  • MASSE (m/e) 336 (M&spplus;)
    • Beispiel 62
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol (0,5 g) und Thienylchlorid (5 ml) wurde 40 min lang unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen und die Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Mischung wurde mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen aund über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und amit Diethyläther verrieben, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-chloromethyl-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.42 g).
  • F. : > 300ºC
  • IR (Nujol) : 1675, 1615, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 2.31 (3H, s), 3.23 (4H, s), 4.94 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=7Hz), 7.23-7.48 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.95 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 63
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-chloromethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0,4 g) und Natriummethylat (0,13 g) in Methanol (10 ml) wurde 3 h lang bei 40 bis 50ºC gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofduran gelöst und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 9:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde eingeengt, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-methoxymethyl-3-methylimidazo- [1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.22 g).
  • F. : 206-207ºC
  • IR (Nujol) : 1670, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 2.26 (3H, s), 3.17 (4H, m), 3.52 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (1H, d, J=8Hz), 3.34 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.72 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE (m/e) 336 (M&spplus;)
    • Beispiel 64
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-chloromethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (1,3 g), Natriumazid (0,5 g) und Kaliumazid (1,3 g) in N,N-Dimethylformamid (26 ml) wurde 17 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und die Mischung wurde in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen aund über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-azidomethyl- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (1.21 g).
  • F. : 205-208ºC, (Zers)
  • IR (Nujol) : 2100, 1670, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.26 (3H, s), 2.97 (4H, s), 4.49 (2H, s), 6.70-7.02 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, s), 7.19 (2H, s), 7.45 (1H, z), 8.11 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 347 (M&spplus;)
    • Beispiel 65
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-6-[2-(7-azidomethyl-3-methylimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (1,0 g) in Methanol (100 ml) zugegeben und die Mischung wurde einer katalytischen Reduktion bei Umgebungstemperatur unter einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Aluminiumoxid-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 4:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-aminomethyl-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.41 g).
  • F. : 218-221ºC
  • IR (Nujol) : 1680, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.72 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=7Hz), 6.83 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, s) 7.16 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) : 321 (M&spplus;)
    • Beispiel 66
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-methoxyimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (1,0 g) und N-Chlorsuccinimid (0,43 g) in Dioxan (15 ml) wurde 2 h lang bei Umgebungztemperatur gerührt. Zu der Reaktionzmischung wurde ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 6N Chlorwasserztoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und die Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lözungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2- (3-chloro-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.41 g).
  • F. : 225-227ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1650, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 3.23 (4H, s), 4.08 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.46 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 342 (M&spplus;)
    • Beispiel 67
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol-dihydrochlorid (2,0 g) in 1 N Chlorwasserstoffsäure (25,3 ml) wurde 21 h lang und Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung zu Wasser (50 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Eine Mischung aus dem dabei erhaltenen Rückstand und Wasser wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung unter Rühren auf pH 8 eingestellt. Ein Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-Hydroxy-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.98 g).
  • F. : 255-257ºC
  • IR (Nujol) : 1750 (br), 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (CF&sub3;COOH, δ) : 2.37 (3H, s), 3.25 (4H, s), 4.11 (3H, s), 7.05-7.52 (5H, m), 8.16 (1H, d, J=7Hz), 9.75 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 323 (M&spplus;)
    • Beispiel 68
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzothiazol (2,3 g) und Bortribromid (6,4 ml) in Dichlormethan (115 ml) wurde 20 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Eine Mischung aus dem dabei erhaltenen Rückstand und Wasser wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Aluminiumoxid-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 4:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt. Zu einer Mischung aus dem erhaltenen Rückstand und Ethanol (3 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml) zugegeben und die Mischung wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2- (7-hydroxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzothiazol-dihydrochlorid (0.22 g).
  • F. : 265-266ºC
  • IR (Nujol) : 1670, 1655, 1605, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.14 (3H, s), 3.05 (4H, s), 6.91-7.23 (2H, m), 7.27-7.56 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE (m/e) : 324 (M&spplus;)
    • Beispiel 69
  • Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(3-methyl-7-tert-butoxycarbonylaminoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol (0,8 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,9 ml) in Ethanol (20 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eisgekühlt und der isolierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde ein Gemisch aus Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung unter Anwendung der Aussalzungstechnik auf pH 8,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumzulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit einer Lösung von Ethylacetat und Diethyläther verrieben wurde und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 2-Amino- 6-[2-(7-amino-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]- benzoxazol (0.24 g).
  • F. : 221-223ºC
  • IR (Nujol) : 3370, 3220, 1680, 1650, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.12 (3H, s), 2.84 (4H, s), 5.47 (2H, br s), 6.18-6.40 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.85-7.20 (2H, m), 7.16 (2H, s), 7.71 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE (m/e) = 307 (M&spplus;)
    • Beispiel 70
  • Eine Mischung von 6-[2-(8-Acetylamino-3-methylimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzoxazol (0,6 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,76 ml) in Ethanol (12 ml) wurde 7 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (18 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Eine Lösung des resultierenden Niederschlags in Wasser wurde mit einer 20 %igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 9,0 eingestellt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(8-amino-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]benzoxazol (0.45 g).
  • F. : 201-202ºC
  • IR (Nujol) : 3430, 3330, 3270, 1680, 1615, 1570, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.18 (3H, s), 2.93 (4H, s), 5.42 (2H, br s), 6.16 (1H, d, J=7Hz), 6.55 (1H, dd, J=jeweils 7Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.20 (2H, m), 7.15 (2H, s), 7.31 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 307 (M&spplus;)
    • Beispiel 71
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,6 ml) wurde zu einer Lösung von 6-[2-(7-Ethoxy-3-methylimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzoxazol (1,0 g) in Ethanol (6,0 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde zu Ethylacetat (40 ml) zugegeben und gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol (6 ml) und Ethylacetat (3 ml) kristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(7-Ethoxy-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzoxazol dihydrochlorid (0.92 g).
  • F. : 266-268ºC
  • IR (Nujol) : 3350 (br), 1707, 1668, 1630, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.52 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H, s), 3.10 (4H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6.90-7.16 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.17-7.44 (3H, m) 8.17 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 72
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 71 beschrieben erhalten.
  • (1) 2-Amino-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : 115-117ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1660 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.62 (3H, s), 3.26 (4H, s), 7.27 (1H, d, J=7Hz), 7.33 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=7Hz)
  • (2) 2-Amino-6-[2-(7-hydroxymethyl-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : 256-257ºC
  • IR (Nujol) 3300, 1720, 1660, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) 2.22 (3H, s), 3.21 (4H, s), 4.91 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.17-7.43 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.77 (1H, d, J=2Hz), 8.34 (1H, d, J=7Hz)
  • (3) 2-Amino-6-[2-(7-carbamoyl-3-methylimidazo[1,2a]- pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : > 300ºC
  • IR (Nujol) : 1715, 1670, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) 2.32 (3H, s), 3.17-3.36 (4H, m), 7.05-7.44 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 8.28 (1H, d, J=2Hz), 8.53 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) : 335 (M&spplus;)
  • (4) 6-[2-(7-Methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-methylaminobenzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : 244-246ºC
  • IR (Nujol) 1710, 1665, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.20 (3H, s), 3.14 (4H, s), 3.23 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.10 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 336 (M&spplus;)
  • (5) 2-Ethylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : 169-171ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3400, 3300, 3260, 1700, 1675, 1640, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.44 (3H, t, J=7Hz), 2.23 (3H, s), 3.14 (4H, s), 3.65 (2H, q, J=7Hz), 4.06 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.13-7.43 (4H, m), 8.23 (1H, d, J=7Hz)
  • MASSE (m/e) = 350 (M&spplus;)
  • (6) 2-Allylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : 192-194ºC
  • IR (Nujol) : 3430, 1700, 1670, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.21 (3H, s), 3.13 (4H, s), 4.03 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=5Hz), 5.20-5.59 (2H, m), 5.80-6.31 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.00-7.27 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.30 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=7Hz)
  • (7) 2-Isopropylamino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid
  • F. : 144-145ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1695, 1670, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.46 (6H, d, J=7Hz), 2.21 (3H, s), 3.15 (4H, s), 3.82-4.24 (1H, m), 4.03 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.05-7.32 (3H, m), 7.29 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=7Hz)
  • (8) 2-Amino-5-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]-1H-benzimidazole dihydrochlorid
  • F. : 244-246ºC
  • IR (Nujol) : 3340 (br), 1685, 1635 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.23 (3H, s), 3.12 (4H, s), 4.11 (3H, S), 6.97-7.27 (4H, m), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 8.20 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 73
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 54 oder 55 beschrieben erhalten.
  • (1) 2-Amino-6-[2-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 229-231ºC
  • IR (Nujol) : 1680, 1620, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.27 (3H, s), 3.00 (4H, s), 6.80 (1H, d, J=2Hz, 7Hz), 6.94-7.12 (2H, m), 7.00-7.40 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 8.14 (1H, d, J=6Hz)
  • (2) 2-Amino-6-[2-(3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)-ethyl)benzoxazol
  • F. : 83-85ºC
  • IR (Nujol) : 1680, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.26 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.13 (4H, s), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.35 (1H, s), 7.68 (2H, s), 8.14 (1H, s)
  • (3) 2-Amino-6-[2-(3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)-ethyl)benzoxazol
  • F. : 115ºC
  • IR (Nujol) : 1672, 1610, 1567 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.97 (4H, s), 6.73 (1H, dd, J=jeweils 7Hz), 6.83-7.06 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.08-7.35 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=7Hz)
  • (4) 2-Amino-6-[2-(7-ethyl-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 227-228ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1645, 1625, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.26 (3H, s), 2.86 (2H, q, J=7Hz), 3.12 (4H, s), 7.13 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.15-7.39 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=7Hz)
  • (5) 2-Amino-6-[2-(8-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-ethyl)benzoxazol
  • F. : 195-197ºC
  • IR (Nujol) : 1663, 1575, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.23 (3H, s), 2.96 (4H, s), 3.94 (3H, s), 6.49-6.96 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.07-7.31 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=7Hz)
  • (6) 2-Amino-6-[2-(7-hydroxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 230-232ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1660, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.16-(3H, s), 2.89 (4H, m), 6.48 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.57 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.33 (4H, m), 7.92 (1H, d, J=7Hz)
  • (7) 2-Amino-6-[2-(8-hydroxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 232-233ºC
  • IR (Nujol) : 3170, 1665, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.22 (3H, s), 2.83 (4H, s), 7.05-7.44 (5H, m), 7.88 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz)
  • (8) 2-Amino-6-[2-(3-formyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 260-261ºC
  • IR (Nujol) : 3160 (breit, 1645 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.43 (3H, s), 2.96-3.40 (4H, m), 6.91 (1H, dd, J=1.5Hz, 8Hz), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.20 (3H, s), 7.56 (1H, d, J=2Hz), 9.22 (1H, d, J=7Hz) und 9.76 (1H, s)
  • (9) 2-Amino-5-[2-(7-hydroxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-1H-benzimidazol
  • F. : 230-233ºC
  • IR (Nujol) : 3290, 3120, 1640, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.83 (3H, s), 6.60 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.70-7.24 (4H, m), 8.01 (1H, d, J=7Hz)
  • (10) 2-Amino-5-[2-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]-l-methyl-1H-benzimidazol
  • F. : 240-242ºC
  • IR (Nujol) : 1670, 1643, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.93 (4H, s), 3.46-(3H, s), 6.35 (2H, br s), 6.53-6.80 (2H, m), 6.82-7.04 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
  • (11) 2-Amino-6-[2-(3-methyl-5,6,7,8,-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 233-234ºC
  • IR (Nujol) : 1675, 1620, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 1.76-2.23 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.80-3.16 (2H, m), 3.00 (4H, s), 3.73-4.10 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7.36 (1H, d, J=8Hz)
  • (12) 2-Amino-6-[2-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a)pyrimidin-2- yl)ethyl)benzoxazol
  • F. : 276-278ºC
  • IR (Nujol) : 1684, 1625, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.26 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.19 (4H, s), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, d, J=8Hz), 7.37 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=7Hz), 7.71 (1H, d, J=7Hz)
  • (13) 6-[2-(6-Acetamidopyridin-2-yl)ethyl]-2- aminobenzoxazol
  • F. : 203 to 204ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 3190, 3100, 3055, 1675 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (3H, s), 2.88-3.22 (4H, m), 6.90-7.27 (5H, m), 6.96 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 7.65 (1H, t, J=7Hz), 7.95 (1H, dd, J=1Hz und 7Hz) und 10.40 (1H, s)
    • Beispiel 74
  • 2-Amino-5-[2-(2-pyridyl)ethyl]-1H-benzimidazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 48 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3450, 1700, 1635, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl&sub3;, δ) : 3.13-3.61 (4H, m), 6.93-7.43 (3H, m), 7.83-8.20 (2H, m), 8.40-8.87 (2H, m)
    • Beispiel 75
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhalten.
    • (1) 6-[2-(4-Pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 187-189ºC
  • IR (Nujol) : 3270, 1700, 1635, 1590, 1525 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.94 (4H, s), 6.90-7.57 (7H, m), 8.35-8.53 (2H, m)
    • (2) 6-[2-(3-pyridyl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 210-212ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1650, 1600, 1565, 1540 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.94 (4H, s), 6.98-7.73 (7H, m), 8.33-8.53 (2H, m)
    • (3) 6-[2-(6-Acetamidopyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (3H, s), 3.00 (4H, br s), 6.77-8.04 (6H, m), 10.40 (1H, s)
    • (4) 2-Amino-6-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzothiazol
  • F. : 223-225ºC
  • IR (Nujol) : 1648, 1635, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (3H, s), 2.93 (41H, s), 3.82 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.82-7.25 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=2Hz), 7.25-7.56 (3H, m), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
    • (5) 2-Amino-6-[2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-yl)ethyl]benzothiazol
  • F. : 153-154ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.15 (6H, s), 2.89 (4H, s), 3.35 (2H, s), 5.97 (1H, d, J=3Hz), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 7.04 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.34 (2H, s), und 7.47 (1H, d J=2Hz)
    • (6) 2-Amino-6-[2-(7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzothiazol
  • F. : 232-235ºC
  • IR (Nujol) : 1660, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) = 1.20 (3H, d, J=6Hz), 1.38-2.33 (3H, m), 2.36-2.74 (1H, m), 2.82-3.33 (1H, m), 2.95 (4H, s), 3.83-4.37 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.26 (2H, s), 7.49 (1H, s)
    • Beispiel 76
  • 5-[2-(2-Furyl)ethyl]-2-methoxycarbonylamino-1H-benzimidazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 46 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3340, 1715, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 2.95 (4H, s), 3.78 (3H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, dd, J=2Hz, 3Hz), 6.97 (1H, dd, J=2Hz und 8Hz), 7.28 (1H, d, J=2Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), und 7.52 (1H, d, J=3Hz)
    • Beispiel 77
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Acetamido-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (2,5 g) und Phosphoroxychlorid (1,4 ml) in Sulfolan (25 ml) wurde 1 h lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Gemisch aus Wasser und Ethylacetat zugegeben und die abgetrennte wä-ßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nch dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 39:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Diethyläther kristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(3-7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-methylbenzoxazol (0.67 g).
  • F. : 83-85ºC
  • IR (Nujol) : 1645, 1615, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H; s), 3.03 (4H, s), 6.66 (1H, d, J=7Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 78
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 77 beschrieben erhalten.
    • (1) 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]ethyl]- 2-ethylbenzoxazol
  • F. : 115-117ºC
  • IR (Nujol) : 1645, 1613, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.70-3.22 (6H, m), 6.65 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.11 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, d, J=7Hz)
    • (2) 5-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)ethyl]- 2-methyl-1H-benzimidazol
  • F. : 151-153ºC
  • IR (Nujol) : 1645, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.23 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.15 (4H, s), 7.16-7.36 (2H, m), 7.39-7.65 (3H, m), 8.18 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 79
  • 1) 2-Amino-6-[2-(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)ethyl]benzothiazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 beschrieben erhalten.
  • F. 200 - 203ºC.
  • 2) Eine Mischung von 2-Amino-6-[2-(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)ethyl]benzothiazol (1,4 g) in Anisol (1,4 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) wurde 5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Diethyläther zugegeben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde ein Gemisch aus Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 9:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt
  • 2-Amino-6-[2-(5-methylimidazol-4-yl)ethyl]benzothiazol (0.24 g).
  • F. : 191-193ºC
  • IR (Nujol) = 1635, 1605, 1533 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) = 1.95 (3H, s), 2.95 (4H, s), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, s), 8.47 (1H, s)
    • Beispiel 80
  • 1) 2-Amino-5-[2-(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)ethyl]1H-benzimidazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 beschrieben erhalten.
  • F. 161 - 164ºC.
  • 2) 2-Amino-5-[2-(5-methylimidazol-4-yl)ethyl]-1H-benzimidazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 79-(2) beschrieben erhalten.
  • F. 210 - 213ºC
  • IR (Nujol) : 1677, 1643, 1565 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 1.97 (3H, s), 2.91 (4H, m), 6.95 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=8Hz), 8.49 (1H, s)
    • Beispiel 81
  • Eine Mischung von Kaliumethylxanthogenat (6,25 g) und 2- [2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin (10,0 g) in Ethanol (80 ml) wurde 3 h lang unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt Kalium-6-[2-(3,7- Dimethylimidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)ethyl]-2-benzoxazol -thiolat (8.28 g).
  • F. : > 300ºC
  • IR (Nujol) : 1645, 1065 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.95 (4H, s), 6.70 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.85 (1H, d, J=2Hz), 6.88 (1H, d, J=7Hz), 6.99 (1H, d, J=7Hz), 7.27 (1H, d, J=2Hz) und 8.01 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 82
  • Methyljodid (0,38 ml) wurde zu einer Lösung von Kalium-6- [2-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-benzoxazolethiolat (2,00 g) in Methanol (30 ml) unter Kühlen mit Eiswasser zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren, wobei die Temperatur unterhalb 5ºC gehalten wurde, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(3,7- Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2- methylthiobenzoxazol (1.31 g).
  • F.: 106-107ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.95-3.10 (4H, m), 6.67 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.15 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz) und 7.98 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 83
  • Eine Lösung von Kaliumpermanganat (5,25 g) in Wasser (123 ml) wurde zu einer Lösung von Kalium-6-[2-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-benzoxazolethiolat (6,00 g) in Wasser (80 ml) unter Rühren bei 5 bis 10ºC zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) gemischt und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt Kalium-6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-benzoxazol-sulfonat (4.45 g).
  • F.: > 300ºC
  • IR (Nujol) : 1635, 1270, 1260, 1250, 1145, 670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.07 (4H, s), 6.70 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.23 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.25 (1H, d, J=2Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.64 (1H, d, J=7Hz)und 7.99 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 84
  • Kalium-6-[2-(3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]-2-benzoxazolsulfonat (1,10 g) wurde zu einem Gemisch von Guanidinhydrochlorid (257 mg) und Kaliumhydroxid (150 mg) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (110 ml) und Ethylacetat (20 ml) gemischt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]- pyridin-2-yl)ethyl]-2-guanidinobenzoxazol (0.31 g).
  • F.: 195-196ºC
  • IR (Nujol) : 3475, 3225, 3125, 1660, 1650, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.08 (3H, t, J=7Hz), 2.22 (3H, s), 2.35 (4H, s), 3.50 (2H, q, J=7Hz), 6.70 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.93 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.18 (6H, br s), 7.20 (1H, d, J=8Hz) und 8.00 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 85
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g) wurde zu einer Mischung von 2-Amino-6-[2-(3,7-dimethylimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethyl]-benzoxazol-dihydrochlorid (1,0 g) in Methanol (70 ml) zugegeben und die Mischung wurde 6,5 h lang bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 2-Amino-6- [2-(3,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl]ethyl]benzoxazol-dihydrochlorid (0.95 g).
  • F. : 230-233ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 1710, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 1.14 (3H, d, J=6Hz), 1.53-2.31 (3H, m), 1.87 (3H, s), 2.32-2.70 (1H, m), 2.85-3.22 (1H, m), 2.98 (4H, s), 3.58-4.20 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.31 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 86
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g) wurde zu einer Mischung von 2-Ethylamino-6-[2-(3-methylimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethyl]-benzoxazol (0,5 g) in Methanol (10 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde dann mit 20 %igem wäßrigem Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-Ethylamino-6-[2- (3-methyl-5,6,7,8-tetrahydrobnidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.41 g).
  • F. 139-141ºC
  • IR (Nujol) : 3140, 1645, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 1.40 (3H, t, J=8Hz), 1.78-2.19 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.67-3.09 (2H, m), 2.97 (4H, s), 3.61 (2H, q, J=8Hz), 3.89 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (1H, d, J=2Hz)
    • Beispiel 87
  • 6-[2-(7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 86 beschrieben erhalten.
  • F. : 159-161ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1650, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.04 (3H, d, J=6Hz), 1.19 (3H, t, J=7Hz), 1.37-2.40 (4H, m), 2.43-3.07 (5H, m), 3.13-3.43 (2H, m), 3.52-4.10 (2H, m), 6.62 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=2Hz, 8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, s), 7.72 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 88
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 59 beschrieben erhalten.
    • (1) 5-[2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 165-166ºC
  • IR (Nujol) : 3100, 1650, 1590, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.7-2.1 (4H, m), 2.6-3.1 (6H, m), 3.50 (2H, q, J=7Hz), 3.7-4.0 (2H, m), 6.06 (1H, br s), 6.43 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.08 (1H, d, J=9Hz), 7.20 (1H, d, J=2Hz)
    • (2) 6-[2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 145-147ºC
  • IR (Nujol) : 3150, 1645, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.66-2.06 (4H, m), 2.63-3.12 (6H, m), 3.27-3.67 (2H, m), 3.67-3.96 (2H, m), 5.72 (1H, br s), 6.40 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.06 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8Hz)
    • Beispiel 89
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 43 beschrieben erhalten.
    • (1) 5-[2-(3-Bromo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. 137-138ºC
  • IR (Nujol) : 3200, 1650, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33 (3H, t, J=8Hz), 1.7-2.2 (4H, m), 2.6-3.2 (6H, m), 3.52 (2H, q, J=8Hz), 3.6-3.9 (2H, m), 5.5 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.13 (1H, d, J=9Hz), 7.23 (1H, d, J=2Hz)
    • (2) 6-[2-(3-Bromo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 162-164ºC
  • IR (Nujol) : 3150, 1650, 1590 cm¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.63-2.05 (4H, m), 2.55-3.04 (6H, m), 3.12-3.50 (2H, m), 3.50-3.84 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, s), 7.69 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 90
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 66 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-Amino-6-[2-(3-chloro-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)-ethyl]benzoxazol
  • F. : 242-243ºC
  • IR (Nujol) : 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.38 (3H, s), 3.01 (4H, s), 6.85 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.93-7.13 (3H, m), 7.21 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=2Hz) und 8.09 (1H, d, J=7Hz)
    • (2) 2-Acetamido-6-[2-(3-chloro-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 200-201ºC
  • IR (Nujol) : 3350 (broad), 1730, 1685, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.25 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.08 (4H, s), 6.88 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 7.15 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.37-7.47 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, d, J=7Hz) und 11.03 (1H, s)
    • Beispiel 91
  • 6-[2-(3,7-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-2-hydroxybenzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 67 erhalten.
  • F. : 240-243ºC
  • IR (Nujol) : 3440, 1790, 1763, 1647 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.40 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.27 (4H, s), 7.08-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=7Hz), 9.74 (1H, br s)
    • Beispiel 92
  • Eine Mischung von [2-(N-Ethylformamido)benzoxazol-6-yl]methyltriphenylphosphoniumbromid (0,5 g), 1-Benzyl-2-imidazolcarbaldehyd (0,2 g) und Kalium-tert-butylat (0,1 g) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurde 50 min lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 19:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 6-[2-(1- Benzylimidazol-2-yl)vinyl)-2-ethylaminobenzoxazol (0.2 g).
  • IR (Film) : 3200, 1660-1640 (br), 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, t, J=7Hz), 3.07-3.63 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=13Hz), 6.66 (1H, d, J=13Hz), 6.88-7.60 (10H, m), 8.55 (1H, s)
    • Beispiel 93
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 92 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-Ethylamino-6-[2-(5-methyl-1-tritylimidazol-4-yl)vinyl]benzoxazol
  • IR (Nujol) : 1640, 1570 cm&supmin;¹
    • (2) 6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)vinyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. 203-205ºC
  • IR (Nujol) : 1670, 1645, 1577 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.05-3.57 (2H, m), 6.50 (1H, s), 6.71-7.33 (6H, m), 7.53 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=6Hz)
    • (3) 2-Ethylamino-6-[2-(2-furyl)vinyl]benzoxazol
  • F. : 74-78ºC
  • IR (Nujol) : 3165, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.36 (2H, dq, J=5Hz, 7Hz), 6.17-6.65 (3H, m), 7.02-7.62 (5H, m), 7.93 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 94
  • Eine Mischung von 2-Ethylamino-6-[2-(5-methyl-1-tritylmethylimidazo-4-yl)vinyl]-benzoxazol (1,0 g) in einem Gemisch aus Ameisensäure (10 ml) und Wasser (0,3 ml) wurde 21 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde ein Gemisch aus Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 20 %igem wäßrigem Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 9:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-Ethylamino- 6-[2-(5-methylimidazol-4-yl)vinyl]benzoxazol (0.44 g).
  • F. : 197-199ºC
  • IR (Nujol) : 1657, 1582 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 1.37 (3H, t, J=7Hz), 2.03 (3H, s), 3.59 (2H, d, J=7Hz), 6.49 (1H, d, J=12Hz), 7.01 (1H, d, J=12Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 8.56 (1H, s)
    • Beispiel 95
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) wurden zu einer Mischung von 6-[2-(1-Benzylimidazol-2-yl)vinyl]-2-ethylaminobenzoxazol (0,9 g) in eine Lösung von Methanol (50 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (6 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 6 h lang unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt und mit Chloroform eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man erhielt 2-Ethylamino-6- [2-(2-imidazolyl)ethyl]benzoxazol (0.13 g).
  • F. : 204-206ºC
  • IR (Nujol) : 3220, 3160, 1667, 1645, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 2.76-3.10 (4H, m), 3.13-3.57 (2H, m), 6.72-6.92 (2H, m), 6.80-6.99 (1H, m), 7.02-7.22 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.33 (1H, t, J=6Hz), 11.63 (1H, br s)
    • Beispiel 96
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 95 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-Ethylamino-6-[2-(5-methylimidazol-4-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 198-201ºC
  • IR (Nujol) : 1680, 1588 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) 1.38 (3H, t, J=7Hz), 1.96 (3H, s), 3.02 (4H, s), 3.60 (2H, q, J=7Hz), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=8Hz), 8.48 (1H, s)
    • (2) 2-Ethylamino-6-[2-(2-furyl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 70-77ºC
  • IR (Nujol) : 3160, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.93 (4H, s), 3.35 (2H, dq, J=5Hz, 7Hz), 6.03-6.53 (2H, m), 6.85-7.53 (4H, m), 7.75 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 97
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (464 mg) in Wasser (4,18 ml) wurde zu einer Lösung von S-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-yl)methylisothioharnstoff-dihydrochlorid (1,00 g) in Methanol (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Lösung von 6-Bromomethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol (1,10 g) in einem Gemisch aus Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0ºC zugetropft und die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Chloroform/Methanol (Volumenverhälnis 20:1)-Gemisch eluiert wurde. Die reine Base wurde auf übliche Weise in das Hydrochlorid überführt und aus einem Gemisch von Ethanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[(5-Dimethylaminomethylfuran-2-yl)methylthiomethyl]-2-ethylaminobenzoxazol- dihydrochlorid (0.33 g).
  • F. : 181-183ºC
  • IR (Nujol) : 3080, 1695, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 2.72 (6H, s), 3.54 (2H, q, J=7Hz), 3.72 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.37 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 6.71 (1H, d, J=3Hz), 7.33 (2H, s), 7.55 (1H, s), 10.27 (2H, br s), 11.33 (1H, br s)
    • Beispiel 98
  • Nachdem eine Lösung von 2-(Diaminomethylenamino)-4-chloromethylthioaol-hydrochlorid (1,00 g) und Thioharnstoff (0,34 g) in Ethanol (10 ml) und Wasser (2 ml) 1 h lang unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde eine 1 N Natriumhydroxidlösung (13,2 ml) zugetropft und die Mischung wurde eine weitere Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 6-Bromoethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol (1,25 g) in einem Gemisch von Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei 0ºC zugetropft und die Mischung wurde 4 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft worden war, wurde der Rückstand mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform behandelt, danach wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[[2-(Diaminoethylen-amino)thiazol-4- yl]methylthiomethyl]-2-ethylaminobenzoxazol (0.30 g).
  • F. : 212-214ºC
  • IR (Nujol) : 3475, 3380, 3260, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.35 (2H, dq, J=6Hz, 7Hz), 3.55 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.87 (4H, s), 7.15 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.85 (1H, t, J=6Hz)
    • Beispiel 99
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 97 oder 98 beschrieben erhalten.
    • (1) 5-[(5-Dimethylaminomethylfuran-2-yl)methylthiomethyl]-2-ethylaminobenzol- monofumarat .
  • F. : 100-101ºC
  • IR (Nujol) : 3255, 1710, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.37 (6H, s), 3.36 (2H, q, J=7Hz), 3.67 (2H, s), 3.77 (4H, s), 6.26 (1H, d, J=3Hz), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 6.62 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.18 (1H, d, J=2Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, br s), 11.58 (2H, br s)
    • (2) 5-[[2-(Diaminomethylen-amino)thiazol-4-yl]methylthiomethyl]-2-ethylaminobenzoxazol
  • F. : 168 - 169ºC
  • IR (Nujol) : 3490, 3390, 3270, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.19 (3H, t, J=7Hz), 3.18-3.39 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.82 (4H, s), 6.88 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.13 (1H, d, J=2Hz), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 100
  • Methanolisches Natriummethylat (28 Gew.-%, 1,25 g) wurde zu einer Lösung von 2-Acetamido-6-hydroxybenzoxazol (1,25 g) und 2-Chloromethyl-7-methylimidazo[1,2-a]pyridin (1,41 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Nachdem die Mischung 17 h lang bei 50ºC gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumzulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (62,5 g) chromatographiert, wobei mit Chloroform/Methanol (Volumenverhälnis 50:1) eluiert wurde, und das erhaltene Produkt wurde aus einem Gemisch von Methanol, Dioxan und Diisopropyläther umkristalliziert, wobei man erhielt 2-Acetamido-6-[(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)methoxy)benzoxazol (0.22 g).
  • F. : 214-215ºC
  • IR (Nujol) : 3140, 3075, 1675, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.29 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.33 (4H, s), 5.17 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.99 (1H, d, J=2Hz), 7.20 (1H, d, J=1.5Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=7Hz), 9.68 (1H, br s)
    • Beispiel 101
  • Eine Mischung von 7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-methanthiol (1,5 g) und 5-Bromomethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol (2,9 g) in einer Lösung von Aceton (40 ml) und Wasser (30 ml) wurde mit einer gezättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung unter Eiskühlung auf pH 9 bis 10 eingestellt. Die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 2-(N-Ethylformamido)-5- [(7-methylimidazo[1,2-a)pyridin-2-yl)methylthiomethyl]benzoxazol (1.53 g).
  • F. : 110-112ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1650, 1620, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.91 (2H, q, J=7Hz), 6.67 (1H, d, J=7Hz), 7.23 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=7Hz), 9.21 (1H, s)
    • Beispiel 102
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 101 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-(N-Ethylformamido)-6-[(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylthiomthyl]benzoxazol
  • F. : 98-104ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.92 (2H, q, J=7Hz), 6.66 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.23 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, s), 7.69 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7Hz), 9.18 (1H, s)
    • (2) 2-(N-Ethylformamido)-4-[(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylthiomethyl]benzoxazol
  • F. : 127-131ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1625, 1610, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.94 (2H, q, J=7Hz), 4.06 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.20-7.49 (3H, m), 7.30-7.63 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=7Hz), 9.21 (1H, s)
    • Beispiel 103
  • Eine Mischung von 2-Acetamido-3-hydroxypyridin (1,3 g), 2- Amino-6-chloromethylbenzoxazol-hydrochlorid (115 g) und Kaliumcarbonat (2,8 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 4,3 h lang bei 40ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magneziumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat kriztallaisiert, wobei man erhielt 6-(2-Acetamidopyridin-3-yloxymethyl)-2-aminobenzoxazol (0.83 g).
  • F. : 194-196ºC
  • IR (Nujol) : 3390, 3230, 1680, 1660, 1620, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.08 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.05-7.33 (1H, m), 7.22-7.65 (4H, m), 7.24 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9.58 (1H, s)
    • Beispiel 104
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 103 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-(N-Ethylformamido)-6-(3-formylphenoxymethyl)benzoxazol
  • F. : 87-89ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1680, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.95 (2H, q, J=7Hz), 5.30 (2H, s), 7.27-7.77 (7H, m), 9.23 (1H, s), 10.00 (1H, s)
    • (2) 2-(N-Ethylformamido)-5-(3-formylphenoxymethyl)benzoxazol
  • F. 112-114ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1690, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.94 (2H, q, J=7Hz), 5.30 (2H, s), 7.29-7.73 (7H, m), 9.28 (1H, s), 10.04 (1H, s)
    • Beispiel 105
  • Eine Mischung von 2-(N-Ethylformamido)-6-[(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylthiomethyl]-benzoxazol (0,6 g) in Methanol (12 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,7 ml) wurde bei Umgebungztemperatur gerührt und die Mischung wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch aus Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumzulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silicagelgereinigt wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurde gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethyläther verrieben, wobei man erhielt 2-Ethylamino-6-[(7-methylimiazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylthiomethyl]benzoxazol (0.42 g).
  • F. : 142-144ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1640, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 3.13-3.51 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.82 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.98-7.14 (2H, m), 7.14-7.38 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, t, J=5Hz), 8.29 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 106
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 105 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-Ethylamino-4-[(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)methylthiomethyl)benzoxazol
  • F. : 170-172ºC
  • IR (Nujol) : 1655, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 3.19-3.62 (2H, m), 3.84 (2H, s), 3.99 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=7Hz), 6.96 (1H, d, J=8Hz), 7.06-7.33 (3H, m), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, t, J=5Hz), 8.32 (1H, d, J=7Hz)
    • (2) 2-Ethylamino-5-[(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methylthiomethyl]benzoxazol
  • F. : 134-136ºC
  • IR (Nujol) : 1667, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.33 (3H, s), 3.12-3.53 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=7Hz), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 7.51 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.82 (1H, t, J=5Hz), 8.30 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 107
  • 1) 2-Ethylamino-5-(3-formylphenoxymethyl)-benzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 105 beschrieben erhalten.
  • F. : 85-90ºC
  • IR (Nujol) : 1770, 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.38 (2H, dt, J=5Hz, 7Hz), 5.22 (2H, s), 7.03-7.57 (7H, m), 8.03 (1H, t, J=5Hz), 10.00 (1H, s)
  • 2) Natriumcyanoborhydrid (0,17 g) wurde portionzweize zu einer Lösung von 2-Ethylamino-5-(3-formylphenoxymethyl)benzoxazol (0,80 g), Piperidin (0,23 g) und Essigsäure (0,76 ml) in Methanol (10 ml) unter Rühren bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur und dann weitere 6 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumzulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 20:1) eluiert wurde. Die reine Base wurde auf übliche Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Das Salz wurde in Ethanol gelöst und in Diethyläther wieder ausgefällt (umgefällt), wobei man erhielt 2-Ethylamino-5-(3-piperidinomethylphenoxymethyl)benzoxazol (0.35 g) Dihydrochlorid .
  • F. : 132 - 133ºC
  • IR (Nujol) : 3375, 1725, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.24 (3H, t, J=8Hz), 1.50-2.10 (6H, m), 2.63-3.30 (4H, m), 3.47 (2H, q, J=8Hz), 4.20 (2H, d, J=4.5Hz), 5.22 (2H, s), 7.03-7.56 (7H, m), 9.80 (1H, br s), 11.10 (1H, br s)
    • Beispiel 108
  • 2-Ethylamino-6-(3-piperidinomethylphenoxymethyl)-benzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 107 beschrieben erhalten.
  • F. : 105-106ºC
  • IR (Nujol) : 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.18 (3H, t, J=6.5Hz), 1.35-1.58 (6H, m), 2.17-2.42 (4H, m), 3.33 (2H, dq, J=5Hz, 6.5Hz), 3.37 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.73-7.13 (4H, m), 7.20 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.88 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 109
  • Eine Mischung von Essigsäureanhydrid (1,13 ml) und Ameisensäure (0,45 ml) wurde 40 min lang bei 50ºC gerührt. Es wurden Tetrahydrofuran (10 ml) und 2-Ethylamino-6-[2-(2- furyl)ethyl]benzoxazol (1,02 g) zugegeben und die Mischung wurde weitere 6 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit wäßrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-(N- Ethylformamido)-6-[2-(2-furyl)ethyl]benzoxazol (1.18 g).
  • F. : 54-58ºC
  • IR (Nujol) : 1700, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2.93 (4H, s), 3.37 (2H, q, J=7Hz), 6.08 (1H, d, J=3Hz), 6.35 (1H, dd, J=2Hz, 3Hz), 7.00-7.60 (4H, m), 8.15 (1H, s)
    • Beispiel 110
  • Eine Mischung von 2-(N-Ethylformamido-6-[2-(2-furyl)ethyl]benzoxazol (1,25 g), 36 %igem Formalin (1,83 ml) und Dimethylaminhydrochlorid (1,79 g) in Essigsäure (8,3 ml) wurde 6 h lang bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magneziumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform/Methanol (Volumenverhälnis 20:1) eluiert wurde. Die reine Base wurde auf übliche Weise in das Maleat überführt und das Salz wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man erhielt 6-[2-(5- Dimethylaminomethylfuran-2-yl)ethyl]-2-ethylaminobenzoxazol 3/2-maleat (0.38 g).
  • F. : 72 - 73ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 (3H, t, J=7Hz), 2.71 (6H, s), 2.95 (4H, s), 3.20-3.43 (2H, m), 4.29 (2H, s), 6.07 (3H, s), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=3Hz), 6.90 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, d, J=2Hz), 7.70 (1H, br s)
    • Beispiel 111
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 110 beschrieben erhalten.
    • (1) 5-[2-(5-Dimethylaminomethylfuran-2-yl)ethyl]-2- methoxycarbonylamino-1H-benzimidazol
  • F. : 194-195ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1705, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (6H, s), 2.91 (4H, s), 3.34 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.96 (1H, d, J=3Hz), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.92 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.22 (1H, d, J=2Hz), 7.28 (1H, d, J=8Hz), 11.55 (2H, br s)
    • (2) 2-Acetamido-6-[2-(3-dimethylaminomethyl-7- methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. 184-185ºC
  • IR (Nujol) : 1715, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.01 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.85-3.11 (4H, m), 3.53 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.08-7.44 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 112
  • Eine Mischung von 2-Ethylamino-6-[2-2-furyl)ethyl]benzoxazol (0,93 g), 37 %igem Formalin (0,30 ml), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,35 ml) und Piperidin (0,34 g) in Essigsäure (10 ml) wurde 2 h lang bei 70ºC gerührt. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft worden war, wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Toluol (Volumenverhälnis 2:8) eluiert wurde. Die freie Base wurde auf übliche Weise in das Maleat überführt und aus einem Gemisch von Ethanol und Diethyläther umkriztallisiert, wobei man erhielt 2-Ethylamino-6-[2-(5- piperidinomethylfuran-2-yl)ethyl]benzoxazol 5/4-maleat (0.45 g).
  • F. : 98-100ºC
  • IR (Nujol) : 1710, 1670, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.36-1.83 (6H, m), 2.96 (4H, s), 2.96-3.15 (4H, m), 3.15-3.45 (2H, m), 4.26 (2H, s), 6.07 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=3Hz), 6.53 (1H, d, J=3Hz), 6.93 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=2Hz), 7.73 (1H, t, J=5Hz)
    • Beispiel 113
  • Natriumborhydrid (156 mg) wurde in Portionen zu einer Lösung von 2-Amino-6-[2-[formyl-7-methylimidazo[1,2- a]pyridin-2-yl)ethylbenzoxazol (0,65 g) in Methanol (20 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Nach 23-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und die Mischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol, Dioxan und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(3-hydroxymethyl-7- methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0,17 g).
  • F. : > 200ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3340, 3280, 3125, 1680, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.35 (3H, s), 2.96 (4H, s), 4.61 (2H, d, J=4Hz), 4.96 (1H, t, J=4Hz), 6.72 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.5Hz, 8Hz), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, d, J=1.5Hz), 7.21 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2Hz), 8.18 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 114
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 57 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-Acetamido-6-[2-(7-acetoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. : 161-164ºC
  • IR (Nujol) : 1770, 1695, 1625, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.02 (4H, s), 6.75 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7. 42 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=7Hz)
    • (2) 2-Acetamido-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl)benzothiazol
  • F. 259-260ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.20 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.05 (4H, s), 6.62 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 7.21 (1H, d, J=2Hz), 7.26 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.52 (1H, d, J=1.5Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=7Hz), 12.30 (1H, br s)
    • (3) 2-Acetamido-5-[2-(7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl-1H-benzimidazol
  • F. : 235-237ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1680, 1640, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.18 (6H, s), 2.97 (4H, s), 3.85 (3H, s), 6.61 (1H, d, J=7Hz), 6.83-7.12 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.21-7.50 (1H, m), 7.32 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 115
  • Acetylchlorid (1,2 ml) wurde zu einer Mischung von 2- Amino-6-[2-(7-hydroxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]benzoxazol (1,8 g) und Triethylamin (2,4 ml) in Dichlormethan (36 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 15 h lang bei Umgebungztemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Gemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die Mischung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man erhielt 2-Amino-6-[2-(7-acetoxy-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl)benzxazol (0.27 g).
  • F. : 194-195ºC
  • IR (Nujol) : 3240, 1755, 1680, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.98 (4H, s), 6.80 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.95-7.43 (4H, m), 7.27 (2H, s), 8.19 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 116
  • 2-Acetamido-6-[2-(7-acetoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]-benzoxazol (015 g) wurde 15 h lang bei Umgebungstemperatur einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und dann wurde die Säule mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (Volumenverhälnis 1:9 bis 1:3) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Zu dem resultierenden Rückstand wurde ein Gemisch von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man erhielt 2Acetamido-6-[2-(7-hydroxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin- 2-yl)ethyl)benzoxazol (0.18 g).
  • F. : 210-212ºC
  • IR (Nujol) : 3350 (br), 1725, 1660, 1640, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.23 (6H, s), 3.06 (4H, s), 6.81 (1H, d, J=7Hz), 6.88 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=7Hz)
    • Beispiel 117
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 70 beschrieben erhalten.
    • (1) 6-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)ethyl]-2-aminobenzothiazol
  • F. : 202-204ºC
  • IR (Nujol) : 3480, 3370, 3250, 1700, 1610, 1590, 1570, 1530, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O + DCl, δ) : 3.00 (4H, br s), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 6.97 (1H, d, J=7Hz), 7.40 (2H, s), 7.58 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=7.7Hz)
    • (2) 2-Amino-6-[2-(6-aminopyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol
  • F. 164-165ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 3290, 1685 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.70-3.10 (4H, m), 5.80 (2H, br s), 6.30 (1H, d, J=8Hz), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 7.07 (1H, s), 7.17-7.42 (4H, m)
    • (3) 2-Amino-6-(2-aminopyridin-3-yloxymethyl)benzoxazoldihydrochlorid
  • F. : 201-203ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 3150, 1710, 1650, 1630, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 5.32 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=each 7Hz), 7.30-7.62 (4H, m), 7.66 (1H, s)
    • Beispiel 118
  • 2-Acetamido-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)ethyl]-benzoxazol (2,20 g) wurde in kleinen Portionen zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,79 ml) in N,N- Dimethylformamid (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Mischung mit Wasser (200 ml) verdünnt und weitere 30 min lang gerührt. Die Mischung wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein dunkelbraunes amorphes Pulver erhielt. Das rohe Material wurde an Silicagel chromatographiert durch Eluieren mit Chloroform/Methanol (Volumenverhälnis 50:1), danach wurde aus einem Gemisch von Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 2-Dimethylaminomethyleneamino-6-[2-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethyl]benzoxazol (0.31 g).
  • F. : 150-151ºC
  • IR (Nujol) : 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.33 (3H, S), 3.05 (6H, s), 3.18 (3H, s), 3.38 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.07 (1H, dd, J=1.5Hz, 9Hz), 7.23-7.37 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=7Hz), 8.62 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiels 69
  • 1) Eine Mischung von 1,3-Dichloraceton (30,0 g) und 2- Amino-4-picolin (63,9 g) in Acetonitril (210 ml) wurde 1 h lang- unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat (Volumenverhälnis 1:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden elueirten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-Chloromethyl-7-methylimidazo[1,2-a)pyridin (10.21 g).
  • F. : 88-90ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.34 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.30 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.39 (111, d, J=7Hz)
  • 2) Eine Mischung von 2-Chloromethyl-7-methylimidazo[1,2a]pyridin (5,0 g) und Thioharnstoff (2,2 g) in Ethanol (10 ml) wurde 20 min lang unter Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde unter Rühren zu Ethylacetat (100 ml) zugegeben. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei man erhielt S-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethyl)isothioharnstoff-hydrochlorid (7.11 g).
  • F. : 170-172ºC
  • IR (Nujol) : 1665, 1650 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 2.34 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.10 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=7Hz)
  • 3) Eine Mischung von S-(7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2- ylmethyl)isothioharnstoff-hydrochlorid (7,7 g) und Natriumhydroxid (1,2 g) in Wasser (54 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-ylmethanthiol (4,2
  • F. : 164-168ºC
  • IR (Nujol) : 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.33 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.28 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.38 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 70
  • 1) 2-Amino-6-ethoxycarbonylbenzoxazol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 54 oder 55 beschrieben erhalten.
  • F. 211-212ºC
  • IR (Nujol) : 3380, 1690, 1660, 1630, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.33 (3H, t, J=7Hz), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.70-8.07 (4H, m)
  • 2) Eine Lösung von 2-Amino-6-ethoxycarbonylbenzoxazol (14,3 g) in Tetrahydrofuran (570 ml) wurde zu einer Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (7,9 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) 35 min lang bei -30 bis -20ºC zugetropft und die Mischung wurde 75 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde ein Gemisch von Wasser (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) zugetropft und die Mischung aus Ethylacetat und Wasser wurde zu der resultierenden Mischung zugegeben. Die Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt. Die von dem Filtrat abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 9:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-Amino-6-hydroxymethylbenzoxazol (5.77 g).
  • F. : 148-150ºC
  • IR (Nujol) : 3410, 3350, 1660, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.54 (2H, d, J=5Hz), 5.14 (1H, t, J=5Hz), 6.97-7.23 (2H, m), 7.23-7.54 (3H, m)
  • 3) Eine Mischung von 2-Amino-6-hydroxymethylbenzoxazol (0,5 g) und Thionylchlorid (0,66 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 4,5 h lang unter Eiskühlung gerührt. Der isoleirte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diethyläther gewaschen und getrocknet, wobei man erhielt 2-Amino-6-chloromethylbenzoxazol - hydrochlorid (0.57 g).
  • F. : 168-169ºC
  • IR (Nujol) : 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O, δ) : 4.74 (2H, s), 7.43 (2H, s), 7.56 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 71
  • Eine Mischung von 6-Bromomethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol (0,35 g) und Triphenylphosphin (0,32 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 1,8 h lang unter Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt [2-(N-Ethylformamido)benzoxazol-6-yl)methyltriphenylphozphonium-bromid (0.51 g).
  • F. : 244-248ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.91 (2H, q, J=7Hz), 5.26 (1H, s), 5.51 (1H, s), 6.80-8.13 (18H, m), 9.18 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 72
  • Eine Mischung von 2-(N-Ethylformamido)-6-methylbenzoxazol (7,6 g), N-Bromsuccinimid (6,6 g) und Benzoylperoxid (0,2 g) in Benzol (150 ml) wurde 70 min lang unter Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Diisopropyläther und n-Hexan verrieben, wobei man erhielt 6-Bromomethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol (6.18 g).
  • F. : 98-100ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.95 (2H, q, J=7Hz), 4.86 (2H, s), 7.34-7.63 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=2Hz), 9.24 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 73
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 72 beschrieben erhalten.
    • (1) 5-bromomethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol
  • F. : 95-96ºC
  • IR (Nujol) : 1700, 1630, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 3.96 (2H, q, J=7Hz), 4.84 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, d, J=2Hz), 9.24 (1H, s)
    • (2) 4-Bromomethyl-2-(N-ethylformamido)benzoxazol
  • F. : 90-92ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1630, 1610, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.59 (3H, t, J=7Hz), 3.98 (2H, q, J=7Hz), 4.93 (2H, s), 7.33 (1H, d, J=7Hz), 7.42-7.82 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 9.28 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 74
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 62 beschreiben erhalten.
    • (1) 2-[2-(4-Nitrophenyl)vinyl]-7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 209-211ºC
  • IR (Nujol) : 1650, 1630, 1585, 1330 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.59 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.47-8.37 (8H, m)
    • (2) 2-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)vinyl)-7-methoxy- 3-methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 227-230ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1700, 1640, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.56 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.14 (3H, s), 7.10-7.46 (4H, m), 7.90-8.39 (2H, m), 8.43-8.73 (2H, m), 10.48 (1H, s)
    • (3) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-3,6- dimethylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 154-155-C
  • IR (Nujol) : 1600, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.32 (3H, s), 2.61 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.01-7.79 (11H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, s)
    • (4) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-3,8- dimethylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 140-142ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1600, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.78 (3H, s), 2.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 7.08-8.09 (11H, m), 8.23 (1H, d, J=8Hz), 8.33 (1H, d, J=7Hz)
    • (5) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7-ethyl-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 142-146ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1590, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.61 (3H, s), 2.69 (2H, q, J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.23-7.83 (10H, m), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (1H, d, J=7Hz)
    • (6) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-8-methoxy-3- methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.62 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.60-7.01 (2H, m), 7.30-8.07 (11H, m)
    • (7) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7-benzyloxy-3- methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 168-169ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1630, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.59 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.29-7.82 (15H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, d, J=7Hz)
    • (8) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-8-benzyloxy- 3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 130-136ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1590, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.63 (3H, s), 5.33 (2H, s), 5.41 (2H, s), 6.77-6.93 (2H, m), 7.30-8.08 (16H, m)
    • (9) 2-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)vinyl]-3,7- dimethylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 245-246ºC
  • IR (Nujol) : 1700, 1680, 1640, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.08 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.23-7.67 (2H, m), 7.27 (1H s), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (1H, d, J=7Hz), 8.25 (1H, s), 10.26 (1H, s)
    • (10) 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)-3,7- dimethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
  • F. 239-242ºC
  • IR (Nujol) : 3370 (br), 1620, 1590, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.80 (3H, s), 2.94 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.05-7.78 (10H, m), 8.00-8.38 (1H, m), 8.68-8.91 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 75
  • Eine Mischung von (3-Chloro-2-oxobutyliden)triphenylphosphoran (52,0 g) und 4-(N-Methylacetamido)-3-nitrobenzaldehyd (31,5 g) in Tetrahydrofuran (360 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst (360 ml). Zu der resultierenden Mischung wurde 2-Amino-4-picolin (38,3 g) zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch von Ethylacetat (400 ml) und Wasser (400 ml) zugegeben und die Mischung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem resultierenden Niederschlag wurde ein Gemisch von 6 N Chlorwasserstoffsäure (250 ml) und Ethanol (200 ml) zugegeben und die Mischung wurde 16 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der zu Wasser zugegeben wurde und die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-(4-Methylamino-3-nitrophenyl)vinyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a)pyridin (21.6 g).
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.37 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.99 (3H, d, J=5Hz), 6.51-6.87 (1H, m), 6.90-7.37 (3H, 5), 7.44-7.93 (311, m), 7.97-8.30 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 76
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 92 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-Acetamido-5-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]pyridin
  • F. : 211-213ºC
  • IR (Nujol) : 1680, 1590, 1560, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (3H, s), 7.20-8.43 (9H, m), 10.45 (1H, s)
    • (2) 5-Methyl-4-[2-(4-nitrophenyl)vinyl]-1-tritylimidazol
  • IR (Nujol) : 1595, 1519, 1335 cm&supmin;¹
    • (3) 4-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)vinyl]-5-methyl-1- tritylimidazol
  • F. : 203-206ºC
    • (4) 2-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)vinyl]furan
  • F. : 74 - 78ºC
  • IR (Nujol) : 3325, 1510, 1325 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (3H, s), 6.48-6.60 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=2Hz), 7.77 (4H, m), 8.08 (1H, d, J=2Hz), 10.30 (1H, s)
    • (5) 2-[2-(4-Nitrophenyl)vinyl)furan
  • F. 122-125ºC
  • IR (Nujol) : 1635, 1515, 1340 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 6.60 (1H, dd, J=2Hz, 4Hz), 6.73 (1H, d, J=4Hz), 7.05 (1H, , J=16Hz), 7.43 (1H, d, J=16Hz), 7.78 (1H, d, J=2Hz), 7.80 (2H, d, J=8Hz), 8.20 (2H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 77
  • Eine Mischung von Essigsäureanhydrid (6 ml), 2-Acetamido- 6-methylpyridin (8,00 g) und 3-Benzyloxy-4-nitrobenzaldehyd (13,7 g) wurde unter Rühren 22 h lang auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Chloroform (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (640 g) chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde, und mit einem Gemisch von Ethylacetat und Diisopropyläther gewaschen, wobei man erhielt 2-Acetamido-6-[2-(3- benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)pyridin (4.80 g).
  • F. : 144-145ºC
  • IR (Nujol) : 3225, 3175, 1655, 1580, 1375 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.17 (3H, s), 5.45 (2H, s), 7.22-8.13 (14H, m), 10.45 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 78
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)vinyl]7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin (8,2 g) in Ethanol (80 ml) und 6 N Chlorwasserstoffsäure (80 ml) wurde 4 h lang unter Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Zu dem Niederschlag wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-nitrophenyl)vinyl)-7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a)pyridin (7.62 g).
  • F. : 260-261ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (TFA, δ) : 2.77 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.11-7.61 (4H, m), 7.83-8.44 (3H, m), 8.71 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 79
  • 2-[2-(4-Amino-3-nitrophenyl)vinyl]-furan wurde auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 78 beschrieben erhalten.
  • F. : 111-114ºC
  • IR (Nujol) : 3440, 3320, 1505, 1335 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 6.48-6.62 (2H, m), 6.90-7.15 (3H, m), 6.98 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=9Hz), 7.73 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.10 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 80
  • Eine Mischung von 4-[2-(4-Acetamido-3-nitrophenyl)vinyl]- 5-methyl-1-tritylimidazo (6,3 g) in Ethanol (60 ml) und 1 N Natriumhydroxid (23,8 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt und die Mischung wurde abgekühlt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und der Niederschlag wurde mit wäßrigem Ethanol gewaschen, wobei man erhielt 4-[2-(4-Amino-3-nitrophenyl)vinyl]-5-methyl-1-tritylimidazol (2.82 g).
  • F. : 188-194ºC
  • NMR (TFA, δ) : 2.25 (3H, s), 6.90 (1H, d, J=13Hz), 7.10-8.64 (20H, m)
    • Herstellungsbeispiel 81
  • Eine Lösung von 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-7- methylimidazo[1,2-a]pyridin (9,00 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (6,36 ml) in N,N-Dimethylformamid (90 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft. Nachdem die Mischung 6 h lang gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) und Dichlormethan (300 ml) gemischt und mit wä-ßrigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol, Chloroform und Dioxan umkristallisiert, wobei man erhielt 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]-3- formyl-7-methylimidazo[1,2-a)pyridin (5.15 g).
  • F. : 200-201ºC
  • IR (Nujol) : 1630, 1510, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.48 (3H, s), 5.42 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 7.30-8.03 (10H, m), 7.40 (1H, d, J=1.5Hz), 9.30 (1H, d, J=7Hz), 10.35 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 82
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 64 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl)-7-methoxy-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 112-115ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 3300, 3140, 1640, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.21 (3H, s), 2.80 (4H, s), 3.83 (3H, s), 6.51 (2H, d, J=8Hz), 6.58 (1H, dd, J=3Hz, 7Hz), 6.89 (1H, d, J=3Hz), 6.90 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, d, J=7Hz)
    • (2) 2[2-(3,4-Diaminophenyl)ethyl]-7-methoxy-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 205-208ºC
  • IR (Nujol) 3390, 3330, 3220, 1670, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.61 (3H, s), 3.18 (4H, s), 4.03 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.22 (1H, s), 7.47-7.82 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=7Hz)
    • (3) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,6-dimethylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 225-229ºC
  • IR (Nujol) : 1660, 1610, 1570 cm&supmin;¹
    • (4) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,8-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin.
  • F. : 185-188ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3340, 1620, 1590 cm&supmin;¹ NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.24 (3H, zs, 2.64 (3H, s), 3.04-3.31 (4H, m), 6.69-7.00 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.24-7.54 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=7Hz), 8.25 (1H, d, J=7Hz)
    • (5) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-ethyl-3- methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 134-136ºC
  • IR (Nujol) : 3440, 3340, 1640, 1620, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 1.36 (3H, t, J=7Hz), 2.24 (3H, s), 2.75-3.32 (6H, m), 6.67 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.76 (1H, d, J=2Hz), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.32 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.59 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=7Hz)
    • (6) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-8- methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 85-91ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1570, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.23 (3H, s), 2.84-3.37 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.68-6.89 (2H, m), 7.15-7.61 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz)
    • (7) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-7-hydroxy-3- methylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 172-176ºC
  • IR (Nujol) : 1660, 1640, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.20 (3H, s)., 2.80-3.33 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.89 (1H, s), 6.98-7.13 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 8.22 (1H, d, J=8Hz)
    • (8) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-8-hydroxy-3- methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 102-107ºC
  • IR (Nujol) : 3330, 1650, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.23 (3H, s), 2.96-3.26 (4H, m), 6.79 (1H, dd, J=2Hz, BHz), 6.87 (1H, s), 7.18-7.37 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=5Hz), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.82-8.00 (1H, m)
    • (9) 2-[2-(3-Amino-4-methylaminophenyl)ethyl)-3,7- dimethylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 101-104ºC
  • IR (Nujol) : 3430, 3370, 3220, 1655, 1640, 1610, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.25 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.70-3.33 (7H, m), 6.47-6.87 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.55 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=7Hz)
    • (10) 2-[2-(4-Acetamido-3-aminophenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • F. : 168-173ºC
  • IR (Nujol) : 1673, 1638 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.04 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.85 (4H, s), 6.43 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.63 (1H, d, J=2Hz), 6.73 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=7Hz), 9.16 (1H, s)
    • (11) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl)-3,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyrimidin
  • F. : 187-192ºC
  • IR (Nujol) : 3460, 3350, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.21 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.86-3.30 (4H, m), 6.71 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.75 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=7Hz), 8.64 (1H, d, J=7Hz)
    • (12) 2-Acetamido-6-[2-(4-aminophenyl)ethyl]pyridin
  • F. : 167-169ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.12 (3H, s), 2.87 (4H, s), 4.80 (2H, s), 6.53 (2H, a, J=8Hz), 6.95 (1H, dd, J=2,7Hz), 6.99 (2H, d, J=8Hz), 7.67 (1H, dd, J=7Hz, 7Hz), 7.97 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 10.40 (1H, s)
    • (13) 2-Acetamido-6-[2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]pyridin
  • F. 169-172ºC
  • IR (Nujol) : 3365, 3300, 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.28 (3H, s), 2.75-2.90 (4H, m), 4.50 (2H, br s), 6.35-6.63 (3H, m), 6.92 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 7.63 (1H, t, J=7Hz), 7.95 (1H, dd, J=1Hz, 7Hz), 10.38 (1H, s)
    • (14) 4-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-5-methyl-1-tritylimidazol
  • F. : 70-80ºC
  • IR (Nujol) : 3220, 3100, 1610(br) cm&supmin;¹
    • (15) 4-[2-(3-4-Diaminophenyl)ethyl]-5-methyl-1- tritylimidazol
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 1.38 (3H, s), 3.10-3.42 (4H, m), 7.00-7.92 (18H, m), 8.58 (1H, s)
    • (16) 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl)furan
  • F. : 38-40ºC
  • IR (Nujol) : 3440, 3360, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.77 (4H, s), 4.78 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, dd, J=2Hz, 3Hz), 6.52 (2H, d, J=8Hz), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=2Hz)
    • (17) 2-[2-(3,4Diaminophenyl)ethyl]furan
  • F. : 79-81ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 3270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.57-2.87 (4H, m), 4.26 (4H, s), 6.04 (1H, dd, J=1.5Hz, 4Hz), 6.23 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.30-6.34 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=2Hz), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 7.43-7.46 (1H, m)
    • (18) 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl)-3-formyl-7- methylimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : > 250ºC
  • IR (Nujol) : 3600, 3460, 3360, 3125, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.43 (3H, s), 2.85-3.18 (4H, m), 6.43-6.53 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=1.5Hz, 7Hz), 7.58 (1H, d, J=1.5Hz), 9.27 (1H, d, J=7Hz), 9.75 (1H, s)
  • Masse(m/e) : 295 (M&spplus;), 266, 122
    • Herstellungsbeispiel 83
  • Acetylchlorid (1,5 ml) wurde zu einer Mischung von 2-[2- (4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo [1,2- a)pyridin (5,0 g) und Natriumbicarbonat (3,0 g) in Aceton (30 ml) und Wasser 10 min lang unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser zugegeben und die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewa.schen. Die Mischung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man erhielt 2-[2-(4-Acetamido-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3,7-dimethylimidazo[1,2-a)pyridin (3.51 g).
  • F. : 195-198ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 1675, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.86 (4H, s), 6.51-6.84 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, d, J=7Hz), 9.30 91H, s)
    • Herstellungsbeispiel 84
  • 3,7-Dimethyl-2-[2-(3-hydroxy-4-propionamidophenyl)-ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 83 beschrieben erhalten.
  • F. : 194-199ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 1677, 1650, 1603 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.09 (3H, t, J=7Hz), 2.07-2.67 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.88 (4H, s), 6.62 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6.73 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.26 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=7Hz), 9.23 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 85
  • Essigsäureanhydrid (0128 ml) wurde zu einer Lösung von 2- [2-(4-Aminophenyl)ethyl]furan (0,50 g) in Pyridin (5 ml) unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugetropft. Nach 1- stündigem Rühren wurde die Mischung in Wasser (50 mnl) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man erhielt 2-[2-(4-Acetamidophenyl)ethyl)furan (0.58 g).
  • F. : 123-125ºC
  • IR (Nujol) : 3320, 1665 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.02 (3H, s), 2.86 (4H, s), 6.06 (1H, d, J=3Hz), 6.32 (1H, dd, J=1.5Hz, 3Hz), 7.12 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (1H, d, J=1.5Hz), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 9.87 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 86
  • Eine Mischung von 2-[2-(4-Acetamidophenyl)ethyl]furan (0,50 g), 37 %igem Formalin (0,26 ml) und Dimethylaminhydrochlorid (0,27 g) in Essigsäure (5 ml) wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und eine weitere Stunde lang bei 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-[2-(4-Acetamidophenyl)ethyl]-5-dimethylaminomethylfuran (0.57 g) als ein Öl.
  • IR ( Film) : 3260, 3170, 3110, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.01 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.82 (4H, s), 3.35 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=3Hz), 6.12 (1H, d, J=3Hz), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 9.86 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 87
  • 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-5-dimethylaminomethylfuran wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 78 beschrieben erhalten.
  • IR (Nujol) : 3350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.13 (6H, s), 2.75 (4H, s), 4.63 (2H, br s), 5.95 (1H, d, J=3Hz), 6.13 (1H, d, J=3Hz), 6.50 (2H, d, J=8Hz), 6.92 (2H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 88
  • Pyridiniumbromidperbromid (82,8 g) wurde zu einer Mischung von 1-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)but-1-en-3-on (70,0 g) und Bortrifluoridetherat (290 ml) in Tetrahydrofuran (1,4 l) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser unter Rühren zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus Diisospropyläther umkristallisiert, wobei man erhielt 4-Bromo-1-(3-benzyloxy-4-nitrophenyl)but-1-en-3-on (54.42 g).
  • F. : 118-119ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 4.56 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=17Hz), 7.30-7.72 (7H, m), 7.77-8.08 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 89
  • Eine Mischung von 4-Bromo-1-(3-benzyloxy-4-nitrophenyl)but-1-en-3-on (55,0 g) und 2-Aminopyridin (42,3 g) in Acetonitril (380 ml) wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Es wurde ein Gemisch aus Wasser und Ethylacetat zu dem Niederschlag zugegeben und die Mischung wurde mit 20 %igem Kaliumcarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man erhielt 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl]imidazo[1,2-a]pyridin (40.1 g).
  • F. : 126-131ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 5.38 (2H, s), 6.87 (1H, t, J=7Hz), 7.13-7.66 (10H, m), 7.70 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=9Hz), 8.09 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=7Hz)
    • Herstellungsbeispiel 90
  • 2-[2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)vinyl]imidazo[1,2a]pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 62 beschrieben erhalten.
  • F. : 115-120ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3250, 1610, 1530, 1370 cm&supmin;¹
  • NMR (CD&sub3;OD-CDCl&sub3;, δ) : 5.22 (2H, s), 6.5-7.0 (2H, m), 7.0-7.1 (8H, m), 7.2-8.3 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 91
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (3,0 g) wurde zu einer Mischung von 2-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)ethyl]-3-methylimidazo[1,2-a)pyridin (615 g) in einem Gemisch von Methanol und Tetrahdrofuran zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur unter Atmosphärendruck einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (Volumenverhälnis 9:1) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten ersten Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl]-3-methylimidazo[1,2-a)pyridin (1.37 g).
  • F. : 132-139ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 3330, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 2.30 (3H, s), 2.94-3.42 (4H, m), 6.81 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.89 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.45-7.67 (1H, s), 7.83-8.00 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=7Hz)
  • Die das gewünschte Produkt enthaltenden eluierten weiteren Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl)-3-methyl-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a)pyridin (0.98 g).
  • IR (Nujol) : 3425, 3350, 1590 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (DCl-D&sub2;O, δ) : 1.88-2.20 (4H, m), 1.90 (3H, s), 2.77-3.15 (2H, m), 2.93 (4H, s), 3.80-4.11 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.85 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 92
  • 10 % Palladium auf Kohlenstoff (110 g) wurde zu einer Mischung von 2-[2-(4-Aminophenyl)]-7-methylimidazo[1,2- a]pyridin (410 g) in Methanol (100 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (60 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur einer katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde ein Gemisch von Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Lösung von Diethyläther und Ethylacetat verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man erhielt 2-[2-(4-Aminophenyl)ethyl]-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin (3.39 g).
  • F. 135-138ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 3250, 1640, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (D&sub2;O-DCl, δ) : 1.15 (3H, d, J=6Hz), 1.43-2.32 (3H, m), 2.32-2.73 (1H, m), 1.88-3.30 (1H, m), 2.97 (4H, m), 3.89-4.34 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.27 (2H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 93
  • Eine Lösung von 2-[2-[3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)vinyl)imidazo[1,2-a]pyridin (40 g) in Ethanol (600 ml) wurde über 10 % Palladium auf Kohlenstoff (10 g) bei einem Wasserstoffgas-Atmosphärendruck 4 h lang bei 40 bis 70ºC hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen kristallinen Rückstand erhielt, der mit Diethyläther gewaschen und getrocknet wurde, wobei man erhielt 2-[2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)ethyl)-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin (19.0 g).
  • F. : 178-181ºC
  • IR (Nujol) : 1620, 1595, 1540, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.67-1.97 (4H, m), 2.41-2.88 (6H, m), 3.67-4.01 (2H, m), 6.39-6.58 (3H, m), 6.61 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 94
  • 2-[2-[3-Amino-4-hydroxyphenyl)ethyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a)pyridin wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 93 beschrieben erhalten.
  • F. : 166 - 169ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3350, 1620, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD, δ) : 1.7-2.1 (4H, m), 2.7-2.9 (6H, s), 3.7-4.0 (2H, m), 4.73 (3H, s), 6.43 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 6.43 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=2Hz), 6.65 (1H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 95
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 52 beschrieben erhalten.
    • (1) 2-[2-(4-Hydroxy-3-(3-ethylureido)phenyl}ethyl]- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a)pyridin
  • F. : 199-200ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1640, 1570, 1490, 1440 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;,-CD&sub3;OD, δ) : 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (4H, m), 2.79 (6H, s), 3.26 (2H, q, J=7Hz), 3.5-4.1 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.08 (1H, br)
    • (2) 2-[2-{3-Hydroxy-4-(3-ethylureido)phenyl}ethyl]- 5,6,7,8-tetrahydro[1,2-a]pyridin
  • F. : 200-202ºC
  • IR (Nujol) : 3380, 3320, 1640, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.61-1.99 (4H, m), 2.39-2.80 (6H, m), 2.84-3.26 (2H, m), 3.68-3.94 (2H, m), 6.25-6.92 (4H, m), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, s)

Claims (6)

1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, von denen jede einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
R² Hydroxy, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Sulfo, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino oder substituiertes Amino,
R³ Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
A C&sub1;-C&sub6;-Alkenylen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, oder eine Gruppe der Formel
-A'-Q-A"-,
worin A' steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, A" steht für C&sub1;-C&sub6;- Alkylen oder eine Einfachbindung und Q steht für O oder S, und
X O, S, NH oder N-R&sup4;, worin R&sup4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.
und ihr pharmazeutisch akzeptables Salz.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ steht für Aryl, eine N- oder O- oder S-enthaltende heterocyclische Gruppe, eine N- und O-enthaltende heterocyclische Gruppe oder eine N- und S-enthaltende heterocyclische Gruppe, von denen jede substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Amino, substituiertem Amino, Hydroxy, substituiertem Hydroxy, Carboxy, Acyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R¹ Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl, Imidazopyrimidinyl, Tetrahydroimidazopyridyl, Furyl oder Thiazolyl, von denen jedes substituiert sein kann durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Amino; Amino, das durch Acyl oder Diaminomethylen substituiert ist; Hydroxy; Hydroxy, das durch Acyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist; Carboxy; Acyl; Halogen; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das substituiert ist durch Aryl, Hydroxy, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino, eine heterocyclische Gruppe oder Azido, und
R² Hydroxy, Mercapto, Sulfo, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio oder Amino, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkenyl, Amidino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyliden und Acyl.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, von denen jede einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
R² Hydroxy, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Sulfo, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Amino oder substituiertes Amino,
R³ Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy,
A C&sub1;-C&sub6;-Alkenylen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, oder eine Gruppe der Formel
-A'-Q-A"-,
worin A' steht für C&sub1;-C&sub6;-Alkylen, A" steht für C&sub1;-C&sub6;- Alkylen oder eine Einfachbindung und Q steht für O oder S, und
X O, S, NH oder N-R&sup4;, worin R&sup4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht,
oder ihres Salzes, das umfaßt
a) die Durchführung einer Cyclisierungsreaktion bei einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
b) die Durchführung einer Cyclisierungsreaktion bei einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
worin R2'a für Acyl steht, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R²'a, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
d) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin X¹ für O, NH oder N-R&sup4; steht, worin R&sup4; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt, und R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes mit einem Cyanhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, A und X¹ jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
e) die Durchführung einer Cyclisierungsreaktion bei einer Verbindung der Formel
worin R&sup5; und R&sup6; jeweils stehen für Wasserstoff oder einen geeigneten Substituenten an einer heterocyclischen Gruppe für R¹ und R², R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindungen der Formel
worin R², R³, R&sup5;, R&sup6; und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
f) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit Ammoniumthiocyanat unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
g) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup7; und R&sup8; jeweils für Halogen stehen, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl stehen und Y ein Anion ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup9;, R¹&sup0; und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
h) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R³ und A jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
i) die Reduktion einer Verbindung der Formel
worin R¹a für Imidazopyridyl steht, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, und R², R³, A und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹b für Tetrahydroimidazopyridyl steht, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, und R², R³, A und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes oder
j) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
R¹-Za
worin Za für Formyl oder Triphenylphosphonium steht und R¹ wie oben definiert ist,
oder ihres Salzes mit einer Verbiridung der Formel
worin Za' für Triphenylphosphonium steht, wenn Za Formyl bedeutet, oder Za' für Formyl steht, wenn Za Triphenylphosphonium bedeutet, und R², R³ und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes oder
k) die Reduktion einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und X jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³ und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes, oder
l) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
R¹-A"-Zb
worin Zb für Halogen oder eine Gruppe der Formel -Q-Zc steht, worin Zc Wasserstoff oder Amidino darstellt und Q wie oben definiert ist, und R¹ und A" jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
worin Zb' für eine Gruppe der Formel -Q-Zc steht, worin Q und Zc jeweils wie oben definiert sind, wenn Zb Halogen bedeutet, oder Zb' für Halogen steht, wenn Zb eine Gruppe der Formel -Q-Zc darstellt, worin Q und Zc jeweils wie oben definiert sind, und
R², R³, A' und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ihres Salzes unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, A', A", Q und X jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes, oder
m) die Ümsetzung einer Verbindung der Formel
R¹-A'-Zb
worin R¹, A' und Zb jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel
worin R², R³, A", X und Zb' jeweils wie oben definiert sind, oder ihrem Salz unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, A', A", Q und X jeweils wie oben definiert sind, oder ihres Salzes.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) eine Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben in Assoziation mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
6. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendungs als Arzneimittel.
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