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DE68914600T2 - Kondensierte heterocyclische Derivate von 1,2,3,4-Tetrahydroacridin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament. - Google Patents

Kondensierte heterocyclische Derivate von 1,2,3,4-Tetrahydroacridin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament.

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Publication number
DE68914600T2
DE68914600T2 DE68914600T DE68914600T DE68914600T2 DE 68914600 T2 DE68914600 T2 DE 68914600T2 DE 68914600 T DE68914600 T DE 68914600T DE 68914600 T DE68914600 T DE 68914600T DE 68914600 T2 DE68914600 T2 DE 68914600T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
hydrogen
alkyl
phenyl
Prior art date
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DE68914600T
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DE68914600D1 (de
Inventor
Kevin James Little York N.J. 08834 Kapples
Gregory Michael Somerset N.J. 08873 Shutske
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc filed Critical Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Publication of DE68914600D1 publication Critical patent/DE68914600D1/de
Publication of DE68914600T2 publication Critical patent/DE68914600T2/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel I
  • worin
  • R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sind;
  • Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet;
  • Y für O oder NR&sub2; steht, worin R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, worin die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann; und
  • X für CHR&sub3;, CR&sub3;, C=O, C=S oder CHN(CH&sub3;)&sub2; steht, worin R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das wie oben angegeben substituiert sein kann;
  • Stereoisomere hievon und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon, die für die Behandlung verschiedener Gedächtnisfehlfunktionen geeignet sind, die sich durch eine verminderte cholinerge Funktion auszeichnen, wie Alzheimer-Krankheit.
  • In der vorliegenden Beschreibung und in den angeschlossenen Patentansprüchen soll eine gegebene chemische Formel oder ein gegebener Name alle stereomeren, geometrischen und optischen Isomeren hievon, wo es solche Isomeren gibt, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hievon und Solvate hievon, wie zum Beispiel Hydrate, umfassen.
  • Die in Formel (I) aufscheinenden beiden punktierten Linien bedeuten, daß dann, wenn die Bindung zwischen dem Stickstoff und X eine Doppelbindung ist, die Gruppe R&sub1; nicht vorhanden ist, wogegen dann, wenn die genannte Bindung eine Einfachbindung ist, die Gruppe R&sub1; über eine Einfachbindung an das Stickstoffatom geknüpft ist. Im erstgenannten Falle steht die Gruppe X für CR&sub3;, wogegen im letztgenannten Falle die Gruppe X für CHR&sub3;, C=O, C=S oder CHN(CH&sub3;)&sub2; steht.
  • Die nachstehenden Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung und die angeschlossenen Patentansprüche.
  • Soferne nichts anderes angegeben ist, bezeichnet der Ausdruck C&sub1;-C&sub6;-Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für dieses C&sub1;-C&sub6;-Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.
  • Soferne nichts anderes angegeben ist, soll der Ausdruck Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Tod bedeuten.
  • Die EP-A-0 179 383 offenbart 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ole und -1-one mit Cholinesterase-inhibierender Aktivität.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter Anwendung einer oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Stufen hergestellt.
  • In der gesamten Beschreibung der Synthesestufen haben die Definitionen von X, Y, Z, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angegebenen Bedeutungen, soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist.
    • Stufe A:
  • Eine Verbindung der Formel II wird mit 1,3-Cyclohexandion zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt. In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol bei einer Temperatur von etwa 50-150ºC ausgeführt.
    • Stufe B:
  • Eine Verbindung der Formel IV wird durch Cyclisieren von Verbindung III in Anwesenheit eines Metallhalogenids, wie Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid oder Kupfer(I)-iodid oder dgl., das als Katalysator verwendet wird, hergestellt. In typischer Weise wird diese Cyclisierungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem etherischen Lösungsmittel einschließlich Tetrahydrofuran, Diethylether und Dioxan und in Anwesenheit eines Katalysators und eines basischen anorganischen Salzes, wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder dgl., bei einer Temperatur von etwa 30- 100ºC ausgeführt.
    • Stufe C:
  • Eine Verbindung der Formel V wird durch Umsetzen von Verbindung IV mit einem geeigneten Metallhydrid wie LiAlH&sub4; in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in einem etherischen Lösungsmittel einschließlich Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan und Gemischen hievon, bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwa 20ºC und anschließendes Hydrolysieren des Produktes hergestellt.
    • Stufe D:
  • Eine Verbindung der Formel VII wird durch Umsetzen von Verbindung V mit einem Amin der Formel VI in einem geeigneten Medium, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol, und vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt. In typischer Weise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 100-150ºC ausgeführt.
    • Stufe E:
  • Die Verbindung IV wird mit einer Verbindung der Formel R&sub1;W reagieren gelassen, worin W für Cl, Br, J oder OSO&sub2;CH&sub3; steht, um eine Verbindung der Formel VIII zu ergeben. In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem zweiphasigen System, umfassend ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Toluol oder dgl., eine stark alkalische wäßrige Phase, wie 50%iges wäßrigese Natriumhydroxid oder dgl., die Ausgangsverbindungen und einen Phasentransferkatalysator, wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, bei einer Temperatur von etwa 0-50ºC ausgeführt.
    • Stufe F:
  • Eine Verbindung der Formel IX wird durch Umsetzen von Verbindung VIII mit einem geeigneten Metallhydrid wie LiAlH&sub4; in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, bei einer Temperatur von -20ºC bis 20ºC und anschließendes Hydrolysieren des Produktes hergestellt.
    • Stufe G:
  • Die Verbindung V wird mit einer Nitrilverbindung der Formel R&sub3;-C N in einem geeigneten sauren Medium wie CF&sub3;COOH mit einem Gehalt an einer geringen Konzentration Schwefelsäure reagieren gelassen, um eine Verbindung der Formel X zu ergeben. In typischer Weise wird diese Umsetzung bei einer Temperatur von 0-50ºC ausgeführt.
    • Stufe H:
  • Die Verbindung IXa (worin R&sub1; Wasserstoff sowie C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl sein kann, worin die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann) wird mit einem Aldehyd der Formel
  • R&sub3;- -H in Anwesenheit von Morpholin und von einem geeigneten Lösungsmittel einschließlich eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol reagieren gelassen, um eine Verbindung der Formel XI zu ergeben. In typischer Weise wird diese Umsetzung bei einer Temperatur von 100 bis 150ºC ausgeführt.
    • Stufe I:
  • Die Verbindung IXa wird mit Carbonyldiimidazol in bekannter Weise reagieren gelassen, um eine Verbindung der Formel XII zu ergeben. In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Benzol bei einer Temperatur von etwa 25-100ºC ausgeführt.
  • (IXa) + Carbonyldiimidazol
    • Stufe J:
  • Die Verbindung IXa wird mit Thiocarbonyldiimidazol routinemäßig in bekannter Weise reagieren gelassen, um eine Verbindung der Formel XIII zu ergeben. In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Benzol bei einer Temperatur von etwa 25-100ºC ausgeführt.
  • (IXa) + Thiocarbonyldiimidazol
    • Stufe K:
  • Die Verbindung IXa wird nach einer in der Technik bekannten Routineoperation mit (CH&sub3;O)&sub2;CHN(CH&sub3;)&sub2; reagieren gelassen, um eine Verbindung der Formel XIV zu ergeben. In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 25-150ºC ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung verschiedener Gedächtnisfehlfunktionen verwendet werden, die sich durch eine verminderte cholinerge Funktion auszeichnen, wie Alzheimer-Krankheit.
  • Diese Nützlichkeit kann durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase zu inhibieren und dadurch die Acetylcholin-Gehalte im Gehirn zu steigern, nachgewiesen werden.
    • CHOLINESTERASE-INHIBIERUNGSVERSUCH
  • Das Vermögen zum Inhibieren von Acetylcholinesterase wurde nach der photometrischen Methode von Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961), bestimmt. Die Ergebnisse für einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben, zusammen mit den Ergebnissen für einige Referenzverbindungen. TABELLE 1: Cholinesterase-Inhibierung Verbindung IC&sub5;&sub0; (molare Konzentration) 2-Phenyl-1,2,3a,4,5,6-hexahydro-[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin 2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]-acridin (Referenzverbindungen) 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin Physostigmin
  • Diese Nützlichkeit kann auch durch Bestimmen des Vermögens dieser Verbindungen, ein cholinergisch defizientes Erinnerungsvermögen wiederherzustellen, im Dunkelheitsvermeidungstest ermittelt werden. In diesem Versuch werden Mäuse auf ihr Vermögen getestet, sich an einen unangenehmen Stimulus während einer Zeitdauer von 24h zu erinnern. Eine Maus wird in eine Kammer eingebracht, die ein dunkles Anteil enthält; eine starkes Licht treibt die Maus zu dem dunklen Anteil, worin über Metallplatten am Boden ein elektrischer Schock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Testvorrichtung entnommen und 24h danach auf sein Vermögen, sich an den elektrischen Schock zu erinnern, getestet.
  • Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, von dem bekannt ist, daß es eine Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens hervorruft, einem Tier verabreicht wird, bevor es erstmalig in die Testkammer eingebracht wird, tritt das Tier kurz nach dem Wiedereinbringen in die Testkammer 24h danach wieder in das dunkle Anteil ein. Dieser Effekt von Scopolamin wird durch eine aktive Testverbindung blockiert, die zu einem größeren Zeitintervall vor einem Wiedereintreten in das dunkle Anteil führt.
  • Die Ergebnisse für eine aktive Verbindung werden als Prozentsatz einer Gruppe von Tieren ausgedrückt, in denen der Scopolamin-Effekt blockiert wird, veranschaulicht durch ein größeres Zeitintervall zwischen dem Einbringen in die Testkammer und dem Wiedereintreten in das dunkle Anteil. Die Ergebnisse des Dunkelheitsvermeidungstests für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung und für eine Referenzverbindung sind in der Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2: Dunkelheitsvermeidungstest Verbindung Dosis mg/kg Körpergew. % der Tiere, bei denen das Scopolamin-induzierte Erinnerungsvermögen- Defizit umgekehrt wurde 2-Phenyl-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin Physostigmin (Referenz)
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten nach einer von verschiedenen Methodenverabreicht werden, zum Beispiel oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sowie in manchen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die freien Basen der Endprodukte sind zwar selbst wirksam, doch können sie zwecks Stabilität, leichterer Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dgl. in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Zur Bereitung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung mit Exzipienzien verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. angewendet werden. Diese Präparate sollen wenigstens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch kann dies je nach der jeweiligen Form schwanken und zweckmäßig zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosiereinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg Wirkstoff enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen und dgl. können ferner die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel , Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Gleitmittel wie kolloidale Kieselsäure; auch kann man ein Süßungsmittel wie Rohrzucker oder Saccharin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosiereinheitsform eine Kapsel, so kann sie zusätzlich zu den Materialien der oben genannten Art einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können verschiedene weitere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit verändern, beispielsweise als Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen Rohrzucker als Süßungsmittel und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Aromen enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht-toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten, doch kann dies zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% schwanken. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiereinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen: 3a,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]acridin; 3a,4,5,6-Tetrahydro-2-phenyl-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]acridin; 2-phenyl-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin; und 2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
    • BEISPIEL 1 3a,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]- acridin-maleat
  • Zu einem Gemisch aus 15,3 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und 7,5 ml Acetonitril wurden 200 ml einer 5%igen H&sub2;SO&sub4;/CF&sub3;COOH-Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1h lang gerührt, in einer eisgekühlten NaOH-Lösung abgestoppt und mit Ethylacetat extrahiert (10x). Die organischen Anteile wurden dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (gesättigtes NaCl, MgSO&sub4;).
  • Die Verbindung wurde durch Flashchromatographie gereinigt (5% Et&sub3;N/EtOAc) und führte zu 8,4 g eines gelben Feststoffes, F. 206-217ºC. Eine 3,2 g-Portion wurde in Isopropanol gelöst und mit Maleinsäureanhydrid behandelt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert und ergab 2,87 g eines weißen Pulvers, F. 207- 207, 5ºC.
  • Analyse:
  • berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 64,58%C 5,42%H 11,89%N
  • gefunden: 64,64%C 5,41%H 11,89%N
    • BEISPIEL 2 3a,4,5,6-Tetrahydro-2-phenyl-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]- acridin-maleat
  • Zu einem Gemisch aus 7,07 g 9-Amiono-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und 6,75 ml Benzonitril wurden 100 ml einer 5%igen H&sub2;SO&sub4;/CF&sub3;COOH-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zur Auflösung gerührt und dann einer eisgekühlten NaOH-Lösung zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Flashchromatographie gereinigt (4% Et&sub3;N/EtOAc) und führte zu 5,2 g eines gelben Feststoffes, F. 205-225ºC. Eine 3,9 g- Portion wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert und ergab 2,8 g eines gelben Feststoffes, der in Isopropanol aufgelöst und mit einer Maleinsäurelösung (in Isopropanol) behandelt wurde, um 3,4 g eines hellgelben Feststoffes, F. 230-231ºC (Zers.), zu ergeben.
  • Analyse:
  • berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 69,38%C 5,10%H 10,11%N
  • gefunden: 69,28%C 5,00%H 10,09%N
    • BEISPIEL 3 2-Phenyl-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin
  • 15,0 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol wurden in 1 Liter Toluol zum Rückfluß erhitzt, das 12,28 g Morpholin und 9,29 g frisch mit K&sub2;CO&sub3; gewaschenes Benzaldehyd enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Das Rohprodukt wurde dann abfiltriert und durch Flashchromatographie gereinigt (20% Isopropanol/Ethylacetat) und führte zu 8,07 g eines 80:20-Gemisches von Diastereomeren nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser ergab ein 60:40-Diastereomerengemisch, F. 225-235ºC.
  • Analyse:
  • berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: 79,44%C 6,00%H 9,27%N
  • gefunden: 79,37%C 5,98%H 9,26%N
    • BEISPIEL 4 2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino- [6,5,4-kl]acridin
  • Ein Gemisch aus 7,77 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin- 1-ol, 5,9 g 4-Fluorbenzaldehyd und 6,3 ml Morpholin in 400 ml Xylolen wurde 16h unter Wasserabscheidung zum Rückfluß erhitzt.
  • Das Lösungsmittel wurde dann abgezogen und die gewünschte Verbindung wurde durch Flashchromatographie gereinigt (20% Isopropanol/Ethylacetat) und ergab 3,5 g eines gelben Feststoffes, F. 220-234ºC (Zers.). Dieser Feststoff wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert und ergab 2,3 g eines gelben Feststoffes, F. 238-241ºC (Zers.)
  • Analyse:
  • berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O: 74,98%C 5,35%H 8,74%N
  • gefunden: 74,93%C 5,47%H 8,71%N

Claims (10)

1. Eine Verbindung mit der Formel I
worin
R&sub1; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyl sind;
Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet;
Y für O oder NR&sub2; steht, worin R&sub2; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, worin die Phenylgruppe wie oben angegeben substituiert sein kann;
X für CHR&sub3;, CR&sub3;, C=O, C=S oder CHN(CF&sub3;)&sub2; steht, worin R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das wie oben angegeben substituiert sein kann;
oder ein Stereoisomer hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Wasserstoff bedeutet und X für CR&sub3; oder CHR&sub3; steht.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y für O oder NR&sub2; steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3a,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]acridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3a,4,5,6-Tetrahydro-2-phenyl-(3H)-pyrimidino[4,5,6-kl]acridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Phenyl-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-(4-Fluorphenyl)-1,2,3a,4,5,6-hexahydro[1,3]oxazino[6,5,4-kl]acridin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen geeigneten Träger hiefür.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments mit der Aktivität einer Erleichterung einer durch cholinergen Mangel gekennzeichneten Gedächtnisdysfunktion.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der Formel R&sub3;-C N, worin R&sub3; wie oben definiert ist, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I,
worin X für CR&sub3; steht und Y die Bedeutung NR&sub2; aufweist, worin R&sub2; Wasserstoff darstellt, oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa
worin R&sub1; und Z wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R&sub3;CHO, worin R&sub3; wie oben definiert ist, zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; und Z wie oben definiert sind, X für CHR&sub3; steht und Y die Bedeutung O hat, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa, wie in der vorstehenden Stufe b) definiert, mit Carbonyldiimidazol zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; und Z wie oben definiert sind, X für C=O steht und Y die Bedeutung O hat, oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa, wie in der obigen Stufe b) definiert, mit Thiocarbonyldiimidazol zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; und Z wie oben definiert sind, X für C=S steht und Y die Bedeutung O hat, oder
e) Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa, wie in der vorstehenden Stufe b) definiert, mit einer Verbindung der Formel (CH&sub3;O)&sub2;CHN(CH&sub3;)&sub2; zur Ausbildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; und Z wie oben definiert sind, X für CH-N(CH&sub3;)&sub2; steht und Y die Bedeutung O hat.
DE68914600T 1988-11-25 1989-11-21 Kondensierte heterocyclische Derivate von 1,2,3,4-Tetrahydroacridin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament. Expired - Fee Related DE68914600T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/276,259 US4927820A (en) 1988-11-25 1988-11-25 Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68914600D1 DE68914600D1 (de) 1994-05-19
DE68914600T2 true DE68914600T2 (de) 1994-09-15

Family

ID=23055896

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