DE68910165T2

DE68910165T2 - Antihypertensive Sulfonanilide.

Info

Publication number: DE68910165T2
Application number: DE89303862T
Authority: DE
Inventors: Vincent Huech-Tien Chang; Harold Stanley Freeman; Kevin Patrick Hurley; John Dale Mcdermed; Anjaneyulu Seetharm Tadepalli
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1988-04-20
Filing date: 1989-04-19
Publication date: 1994-04-28
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: EP0338793A2; DK189089D0; MC2027A1; DE68910165D1; HU204028B; PH26179A; HUT51600A; DK189089A; JPH026461A; PT90307A; NO891609D0; NO173010C; PT90307B; ZA892880B; GB8809314D0; AU626850B2; NO173010B; MY105138A; FI91398B; EP0338793B1

Description

Die Erfindung betrifft in der Medizin zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypertension beziehungsweise Bluthochdruck geeignete Verbindungen, die Herstellung der Verbindungen, die Verbindungen enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen und die Verwendung der Verbindungen bei der medizinischen Behandlung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Formel (I) charakterisiert werden
in der R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, R&sub2; = CH=O, CH-OH oder Methylen, R&sub3; Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Erfindung umfaßt ebenso alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel (I). entweder einzeln oder in beliebigen Verhältnissen gemischt.

Hintergrundinformation

Hypertension kann als ein Zustand eines anhaltenden erhöhten arteriellen Blutdrucks, das heißt eines diastolischen Drucks von mehr als 90 mm Hg definiert werden. In den meisten Fällen sind die Patienten durch essentielle Hypertension beeinträchtigt. was per Definition bedeutet, daß der beziehungsweise die zugrundeligenden ätiologischen Mechanismen unbekannt sind. Unbeachtlich des Mechanismus hat sich gezeigt. daß eine andauernde Erhöhung des Blutdrucks über einen Zeitraum in einer signifikanten cardiovaskulären Schädigung des gesamten Körpers resultiert, beispielsweise einem kongestiven Herzversagen, einer Coronar-Arterienkrankheit, Schlaganfall und einem progressiven Nierenversagen [Veterans Administration Cooperative Study Group of Antihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg J.A.M.A., (1967), 202, 1028 and Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of Treatment on Morbidity in Hypertension 11. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 90 through 114 mm Hg, J.A.M.A., (1970), 213, 1143].
Die Vorteile der Arzneimltteltherapie zur Verringerung und Regulierung des Blutdrucks sind festgestellt worden [Woods, J.W., Current Therapy, ed. Conn, H.F., Seiten 219-220, 1981]. Da die spezifische Ätiologie gewöhnlicherwelse nicht bekannt ist, wird eine empirische Annäherung zur Behandlung von hypertensiven Patienten vorgenommen. Oftmals basiert die Wahl der Behandlung auf dem Schweregrad der Krankheit und dem Ansprechen und der Einwilligung des Patienten hinsichtlich der anfänglichen Therapie. Das Ziel der Behandlung ist die Verringerung des erhöhten Blutdrucks und die Aufrechterhaltung des Drucks bei oder nahe normalen Werten. Ein antihypertensives Mittel sollte oral wirksam sein und eine ausreichend lange Wirkungsdauer aufweisen, um hämodynamische Störungen Störungen beim Menschen zu normalisieren.
Die EP-A-0 259 782 beschreibt bestimmte Naphthalin- und Indanderivate, welche nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere bei der Verringerung der Herzschlagfrequenz.

Zusammenfassung der Erfindung

Es hat sich gezeigt. daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche als Tetralinsulfonanilide klassifiziert werden können, antihypertensive Eigenschaften besitzen und daher bei der Regulierung von erhöhtem Blutdruck in Säugern, wie Menschen, geeignet sind.

Detallierte Beschreibung der Erfindung

Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können mittels in der Technik für die Herstellung von Verbindungen analoger Strukturen bekannten Verfahren synthetisiert werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) und deren Salze nach irgendeinem der folgenden Verfahren, welche weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung darstellen, hergestellt werden:
(a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; C=O ist,
Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
worin R&sub3; wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1; wie oben definiert ist und Rund R' wie nachstehend definiert sind, oder mit einer Verbindung der Formel (IV)
worin R&sub1; wie oben definiert ist;
(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; Methylen und R&sub3; Hydroxy bedeuten;
Reduzieren einer Verbindung der Formel (XIV)
worin R&sub1; wie oben definiert ist und Bn Benzyl ist, durch beispielsweise katalytische Hydrierung unter Verwendung von zwei Moläquivalenten Wasserstoff über einem geeigneten Metallkatalysator, wie etwa Palladium oder Platin, oder chemische Reduktion der Carbonylgruppe unter Verwendung von beispielsweise einem geeigneten Hydrid- oder Boran-Reagens, mit anschließender Debenzylierung durch beispielsweise katalytische Hydrierung unter Verwendung von ein Moläquivalent Wasserstoff über einem geeigneten Metallkatalysator, wie etwa Palladium oder Platin; oder Reduktion einer Verbindung der Formel (XVII)
worin R&sub1; wie oben definiert ist, unter Verwendung von beispielsweise einem geeigneten Hydrid- oder Boran-Reagens.
Somit sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; C=O ist, Mannich-Basen, welche mittels den Chemikern bestens bekannten Standardverfahren hergestellt werden können. Bezugnehmend auf Schema 1 umfaßt ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen die Umsetzung eines primären Amins der Formel (VI) mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel (II) oder mit einem funktionellen Äquivalent hiervon, wie etwa dem korrespondierenden exo-Methylenketon (IV).
Verbindungen der Formel (II), worin R&sub1; Wasserstoff oder Methoxy, R Niederalkyl und R' Niederalkyl bedeuten oder R'R' ein alicyclischer Ring ist, können hergestellt werden durch Umsetzen eines Amins der Formel (V) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel RL, worin L eine Abgangsgruppe ist, wie etwa ein Halogenid, beispielsweise Methyliodid.
Die Verbindungen der Formel (V) sind ebenso Mannich-Basen und können mittels Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen eines Ketons der Formel (III) mit Formaldehyd oder einem funktionellen Äquivalent hiervor, wie etwa Paraformaldehyd, und einem sekundären Amin der Formel HN(R')&sub2; oder einem Salz hiervon durch Erhitzen der Mischung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol, In Gegenwart einer Säure. Alternativ hierzu können primäre Amine der Formel (VI) anstelle eines sekundären Amins bei der Mannich-Reaktion verwendet werden, um direkt Verbindungen der Formel (I) zu erzielen. Der Fachmann wird jedoch erkennen, daß primäre Amine bei solchen Reaktionen schlechte Ausbeuten ergeben.
Verbindungen der Formel (III), (IV) und (VI) sind im Handel erhältlich oder können mittels aus der chemischen Literatur erhältlichen Verfahren hergestellt werden. Somit können Verbindungen der Formel (VI), insbesondere diejenigen, worin R&sub3; Hydroxy ist, aus zahlreichen möglichen Ausgangsmaterialien über eine Vielzahl verschiedener, in der Literatur bestens dokumentierten und den Chemikern bekannten Routen hergestellt werden. Unter Bezugnahme auf Schema 2 umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), worin R&sub3; Hydroxy ist, die Reduktion von Verbindungen der Formel (VII) in einer einzigen Stufe unter Verwendung von drei Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie etwa Palladium oder Platin. Der Katalysator kann frei vorliegen oder auf irgend einem geeigneten Träger, wie Kohlenstoff, abgeschieden sein. Alternativ hierzu können Verbindungen der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (VI), worin R&sub3; Hydroxy ist, in zwei Stufen reduziert werden. Die erste Stufe (Reduktion der Carbonylgruppe) kann durchgeführt werden durch Umsetzen mit einer großen Vielzahl von Reduktionsmitteln, welche dem Fachmann bestens bekannt sind, wie etwa Komplex-Hydriden (beispielsweise NaBH&sub4; oder LiAlH&sub4;) oder Boran-Reagentien (beispielsweise Diboran), um eine Verbindung der Formel (VIII) zu ergeben, worin R&sub3; Hydroxy ist, welche dann weiterhin durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von zwei Moläquivalenten Wasserstoff reduziert wird, um die Verbindung der Formel (VI) zu ergeben.
Chemiker werden erkennen, daß Verbindungen der Formeln (VI) und (VIII), worin R&sub3; Hydroxy ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, und daß die Verwendung achiraler Reduktionsmittel bei der Herstellung dieser Verb indungen aus einer Verbindung der Formel (VII) racemische Produkte ergibt, wohingegen die Verwendung chiraler Reduktionsmittel bei analogen Reaktionen Produkte ergeben kann, welche hinsichtlich einer der zwei möglichen Enantiomeren angereichert sind. Getrennt hiervor ergibt die Umsetzung der Enantiomeren von (VI) mit einer Verbindung der Formel (II) oder (IV), worin R&sub2; Carbonyl ist, optisch aktive Produkte, welche aus zwei Diastereomeren zusammengesetzt sind. Die fraktionierte Kristallisation der Diastereomeren oder die Chromatographie der Mischung kann in Produkten resultieren, welche hinsichtlich einem der möglichen Diastereomeren angereichert sind. Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; Wasserstoff und R&sub2; Hydroxymethylen ist, beschriebenen Verfahren ergeben Produkte. welche zwei chirale Kohlenstoffe enthalten, welche daher In vier Stereoisomeren vorliegen können. Die fraktionierte Kristallisation der Diastereomeren oder die Chromatographie der Mischung kann Verbindungen ergeben, welche hinsichtlich einem der möglichen Dlastereomeren angereichert sind. Hierin beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; Wasserstoff und R&sub2; Methylen bedeuten, ergeben Verbindungen mit einem chiralen Kohlenstoff und welche daher als Enantiomere existieren. Die Herstellung von Additlonssalzen aus solchen Verbindungen und einer chiralen organischen Säure mit anschließender fraktionierter Kristallisation kann in Verbindungen resultieren, welche hinsichtlich einem der Enantiomeren angereichert sind; die optische Auflösung solcher Verbindungen kann ebenfalls mittels chromatographischen Verfahren durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch Umsetzen von Dibenzylamin oder einem funktionellen Äquivalent hiervon, wie einem Bromoketon oder einem funktionellen Äquivalent hiervon, der Formel (IX).
Verbindungen der Formel (IX) können ebenso in Verbindungen der Formel (VI) über das korrespondierende Aminoketon (XI) überführt werden. Diese Umwandlung kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit Ammoniak oder einem Vorläufer-Äquivalent hiervor (beispielsweise Phthalimid oder Hexamethylentetraamin) mit anschließender Reduktion der resultierenden Verbindung (VI) unter Verwendung einer der oben beschriebenen Verfahren zur anfänglichen Reduktion der Verbindung (VII) durchgeführt werden, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.
Verbindungen der Formel (VI) können ebenso durch Reduktion (beispielsweise mit LiAlH&sub4;) von Verbindungen der Formel (X) erhalten werden.
- Verbindungen der Formel (XII) können ebenso verwendet werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), entweder direkt durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Vorläufer-Äquivalent hiervon (beispielsweise Phthalimid oder Hexamethylentetraamin) oder indirekt durch Reaktion mit Dibenzylamin oder einem funktionellen Äquivalent hiervor, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erzielen, welche dann in die Verbindung der Formel (VI) mittels dem oben beschriebenen Verfahren überführt werden kann. Wie vorangehend angegeben, sollte beachtet werden, daß Verbindungen der Formel (VIII), worin R&sub3; Hydroxy ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und optisch aktiv sein können, wobei in diesem Fall optisch aktive Verbindungen der Formel (VI) erhalten werden.
Verbindungen der Formel (IX), (X) und (XII) sind im Handel erhältlich oder können mittels aus der chemischen Literatur verfügbaren Verfahren hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf Schema 3 können Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; Methylen und R&sub3; Hydroxy bedeuten, durch Reduktion (in einer oder zwei Stufen) von Verbindungen der Formel (XIV) mittels Verfahren ähnlich den oben zur Reduktion der Verbindung (VII) zur Verbindung (VI) beschriebenen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XIV) können durch die Alkylierung von Verbindungen der Formel (XV) mit einem Bromoketon oder einem funktionellen Äquivalent hiervon der Formel (IX) in zur oben beschriebenen Herstellung der Verbindung (VII) analoger Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; Methylen und R&sub3; Hydroxy bedeuten, können ebenso durch die Reduktion von Ketonen der Formel (XVII) mittels dem Fachmann bestens bekannten Verfahren, wie den oben zur Reduktion der Verbindungen der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (VIII) beschriebenen, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XVII) können durch die Alkylierung von Verbindungen der Formel (XVI) mit einem Bromoketon oder einem funktionellen Äquivalent hiervon der Formel (IX) in zur oben beschriebenen Herstellung von Verb indungen der Formel (VII) und (XIV) in analoger Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XV) können durch die N-Benzylierung von Verbindungen der Formel (XVI) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IX) und (XVI) sind im Handel erhältlich oder können mittels aus der chemischen Literatur verfügbaren Verfahren hergestellt wer den. Schema 1 Schema 2 Schema 3
Die Verbindungen der Formel (I), welche sich als besonders wirksam als antihypertensive Mittel herausgestellt haben, sind die folgenden: Verbindung Beispiel Nr. Salz Methylen *Optische Isomere
Ebenso ist zu erkennen, daß Stereoisomere der Verbindungen (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) und (XXIV) von der Erfindung eingeschlossen sind. Die in bezug genommenen Verbindungen sind im einzelnen:

1. Stereoisomere der Verbindung (XVIII)

a.) 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonalid
b.) 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
c.) 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
d.) 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid

2. Stereoisomere der Verbindung (XIX)

a.) 4'-[1-LR)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-(R)- naphtlyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
b.) 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
c.) 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
d.) 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid

3. Stereoisomere der Verbindung (XX)

a) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
b) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid

4. Stereoisomere der Verbindung (XXI)

a) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyllmethansulfonanilid
b) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid

5. Stereoisomere der Verbindung (XXII)

a) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-(R)-hydroxy-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
b) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-(R)-hydroxy-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
c) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-(-hydroxy-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
d) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-(S)-hydroxy-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid

6. Stereoisomere der Verbindung (XXIII)

a) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
b) 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-2-(S)-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid

7. Stereoisomere der Verbindung (XXIV)

a) 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
b) 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
c) 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid
d) 4-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid.
Die Verbindungen der Formel (I), insbesondere die oben aufgeführten Verbindungen, können bei der Prophylaxe oder Behandlung von Hypertension bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendet werden, wenn sie in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypertension in einem Säuger vorgesehen, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervor an den Säuger umfaßt.
Gemäß weiteren Aspekten sieht die Erfindung ebenso eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Therapie, beispielsweise der Prophylaxe oder Behandlung von Hypertension, und zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypertension vor.
Die wirksame anti-hypertensive Menge des Wirkstoffs, welche zur Verwendung bei den obigen Zuständen erforderlich ist, variiert sowohl mit dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Zustand und dem Säuger, welcher der Behandlung unterliegt. und unterliegt letztendlich der Erfahrung des Arztes. Eine geeignete orale Dosis des Wirkstoffs für einen Säuger liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag; vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 20 mg/kg. Beispielsweise beträgt eine typische Dosis für die Verbindung (XVIII) bei Menschen etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die erwünschte Dosis wird vorzugsweise in einer bis drei Subdosen, welche in geeigneten Abständen über den Tag verabreicht werden, vorgesehen. Wenn drei Subdosen der Verbindungen der Formel (I) angewandt werden, liegtjede vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis etwa 7 mg/kg Körpergewicht; beispielsweise beträgt eine typische Subdosis der Verbindung (XVIII) beim Menschen bei etwa 250 mg.
Eine geeignete parenterale Dosis des Wlrkstoffs für einen Säuger liegt im Bereich von 0,05 bis etwa 5,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 4,0 mg/kg.
Zwar ist es möglich, den Wirkstoff alleine als rohe chemische Substanz zu verabreichen, jedoch ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Zubereitung vorzusehen. Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung, sowohl für die veterinär- als auch humanmedizinische Anwendung, umfassen den Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür und wahlweise irgendwelchen anderen therapeutischen Bestandteilen. Der beziehungsweise die Träger müssen pharmazeutisch annehmbar in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sind und für den Empfänger nicht schädlich beziehungsweise nachteilig sind.
Die Zubereitungen umfassen die für die orale, transdermale, rektale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeigneten. Zubereitungen können bequemerweise in Einheitsdosisform vorgesehen und nach irgendeinem der in der pharmazeutischen Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Sämtliche Verfahren umfassen die Stufe des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit einem Träger, welcher einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile umfaßt. Im allgemeinen werden Zubereitungen durch gleichmäßiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder beiden und danach, falls erforderlich, Formen des Produkts zu der erwünschten Zubereitung, hergestellt.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die orale Verabreichung können als getrennte Einheiten, wie etwa Kapseln, Cachets, Tabletten oder Pastillen, von denenjede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält; als Pulver oder Granulate; oder als eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nichtwäßrigen Flüssigkeit, wie etwa als Sirup, Elixier, Emulsion oder Trunk vorgesehen werden.
Eine Tablette kann durch Kompression oder Formung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren in einer geeigneten Vorrichtung, wobei der Wirkstoff in freifließender Form vorliegt, wie etwa als Pulver oder Granulat, wahlweise mit einem Bindemittel, Desintegratoren, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel oder oberflächenaktiven/Dispersions-Mittel gemischt, hergestellt werden. Geformte Tabletten, welche eine Mischung des pulverförmigen Wirkstoffs mit irgendeinem geeigneten Träger umfaßt, können durch Formen in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Die Tabletten können wahlweise beschichtet oder eingekerbt werden und können so zubereitet werden, daß sie eine langsame oder regulierte Freisetzung des darin befindlichen Wirkstoffs vorsehen. Die Tabletten können wahlweise mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sein, zur Freisetzung in vom Magen verschiedenen Bereichen des Darms.
Ein Sirup kann hergestellt werden durch Zugeben des Wirkstoffs zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Zuckers; beispielsweise Saccharose, zu welcher ebenso irgendwelche zusätzlichen Bestandteile gegeben werden können. Solche zusätzlichen Bestandteile können Geschmacksmittel, ein Mittel zur Verzögerung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit irgendeines anderen Bestandtells, wie etwa ein mehrwertiger Alkohol, beispielsweise Glycerin oder Sorbit, und geeignete Konservierungsstoffe umfassen.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen umfassen herkömmlicherweise eine sterile wäßrige Zubereitung der Wirkstoffverbindung, welche vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
Zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen weiterhin einen oder mehrere zusätzlichen Bestandteile umfassen, gewählt aus Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksmitteln, Bindemitteln, Desintegratoren, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickungsmitteln, Gleitmitteln, Konservierungsstoffen (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen.
Bei Verwendung in der Medizin sollten die Salze der Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Additionssalze sein,jedoch können pharmazeutisch unannehmbare Salze verwendet werden, um die Base oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Base herzustellen, so daß diese vom Umfang der Erfindung nicht ausgeschlossen sind. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die aus den folgenden Säuren hergestellten: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Malein-, Salicyl-, Toluol-p-sulfon-, Wein-, Zitronen-, Essig-, Methansulfon-, Ameisen-, Bernstein-, Naphthalin-2-sulfon-, Isethion-, Lactobion- und Benzolsulfonsäure.

Beispiele

Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung angegeben und sind keineswegs als deren Beschränkung aufzufassen. Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben.

Beispiel 1 Herstellung von Stereoisomeren von 4'-[1-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl)methansulfonanitid (XVIIIa und XVIIIb)

(a) Gemeinsame Umsetzung:

Verbindung (XXX) (12,9g) und Verbindung (XXV) HCl (10,0g) und Triethylamin (7,4 ml) wurden in Acetonitril (150 ml) vereinlgt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Innerhalb zwei Stunden wurde aus der anfänglichen Suspension eine klare Lösung, worauf kurz danach eine spontane Ausfällung eines weißen Produkts erfolgte. Nach dem Rühren während 18 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, wobei 8,2 g Rohprodukt erzielt wurden.

(b) Erste Reinigungsalternative; Verbindung XVIIIa

Die 18,2 g Rohprodukt aus der Umsetzung wurden durch Erwärmen in 90% EtOH, enthaltend konzentrierte HCl (4 ml), gelöst, aus welcher Lösung die Verbindung (XVIIIa) als HCl-Salz (6,5g) ausfiel, Fp 193-196º (zersetzt). Die Analysen für C, H und N bewegten sich innerhalb 0,1% der theoretischen Werte. Die NMR- und Massenspektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Die HPLC- Analyse zeigte an, daß diese Verbindung eine Mischung aus den zwei erwarteten Diastereoisomeren in ähnlichen Mengen, welche von Ansatz zu Ansatz variieren, waren.

(c) Zweite Reinigungsalternative; Verbindung XVIIIb

4,6 g Rohprodukt aus einer Umsetzung ähnlich der obigen wurden in 38 ml 95%-igem EtOH bei Umgebungstemperatur suspendiert (nicht gelöst) und es wurde konzentrierte HCl (1,9 ml) langsam zugetropft. Nach vierstündigem Rühren wurde die Suspension filtriert und der Feststoff mit EtOH (6 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet, wobei die Verbindung XVIIIb HCl (4,5 g). Fp 193-195º (zersetzt), erzielt wurde. Die Elementaranalyse für C, H und N, die NMR- und Massenspektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein und waren im wesentlichen die gleichen wie diejenigen für die obige Verbindung XVIIIa HCl. Die HPLC- Analyse der Verbindung XVIIIb HCl zeigte jedoch, daß das Diastereoisomer-Verhältnis 95 : 5 zugunsten der Komponente, welche später aus einer C-8-Umkehrphasensäule mit einer mobilen Phase aus H&sub2;O/Acetonitril eluierte, war. Der Vergleich mit der HPLC-Retention der Verbindung XXXVIII (Beispiel 8, nachstehend) wurde festgestellt, daß das predominante Diastereoisomer bei der Verbindung XVIIIb das R, S/S,R-Enantionmerenpaar war.

A. Herstellung von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-naphthyl)methyl-N, N, N- trimethyllammoniumiodid (XXX)

Paraformaldehyd (43 g). 1-oxo-1,2,3-4-Tetrahydronaphthalin (Aldrich Chemlcal Co., Milwaukee, WI 53233) (100g), Dimethylamlnhydrochlorid (61,5g) und konzentrierte HCl (11.4 ml) wurden in EtOH (380 ml) vereinigt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnung mit Aceton (3000 ml) und Kühlen auf 4ºC erschien ein Niederschlag, welcher abfiltriert und zwischen EtOAc und überschüssigem wäßrigen NaHCO&sub3; aufgeteilt wurde. Die EtOAc-Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 79 g Öl zurückblieben. Dieses Öl wurde mit Methyliodid (54 g) in Aceton (100 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperaturwährend einer Stunde gerührt. Daraus resultierte die Ausfällung derVerbindung (XXX) (96g) als weißer Feststoff, Fp 199-200º, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

B. Herstellung von 4'-(2-Amino-1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (XXV)

4'-(2-Dibenzylaminoacetyl)methansulfonanilid (XXVI) (32,7 g) und Pd/C- Katalysator (1.5 g) wurden in MeOH (200 ml), H&sub2;O (25 ml) und konzentrierter HCl (6.6 ml) vereinigt und während 24 Stunden bei 35ºC und einem Wasserstoffgasdruck von 3 Atmosphären in einer Parr-Hydrierungsvorrichtung geschüttelt, nach welcher Zeit 3 Äquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem weißen Feststoff eingedampft, welcher zweimal aus 2-PrOH/H&sub2;O umkristallisiert wurde. Dies ergab 4.3 g der Verbindung (XXV) HCl, Fp 178-180ºC, deren Elementaranalyse für C, H und N, NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten.

C. Herstellung von 4'-(2-Dibenzylaminoacetyl)methansulfonanilid (XXVI)

4,-(2-Bromoacetyl)methansulfonanilid (Temple. D.L. et al., J. Med. Chem., 19(5), 626-633(1976) (40g) und Dibenzylamin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (55.2 g) wurden in Aceton (550 ml) vereinigt und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein schwerer Niederschlag aus Dibenzylamin HBr wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und zuerst aus MeOH und dann aus 2-PrOH umkristallisiert. Hierbei wurde das Produkt 4'-(2-Dibenzylaminoacetyl)methansulfonanilid (XXVI) als kristalliner Feststoff (42,9 g). Fp 131 - 134ºC, erzielt, dessen Dünnschicht-Chromatographieanalyse (Silica, EtOAc/Hexan) und NMR eine einzige Verbindung mit der oben angegebenen Struktur anzeigten.

Beispiel 2 Herstellung von 4'-[1-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy- 1-oxo-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XIX)

Verbindung (XXVII) (4,0 g), Verbindung (XXV) HCl (2,84 g) und Trlethylamin (1,5 ml) wurden in Acetonitril (40 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur während 18 Stunden gerührt. Das Acetonitril wurde teilweise (etwa zur Hälfte) aus der Suspension verdampft und der Rückstand mit EtOH (50 ml) zerrieben und filtriert. Der resultierende Feststoff wurde zweimal auskristallisiert, zuerst aus EtOH (50 ml) plus konzentrierte HCl (2 ml) und dann aus 90% EtOH, wobei die Verbindung (XIX) HCl (2,6 g), Fp 190-194ºC, als weißer Feststoff erzielt wurde. Die Analysen für C, H und N bewegten sich innerhalb 0,1 % der theoretischen Werte. Die NMR- und Massenspektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

A. Herstellung von N-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthyl)methyl-N,N,N-trimethylammoniumiodid (XXVII)

Paraformaldehyd (24 g). 1-oxo-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxynaphthalin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (40 g), Dimethylaminhydrochlorid (17.1 g) und konzentrierte HCl (4,5 ml) wurden in EtOH (150 ml) vereinigt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verdünnung mit Aceton (1500 ml) und Abkühlung auf 4ºC ergab weiße Kristalle des Mannich-Base HCl-Salzes (24 g) als Zwischenverbindung. Dieses wurde durch Filtration gesammelt und zwischen EtOAc und überschüssigem wäßrigen NaHCO&sub3; aufgeteilt. Die EtOAc-Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 18 g der öligen freien Base erhalten wurden. Dieses Öl wurde in Aceton (200 ml) gelöst und die Lösung filtriert und Methyliodid (13,2 g) zugesetzt. Die Lösung wurde unterRückfluß während 15 Minuten erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und die resultierende Suspension filtriert, wobei Verbindung (XXVII) (28 g) als weißer Feststoff, Fp 176-177ºC, erzielt wurde, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 3 Herstellung von 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetranydro-6-methoxy-1-oxo-2- naphthyl)methyl)amino)ethyl)methansulfonanilid (XX)

Verbindung (XXVII) (8,1 g), Verbindung (XXVIII) HCl (5,5 g) und Triethylamin (37,5 ml) wurden in Acetonitril (150 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur während 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (20:1 v/v) gereinigt. Das Produkt, Verbindung (XX), wurde mit EtOH/konzentrierter HCl erwärmt und zu einem Feststoff eingedampft, welcher aus 90% EtOH umkristallisiert wurde, wobei Verbindung (XX) HCl als weißer Feststoff, 3, 16 g, Fp 208-21 0ºC (zersetzt) erzielt wurde, dessen NMR und Massenspektren sowie Elementaranalyse für C, H und N mit der angegebenen Struktur übereinstimmten.

A. Herstellung von 4'-(2Aminoethyl)methansulfonanilid (XXVIII)

4-(2-Benzylaminoethyl)methansulfonanilid (XXIX HCl) (8,0 g) und 20% Pd/C (0.5g) wurden in MeOH (200 ml) vereinigt und bei 40ºC während 18 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung unter einem durchschnittlichen Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären erwärmt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die Konzentrierung des Filtrats verursachte die Ausfällung der Verbindung (XXVIII) HCl, 5,5 g, als weißer Feststoff, Fp 244-246ºC (zersetzt), dessen Elementaranalyse für C, H und N und NMR-Spektrum mit der angegebenen Struktur übereinstimmten.

B. Herstellung von 4'-(2-Benzylaminoethyl)methansulfonanilid (XXIX)

2-(4-Methansulfonamidophenyl)ethylmethansulfonat (XXXII) (20 g), Benzylamin (7,0g) und Triethylamin (15 ml) wurden in Dimethylformamid (75 ml) vereinigt und 18 Stunden bei 100ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in EtOAc gelöst, welcher mit gesättigter NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft wurde, um ein dunkles Öl zu ergeben. Dieses wurde auf einer Silicasäure chromatographiert, wobei 8,0g eines festen Produkts mit CHCl&sub3;/MeOH/konzentriertes NH&sub4;OH (15:1:0,1) eluiert wurden. Dieser Feststoff wurde mit MeOH/konzentrierte HCl (10:1) behandelt, wodurch die Ausfällung von 4'-(2-Benzylaminoethyl)methansulfonanilid HCl (XXIX HCl), Fp 244- 245ºC, bewirkt wurde, dessen NMR mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmte.

C. Herstellung von 2-(4-Methansulfonamidophenyl)ethylmethansulfonat (XXXII)

2-(4-Methansulfonamidophenyl)ethylmethansulfonst (XXXII) wurde aus 2-(4-Aminophenyl)ethanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (40,4g), welches In Pyridin (250 ml) gelöst war, hergestellt. Methansulfonylchlorid (46 g) wurde tropfenweise bei Umgebungstemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen. Dies bewirkte die Abtrennung eines pinkfarbenen Feststoffs, bei dem es sich um das 2-(4-Methansulfonamidophenyl)ethylmethansulfonat (XXXII), Fp 132- 136ºC, handelte. Sein NMR stimmte mit der angegebenen Struktur überein und es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 4 Herstellung von 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-naphthyl)-methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXI)

Verbindung (XXX) (4.3g), Verbindung XXVIII) HCl (3, 1 g) und Triethylamin (25 ml) wurden in Dimethylformamid (80 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktlonsmischung wurde konzentriert und der Rückstand in 2N HCl gelöst, welcher mit Äther gewaschen, mit konzentriertem NH&sub4;OH basisch gestellt und mit EtOAc extrahiert wurde. Das EtOAc wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH/konzentrierte HCl gelöst und zur Bildung eines Feststoffs konzentriert. Dieser wurde aus Me-OH/EtOAc umkristallisiert, um die Verbindung XXI HCl (0,7g). Fp 209-211ºC zu ergeben, welche die korrekte Elementaranalyse für ein 1/3-Hydrat ergab. Die NMR- und Massenspektralanalysen stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

Beispiel 5 Herstellung von 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXII)

Verbindung (XXI) (0,75g) wurde mit NaBH&sub4; (0.14g) in MeOH (30 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur während 3 1/2 Stunden gerührt. Weitere 0,14 g NaBH&sub4; wurden zugegeben und die Reaktion während einer weiteren 1/2 Stunde gerührt. Aceton (10 ml) wurde zugegeben. Nach 18-stündlgem Rühren wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen EtOAc und wäßrigem NaHCO&sub3; aufgeteilt. Das EtOAc wurde verdampft und der Rückstand auf einer Silica-Säule chromatographiert, wobei das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH als gummiartiger Feststoff (0,5 g) eluiert wurde. Dieses wurde in sein HCl-Salz unter Verwendung von EtOH/konzentrierte HCl überführt und aus EtOH umkristallisiert, wobei die Verbindung XXII HCl (0,2 g), Fp 214-220ºC (zersetzt) erzielt wurde. Die Elementaranalyse für C, H und N und das Massenspektrum stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Das NMR-Spektrum deutete an, daß das 1,2-trans- Isomer der Hauptbestandteil war, obwohl etwas 1,2-cis-Isomer ebenso vorlag.

Beispiel 6 Herstellung von 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl)methansulfonanilid (XXIII)

2-Aminomethyl-1,2,3-4-tetrahydronaphthalin (XXXI) (10g) wurden in Dimethylformamid (75 ml), enthaltend Triethylamin (25 ml), gelöst und auf 100ºC erwärmt. Hierzu wurde in kleinen Portionen über drei Stunden 2-(4-Methansulfonamidophenyl)ethylmethansulfonat (XXXII) (19 g) zugegeben. Nach dem Erwärmen während weiteren 18 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Das EtOAc wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft und der Rückstand auf einer Silica-Säule chromatographiert, wobei das Produkt mit EtOAc/MeOH (20:1) eluiert wurde. Das freie Amin wurde in sein HCl-Salz durch Auflösen in MeOH, Zugeben eines geringen Überschusses an konzentrierter HCl, Zugabe von EtOAc bis zum Punkt der Ausfällung und dann Konzentrieren der Suspension durch Sieden überführt. Das Produkt präzipitierte als weißer Feststoff, 4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid HCl (XXIII HCl), Fp 251-253ºC, dessen Elementaranalyse für C, H und N, NMR- und Massenspektren mit der vorgeschlagenen Struktur übereinstimmten.

A. Herstellung von 2-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (XXXI)

2-Nitromethyl-3,4-dihydronaphthalin (XXXV) (25 g) und 20% Pd/C (1,0 g) wurden in MeOH (200 ml) vereinigt und in einer Parr-Hydriervorrichtung bei einem Wasserstoffdruckvon 3 Atmosphären während 24 Stunden geschüttelt, nach welcher Zeit die theoretische Menge Wasserstoff (4 Äquivalente) absorbiert waren. Die Entfernung des Katalysators und Lösungsmittels hinterließen ein Öl (24 g), welches in das HCl-Salz durch Auflösung in MeOH unter Zugabe von konzentrierter HCl überführt wurde. Das Produkt, die Verbindung XXXI HCl, wurde aus 2- Propanol umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff, Fp 230ºC (zersetzt) erzielt wurde. Seine Elementaranalyse und das NMR-Spektrum stimmten mit der angegebenen Struktur überein.

B. Herstellung von 2-Nitromethyl-3,4-dihydronaphthalin (XXXV)

Eine Lösung von β-Tetralon (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) (24,5 g) und Ethylendiamin (1,75g) in Nitromethan (250 ml) wurde bei 80ºC während 16 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein rotes Öl erhalten wurde. Dieses wurde teilweise mittels Elutlon durch eine kurze Silica-Säule unter Elution mit Hexan/EtOAc (9:1 v/v) gereinigt. Das Produkt war ein pinkfarbenes Öl (26 g), welches nicht gereinigt, sondern direkt für die nächste Umsetzung verwendet wurde.

Beispiel 7 Herstellung von 4'-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXIV)

Eine Mischung von 4'-[1-oxo-2-(N-Benzyl-N-((1,2,3,4-tetrahydro-2-naph- thyl)methyl)amino)ethyl]methansulfoanilid HCl (XXXIIII) (10 g) und 20% Pd/C (0,8g) in MeOH (200 ml) wurde 18 Stunden auf einer Parr-Hydriervorrichtung bei einem Durchschnittsdruck von 3 Atmosphären geschüttelt, während welcher Zeit zwei Äquivalente Wasserstoff absorbiert wurden. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um einen Feststoffzu ergeben, welcher aus MeOH umkristallisiert wurde. Das Produkt 4'-[1-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfoanilid HCl (XXIV HCl) wurde in zwei getrennten Ansätzen gesammelt. Der erste Ansatz, 3,5 g, besaß einen Fp von 204-206ºC. Der zweite Ansatz, 1,5 g, welcher aus der Mutterlauge durch Zugabe von EtOAc und Konzentrierung durch Sieden erhalten wurde, besaß einen Fp von 223-225ºC. Beide Ansätze wiesen mit der angegebenen Struktur übereinstimmende Elementaranalysen und Massenspektren auf. Das Kohlenstoff-13- NMR zeigte an, daß die zwei Ansätze des Produkts sich in den relativen Mengen der vorliegenden Diastereoisomeren unterschieden.

A. Herstellung von 4'-[1-oxo-2-(N-Benzyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXXIII)

2-Benzylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (XXXIV) (2,8 g), N,N- Diisopropyl-N-ethylamin (1,44 g) und 4'-(2-Bromoacetyl)methansulfonanilid (Temple, D.L. et al., J. Med. Chem., 19(5), 626-633 (1976)) (3,27g) wurden in Aceton (40 ml) gelöst und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, welches dann mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft wurde. Das HCl-Salz wurde her gestellt durch Auflösen des Rückstands in MeOH/konzentrierte HCl, Konzentrieren und Triturleren des Rückstands mit 2-PrOH und Äther. Das feste Produkt 4'-[1-oxo-2-(N-Benzyl-N-((1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)methyl)amino)ethy]methansulfonanilid HCl (XXXIII HCl), 3 g, wies NMR- und Massenspektren auf, welche mit der angegebenen Struktur übereinstimmten. Es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

B, Herstellung von 2-Benzylaminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (XXXIV)

Eine Lösung von 2-Aminomethyl-1,2,3.4-tetrahydronaphthalin (XXXI) (14,5g), Benzaldehyd (9,7g) und NaBH&sub3;CN (5,8g) in Methanol (150 ml) wurde auf 0ºC gekühlt. Konzentrierte HCl wurde tropfenweise zugegeben, bis der scheinbare pH (Litmus) 3-4 betrug. Die Mischung wurde dann 16 Stunden bei 0º gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in EtOAc gelöst, welcher mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft wurde. Das resultierende Öl wurde in MeOH gelöst, und ein geringer Überschuß an konzentrierter HCl zugegeben, Die Zugabe von EtOAc und das Sieden verursachte Ausfällung der Verbindung XXXIV HCl, welche durch Filtration gesammelt wurde, Ihr NMR stimmte mit der angegebenen Struktur überein und sie wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 8 Herstellung von 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo- 2-(R,S)-naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXXII) und dessen Stereoisomere 4'-[1-(S)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(S)-napthhyl)methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXXVIIIa) und 4'-[1-(S)-Hydroxy-2- (((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(R)-naphthyl)methyl)amino)ethyl)methansulfonanilid (XXXVIIIb)

Verbindung XXX (3,9g) und Verbindung S-(+)-XXV HCl (3,0g) und Triethylamin (2,1 ml) wurden in Acetonitril (50 ml) vereinigt und die Suspension bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff ging langsam in Lösung, worauf innerhalb von 2 Stunden die Ausfällung eines weißen festen Produkts erfolgte. Die Suspension wurde dann 2 Stunden bei 0ºC gerührt und filtriert, wobei ein Filtrat (für nachfolgende Behandlungen beiseite gestellt) und 2,0 g eines weißen Feststoffs, Fp 114-117ºC, α²&sup0;D = +35,9º (c = 1, MeOH) erzielt wurden. Die Elementaranalyse (3,1% I&supmin;, Spuren Cl&supmin;) dieses Feststoffs zeigte an, daß er vorwiegend die freie Base des gewünschten Produkts war, zusammen mit kleinen Mengen von Additionssalzen. Von diesem Material wurden 1,9g in das HCl-Salz durch Suspendieren in 5,5 ml konzentrierter HCl von 14,5 ml destilliertes H&sub2;O, Rühren bei 0ºC während 2 Stunden, Filtrieren des resultierenden Feststoffs und schließlich Umkristallisieren aus 95% EtOH überführt. Dies ergab 1,1 g von XXXVII HCl, Fp 168-170º (zersetzt nach dem anscheinenden Verlust von H&sub2;O bei 104º), α²&sup0;D = +29,9º (c= 1, Me-OH), deren NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten und deren Elementaranalysen für C, H und N innerhalb 0, 1 % der theoretischen Werte für das Hemihydrat lagen. Die HPLC-Analyse dieser Verbindung zeigte an, daß sie eine Mischung aus den zwei möglichen Diastereoisomeren in ähnlichen Mengen war, deren Verhältnis von Ansatz zu Ansatz variierbar war mit konsequenterweise leicht variierbaren Effekten der physikalischen Eigenschaften (Fp, α²&sup0;D).
Eines der einzelnen Diastereoisomeren wurde aus dem Filtrat aus der obigen Originalreaktion erhalten. Diese Acetonitril-Lösung wurde auf ein Volumen von 10 ml eingedampft und auf - 15º während 18 Stunden gekühlt, wobei die Ausfällung eines Feststoffs resultierte, welcher dreimal aus 95% EtOH umkristallisiert wurde. Dies ergab 0,4g der Verbindung XXXVIIIa HI, Fp 204-207ºC (zersetzt), α²&sup0;D = +73,7º (c=0,4, MeOH), deren Elementaranalysen für C, H und N, NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten. Die HPLC-Analyse zeigte an, daß ein einziges Diastereoisomervorlag, und die Röntgenanalyse zeigte, daß es die S,S-Absolutkonfiguration aufwies.
Das andere Stereoisomerwurde durch präparative HPLC erhalten. Injedem der fünf getrennten Durchläufe wurden 0,050 g von XXXVII HCl, gelöst in 5 ml Ausgangslösungsmittelmischung (87% A + 13% B; Lösungsmittel A = H&sub2;O + 1% Triethylamin + 2% Ameisensäure; Lösungsmittel B = Acetonitril), durch eine HPLC-Säule (Supelcosil PLC-8, 25 cm x 21,2 mm, 18 um Teilchengröße) unter Verwendung einerStrömungsrate von 70 ml/Minute und eines Lösungsmittelgradienten von 87% A zu 83% A in 30 Minuten hindurchgeführt. Dies resultierte in der teilweisen Abtrennung der Diastereoisomeren. Fraktionen (20-100 ml jeweils) wurden sofort durch Zugabe von konzentrierter HCl angesäuert und dann durch analytische HPLC analysiert. Fraktionen, welche ≥ 75% des länger zurückgehaltenen Isomeren XXXVIIIb enthielten, wurden gesammelt und bei 35ºC auf ein Volumen von 150 ml eingedampft. Diese Lösung wurde dann auf pH 7 (Litmus) mit NaHCO&sub3; gebracht, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahlert und der Extrakt getrocknet (MgSO&sub4;) und zu einem glasartigen Rückstand elngedampft. Der Rückstand wurde mit 6 ml 1N HCl plus 6 ml gesättigte NaCl-Lösung gerührt, wobei eine Suspension eines weißen Feststoffs resultierte, welcher filtriert wurde, um teilweise gereinigte XXXVIIIb HCl zu erzielen. Diese wurde gereinigt durch Wiederholen der präparativen HPLC, wie eben beschrieben, wobei diesmal lediglich die Fraktionen kombiniert wurden, welche ≥ 95% des einzelnen Diastereoisomeren XXXVIIIb enthielten. Wenn diese Fraktionen kombiniert und wie oben beschrieben behandelt wurden, bestand der resultierende Gesamtfeststoff (25 mg) aus 83% XXXVIIIb HCl und 17% XXXVIIIa.HCl (durch analytische HPLC), Fp 100-103ºC (zersetzt), deren NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten und deren optische Rotationen (c=0,4, MeOH, 20ºC) wie folgt waren: λ = 589, α = 0,0º; λ = 436, α = -9,7º; λ = 365, α = -108º.

A. Herstellung von S-(+)-4'-(2-Amino-1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (S-(+)-XXV

(+)-4'-(2-Dibenzylamino-1-hydroxyethyl)methansulfonanilid(S-(+)- XXXVI), α²&sup0;D = 33,8º (c=2, MeOH), (14,5 g); 20% Pd/C-Katalysator (1,5 g) und konzentrierte HCl (3.0 ml) wurden in EtOH (200 ml) vereinigt und während 20 Stunden bei 35ºC bei einem Wasserstoffgasdruck von 3 Atmosphären in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt, nach welcher Zeit zwei Äquivalente Wasserstoff verbraucht waren. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat an Me-OH/EtOAc verdampft. Dies ergab 6,6g der Verbindung (S-(+)-XXV)-HCl, Fp 190- 191,5ºC (zersetzt), α²&sup0;D = +45,8º (c=2, MeOH), deren Elementaranalyse für C, H und N, NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten. Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgenstrahlenanalyse einer korrelierbaren Verbindung, XXXVIII, als S bestimmt.

B. Herstellung R-(-)-4'-(2-Amino-1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (R-(-)- XXV)

Diese Verbindung wurde mittels dem oben für ihr Enantiomer (S-(+)-XXV), gezeigtes Verfahren hergestellt. Somit ergab die Hydrogenolyse von (R-(-)-XXXVI), α²&sup0;D = -33,8º (c=2, MeOH), (12,0 g), 4,7 g an (R-(-)-XXV).HCl, Fp 187,5-189ºC (zersetzt), α²&sup0;D = 46,9º (c=2, MeOH), deren Elementaranalyse für C, H und N, NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten. Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgenstrahlenanalyse einer korrelierbaren Verbindung, XXXVIII, mit R bestimmt.

C. Herstellung von S-(+ )-4'-(2-Dibenzylamino-1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (S-(+)-XXXVI)

(+)-B-Chlordiisopinocampheylboran (Aldrich Chemical Co.. Milwaukee, WI 53233) (16,5g) und Verbindung XXVI (20,0g) wurden in trockenem Tetrahydrofuran unter N&sub2; bei -25ºC vereinigt. Die Mischung wurde bei -25ºC während 7 Stunden gerührt und dann bei 0ºC während 18 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und durch eine Mischung aus Äther (400 ml) und Diethanolamin (11,6g) ersetzt. Die Mischung wurde dann bei 25ºC während 3 Stunden gerührt. filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem korrespondierenden Material aus einer identischen Herstellung vereinigt und auf einer Silicagel-Säule chromatographiert. Das Produkt wurde mit EtO- Ac/Hexan (1:3) eluiert. Das Produkt wurde aus 2-PrOHkristallisiert, wobei (S-(+)- XXXVI), 14,9g. Fp 80-98ºC. α²&sup0;D = +33,8º (c=2, MeOH), erzielt wurde, deren NMR mit der angegebenen Struktur übereinstimmte. Es wurde für die Hydrogenolyse ohne weitere Reinigung verwendet. Die absolute Stereochemie wurde durch Röntgenstrahlenanalyse einer korrelierbaren Verbindung, XXXVIII, mit S bestimmt.

D. Herstellung von R-(-)-4'-(2-Dibenzylamino-1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (R-(-)-XXXVI)

Diese Verbindung wurde mittels dem oben für ihr Enantiomer, (S-(+)- XXXVI), gezeigtes Verfahren hergestellt. Wenn somit die Verbindung XXVI (39.0g) in analoger Weise mit (-)-B-Chlordiisopinocampheylboran (Aldrich Chemical Co., Milwaukee. WI53233) (32,2g), reduziert wurde, war das Produkt nach der Kristallisation aus 2-PrOH die Verbindung (R-(1)-XXXVI), 12,2g. Fp 82-100ºC, α²&sup0;D = -33.8º (c=2, MeOH), deren NMR mit der angegebenen Struktur übereinstimmte. Es wurde für die Hydrogenolyse ohne weitere Reinigung verwendet. Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgenstrahlenanalyse einer korrelierbaren Verbindung, XXXVIII, mit R bestimmt.

Beispiel 9 Herstellung von 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo- 2-(R,S)-naphthyl) methyl)amino)ethyl]methansulfonanilid (XXXIXa) und deren Stereoisomeren 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(R)- naphthyl)methyl)amino)ethyl)methansulfonanilid (XXXIXb) und 4'-[1-(R)-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-(S)- naphthyl)methyl)amino)ethyl]methansulxonanilid (XXXIXc)

Diese Verbindungen wurden mittels einem Verfahren ähnlich dem obigen für deren optische Antipoden, XXXVII und XXXVIII hergestellt. Wenn somit die Verbindung XXX (5,8 g) und die Verbindung R-(-)-XXV HCl (4,5 g) und Trtethylamin (3,1 ml) bei Umgebungstemperatur in Acetonitril (75 ml) umgesetzt wurden, wurden ein Feststoff und ein Filtrat erhalten. Um den gesamten Feststoff in das HCl-Additionssalz zu überführen, wurde er in konzentrierter HCl (7 ml) und H&sub2;O (20 ml) suspendiert, bei 0ºC während zwei Stunden gerührt und dann filtriert. Die Umkristallisation aus 2-PrOH/H&sub2;O ergab 1,7g an XXXIXa HCl, Fp 100,5-104ºC (anscheinend Verlust an H&sub2;O), α²&sup0;D = -29,6º (c=1, MeOH), deren NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten und deren Elementaranalysen für C, H und N innerhalb 0,15% der für ein Monohydrat vorausgesagten Werte lagen. Die HPLC-Analyse zeigte an, daß die Verbindung als eine Mischung der zwei möglichen Diastereoisomeren in ungefähr gleichen Mengen erhalten wurde. Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgenstrahlenanalyse für eine korrelierbare Verbindung, XXXVIII, festgestellt.
Eines der einzelnen Diastereoisomeren wurde aus dem Original-Acetonitrilfiltrat aus einem ähnlichen Reaktionsdurchlauf im 1,5-fachen Maßstab erhalten. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 25 ml eingedampft und auf -15ºC während 18 Stunden gekühlt, wobei die Ausfällung eines Feststoffs resultierte, welcher mit EtOAc gewaschen und aus wäßrigem EtOH umkristallisiert wurde. Dies ergab 1,8 g der Verbindung XXXIXb HI, Fp 200-201ºC (zersetzt), α²&sup0;D = -72,1º (c=0,42, MeOH), deren Elementaranalysen für C, H und N, NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten. Die HPLC-Analyse zeigte an, daß ein einziges Diastereoisomer (≥ 95%) vorlag, welches die absolute Konfiguration R,R aufwies, wie durch Korrelation mit der Struktur der Verbindung XXXVIII (Beispiel 8, oben) ermittelt.
Das andere Diastereoisomer wurde durch präparative HPLC mittels dem in Beispiel 8 für sein Enantiomer XXXVIIIb beschriebenen Verfahren erhalten. Das Produkt bestand aus 85% XXXIXc HCl und 15% XXXIXb HCl (durch analytische HPLC), Fp 100-103ºC (zersetzt). dessen NMR- und Massenspektren mit der angegebenen Struktur übereinstimmten und deren optische Rotationen (c=0,4, Me-OH, 20ºC) wie folgt waren: λ = 589, α = 0,0º; λ = 436, α = +7,9º; λ = 365, α = +112º.

Beispiel 10 Antihypertonische Wirksamheit

Die blutdrucksenkenden Wirksamkeiten der Verbindungen der Formel (I) wurden bei im Bewußtsein befindlichen, genetisch hypertensiven Ratten (Charles Rlver Breeding Laboratories, Inc. Wilmington, MA 01887) bewertet. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle I für eine ausgewählte Anzahl von Verbindungen zusammengefaßt.

Spontan-hypertensive Ratten

Spontan-hypertensive Ratten (Charles River) mit einem Gewicht zwischen 300-450 g wurden bei dieser Studie verwendet. Systolische und diastolische Blutdruckmessungen wurden dlrekt mit der liegenbleibenden Arterienkanüle durchgeführt.
Am Tag des Eingriffs wurden die Ratten mit Natriumpentobarbital. 50 mg/kg. i.p., anästhetisiert. In die rechte Oberschenkelarterie wurde eine Kanüle eingeführt aus einem Polyäthylenröhrchen (PE50, Innendurchmesser 0.023"), gefüllt mit 10% heparinisierter Kochsalzlösung, und dessen Spitze etwa auf die Größe einer PE10-Röhre (Innendurchmesser 0.011") ausgezogen war. Die Spitze der Kanüle wurde in die Aorta weitergeführt, bis gerade unterhalb des Niveaus der Nieren. Das entgegengesetzte Ende der Kanüle wurde unter der Haut geführt und am Nacken nahe den Schulterblättern nach außen geleitet. Sie wurde dann durch einen Metallfeder-Theter und einen Sattel (BRS/LVE. Beltsville, MD) geführt. welcher am Rücken der Ratte angeheftet und angeklebt war. Die Ratten wurden in Einzelkäfigen gehalten und konnten sich drei Tage erholen. Das Offenbleiben der Kanüle wurde aufrechterhalten durch Abziehen der heparinisierten Kochsalzlösung, Spülen mit normaler Kochsalzlösung und dann Ersetzen des toten Raums in der Kanüle mit 10%-iger heparinisierter Kochsalzlösung (0,3 ml).
Der Blutdruck wurde kontinuierlich unter Verwendung eines Statham- Druckumwandlers (p23id) überwacht und auf einem Grass-Polygraphen (Modell 7) aufgezeichnet, wobei die Ablesungen unter Verwendung eines cardiovaskulären Analysators und eines Datenspeichers (Buxco Electronics) digitalisiert wurden.
Am Versuchstag 1 wurden Kontroll(Grundlinien)-Blutdruckablesungen während 3 Stunden erhalten und gemittelt. Die Testverbindung wurde p.o. oder i.p. verabreicht und der Blutdruck während der nächsten 24 Stunden überwacht. Darauf erfolgte die nächste Dosis der Testverbindung und das Vorgehen wurde während der nächsten 2-3 Tage wiederholt. Der Blutdruck wurde kontinuierlich überwacht und die Ablesungen während jeder Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung gemittelt. Änderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber den Kontroll(Vor-Arzneimittel)-Werten wurden in % ausgedrückt.
Die Verbindungen waren in destilliertem Wasser (zur oralen Verabreichung) oder normaler Kochsalzlösung (für die i.p.-Injektion) gelöst. 0,5% Methylcellulose wurde in manchen Fällen als Träger verwendet. Das Injektionsvolumen betrug 0,1-0,2 ml/ 100 g Körpergewicht. Tabelle I Blutdrucksenkende Wirksamkeit ausgewählter Verbindungen bei spontan-hypertensiven Ratten Verbindung Dosis mg/kg p.o. % Senkung des Blutdrucks (mmHg) systolisch/diastolisch Beispiel 11 Zubereitungen A-Injektion Bestandteil Menge pro Ampulle Verbindung der Formel I Natriumchlorid Wasser für Injektionen, q.s,
Die fein geriebene Wirkstoffverbindung und Natriumchlorid werden in Wasser für die Injektionen gelöst. Die Lösung wird filtriert und durch Autoclaven-Behandlung sterilisiert. B-Suppositorium Bestandteil Menge pro Suppositorium Verbindung der Formel I Kakaobutter, q.s. oder Wecobee-Base
Wecobee ist ein Warenzeichen einer hydrierten Carbonsäure.
Die fein zermahlene Wirkstoffverbindung wird mit der geschmolzenen Suppositoriumbase (entweder Kakaobutter oder Wecobee-Base) vermischt, in Formen gegossen und abkühlen gelassen, um die erwünschten Suppositorien zu erzielen. C-Sirup Bestandteil Menge pro 5 ml Verbindung der Formel I Glycerin Saccharose Methylparaben Kirschengeschmack Einfärbung Wasser
Glycerin, Saccharose, Methylparaben und Geschmacksmittel werden in 70% der Gesamtansatzmenge Wasser vereinigt. Färbemittel und Wirkstoffverbindung werden im verbleibenden Wasser gelöst, dann werden die zwei Lösungen vermischt und durch Filtration geklärt. D-Tablette Bestandteil Menge pro Tablette Verbindung der Formel I Lactose Getreidestärke Polyvinylpyrrolidon Stearinsäure Magnesiumstearat
Die Wirkstoffverbindung wird fein zermahlen und innig mit den pulverisierten Hilfsmitteln Lactose, Getreidestärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat und Stearinsäure vermischt. Die Zubereitung wird dann komprimiert, um eine Tablette mit einem Gewicht von 430 mg zu erziehen. E-Kapsel Bestandteil Menge pro Kapsel Verbindung der Formel I Lactose Getreidestärke Stearinsäure
Die fein verteilte Wirkstoffverbindung wird mit den pulverförmigen Hilfsmitteln Lactose, Getreidestärke und Stearinsäure vermischt und in Gelatinekapseln verpackt.

Beispiel 12 Toxische Effekte

Für Ratten wurde der LD&sub5;&sub0; mit > 250 mg/kg p.o. bestimmt. Der LD&sub5;&sub0; für Mäuse betrug 250 mg/kg i.p.

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

in der

R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;

R&sub2; Carbonyl, Hydroxymethylen oder Methylen; und

R&sub3; Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten;

oder ein Salz davon.

2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus:

4'-[1-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-2-naphthyl)-methyl)-amino)-ethyl]methansulfonanilid;

4'-[1-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthyl)-methyl)amino)-ethyl]-methansulfonanilid;

4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-oxo-2-naphthyl)-methyl)-amino)ethyl]-methansulfonanilid;

4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-oxo-2-naphthyl)-methyl)-amino)methyl]-methansulfonanilid;

4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-1-hydroxy-2-naphthyl)-methyl)-amino)-ethyl]-methansulfonanilid;

4'-[2-(((1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthyl)-methyl)-amino)-ethyl]-methansulfonanilid; und

4'-[1-Hydroxy-2-(((1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl)-methyl)-amino)-ethyl]-methansulfonanilid;

in irgendeiner seiner enantiomeren, diastereomeren oder racemischen Formen oder als Mischung aus zwei oder mehreren solchen Formen in beliebigen Verhältnissen;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Das Hydrochlorid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Methansulfonatsalz einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 2.

4. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Krankheit oder eines Krankheitszustandes.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder der Behandlung von Hypertension.

6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Bindemittel dafür und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere therapeutische Bestandteile.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

in der R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, R&sub2; Carbonyl und R&sub3; Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, oder eines Salzes davon, welches Verfahren darin besteht, eine Verbindung der Formel (VI)

in der R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der Formel (II)

in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, R Niedrigalkyl und R' Niedrigalkyl oder -R'R'- einen alicyclischen Ring bedeuten oder mit einer Verbindung der Formel (IV)

worin R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;

umsetzt und anschließend gewünschtenfalls die in dieser Weise gebildete Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon umwandelt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, R&sub2; Methylen und R&sub3; Hydroxy bedeuten, oder eines Salzes davon, welches Verfahren darin besteht, eine Verbindung der Formel (XIV)

in der R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Bn Benzyl bedeutet, reduziert und debenzyliert, oder eine Verbindung der Formel (XVII)

in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, reduziert;

und anschließend gewünschtenfalls die in dieser Weise gebildete Verbindung der Formel (I) in ein Salz davon umwandelt.