[go: up one dir, main page]

DE68909501T2 - Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien. - Google Patents

Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien.

Info

Publication number
DE68909501T2
DE68909501T2 DE89110821T DE68909501T DE68909501T2 DE 68909501 T2 DE68909501 T2 DE 68909501T2 DE 89110821 T DE89110821 T DE 89110821T DE 68909501 T DE68909501 T DE 68909501T DE 68909501 T2 DE68909501 T2 DE 68909501T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cysteine
compound
hydroxyalkylcysteine
psp
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE89110821T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68909501D1 (de
Inventor
Yoshikuni Itoh
Tatsuhiko Katori
Chikako Kiyohara
Hiroyuki Mizuno
Susumu Sato
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Publication of DE68909501D1 publication Critical patent/DE68909501D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE68909501T2 publication Critical patent/DE68909501T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hydroxyalkylcystein-Derivat und ein Expectoranz, das das Hydroxyalkylcystein-Derivat als aktiven Bestandteil umfaßt.
    • Beschreibung des Hintergrundes
  • Bis heute sind S-(2-Hydroxyethyl)-L-cystein [Journal of Pharmaceutical Sciences, 50, 312 (1961)] und S-(3- Hydroxypropyl)-L-cystein [Biochem. J., 100, 362 (1966)] als Hydroxyakylcystein-Derivate bekannt. Jedoch ist alles, was bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkungen berichtet worden ist, daß S-(2-Hydroxyethyl)-L-cystein anti-seborrhoische Wirkung aufweist (DE-OS 22 19 726) und daß S-(3-Hydroxypropyl)- L-cystein gegen Anticholesterinämie und Arteriosklerose wirksam ist (US-Patent Nr. 3,892,852).
  • Andererseits werden Cystein-Derivate, wie beispielsweise Carbocystein, N-Acetylcystein, Cysteinethylesterhydrochlorid und dergleichen als Expectoranzien verwendet.
  • Die oben beschriebenen Cystein-Derivate sind, wenn sie in Expectoranzien verwendet werden, nicht vollständig zufriedenstellend, insbesondere weisen sowohl N-Acetylcystein als auch das -ethylesterhydrochlorid die Probleme starker Toxizität und chemischer Instabilität auf.
  • Deshalb ist die Entwicklung eines Expectoranz, das Stabilität, geringe Nebenwirkungen und Toxizität sowie eine ausgezeichnete Expectoranz-Wirkung besitzt, erwünscht.
  • In Anbetracht dieser Umstände synthetisierten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Anzahl von Verbindungen und überprüften ihre pharmakologischen Wirkungen. Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß das Hydroxyalkylcystein-Derivat, das durch die folgende Formel (I) dargestellt wird, die obigen Bedingungen erfüllte und eine ausgezeichnete Expectoranz-Wirkung aufwies.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Hydroxyalkylcystein-Derivat bereitzustellen, das durch die folgende Formel (I)
  • dargestellt wird, in der n eine ganze Zahl von 5 bis 24 darstellt.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Expectoranz bereitzustellen, das ein durch die Formel (I) dargestelltes Hydroxyalkylcystein-Derivat als aktiven Bestandteil umfaßt.
  • Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anschließend aus der folgenden Beschreibung leichter offenkundig.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In der Formel (I) oben ist n eine ganze Zahl zwischen 5 und 24, vorzugsweise zwischen 5 und 10 und am bevorzugtesten zwischen 5 und 7.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die Reaktion hergestellt, an der ein substituierter Alkylalkohol (II) und Cystein (III) gemäß der folgenden Reaktionsformel
  • beteiligt sind, in welcher X ein Halogenatom, eine Tosyloxy- Gruppe oder eine Methansulfonyloxy-Gruppe darstellt und n eine oben definierte ganze Zahl ist.
  • Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem man 1 Mol einer Verbindung (III) pro 1-1,2 Mol einer Verbindung (II) über 4-24 Stunden in einem geeigneten Lösungsmittel bei einem pH von ungefähr 9 unter Verwendung eines Alkali bei Raumtemperatur oder, falls erforderlich, unter Erwärmung umsetzt.
  • Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid können als Alkali verwendet werden. Wasser, ein Wasser-Methanol-Lösungsmittel oder ein Wasser-Ethanol-Lösungsmittel sind als Lösungsmittel wünschenswert.
  • Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel (Ether, Ethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid oder dergleichen) gewaschen, und der pH der wäßrigen Schicht wird unter Verwendung von Salzsäure oder dergleichen auf zwischen 4 und 5 eingestellt. Falls Kristalle ausfallen, werden sie durch Filtration gesammelt und durch Umkristallisation oder dergleichen gereinigt. In dem Fall, in dem die Kristalle nicht ausfallen, wird die wäßrige Schicht unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird unter Verwendung von absolutem Methanol oder dergleichen extrahiert. Nach Konzentrieren des Extrakts wird Ether dazugegeben, um Kristalle auszufällen, welche dann durch Umkristallisation oder dergleichen gereinigt werden. Alternativ werden aus dem Rückstand Kristalle mit Aceton erzeugt und dann durch Ionenaustausch-Säulenchromatographie oder durch Umkristallisieren gereinigt. Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird unter Verwendung dieser Verfahren erhalten.
  • Anschließend werden experimentelle Beispiele gegeben, um die Expectoranz-Wirkung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu erläutern. Diese Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung gegeben und sollen dieselbe nicht beschränken.
    • EXPERIMENTELLE BEISPIELE Testverfahren:
  • Die Expectoranz-Wirkung wurde basierend auf dem Verfahren von Sakuno [Manchurian Medical Journal, 33, 779 (1940)] untersucht.
  • Die Testverbindung wurde in einer wäßrigen Lösung von 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) suspendiert oder gelöst. Die Lösung wurde oral mit 500 mg/kg an Kaninchen verabreicht. Zur gleichen Zeit wurde 1 mg/kg einer 0,6%-igen Phenolsulfonphthalein(PSP)-Injektionslösung in die Ohrvene der Kaninchen verabreicht. Dreißig Minuten später wurde die Halsschlagader durchtrennt, und die Kaninchen wurden durch Ausbluten geopfert. Eine Kanüle wurde in die Trachea eingeführt, und eine erwärmte (38ºC) wäßrige Lösung von 5%-igem Natriumbicarbonat (12,5 ml/kg) wurde durch die Kanüle infundiert. Nach Belassen über 10 Minuten wurde die infundierte Lösung langsam herausgezogen und dann wieder infundiert. Dieses Verfahren wurde insgesamt dreimal wiederholt. Die gesammelte Endlösung wurde bei 10000 U/min 30 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Nach Einstellen des pH des so erhaltenen Überstands auf 8,0 mit 1 N Salzsäure wurde die Absorbanz unter Verwendung eines Spektrophotometers bei einer Wellenlänge von 557 nm gemessen, um die Menge an PSP zu bestimmen. Die Menge an PSP wurde in der Kontrollgruppe auf die gleiche Weise wie oben beschrieben gemessen, nachdem man oral 10 ml/kg einer wäßrigen Lösung von 0,5% NaCMC verabreicht hatte. Die Expectoranz-Wirkung der Testverbindung wurde durch die Zuwachsrate der Menge an PSP, die in die Atemwege ausströmte, beurteilt.
  • Die Zuwachsrate der PSP-Menge wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
  • Zuwachsrate der PSP-Menge (%) = (S-C)/C x 100
  • worin S die Menge an PSP in der Testverbindungsgruppe ist und C die Menge an PSP in der Gruppe, der 0,5%-iges NaCMC gegeben worden war (Kontrollgruppe), ist.
    • Testergebnisse:
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Testverbindung PSP-Konzentration ug/ml Zuwachsrate von PSP (%) Verbindung Carbocystein Kontrolle Verbindung 1: S-(5-Hydroxypentyl)-L-cystein Verbindung 2: S-(6-Hydroxyhexyl)-L-cysteinWie aus Tabelle 1 gesehen werden kann, zeigten die Kaninchen, denen die Verbindung (I) gegeben worden war, im Vergleich zur Kontrollgruppe einen signifikanten Zuwachs der Menge an PSP in den Luftwegen, was demgemäß belegt, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine ausgezeichnete Expectoranz-Wirkung besitzen.
  • Zusätzlich war die Toxizität der Verbindungen der Formel (I) äußerst gering. Insbesondere waren die Werte für akute Toxizität (LD&sub5;&sub0;) der Verbindung (I), in der n = 5 in Formel (I), größer als 10 g/kg, als sie oral an Mäuse oder Ratten verabreicht wurde.
  • Wenn die Verbindung (I) als Expectoranz verwendet wird, ist die Dosis verschieden, abhängig von dem Verabreichungsweg oder den Symptomen. Jedoch ist im Fall oraler Verabreichung bei normalen Erwachsenen eine tägliche Verabreichung von 0,1-5 g einmal oder über mehrere Dosen wünschenswert, während bei der nicht-oralen Verabreichung die tägliche Dosis im Bereich von 0,02-1 g, ebenso entweder als Einzeldosis oder über mehrere Dosen gegeben, liegt.
  • Das vorliegende Expectoranz kann entweder durch orale oder durch nicht-orale Verabreichung in jedem Typ von Präparaten gegeben werden. Bei der oralen Verabreichung können Formen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula, Pastillen oder Flüssigkeiten und dergleichen verwendet werden. Bei nichtoralen Präparaten werden subkutane Injektionen, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen, gemischte Transfusions- oder Infusionspräparate, Suppositorien und dergleichen verwendet. Sie können durch allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Mit anderen Worten können Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula oder Pastillen durch Formulieren geeigneter Kombinationen der Verbindung (I) und von Hilfsstoffen, wie beispielsweise Stärke, Mannit, Laktose oder dergleichen, Bindemitteln, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder dergleichen, Auflösungsmitteln, wie beispielsweise kristalliner Cellulose, Calciumcarboxymethylcellulose oder dergleichen, Gleitmitteln, wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat oder dergleichen, und fluiditätssteigernden Mitteln, wie beispielsweise leichter wasserfreier Kieselsäure oder dergleichen, hergestellt werden. Zusätzlich können wäßrige flüssige Präparate und Injektionspräparate durch Verwendung der wasserlöslichen Eigenschaft der Verbindung (I) hergestellt werden. Suppositorien können durch Dispergieren der Verbindung (I) in einem gewöhnlich verwendeten Basismaterial, wie beispielsweise Kakaobutter, synthetischen Fetten und Ölen oder dergleichen, und Verfestigen der Mischung unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen klar, welche zur Erläuterung der Erfindung gegeben werden und diese nicht beschränken sollen.
    • BEISPIELE [Beispiel 1]
  • Eine kleine Menge Wasser wurde zu 10,0 g (8,26 x 10&supmin;² Mol) L- Cystein gegeben, um eine Suspension herzustellen, und der pH wurde durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden 11,1 g (9,1 x 10&supmin;² Mol) 5-Chlor-1-pentanol gegeben, gefolgt von 4stündigem Rühren bei 60-70ºC. Nach Beendigung der Reaktion wurde dreimal eine Extraktion mit Ether durchgeführt, der pH der wäßrigen Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure auf 4 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde wiederholt mit Aceton gewaschen und dann pulverisiert. Das resultierende Pulver wurde einer Ionenaustauschchromatographie (DOWEX-50W) unterzogen, und die Fraktion, die mit einem 2 N Ammoniakwasser eluierte, wurde gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Wasser/Ethanol-Mischung umkristallisiert, und 12,7 g (Ausbeute: 74%) farblose Kristalle von S-(5-Hydroxypentyl)-L-cystein (Verbindung Nr. 1) wurden erhalten.
  • Fp. 204-207ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ ppm:
  • 1,20-1,84 (6H, m), 2,48-2,76 (2H, m), 3,04-3,24 (2H, m), 3,48-3,72 (2H, m) 4,34 (1H, m)
    • [Beispiel 2]
  • 10,0 g (8,26 x 10&supmin;² Mol) L-Cystein wurden in einer kleinen Menge Wasser suspendiert, und der pH der Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. 13,1 g (9,1 x 10&supmin;² Mol) 6-Chlor-1-hexanol wurden dann dazugegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden bei 60-70ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde dreimal eine Etherextraktion durchgeführt. Der pH der wäßrigen Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure auf 4,45 eingestellt, und die Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Die Kristalle, die ausgefallen waren, wurden filtriert, gespült und aus Wasser umkristallisiert. Das resultierende Material betrug 11,3 g (Ausbeute: 62%) farblose schuppenförmige Kristalle von S-(6-Hydroxyhexyl)-L-cystein, Verbindung Nr. 2 der vorliegenden Erfindung.
  • Fp. 207-209ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ ppm:
  • 1,00-1,80 (8H, m), 2,40-2,76 (2H, m), 3,04-3,18 (2H, m), 3,40-3,72 (2H, m), 4,20-4,44 (1H, m) [Beispiel 3] 13,2 g (Ausbeute: 64%) farblose Kristalle von S-(8- Hydroxyoctyl)-L-cystein (Verbindung Nr. 3) wurden durch Umsetzen von 10,0 g (8,26 x 10&supmin;² Mol) L-Cystein und 15,42 g (9,1 x 10 Mol) 8-Chlor-1-octanol auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten.
  • Fp. 206-208ºC (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ ppin:
  • 0,80-1,80 (12H, m), 2,44-2,76 (2H, m), 3,04-3,28 (2H, m), 3,44-3,72 (2H, m), 4,20-4,48 (1H, m)
    • [Beispiel 4]
  • 2,0 g (1,65 x 10&supmin;² Mol) L-Cystein wurden in einer kleinen Menge Wasser suspendiert, und der pH der Suspension wurde mit einer wäßrigen Lösung von 2 N Natriumhydroxid auf 9 eingestellt. 18 ml Ethanol und 4,7 g (1,82 x 10&supmin;² Mol) 5-Tosyloxy-1-pentanol wurden dann dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde die ganze Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH mit 10%-iger Salzsäure auf 4 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde nach wiederholtem Waschen mit Aceton-Chloroform pulverisiert. Das resultierende Pulver wurde einer Ionenaustauschchromatographie (Dowex-50W) unterzogen und mit 2 N Ammoniakwasser eluiert. Die Fraktion, die eluierte, wurde gesammelt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Materialrückstand wurde aus Wasser- Ethanol umkristallisiert, so daß man 2,46 g (Ausbeute: 72%) farblose Kristalle von S-(5-Hydroxypentyl)-L-cystein (Verbindung Nr. 1) erhielt.
    • [Beispiel 5]
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden aus dem in Tabelle II gezeigten Ausgangsmaterial, den Verbindungen (II), auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-4 hergestellt. Tabelle 2 Ausgangsmaterial Verbindung (I) Verbindungen dieser Erfindung Verbindung (II) 7-Chlor-1-heptanol 9-Chlor-1-nonanol 10-Brom-1-decanol 11-Brom-1-undecanol 12-Brom-1-dodecanol 13-Brom-1-tridecanol 14-Chlor-1-tetradecancl 15-Chlor-1-pentadecanol 16-Chlor-1-hexadecanal 17-Chlor-1-heptadecanol 18-Brom-1-octadecanal 19-Chlor-1-nonadecanol 20-Chlor-1-eicosanol S-(7-Hydroxyheptyl)-L-cystein S-(9-Hydroxynonanyl)-L-cystein S-(10-Hydroxydecanyl)-L-cystein S-(11-Hydroxyundecanyl)-L-cystein S-(12-Hydroxydodecanyl)-L-cystein S-(13-Hydroxytridecanyl)-L-cystein S-(14-Hydroxytetradecanyl)-L-cystein S-(15-Hydroxypentadecanyl)-L-cystein S-(16-Hydroxyhexadecanyl)-L-cystein S-(17-Hydroxyheptadecanyl)-L-cystein S-(18-Hydroxyoctadecanyl)-L-cystein S-(20-Hydroxyeicosanyl)-L-cystein
    • FORMULIERUNGSBEISPIELE [Beispiel 6] (Tabletten)
  • Tabletten wurden unter Verwendung bekannter Verfahren und der folgenden Bestandteile hergestellt. Diese Tabletten können als filmbeschichtete oder zuckerbeschichtete Tabletten hergestellt werden. Verbindung Nr. 1 Kristalline Cellulose Laktose Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat Insgesamt Tablette
    • [Beispiel 7] (Kapseln)
  • Granula wurden unter Verwendung bekannter Verfahren und der folgenden Bestandteile hergestellt und dann in Nr. 1-Kapseln gefüllt. Verbindung Nr. 2 Kristalline Cellulose Leichte wasserfreie Kieselsäure Talcum Insgesamt Kapsel
    • [Beispiel 8] (Granula)
  • Granula wurden gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 3 Laktose Stärke Polyvinylpyrrolidon Insgesamt
    • [Beispiel 9] (Pastillen)
  • Pastillen wurden gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 1 Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon Saccharose Insgesamt Pastille
    • [Beispiel 10] (Pulver)
  • Pulver wurde gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 2 Leichte wasserfreie Kieselsäure Laktose Stärke Insgesamt
    • [Beispiel 11] (Sirup)
  • Ein Sirup wurde gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt. Verbindung Nr. 3 Ethylparaoxybenzoat Saccharose
  • Der Sirup wurde durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf ein Volumen von 10 ml hergestellt.
    • [Beispiel 12] (Suppositorien)
  • Suppositorien wurden gemäß bekannten Verfahren durch Formen und Verfestigen, nachdem die folgenden Bestandteile geschmolzen und gerührt worden waren, hergestellt. Verbindung Nr. 1 Kakaobutter Insgesamt Suppositorium

Claims (2)

1. Hydroxyalkylcystein-Derivat der folgenden Formel (I),
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 24 darstellt.
2. Expektorans, umfassend ein Hydroxyalkylcystein-Derivat der folgenden Formel (I),
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 24 darstellt.
DE89110821T 1988-06-16 1989-06-14 Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien. Expired - Fee Related DE68909501T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP63148653A JPH0788352B2 (ja) 1988-06-16 1988-06-16 ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68909501D1 DE68909501D1 (de) 1993-11-04
DE68909501T2 true DE68909501T2 (de) 1994-05-05

Family

ID=15457618

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68915341T Expired - Lifetime DE68915341T2 (de) 1988-06-16 1989-06-14 Expektoranz, das ein Hydroxy-alkyl-cystein-Derivat enthält.
DE89110821T Expired - Fee Related DE68909501T2 (de) 1988-06-16 1989-06-14 Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68915341T Expired - Lifetime DE68915341T2 (de) 1988-06-16 1989-06-14 Expektoranz, das ein Hydroxy-alkyl-cystein-Derivat enthält.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US5047428A (de)
EP (2) EP0346883B1 (de)
JP (1) JPH0788352B2 (de)
KR (2) KR950004677B1 (de)
CA (2) CA1312090C (de)
DE (2) DE68915341T2 (de)
ES (2) ES2059625T3 (de)
HK (1) HK125096A (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0788352B2 (ja) * 1988-06-16 1995-09-27 エスエス製薬株式会社 ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤
JP4098850B2 (ja) * 1997-07-16 2008-06-11 久光製薬株式会社 Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）−ｌ−システインを含有する経口用製剤
JP2000133368A (ja) 1998-10-20 2000-05-12 Yazaki Corp 防水コネクタとダミー栓の係止構造
KR20030097892A (ko) * 2001-05-25 2003-12-31 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 의약 배합제
JP4365107B2 (ja) * 2001-05-25 2009-11-18 エスエス製薬株式会社 医薬組成物
JP3805646B2 (ja) * 2001-05-25 2006-08-02 久光メディカル株式会社 医薬液剤
JP4490668B2 (ja) * 2003-10-23 2010-06-30 田辺三菱製薬株式会社 下痢治療薬
WO2007040188A1 (ja) * 2005-10-03 2007-04-12 Sankyo Company, Limited 杯細胞過形成抑制のための医薬組成物
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
CN102180820B (zh) * 2011-03-16 2014-03-12 四川科伦药物研究有限公司 一种制备高纯度福多司坦的纯化方法
CN103768011A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 天津药物研究院 福多司坦注射剂及其制备方法
CN103113273B (zh) * 2013-02-01 2014-09-10 浙江国邦药业有限公司 一种福多司坦的合成方法
CN104418779B (zh) * 2013-08-26 2017-08-08 天方药业有限公司 高纯度福多司坦的制备方法
CN104326954B (zh) * 2014-10-17 2016-03-30 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种福多司坦的合成方法
CN106432021B (zh) * 2016-09-23 2018-03-27 威海迪素制药有限公司 一种福多司坦结晶的制备方法
CN115925593A (zh) * 2023-01-10 2023-04-07 浙江国邦药业有限公司 一种福多司坦的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3111M (fr) * 1963-12-02 1965-02-08 Rech S Pharma Et Scient Médicament a base de dérivé de cystéine.
US4085217A (en) * 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US3891749A (en) * 1969-10-07 1975-06-24 Rech Pharm Scientifiques Digestive pharmaceutical composition comprising S-carboxymethyl cysteine for reducing viscosity of respiratory tract secretions, and method of treating therewith
FR2187326B1 (de) * 1972-06-15 1975-10-17 Rech Pharm Scientifiques
US4005222A (en) * 1975-05-21 1977-01-25 Mead Johnson & Company Mucolytic mercaptoacylamidobenzoic and benzenesulfonic acid compounds and process
ES469060A1 (es) * 1978-04-22 1979-04-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados tio- prenilicos con actividad farmacologica
ES524820A0 (es) * 1983-08-08 1985-02-01 Vinas Lab Procedimiento para la obtencion de un nuevo derivado de carbocisteina
JPH0788352B2 (ja) * 1988-06-16 1995-09-27 エスエス製薬株式会社 ヒドロキシアルキルシステイン誘導体およびこれを含有する去痰剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0346882A2 (de) 1989-12-20
KR900000336A (ko) 1990-01-30
CA1325597C (en) 1993-12-28
US4906665A (en) 1990-03-06
JPH023674A (ja) 1990-01-09
EP0346883B1 (de) 1994-05-18
CA1312090C (en) 1992-12-29
US5047428A (en) 1991-09-10
KR950004677B1 (ko) 1995-05-04
HK125096A (en) 1996-07-19
KR950004676B1 (ko) 1995-05-04
ES2056153T3 (es) 1994-10-01
ES2059625T3 (es) 1994-11-16
DE68909501D1 (de) 1993-11-04
EP0346883A2 (de) 1989-12-20
EP0346882A3 (en) 1990-12-12
EP0346883A3 (en) 1990-10-10
EP0346882B1 (de) 1993-09-29
KR900000335A (ko) 1990-01-30
JPH0788352B2 (ja) 1995-09-27
DE68915341D1 (de) 1994-06-23
DE68915341T2 (de) 1995-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68909501T2 (de) Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien.
EP0414263B1 (de) Verfahren zur Stabilisierung einer festen pharmazeutischen Zubereitungsform von cyclischen Aminosäuren.
CH623587A5 (de)
DE3406275A1 (de) Neue adenosinrezeptoren-antagonisten
DE69122466T2 (de) S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate
DE69001111T2 (de) Antikrebs-zusammensetzung.
EP0546548A1 (de) Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0553385B1 (de) Salicyloyl-carnitin und Verfahren zu seiner Herstellung
DE69001004T2 (de) Zusammensetzung gegen leberkrankheiten.
DE3239721T1 (de) Ascorbinsäure-Derivate
DE3043437C2 (de)
DE69509091T2 (de) Salze von 2-[(2,6-dichlorophenyl)amin]phenylacetoxyessigsäure mit organischen basischen kationen
DE3017026C2 (de) Isoprenylamine und ihre Säureadditionssalze sowie sie enthaltende Antivirus-Mittel für Wirbeltiere
DE3116250C2 (de)
DE69323998T2 (de) Pharmazeutisch aktive flavilium verbindungen
DE69328357T2 (de) Komplex von 2-aminoäthansulfonsäure und zink
US4288441A (en) Nicotinoyl pantetheine derivatives
CA1174978A (en) Xanthates
CH629806A5 (en) Process for the preparation of substituted purines
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
EP0177728B1 (de) Arphameninderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0185988B1 (de) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptadien-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2316914C3 (de) 4-(p-Chlorphenoxyacetylamino) benzoesäurediäthylamino-äthylester-pchlorphenoxyisobutyrat Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2335665C3 (de) Terpennitrolamlne, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AT360043B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen und deren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee