DE68908481T3

DE68908481T3 - In 2-Stellung substituierte Cumaranderivate.

Info

Publication number: DE68908481T3
Application number: DE68908481T
Authority: DE
Inventors: Naohisa Fukuda; Giichi Goto; Shigenori Ohkawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Biomedica Foscama Industria Chimico Farmaceutica SpA
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-05-30
Publication date: 1998-07-09
Anticipated expiration: 2009-05-31
Also published as: JP2855340B2; DE68908481D1; DE68908481T2; CA1339505C; US4978761A; ATE93231T1; EP0345593B2; EP0345593A1; EP0345593B1; JPH0276869A

Description

2-substituierte Cumaranderivate

Die Erfindung betrifft 2-substituierte Cumaranderivate.
Während einige Arten von Verbindungen von Cumaranderivaten synthetisiert worden sind [Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.) 105, 5950 (1983); ibid, 107, 7053 (1985)], sind im wesentlichen keine Berichte zu ihren pharmakologischen wirkungen erschienen. Das Vitamin E-Analogon (I), beschrieben in Chemical Abstracts, 1986, 105:207914h enthält 16 Kohlenstoffatome in der Seitenkette und liegt daher außerhalb der Gruppe der 2,3- Dihydrobenzofuranderivate, die im vorliegenden Anspruch 1 definiert sind, wo die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Seitenkette auf 15 begrenzt ist.
Basierend auf dem Disclaimer in Anspruch 1 (in alpha- Position zu dem Benzofuranring) wird die Verbindung 2-(2-(2,3- Dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl))propionsäure (XVb), beschrieben in Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Seiten 2797-2819, aus dem vorliegenden Anspruch 1 ausgeschlossen.
Chemical Abstracts, 1988, 108:82107a beschreibt 3,4- Dihydro-2H-benzopyranderivate, und Chemical Abstracts, 1989, 110:75294x beschreibt 2,3-Dihydrobenzofurane mit einer Seitenkette -(CH&sub2;)nOR², was keine der für R² in den vorliegenden Ansprüchen angegebenen Möglichkeiten darstellt. Die vorliegenden Erfinder haben verschiedene Arten von Cuinaranderivaten hergestellt und herausgefunden, daß diese inhibitorische Wirkungen auf 5-Lipoxygenase und 12- Lipoxygenase besitzen, die an der Biosynthese von Leukotrienen und Lipoxinen beteiligt sind, und sie haben die Untersuchungsarbeit sorgfältig fortgesetzt, um die vorliegende Erfindung fertigzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
bereit, worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R Methyl ist, das durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphtyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino substituiert ist, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, substituiert durch Hydroxyl, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio; oder R eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht substituiert ist an dem Kohlenstoffatom in der alpha-Position zum Benzofuranring; R³ C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R&sup4; Wasserstoff, kettenartiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy bedeuten, oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butadienylen bedeuten, wobei ein kondensierter Benzolring gebildet wird, der substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Hydroxyl, Nitro und Halogen, oder ein Salz davon, mit Ausnahme von 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-Acetoxy-4,6,7-trimethyl-2-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-n-propyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-n-tridecyl-2,3-dihydrobenzofuran, und 5- Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2-(3',7',11'-trimethyl-dodecyl)- 2,3-dihydrobenzofuran.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert, mit Ausnahme von 5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2-(3',7',11'-trimethyl-dodecyl)-2,3- dihydrobenzofuran, als Medikament zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Kreislaufsystems, zur Behandlung des zentralen Nervensystems oder zur Behandlung allergischer Krankheiten.
Bezugnehmend auf die Verbindungen, die durch das oben angegebene (I) dargestellt sind, wird der Ausdruck C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, dargestellt durch R¹, beispielhaft dargestellt durch Reste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t- Butyl, Amyl, Hexyl, etc., wobei besonders C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl) bevorzugt sind.
Als Substituenten des substituierten Methyls, dargestellt durch R², werden Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus 2- Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1- Imidazolyl, 5-Thiazolylmorpholino, Thiomorpholino; Halogen wie Fluor, Chlor, Brom, Jod; Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; Cyano genannt.
Desweiteren können die Phenyl- und heterocyclischen Gruppen ein bis zwei oder mehr Substituenten an beliebiger Position des Rings besitzen. Als die Substituenten werden unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl); (C&sub1;&submin;&sub6;) Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxylgruppe, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl (z.B. Vinyl), C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, etc., Hydroxylgruppe, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom; Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy (Methoxy, etc.), Carboxyl, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio genannt.
Wenn R² eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe ist, die an dem Kohlenstoffatom in alpha-Position zum Benzofuranring unsubstituiert ist, werden geradkettige oder verzweigte Gruppen erwähnt, und, wenn es Alkenyl ist, ist die Anzahl der Doppelbindungen üblicherweise 1 bis 5, und diese Doppelbindungen können konjugiert sein.
Als die oben erwähnten Alkyl- oder Alkenylgruppen sind solche mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wie sie durch Ethyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 2-Pentenyl, Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl beispielhaft dargestellt sind.
Bezugnehmend auf die Substituenten von C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl oder Alkenylgruppen, dargestellt durch R , wird C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, i- Propoxycarbonyl erwähnt, und als Halogen wird Fluor, Brom, Chlor und Jod erwähnt. Als die Phenyl- und heterocyclischen Gruppen werden diejenigen erwähnt, die den oben beschriebenen Gruppen ähnlich sind, und, wenn diese Gruppen weitere Substituenten haben, werden die erwähnt, die den oben beschriebenen Gruppen ähnlich sind.
R³ ist C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, wobei besonders C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl) bevorzugt sind.
R&sup4; bedeutet (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;) Alkanoyl oder cyclisches (C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;) Alkanoyl wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Decanoyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonyl.
R&sup5; und R&sup6; als C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl sind jeweils beispielhaft dargestellt durch Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, wobei besonders die C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl) bevorzugt sind.
R&sup5; und R&sup6; mit der Bedeutung von C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy werden beispielhaft dargestellt durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, i- Propoxy).
Wenn R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butydienylen darstellen, werden als die Substituenten auf dem so gebildeten kondensierten Benzolring 1 bis 3 C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy (Methoxy, Ethoxy, Propoxy), Hydroxylgruppen, Nitro und Halogen genannt.
Die Verbindung (I) kann in übereinstimmung mit den Arten der Substituenten daran entsprechende Salze bilden, und die Salze sind beispielsweise solche mit einer organischen Säure (d.h. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure) oder einer anorganischen Säure (d.h. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder solche mit einer Base, wie einem Alkalimetall (Kalium, Natrium), einem Erdalkalimetall (Calcium, Magnesium), Ammoniak, und unter diesen sind die physiologisch annehmbaren besonders bevorzugt.
Die Verbindung (I) kann zum Beispiel dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung, dargestellt durch die Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, Z Wasserstoff oder eine Hydroxylschutzgruppe ist, mit einem Halogenmolekül in Gegenwart einer Base reagieren läßt, um einen Ringschluß zu erreichen, oder dadurch, daß man die Verbindung (II) einer Behandlung mit einer Persäure in Gegenwart einer Base unterwirft, um einen Ringschluß zu erreichen, gefolgt davon, daß man die so ringgeschlossene Verbindung, im Falle des 2- Hydroxymethylderivats mit einem Oxidationsmittel reagieren läßt und dann die erhaltene Verbindung einer Additions- Eliminierungsreaktion mit einer Verbindung, dargestellt durch die Formel
worin X Halogen, R²' ein Kohlenwasserstoffrest ist, dessen Kohlenstoffanzahl um 1 geringer als die von R ist, unterwirft, gefolgt von, wenn gewünscht, Unterwerfen des sich ergebenden Produktes einer Entfernung der Schutzgruppe, Acylierung, Hydrierung oder( und) Substituent-Austauschreaktion.
Als die Hydroxyl-Schutzgruppe werden C&sub2;&submin;&sub4; Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl erwähnt.
Die Ringschlußreaktion mittels Halogen wird dadurch durchgeführt, daß man zum Beispiel Brom in einem organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Chloroform, Methylenchlorid) oder Essigsäure bei Temperaturen im Bereich von -5ºC bis 80ºC reagieren läßt.
Und die Cyanierung kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man zum Beispiel Natriumcyanid oder Kaliumcyanid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, etc. bei Temperaturen im Bereich von 60ºC bis 100ºC über 1 bis 24 Stunden reagieren läßt. In diesem Fall wird die Schutzgruppe mit einer geringen Menge an in dem Reaktionssystem vorhandenen Wasser hydrolysiert, wobei man die 5-Hydroxyverbindung auf einen Schlag erhält.
Die Ringschlußreaktion mittels einer Persäure wird durchgeführt unter Verwendung einer Persäure wie Metachlorperbenzoesäure in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen im Bereich von -10ºC bis 50ºC. Und die Oxidation wird durchgeführt mittels eines Oxidationsmittels, das aus Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid, Chromtrioxid erhalten wird, in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton und, wenn gewünscht, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen im Bereich von -78ºC bis 25ºC.
Die Additions-Eliminierungsreaktion (Wittig-Reaktion) wird mittels Natriumhydrid, Natriumhydrobromid, Natriumalkoholat, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, etc., als Base in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan bei Temperaturen im Bereich von -78ºC bis 80ºC für etwa 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt.
Und, wenn die Doppelbindung hydriert wird, kann die Zielverbindung in Übereinstimmung mit einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium- Kohle, etc. erhalten werden.
Die Eliminierung (Hydrolyse) der Hydroxy-Schutzgruppe kann durchgeführt werden unter den Bedingungen einer herkömmlichen Esterhydrolyse, aber, wenn das Produkt gegenüber Sauerstoff unter basischen Verbindungen instabil ist, kann die Reaktion unter einer Argonatmosphäre durchgeführt werden, wobei man das gewünschte Hydrolysat in einer guten Ausbeute erhält.
Die Acylierung wird durchgeführt mittels eines gewünschten Acylierungsmittels (Säureanhydrid, Säurehalogenid), wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Katalysators (vorzugsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin) oder einem sauren Katalysator (Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Aceton, Tetrahydrofuran) bei Temperaturen im Bereich von etwa -10ºC bis 100ºC für etwa 10 Minuten bis 15 Stunden.
Die so erhaltene Verbindung (I) kann über herkömmliche Abtrenn-Reinigungsverfahren (Extraktion, Chromatographie, Umkristallisieren) isoliert werden.
Und, wenn die Verbindung (I) im Zustand von Diastereomeren vorliegt, können die jeweiligen Komponenten über die oben erwähnten Abtrenn-Reinigungsverfahren isoliert werden
Und, wenn die Verbindung (I) eine optisch aktive Verbindung ist, kann sie in die d-Verbindung und l-Verbindung über herkömmliche Verfahren zur optischen Auflösung getrennt werden.
Die Ausgangsverbindung (II) kann zum Beispiel über das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden. Genauer gesagt läßt man das Monoacetat (IV) von Hydrochinon mit einem Arylhalogenid in Gegenwart einer Base reagieren, was zu einem Allylether (V) führt, davon gefolgt, daß man (V) einer Claisen-Umlagerung unterwirft, um (II) zu ergeben.
Die Verbindung (I) dieser Erfindung besitzt eine Wirkung, die Produktion von Metaboliten vom 5-Lipoxygenase-Typ (Leukotriene, 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (HPETE), 5- Hydroxyeicosatetraensäure (HETE), Lipoxinen, Leucotoxinen, etc.] und Metaboliten von 12-Lipoxygenase-Typ (12-HPETE, 12- HETE) zu inhibieren, und deshalb kann die Verbindung (I) vorteilhaft als ein Mittel zur Verbesserung des Kreislaufsystems, ein antiallergisches Mittel, ein Mittel, das auf das Zentralnervensystem wirkt, verwendet werden.
Die Verbindung (I) kann oral oder nicht oral, einzeln oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung (z.B. Tablette, Kapsel, Flüssigkeit, Injektionsflüssigkeit, Suppositonum), die dadurch hergestellt wird, daß man die Verbindung (I) mit einem an sich bekannten pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel, etc., mischt, an Säugetiere (Ratte, Pferd, Kuh, Affe, Mensch) sicher verabreicht werden. Während die Dosis mit den Subjekten, denen sie verabreicht wird, den Verabreichungswegen, den Symptomen variiert, ist es beispielsweise im Fall der Verabreichung oral an einen erwachsenen Patienten, der an Störungen des Kreislaufsystems leidet, angebracht, eine Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg/Körpergewicht, vorzugsweise 0,2 mg/kg bis 10 mg/kg/Körpergewicht ein bis dreimal pro Tag zu verabreichen. Exr)erimentelles Beisdiel 1: 5-Lypoxygenase inhibierende Wirkung
In 0,5 ml MCM (Mastzellenmedium) wurden 10&sup7; basophile Leukämiezellen von Ratten (RBL-l) suspendiert. Zu dieser Suspension wurde die zuvor hergestellte Testlösung gegeben, [bestehend aus 0,5 ml MCM, 50 µg Arachidonsäure, 10 µg Calciumionophor A-23187 und der Testverbindung (Endkonzentration 10 µM, 1 µM, 0,1 µM und 0,01 µM)], und man ließ die Reaktion bei 37ºC über 20 Minuten ablaufen. Zu der Reaktionsmischung wurden 4 ml Ethanol gegeben, wonach ausreichend geschüttelt wurde, davon gefolgt, daß man die sich ergebende Mischung für 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen ließ. Die sich ergebende Mischung wurde einer Zentrifuge über 10 Minuten (2000 UpM) unterworfen, und daraufhin wurde die überstehende Flüssigkeit abgetrennt. Die so abgetrennte überstehende Flüssigkeit wurde zur Trockne unter reduziertem Druck konzentriertc Zu dem Konzentrat wurden 0,5 ml 60%igen wäßrigen Methanols gegeben. Ein 100 µl Teil dieser Lösung wurde abgenommen und der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterworfen, um die quantitative Bestimmung der 5-HETE (5-Hydroxyeicosatetraensäure) durchzuführen. Die UV-Absorption der 5-HETE bei 237 nm wurde mit einem UV- Absorptionsmonitor gemessen. Der inhibitorische Effekt (IE) von 5-HETE wird ausgedrückt durch (1-b/a) x 100. In dieser Formel bedeutet a die Hlhe des Peaks oder die Fläche des Peaks für den Fall, daß keine Verbindung (I) enthalten ist, wohingegen b die Höhe des Peaks oder die Fläche des Peaks für den Fall bedeutet, daß Verbindung (I) enthalten ist. Die Ergebnisse zeigen, wie in Tabelle 1 gezeigt, daß die Testverbindungen eine starke inhibitorische Wirkung auf die Produktion von 5-HETE besitzen. Tabelle 1 - Effekt der Inhibierung von 5-Lidoxygenase

Experimentelles Beispiel 2

Aus der absteigenden Aorta einer Wistarratte wurden unter Anästhesie 10 ml Blut gesammelt, zusammen mit Zitronensäure mit einem Volumen entsprechend 10% PRP und PPP wurden jeweils hergestellt, dann wurden sie gemischt, um die Anzahl der Plättchen auf 10&sup9;/ml zu bringen. Zu jeweils 2,5 µl der Testlösungen, die im voraus hergestellt wurden, (Endkonzentrationen der Testverbindungen: 100 µM, 10 µM, 1 µM, und 0,1 µM) wurden 0,225 ml der Plättchenlösung hinzugegeben. Die jeweiligen Lösungen wurden bei 37ºC über 5 Minuten gehalten, wozu jeweils 25 µl Arachidonsäurelösung (50 µg/ml) hinzugegeben wurden, dann wurden die jeweiligen Mischungen sofort geschüttelt Man ließ die Reaktion bei 37ºC über 15 Minuten ablaufen, und dann wurde Ethanol (1 ml) zugefügt, um die Reaktion zu stoppen. Die Reaktionsmischung wurde einer Zentrifuge (2000 UpM) über 5 Minuten unterworfen. 1 ml der überstehenden Flüssigkeit wurde entnommen, der mit 1 ml Wasser gemischt wurde. 100 µl dieser Mischlösung wurde der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterzogen, um 12- HETE quantitativ zu bestimmen. Die Detektion wurde durchgeführt bei 240 nm. Die Berechnung der Inhibierungsrate wurde auf gleiche Weise wie für 5-HETE durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 - 12-Lidoxygenase inhibierende Wirkung

Beispiele

Anhand der folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Formulierungsbeispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird die vorliegende Erfindung auf genauere Weise beschrieben.

Referenzbeispiel 1

Zu einer Lösung von 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenol [20 g (103 mmol)] und Methalylchlorid [10 g (110,4 mmol)] in Dimethylformamid (160 ml) wurde Kaliumcarbonat [15,2 g (110 mmol)] zugegeben. Die Mischung wurde über 3 Stunden bei 80ºC unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen mit Wasser verdünnt, wonach mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei man den gewünschten 4-Acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl-2- methylpropenylether [18,5 g (Ausbeute 72,4%)], Fp. 44ºC bis 45ºC, erhielt.
Auf eine ähnliche Weise wie oben wurde 4-Acetoxy-2,3,5- trimethylphenylallylether synthetisiert (Ausbeute 76,7%, Fp. 40º bis 41ºC)

Referenzbeispiel 2

In N,N-Diethylanilin (100 ml) wurde 4-Acetoxy-2,3,5- trimethylphenyl-2-methylpropenylether [16,2 g (6,5 mmol)) aufgelöst, wonach über 2 Stunden auf 200ºC erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Isopropylether verdünnt, wonach mit 2N-HCl gewaschen wurde, um N,N- Diethylanilin zu entfernen. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat gewaschen, wonach getrocknet wurde, gefolgt von der Abdestillation des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert, wobei man das gewünschte 4-Acetoxy-2-(2- methyl-2-propenyl)-3,5,6-trimethylphenol [14,9 g (Ausbeute 91.7%)], Fp. 1090 bis 110ºC erhielt.
Auf eine ähnliche Weise wie oben wurde 4-Acetoxy-2-allyl-3,4,6-trimethylphenol synthetisiert. (Ausbeute 94,6%, Fp. 117º bis 118ºC).

Referenzbeispiel 3

In Methylenchlorid (100 ml) wurde 4-Acetoxy-2-(2-methyl-2-propenyl)-3,5,6-trimethylphenol [30 g (40,3 mmol)J aufgelöst. Zu der Lösung wurde bei 0ºC in abgegrenzten Mengen Meta-Chlorperbenzoesäure [16,7 g (67,8 mmol)] hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde gerührt, wonach Triethylamin (30 ml) zugegeben wurde, gefolgt vom Rühren für eine weitere Stunde. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat gewaschen, wonach getrocknet wurde, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert, wobei man das gewünschte 5-Acetoxy-2hydroxymethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [9,3 g (Ausbeute 87,4%, Fp. 98 bis 99ºC)] erhielt.

Referenzbeispiel 4

Zu einer Methylenchloridlösung (50 ml) von Oxalylchlorid (2 ml) wurde tropfenweise bei -60ºC Dimethylsulfoxid (4 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt, wonach tropfenweise eine Methylenchloridlösung (10 ml) von 5-Acetoxy-2-hydroxymethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [5,0 g (19 mmol)J hinzugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten gerührt, wonach Diethylamin (15 ml) hinzugefügt wurde, und die Mischung wurde für weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels Der Rückstand wurde aus Isopropylether-Hexan umkristallisiert, wobei man 5-Acetoxy-2-formyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3- dihydrobenzofuran (Ausbeute 96,7%), Fp. 78 bis 79ºC erhielt.

Beispiel 1

Zu einer Chloroformlösung (15 ml) von 4-Acetoxy-2-allyl-3,5,6-trimethylphenol [2,0 g (8,5 mmol)] wurde tropfenweise unter Rühren Brom [1,36 g (8,5 mmol)] hinzugegeben. Zu der Mischung wurde dann Triethylamin (0,3 ml) hinzugefügt, wonach für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Das Konzentrat wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei man 5-Acetoxy-2-brommethyl-4,6,7-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 14) [2,5 g (Ausbeute 93,2%)] erhielt.
Auf eine ähnliche Weise wie oben wurde 5-Acetoxy-2- brommethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 13) aus 4-Acetoxy-3,5&sub1;6-trimethyl-2-(2-methyl-2- propenyl)phenol erhalten

Beispiel 2

Zu einer Dimethylsulfoxid-Lösung (5 ml) von 5-Acetoxy-2- brommethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [1,5 g (4,58 mmol)] wurde Natriumcyanid [270 mg (5,5 mmol)] hinzugefügt und die Mischung wurde bei 80ºC über 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach dem Kühlen mit Wasser verdünnt, wonach sie der Extraktion mit Ethylacetat unterworfen wurde. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde über eine Kieselgel-Säulenchromatographie [Hexan-Isopropylether (2:1)] gereinigt, wobei man 5-Hydroxy-2-brommethyl-2,4,6,7- tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 6) (350 mg) und 5-Hydroxy-2-cyanomethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran (Verbindung 5) (158 mg) erhielt.

Beispiel 3

Zu einer Dimethylformamidlösung (20 ml) von Triethylphosphonoacetat [2,7 g (12,1 mmol)] wurde Natriumhydrid (Gehalt 60%) (504 mg) hinzugefügt, wonach für 15 Minuten gerührt wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Dimethylformamidlösung (5 ml) von 5-Acetoxy-2-formyl-2,4,6,7- tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran [3,0 g (11,5 mmol)] hinzugefügt, und die Mischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels Der Rückstand wurde aus Hexan-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 3-(5-Acetoxy-2,4,6, 7-tetramethyl-2, 3-dihydrobenzofuran-2-yl)essigsäureethylester (Verbindung 4) (3,5 g) erhielt. Auf ähnliche Weise wie oben wurde Verbindung 8 synthetisiert.

Beisdiel 4

Zu einer Methanollösung (10 ml) von dem Ethylester von 3- (5-Acetoxy-2, 4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)acrylsäure [3,5 g (10,5 mmol)] wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (1,0 g) in Wasser (5 ml) hinzugefügt, Die Mischung wurde über 2 Stunden unter Rückfluß unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2N-HCl neutralisiert, was der Extraktion mit Isopropylether unterworfen wurde. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, gefolgt von dem Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde aus Tetrahydrofuran-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man die gewünschte 3-(5-Acetoxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)acrylsäure (Verbindung 3) (2,06 g) erhielt. Auf ähnliche Weise wie oben wurden die Verbindungen 7 und 10 synthetisiert

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 3-(5-Acetoxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3- dihydrobenzofuran-2-yl)acrylsäure (1,0 g) in Essigsäure (10 ml) wurden 5% Palladium auf Kohle (0,4 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde der Hydrierung über 2 Stunden bei 80ºC unterworfen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Tetrahydrofuran-Isopropylether (IPE), wobei man die gewünschte 3-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3- dihydrobenzofuran-2-yl)propionsäure (Verbindung 2) (0,79 g) erhielt. Auf ähnliche Weise wie oben wurden die Verbindungen 9 und 12 erhalten.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-2-cyanomethyl-2,4,6,7- tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran in Methanol (5 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (0,5 g) in Wasser (5 ml) hinzufügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluß unter einer Argonatmosphäre erhitztc Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2N-HCl neutralisiert. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wonach aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert wurde, um die gewünschte 2-(5-Hydroxy- 2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)essigsäure (Verbindung 1) (0,1 g) zu ergeben.

Beispiel 7

Zu einer Suspension von Benzyltriphenylphosphoniumchlorid [1,5 g (3,87 mmol)] in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlen eine n-Butyllithium-Hexan-Lösung [(1,6 M) 24 ml] hinzugegeben, gefolgt vom Rühren über 15 Minuten. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 5- Acetoxy-2-formyl-2, 4,6, 7-tetramethyl-2, 3-dihydrobenzofuran (1,0 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugegeben. Der Mischung wurde Wasser hinzugegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels einer Kieselgel- Säulenchromatographie [Hexan-IPE (2:1)] gereinigt, um das gewünschte 5-Acetoxy-2-cinnamoyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3- dihydrobenzofuran (Verbindung 11) (1,22 g) zu erhalten.
Die physico-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
Me: Methyl, Ac: Acetyl, Ph: Phenyl

Formulierungsbeisdiele

A) Weiche Kapsel

(1) Verbindung 3 50 mg
(2) Maisöl 100 mg
Gesamt 150 mg
Über ein herkömmliches Verfahren wurden (1) und (2) gemischt, und das Gemisch wurde in eine Kapsel gefüllt.

B) Tablette

(1) Verbindung 10 50 mg
(2) Lactose 30 mg
(3) Maisstärke 10,6 mg
(4) Maisstärke (Paste) 5 mg
(5) Magnesiumstearat 0,4 mg
(6) Natriumcarboxylmethylcellulose 20 mg
Gesamt 116 mg
Über ein herkömmliches Verfahren wurden diese gemischt, und es wurde mit einer Tablettenmaschine tablettiert.

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R Methyl ist, das durch Carboxy, c&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Phenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphtyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino substituiert ist, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, substituiert durch Hydroxyl, Carboxyl, c&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio; oder R eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht substituiert ist an dem Kohlenstoffatom in der alpha-Position zum Benzofuranring; R³ C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy bedeuten, oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butadienylen bedeuten, wobei ein kondensierter Benzolring gebildet wird, der substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Hydroxyl, Nitro und Halogen, oder ein Salz davon, mit Ausnahme von 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-isopropyl-2,3- dihydrobenzofuran, 5-Acetoxy-4,6,7-trimethyl-2-isopropyl-2,3- dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-n-propyl-2,3- dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-ethyl-2,3dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6,7-trimethyl-2-n-tridecyl-2,3dihydrobenzofuran, und 5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2- (3',7',11'-trimethyl-dodecyl)-2,3-dihydrobenzofuran.

2. Verbindung der Formel:

worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R Methyl ist, das durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Phenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphtyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino substituiert ist, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, substituiert durch Hydroxyl, Carboxyl, c&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio; oder R² eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht substituiert ist an dem Kohlenstoffatom in der alpha-Position zum Benzofuranring; R³ C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy bedeuten, oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butadienylen bedeuten, wobei ein kondensierter Benzolring gebildet wird, der substituiert sein kann durch 1 bis

3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Hydroxyl, Nitro und Halogen, oder ein Salz davon, mit Ausnahme von 5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2-(3',7',11'- trimethyl-dodecyl)-2, 3-dihydrobenzofuran, als Medikament zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

3C Verbindung nach Anspruch 2, wobei das Medikament zur Verbesserung des Kreislaufsystems, zur Behandlung des zentralen Nervensystems oder zur Behandlung allergischer Krankheiten dient.

4. Verbindung nach Anspruch 3, als 5-Lipoxygenase- und/oder 12-Lipoxygenaseinhibitor.

Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R² Methyl ist, substituiert durch Carboxy, Cyano oder Halogen.

7. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 worin R Methyl ist, substituiert durch Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl oder Morpholino, das weiter substituiert sein kann durch C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio.

8 Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 31 worin R C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenyl ist, das substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl oder Phenyl, das substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy.

9. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 worin R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy sind.

11. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R¹ Methyl ist; R² C&sub2;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl, das substituiert ist durch Phenyl, das substituiert sein kann durch C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Halogen; R Methyl ist; R Wasserstoff ist; und R&sup5; und R&sup6; jeweils Methyl bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die 5-Hydroxy-2- cinnamoyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, 2, oder 3, die 5-Hydroxy-2- phenylethyl-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran ist

14. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, die 5-Hydroxy-2-(1- (Z)-pentenyl)-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran ist.

15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder eines Salzes davon zur Herstellung eines 5-Lipoxygenaseund/oder 12-Lipoxygenaseinhibitors

16. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R² Methyl ist, das durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Cyano, Halogen, Phenyl, 1- Naphthyl, 2-Naphtyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino substituiert ist, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub2;&sub0; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, substituiert durch Hydroxyl, Carboxyl, c&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Piperazyl oder Phenylthio, C&sub2;&submin;&sub4; Alkenyl, Halogen, Nitro, Formyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Carboxy, Trifluormethyl, Di-C&sub1;&submin;&sub3; Alkylamino, C&sub5;&submin;&sub7; Cycloalkyl und C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio; oder R² eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub5; Alkenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch Carboxy, C&sub2;&submin;&sub5; Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Indanyl, Tetralyl oder eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Morpholino und Thiomorpholino, wobei die Phenyl- oder heterocyclische Gruppe gegebenenfalls weiter substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy oder Hydroxy, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder Alkenylgruppe nicht substituiert ist an dem Kohlenstoffatom in der alpha-Position zum Benzofuranring; R³ C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist; R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0; Alkanoyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy bedeuten, oder R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen Butadienylen bedeuten, wobei ein kondensierter Benzolring gebildet wird, der substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy, Hydroxyl, Nitro und Halogen, oder ein Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Kreislaufsystems, zur Behandlung allergischer Krankheiten oder zur Behandlung des zentralen Nervensystems.

17. Verwendung nach Anspruch 16, worin das Medikament ein 5- Lipoxygenase und/oder 12-Lipoxygenaseinhibitor ist.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R³, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben, Z Wasserstoff ist oder eine Hydroxylschutzgruppe, mit einem Halogenmolekül in Gegenwart einer Base, um einen Ringschluß zu bewirken, oder durch Unterwerfen der Verbindung (II) der Behandlung mit einer Persäure in Gegenwart einer Base, um einen Ringschluß zu bewirken, gefolgt davon, daß man die so ringgeschlossene Verbindung im Falle des 2-Hydroxymethylderivats mit einem Oxidationsmittel reagieren läßt, die so erhaltene Verbindung dann einer Additions-Eliminierungsreaktion mit einer Verbindung unterwirft, dargestellt durch die Formel

worin X Halogen ist, R²' ein Kohlenwasserstoffrest, dessen Kohlenstoffanzahl um eins geringer als die von R² ist, gefolgt von, wenn gewünscht, Unterwerfen des erhaltenen Produkts der Entfernung der Schutzgruppe, Acylierung, Hydrierung oder(und) der Substituenten-Austausch-Reaktion.