DE68907982T2

DE68907982T2 - Chemische Verbindungen.

Info

Publication number: DE68907982T2
Application number: DE89303654T
Authority: DE
Inventors: Steven Mark Bromidge; Michael Stewart Hadley; Barry Sidney Orlek
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1989-04-13
Publication date: 1994-01-20
Anticipated expiration: 2009-04-14
Also published as: JP2917224B2; KR900016203A; PT90266B; EP0338723B1; PT90266A; AU3301689A; DE68907982D1; JPH01316376A; DK177889A; DK177889D0; EP0338723A1; US5110828A

Description

Diese Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmazeutischer Wirkung, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
EP-A 0257741 (Beecham Group p.l.c.) offenbart bestimmte azabicyclische Verbindungen, welche die Acetylcholinfunktion durch eine Wirkung an Muscarinrezeptoren innerhalb des zentralen Nervensystems erhöhen.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen entdeckt, die ebenfalls die Acetylcholinfunktion durch eine Wirkung an Muscarinrezeptoren innerhalb des zentralen Nervensystems erhöhen und daher von möglichem Nutzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz beim Menschen ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch wirksames Salz davon zur Verfügung gestellt:
in der R&sub1; einen Rest
darstellt, in dem p und q unabhängig Voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, r eine ganze Zahl von 2 bis 4, s den Wert 1 oder 2 und t den wert 0 oder 1 bedeutet;
R&sub2; ein Rest OR&sub4;, wobei R&sub4; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylrest oder ein Rest OCOR&sub5; ist, in dem R&sub5; ein Wasserstoffatom oder R&sub4; ist, ein Rest NHR&sub6; oder NR&sub7;R&sub8;, wobei R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylreste sind, bedeutet; und
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub2; ein Rest OCOR&sub5; oder NHR&sub6; ist, R&sub3; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.
Verbindungen der Formel (I) können in einer Reihe stereoisomerer Formen vorkommen, einschließlich geometrischer Isomere und, bei bestimmten Verbindungen, Enantiomere. Die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Gemische davon (einschließlich Racemate). Die verschiedenen stereoisomeren Formen können mit dem üblichen Verfahren voneinander getrennt werden, oder jedes vorgegebene Isomer kann durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese erhalten werden.
Es wird bevorzugt, daß Verbindungen der Formel (I) mit zwei Asymmetriezentren die stereochemische Konfiguration aufweisen, in der sich der Rest -C(R&sub3;)=NR&sub2; und die (CH&sub2;)s-Brücke auf der gleichen Seite der Molekülebene befinden, die sowohl die verbrückten Atome als auch das an vorstehend angeführten Rest gebundene Ringkohlenstoffatom enthält. Diese Konfiguration wird nachstehend als exo-Konfiguration bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit Säuren, wie den herkömmlichen pharmazeutisch Verträglichen Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure, Säureadditionssalze bilden.
Vorzugsweise bedeuten p und q unabhängig Voneinander die Zahl 2 oder 3. Am stärksten bevorzugt wird, daß p die Zahl 2 und q die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Bevorzugte Kombinationen Von (r,s,t) schließen (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) und (3,1,0) ein.
Die Reste R&sub4; und R&sub5; in R&sub2; werden vorzugsweise aus einer Methyl-, Ethyl-, Allyl- oder Propargylgruppe gewählt. R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; sind vorzugsweise Methylgruppen. Geeignete Beispiele für R&sub2; schließen eine Methoxy-, Ethoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Acetoxy- oder Dimethylaminogruppe ein.
Wenn R&sub2; ein Rest OR&sub4; oder NR&sub7;R&sub8; ist, bedeutet R&sub3; vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Wenn R&sub2; ein Rest OCOR&sub5; oder NHR&sub6; ist, bedeutet R&sub3; vorzugsweise eine Methylgruppe.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
R&sub2;'-NH&sub2; (III)
in der R&sub2;' einen Rest R&sub2; oder eine Hydroxygruppe bedeutet, Umwandeln des Restes R&sub2;' in einen Rest R&sub2;, wenn R&sub2;' eine Hydroxygruppe ist, und anschließend die Erzeugung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfaßt.
Die Reaktion zwischen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) wird Vorzugsweise in einem Hydroxyl-Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Wenn R&sub2; in Verbindungen der Formel (I) ein Rest OR&sub4;, NHR&sub6; oder NR&sub7;R&sub8; ist, wird eine Verbindung der Formel (II) günstigerweise mit einer Verbindung der Formel (III), in der R&sub2;' einen Rest R&sub2; bedeutet, umgesetzt.
Wenn R&sub2; in Verbindungen der Formel (I) ein Rest OCOR&sub5; ist, kann eine Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III), in der R&sub2;' eine Hydroxygruppe ist, umgesetzt werden, mit anschließender Acylierung des erhaltenen Oxims durch Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid, zum Beispiel Acetylchlorid.
Verbindungen der Formel (II) in der R&sub1;
bedeutet, können günstigerweise durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel (IV):
hergestellt werden, in der (i) A einen Rest COR&sub3; oder einen Rest, der in COR&sub3; umgewandelt werden kann, bedeutet und B einen Rest -(CH&sub2;)jL&sub1; bedeutet, in dem L&sub1; eine Abgangsgruppe ist, oder A und L&sub1; gemeinsam eine -COO-Gruppe bedeuten; eine der Variablen j, l und l 1 ist und die anderen zwei unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (IVa):
erhalten wird, in der X einen Rest COR&sub3; oder einen Rest, der in COR&sub3; umgewandelt werden kann, bedeutet, Zo ein Anion ist und die verbleibenden Variablen wie Vorstehend definiert sind;
oder in der (ii) A einen elektronenziehenden Rest bedeutet, B ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub0; einen Rest-(CH&sub2;)jL&sub2; bedeutet, in dem L&sub2; eine Abgangsgruppe ist; eine der Variablen k und l 1 ist und die andere und j unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten; wobei eine Verbindung der Formel (IVb):
erhalten wird, in der W einen elektronenziehenden Rest oder einen Rest x bedeutet und die Verbleibenden Variablen wie vorstehende definiert sind;
und danach, gegebenenfalls oder falls erforderlich, Entfernen der R&sub1;&sub0; N-Schutzgruppe, Umwandeln von W in X und Umwandeln von X in COR&sub3;.
Die Schutzgruppenentfernungs-, Umwandlungs- und Interkonversionsschritte können in jeder geeigneten Reihenfolge durchgeführt werden.
Beispiele für die Abgangsgruppen L&sub1; und L&sub2; schließen Halogenatome, wie Brom- oder Chloratome, Tosyloxy- und Mesyloxyreste ein.
Beispiele für R&sub1;&sub0; als N-Schutzgruppe schließen Benzyl- und substituierte Benzylreste ein.
Beispiele für A und X als Reste, die in COR&sub3; umgewandelt werden können, schließen Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- und Cyanoreste ein.
Die Cyclisierungsreaktion ist eine nucleophile Substitution die unter herkömmlichen Bedingungen, die für die Reste A und B geeignet sind, durchgeführt werden kann. So wird die Cyclisierung in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Ether bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wenn B ein Rest (CH&sub2;)jBr und A ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest ist. Wenn B ein Rest (CH&sub2;)jOTos oder (CH&sub2;)jOMes ist, wird er vorzugsweise durch Behandlung eines Restes (CH&sub2;)jOH mit einem geeigneten Reagenz, wie Tosylchlorid oder Mesylchlorid, in einer Base wie Pyridin erhalten, woraufhin die Cyclisierung bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel wie Toluol fortgesetzt werden kann. Wenn A und L&sub1; zusammen -COO- bedeuten, kann die Cyclisierung in einem niederen Alkohol wie Ethanol in Gegenwart einer Säure wie Bromwasserstoffsäure durchgeführt werden. In der erhaltenen Verbindung der Formel (IVa) ist X ein Alkoxycarbonylrest, der dem für die Cyclisierung Verwendeten niedrigen Alkohol entspricht.
Wenn R&sub1;&sub0; eine N-Schutzgruppe wie eine Benzylgruppe ist, kann diese durch herkömmliche Hydrierung, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Pd/C, entfernt werden.
Beispiele für A als elektronenziehender Rest schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- und Cyanoreste ein.
Wenn A einen elektronenziehenden Rest wie einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, B ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub0; einen Rest -(CH&sub2;)jL&sub2;, in dem L&sub2; zum Beispiel ein Chloratom ist, bedeutet, kann die Cyclisierung durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit Lithiumdiisopropylamid herbeigeführt werden.
Verbindungen der Formel (II), in der R&sub1;
bedeutet, können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden durch:
a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (Va)
in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet und C einen, D einen anderen und E den verbleibenden Rest aus -(CH&sub2;)r-, -(CH&sub2;)s- und -(CH&sub2;)t-CHX-CH&sub2; oder einen Rest, der dazu umgewandelt werden kann, bedeutet und X einen Rest COR&sub3; oder einen Rest, der dazu umgewandelt werden kann, bedeutet und L&sub3; eine Abgangsgruppe bedeutet oder C einer und E der andere Rest aus -(CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s- oder ein Rest, der dazu umgewandelt werden kann, ist und D den Rest -(CH&sub2;)t-CHX-CH&sub2;- bedeutet, in dem X und L&sub3; zusammen -COO- bedeuten, und danach gegebenenfalls oder falls erforderlich und in jeder geeigneten Reihenfolge Umwandeln von C, D und E in -(CH&sub2;)r-, -(CH&sub2;)s- und -(CH&sub2;)t-CHX-CH&sub2;, Entfernen aller R&sub1;&sub0;-Schutzgruppen und Umwandeln von x in COR&sub3;; oder
(b) Cyclisieren einer Verbindung der Formel (Vb):
in der F einen und G den anderen der Reste -(CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s- oder Reste, die dazu umgewandelt werden können, bedeutet und einer der Reste Y³ und Y&sup4; -(CH&sub2;)m-W und der andere -(CH&sub2;)n-(CO)X-L&sub4; bedeutet, wobei W einen elektronenziehenden Rest, L&sub4; eine Abgangsgruppe, in den Wert 1 oder 2, n den Wert 0 oder 1 und x den Wert 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Y&sup4; -(CH&sub2;)n-(CO)X-L&sub4; bedeutet, n und x jeweils 1 sind, und danach gegebenenfalls oder falls erforderlich und in jeder geeigneten Reihenfolge, Hydrolyse und Decarboxylierung des Cyclisierungsproduktes und Umwandeln der Carbonylgruppe in -CHX, wobei X einen Rest COR&sub3; oder einen Rest, der dazu umgewandelt werden kann, bedeutet, Umwandeln von W in X wie definiert, Umwandeln von X in COR&sub3;, gegebenenfalls Umwandeln von F und G in -(CH&sub2;)r- und -(CH&sub2;)s-, wobei m, n und x dergestalt sind, daß die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhalten wird.
Beispiele für die Abgangsgruppen L&sub3; schließen Halogenatome, wie Chloratome und Hydroxygruppen ein. Beispiele für L&sub4; schließen diejenigen ein, die für L&sub3; angegeben wurden, oder, wenn x gleich 1 ist, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, wie eine Ethoxygruppe. Beispiele für elektronenziehende Reste W schließen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl- und Cyanoreste ein. Im Rest -(CH&sub2;)t-CHX-CH&sub2;- schließen Beispiele für X Hydroxy- und Cyanogruppen ein.
In der Verfahrensvariante (a), in der L&sub3; eine Hydroxygruppe und D die -CHOH-CH&sub2;-Gruppe bedeutet, kann die Cyclisierung durch Pyrolyse nach dem Verfahren von D.O. Spry und H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1969, 34, 3674, durchgeführt werden, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der X eine Hydroxygruppe ist.
Wenn E den Rest -(CH&sub2;)tCOCH&sub2;- bedeutet, kann die Cyclisierung unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wobei R&sub1;&sub0; eine Benzylgruppe bedeutet (F.I. Carrol, A.M. Ferguson und J.B. Lewis, J. Org. Chem. 31, 2957, 1966). Das erhaltene Keton kann mit Tosylmethylisocyanid umgesetzt werden, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der X eine Cyanogruppe ist.
Wenn L&sub3; und X zusammen eine -COO-Gruppe bedeuten, ist die Cyclisierung eine Umlagerungsreaktion, die unter sauren Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel, wie Bromwasserstoff in Ethanol, bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden kann, wobei eine Verbindung erhalten wird, in der X einen Carboxyester-Rest bedeutet. Es wird bevorzugt, das Stickstoffatom mit einer N-Schutzgruppe R&sub1;&sub0;, wie einer Benzylgruppe, zu schützen, die anschließend durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Pd/C entfernt werden kann.
In der Verfahrensvariante (b), in der sowohl Y³ als auch Y&sup4; Carboxyester-Reste enthalten, ist die Cyclisierungsreaktion eine Dieckmannreaktion, die durch eine Base, wie Kalium-t-butoxid, bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel wie Toluol katalysiert wird.
Der erhaltene β-Ketoester wird unter herkömmlichen Bedingungen, wie Erhitzen unter Rückfluß in verdünnter Salzsäure, hydrolysiert und decarboxyliert.
Die Carbonylgruppe kann dann in Abhängigkeit von der geforderten Stereochemie mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid in Ethanol bei Umgebungstemperatur oder Natrium in Ethanol bei erhöhter Temperatur, wie dem Siedepunkt des Lösungsmittels, in einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff zu einer Hydroxygruppe X reduziert werden.
Davon abweichend kann die Carbonylgruppe mit einen geeigneten Reagenz wie Tosylmethylisocyanid in einem inerten Lösungsmittel wie trockenem Dimethoxyethan bei tiefer Temperatur unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart Kalium- t-butoxid, direkt in eine Cyanogruppe X umgewandelt werden.
Wenn x den Wert 0 bedeutet, kann die Cyclisierung wie in EP-A 0094742 unter basischen Bedingungen wie Natriumhydrid und Kalium-t-butoxid in einem inerten polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid durchgeführt werden.
Die Umwandlung von W und X in COR&sub3; kann auf herkömmliche Art und Weise durchgeführt werden.
Eine Hydroxygruppe X kann in eine Cyanogruppe umgewandelt werden, indem sie zuerst in eine gute Abgangsgruppe wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe umgewandelt und dann durch ein Cyanidion ersetzt wird.
Eine Carboxygruppe X kann durch herkömmliche Esterspaltung eines Alkoxycarbonylrestes X oder W erhalten werden. Wenn R&sub1;&sub0; eine N-Schutzgruppe und X oder W eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, können die Esterspaltungs- und Schutzgruppenentfernungsschritte günstigerweise gleichzeitig durch herkömmliche Hydrierung wie vorstehend beschrieben bewirkt werden. Davon abweichend kann eine Carboxygruppe X durch herkömmliche Säurehydrolyse einer Cyanogruppe X oder W erhalten werden. Eine Carboxygruppe kann bei erhöhter Temperatur mit Thionylchlorid behandelt werden, um ein Chlorcarbonylgruppe zu erhalten.
Ein Rest R&sub3;CO kann aus einer Cyanogruppe X oder W durch Behandlung mit dem geeigneten Alkyllithium in Ether bei tiefer Temperatur oder durch Behandlung einer LiOOC-Gruppe mit einem Alkyllithium erhalten werden, wobei die LiOOC-Gruppe durch Hydrolyse eines Alkoxycarbonylrestes X oder W mit Lithiumhydroxid in Wasser erhalten wurde. Davon abweichend kann ein Rest R&sub3;CO durch Umsetzung einer Chlorcarbonylgruppe mit N,O-Dimethylhydroxylamin und Behandlung mit einem Alkyllithium erhalten werden.
Ein von einer Cyano- oder Carboxylsäure abgeleiteter Rest X oder W, wie ein Alkoxycarbonyl- oder N-Methoxy-N-methylamidorest kann durch kontrollierte Reduktion unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels wie Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol bei niedriger Temperatur zu einer -CHO-Gruppe umgewandelt werden.
Davon abweichend kann eine -CHO-Gruppe X durch Behandlung einer Carbonylgruppe mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in Gegenwart einer Base wie Kalium-t-butoxid in einem geeigneten trockenen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran erhalten werden. Der erhaltene Enolether kann hydrolysiert werden, wobei der geforderte Aldehyd unter Verwendung einer Säure wie Schwefelsäure oder Perchlorsäure erhalten wird.
Verbindungen der Formel (IV) können auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden.
Wenn A ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylrest, B ein (CH&sub2;)jL&sub1;-Rest und R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, kann die Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden, durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI):
in der R&sub9; einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und die verbleibenden Variablen wie vorstehend definiert sind, mit Lithiumdiisopropylamid, das in situ aus Diisopropylamin und n-Butyllithium hergestellt wurde, gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung L&sub5;(CH&sub2;)rL&sub1;, in der L&sub5; eine Abgangsgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel wie Ether bei niedriger bis erhöhter Temperatur. Sowohl L&sub1; als auch L&sub5; sind geeigneterweise Bromatome.
Wenn A und L&sub1; zusammen -COO- bedeuten und j die Zahl 2 ist, kann die Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VI), die wie vorstehend mit Lithiumdiisopropylamid behandelt wurde, mit Ethylenoxid in einem inerten Lösungsmittel wie Ether bei niedriger bis erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Wenn A einen elektronenziehenden Rest, wie einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonylrest, bedeutet, B ein Wasserstoffatom und R&sub1;&sub0; einen (CH&sub2;)jL&sub2;-Rest bedeutet, kann die Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VI), in der R&sub1;&sub0; ein Wasserstoffatom ist, mit einer Verbindung L&sub5;(CH&sub2;)jL&sub2;, in der L&sub5; wie vorstehend definiert ist, in einem Lösungsmittel wie Aceton in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat hergestellt werden. Die Abgangsgruppe L&sub5; ist vorzugsweise ein Bromatom und L&sub2; ist vorzugsweise ein Chloratom.
Verbindungen der Formel (VI) sind bekannte Verbindungen oder können mit Verfahren analog zu den Verfahren zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (VI), in der k die Zahl 2, l die Zahl 1 und R&sub1;&sub0; eine Benzylgruppe bedeutet, kann durch die Cyclisierung von di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylitaconat im geeigneten Alkohol mit Benzylamin bei erhöhter Temperatur, gefolgt von der Reduktion der erhaltenen Oxogruppe in 2-Stellung des Pyrrolidinringes mit BH&sub3; in Tetrahydrofuran bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formeln (Va) und (Vb) sind bekannte Verbindungen (z.B. wie in EP-A-0094742 beschrieben) oder können auf analoge Art und Weise hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (Va), in der x und L&sub3; zusammen -COO- bedeuten, werden zum Beispiel in Kuthan et al., Coll. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283 beschrieben oder können daraus durch herkömmliche Hydrierung des Pyridinringes über 5%igem Pt/C und Benzylierung des Stickstoffatoms durch Behandlung mit Benzylbromid und Kaliumcarbonat in trockenem Aceton hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (Va) in der L&sub3; eine Abgangsgruppe bedeutet, werden zum Beispiel in Spry et al., J. Org. Chem., 1969, 34, 3674 und Hasse et al., Chem. Ber. 1960, 93, 1686 beschrieben.
Zwischenprodukte der Formel (Vb) werden zum Beispiel in Martell et al., J. Pharm. Sci., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al., J.A.C.S., 1952, 74, 2215, Thill et al., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 und EP-A 0094742 beschrieben.
Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, analog zu den Verfahren zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden. Bestimmte Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältlich.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) köpnnen auf bekannte Art und Weise durch Umsetzen mit der geeigneten Säure, wie vorstehend bei Formel (I) beschrieben, erzeugt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhöhen die Acetylcholinfunktion durch eine Wirkung an Muscarinrezeptoren innerhalb des zentralen Nervensystems und sind daher von möglichem Nutzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verfügung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Pastillen, Zäpfchen, auflösbaren Pulvern oder Flüssigpräparaten, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Um eine gleichmäßige Verabreichung zu erreichen, liegt das Arzneimittel der Erfindung vorzugsweise in Form einer Einheitsdosisform vor.
Verabreichungsformen in Einheitsdosierungen zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und können herkömmliche Zusätze, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel für die Tablettierung, zum Beispiel Magnesiumstearat; Mittel, die den Zerfall fördern, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycollat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
Die festen Arzneimittel zur oralen Verabreichung können durch herkömmliche Verfahren des Vermischens, Füllens, Tablettierens oder ähnlichem hergestellt werden. Die Arbeitsschritte des Vermischens können wiederholt werden, um den Wirkstoff in den Arzneimitteln, in denen große Mengen an Füllstoffen verwendet werden, zu verteilen. Solche Arbeitsschritte sind selbstverständlich auf dem Fachgebiet üblich. Die Tabletten können mit Verfahren, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, beschichtet werden, insbesondere mit einer magensaftresistenten Beschichtung.
Flüssigpräparate zur oralen Verabreichung können zum Beispiel in Form von Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als trockenes Erzeugnis zum Wiederauflösen in Wasser oder einem anderen geeigneten Vehiculum vor der Verwendung angeboten werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze wie Suspendierungsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi Arabicum; nicht wäßrige Vehiculi (die Speisefette einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Glycerinester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls gewünscht herkömmliche Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehiculums hergestellt und können abhängig von der verwendeten Konzentration im Vehiculum entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Abfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und dem Verschließen durch Filtrieren sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Zusätze wie ein Lokalnarkotikum, ein Konservierungsmittel und Puffer im Vehiculum gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann das Arzneimittel nach dem Abfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser im Vakuum abgezogen werden. Suspensionen zur parenteralen Verabreichung werden im wesentlichen auf die gleiche Art und Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehiculum suspendiert anstatt gelöst wird und daß die Sterilisation nicht durch Filtrieren erreicht werden kann. Die Verbindung kann sterilisiert werden, indem sie vor dem Suspendieren in einem sterilen Vehiculum Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in das Arzneimittel eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Arzneimittel können in Abhängigkeit von der Verabreichungsform 0,1 Gew.-% bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10- 60 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz bei Säugern, einschließlich Menschen, zur Verfügung, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten umfaßt.
Die Dosis der zur Behandlung solcher Erkrankungen verwendeten Verbindung variiert auf die übliche Weise mit der Schwere der Erkrankungen, dem Gewicht des Patienten und der relativen Wirksamkeit der Verbindung. Als allgemeiner Anhaltspunkt können jedoch für geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 100 mg, zum Beispiel 0,2 bis 50 mg, gelten; und solche Einheitsdosen können mehr als einmal täglich, zum Beispiel zwei- oder dreimal täglich, verabreicht werden, so daß die tägliche Gesamtdosis im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg/kg liegt; und eine solche Therapie kann über eine Reihe von Wochen oder Monaten ausgedehnt werden.
Innerhalb der vorstehend angeführten Dosierungsbereiche sind für die Verbindungen der Erfindung keine toxischen Wirkungen angezeigt.
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff zur Verfügung.
Die Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz zur Verfügung.
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz zur Verfügung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und die folgenden Beschreibungen veranschaulichen die Herstellung von Zwischenprodukten dazu.

Beschreibung 1

(±)Ethyl-1-(2-chlorethyl)-3-piperidylcarboxylat (D1)

Eine Lösung von Ethyl-3-piperidylcarboxylat (100 g, 0,64 Mol) in Aceton (800 ml) wurde mit 1-Brom-2-chlorethan (106,5 ml, 1,28 Mol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (138 g, 1,00 Mol) behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser (300 ml) behandelt und mit Ether (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl verblieb, das chromatographisch auf Silicagel durch Eluation mit 50% Ether/60-80 Petrolether gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (D1) als hellgelbes Öl (78,2 g, 56%) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,40-3,10 (11H, m), 3,58 (2H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz).

Beschreibung 2

(±)Ethyl-1-azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylcarboxylat (D2)

Eine Lösung von Diisopropylamin (33,6 ml, 0,24 Mol) in trockenem Ether (1500 ml) wurde bei -65ºC unter Stickstoff mit 1,5 M n-Butyllithium in Hexan (150 ml, 0,225 Mol) behandelt, und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt, bevor N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (68 ml, 0,45 Mol) zugegeben wurden. Nach weiterem 15minütigen Rühren wurde die Lösung mit einer Lösung von (±)Ethyl-1-(2-chlorethyl)-3-piperidylcarboxylat (D1, 44,7 g, 0,204 Mol) in trockenem Ether (100 ml) behandelt und das Gemisch innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kaliumcarbonatlösung (300 ml) behandelt und die Etherschicht abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein oranges Öl verblieb. Dieses wurde chromatographisch auf Silicagel durch Eluation mit 10% Methanol/Chloroform gereinigt, wobei die Titelverbindung (D2) als gelbes Öl (31,9 g, 84%), Sdp. 120-130ºC bei 53,2 Pa (0,4 mmHg) (Kugelrohrapparatur) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,25 (3H, t, J=7Hz, 1,10-2,20 (6H, m), 2,60-3,25 (6H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz).

Beschreibung 3

(±) 1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd (D3)

Eine Lösung von (±)Ethyl-1-azabicyclo[3,2,1]oct-5- ylcarboxylat (D2, 6,0 g, 0,033 Mol) in trockenem Toluol (150 ml) wurde bei -65ºC unter Stickstoff 15 Minuten tropfenweise mit 1,5 M Diisobutylaluminimhydrid in Toluol (30 ml, 0,045 Mol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei -65ºC 1,25 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 10%ige Natriumhydroxidlösung (100 ml) gegossen, 5 Minuten gerührt und dann mit Ethylacetat (1 x 150 ml), gefolgt von Chloroform (1 x 100 ml) extrahiert. Die zwei Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum einzeln konzentriert. Der Ethylacetatextrat ergab einen gelatinösen weißen halbfesten Stoff, der mit Ether (200 ml) geschüttelt und durch einen Kieselguhrfilterkuchen gefiltert wurde; das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein blaßgelbes Öl verblieb. Dieses wurde mit dem Produkt aus dem Chloroformextrakt vereinigt, wobei bin gelbes, die Titelverbindung (D3) enthaltendes, Öl (5,0 g) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beschreibung 4

(±)3-Cyano-1-azabicyclo[2,2,2]octan (D4)

Ein Gemisch aus 3-Chinuclidinon (12,5 g, 0,10 Mol), Tosylmethylisocyanid (25,4 g, 0,13 Mol) und trockenem Ethanol (10 ml, 0,17 Mol) in trockenem Dimethoxyethan (350 ml) wurde in Eis gekühlt und portionsweise mit Kalium-t-butoxid (28,0 g, 0,25 Mol) behandelt, wobei die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 Stunden auf 40ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die Reinigung auf neutralem Aluminiumoxid (Brockmann Gütegrad 1) unter Verwendung von 2%igem Methanol in Ethylacetat als Eluent ergab die Titelverbindung (D4) als Sirup (10,0 g, 74%), der beim Abkühlen kristallisierte.

Beschreibung 5

(±)1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-ylcarboxaldehyd (D5)

Eine gerührte Lösung von (±)-3-Cyano-1-azabicyclo[2,2,2]octan (D4, 2,1 g, 0,0154 Mol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde unter Stickstoff auf -65ºC abgekühlt und 20 Minuten mit einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (13,3 ml, 0,020 Mol) behandelt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt und dann innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, bevor 10%ige Natriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben und mit Chloroform (3 X 60 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein beiger halbfester Stoff (2,3 g) erhalten wurde, der zu etwa 50% aus der Titelverbindung (D5) bestand. Der Hauptanteil der verbleibenden 50% war Ausgangsmaterial. Dieses Gemisch wurde ohne Reinigung verwendet.

Beschreibung 6

(±)3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan (D6)

Zu einer unter Stickstoff auf 0ºC gekühlten Lösung von (±)-3-Cyano-1-azabicyclo[2,2,2]octan (D4, 10,0 g, 0,07 Mol) in trockenem Ether (125 ml) wurde Methyllithium (67 ml einer 1,5 M Lösung in Ether, 0,10 Mol) innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde die Reaktion mit 125 ml 5 N Schwefelsäure beendet und weitere 3 Stunden auf Eis gerührt. Nach der Abtrennung der Etherschicht wurde die wäßrige Phase mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform extrahiert (4 x 100 ml). Die Vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei 11,5 g Rohketon erhalten wurden. Die Reinigung auf neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Acetat-Cyclohexan (1:1) als Eluent ergab die Titelverbindung (D6) als farbloses Öl, das beim Abkühlen fest wurde (7,0 g, 64%).

Beschreibung 7

(±)5-Acetyl-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D7)

Eine Lösung von (±)Ethyl-1-azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxylat (D2, 6,0 g, 0,033 Mol) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (1,43 g, 0,034 Mol) in Wasser (60 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Feststoff verblieb, der gründlich getrocknet wurde. Eine gerührte Suspension dieses Materials (fein pulverisiert) in trockenem THF (350 ml) wurde unter Stickstoff auf 0ºC gekühlt und mit Methyllithium (30,0 ml einer 1,4 M Lösung in Ether, 0,042 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 5,5 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor kalte verdünnte Salzsäure im Überschuß zugegeben wurde. Das wäßrige Gemisch wurde mit Kaliumcarbonatlösung basisch eingestellt und mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl verblieb, das in einer basischem Aluminiumoxidsäule durch Eluation mit Ethylacetat gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (D7) als hellgelbes Öl (2,35 g, 45%) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,45-1,55 (1H, m), 1,65-1,90 (4H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,15 (3H, s) , 2,65-3,00 (5H, m), 3,05-3,20 (IH, m)
IR (Film) ν C=O 1695 cm&supmin;¹

Beschreibung 8

(±)exo-Ethyl-1-azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxylat (D8)

(±)exo-Ethyl-1-benzyl-1-azoniabicyclo[2,2,1]hept-3- ylcarboxylatbromid (EP A 0257741 Beschreibung 9) (54 g, 0,16 Mol) wurde in Ethanol (400 ml) gelöst und über 10%igem Pd-C (8,5 g) bei Atmosphärendruck und 25ºC hydriert. Nach 2 Stunden wurde die Lösung abfiltriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Harz verblieb. Dies wurde zwischen Chloroform und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein Harz verblieb. Dieses Harz wurde destilliert, wobei die Titelverbindung (D8) als farbloses Öl (23 g, 85%) Sdp. 150ºC bei 66,5 Pa (0,5 mmHg) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,10-1,20 (1H, m), 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,54-1,67 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,28-2,35 (1H, m), 2,38-2,50 (1H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 2,70-2,90 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz)

Beschreibung 9

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxaldehyd (D9)

Eine gerührte Lösung von (±)exo-Ethyl-azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxylat (D8, 1,7 g, 0,010 Mol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde unter Stickstoff bei -65ºC mit 1,5 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (9,2 ml, 0,014 Mol) behandelt und bei -65ºC 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Eisessig (3 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt, dann mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform (3 x 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloses Öl (1,0 g) erhalten wurde, das die Titelverbindung (D9) enthielt. Dieses Öl wurde ohne Reinigung verwendet.

Beschreibung 10

(±)trans-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,2]octanoxim (D10)

(±)-3Acetyl-1-azabicycio[2,2,2]octan (D6, 1,15 g, 0,0075 Mol) in Methanol (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden mit Hydroxylaminhydrochlorid (0,53 g, 0,0076 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei das Hydrochloridsalz des Oxims als weißer kristalliner Feststoff (1,27 g) erhalten wurde. Wasser (30 inl) wurde zum Salz zugegeben, und das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform (5 X 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei die Titelverbindung (D10) als weißer kristalliner Feststoff (0,97 g, 77%), Smp. 252ºC (dec.) erhalten wurde.

Beschreibung 11

(±)1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-yl-N-methoxy-N-methylcarboxamid (D11)

(±)Ethyl-1-azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxylat (D2, 5 g, 0,027 Mol) in Salzsäure (5 N, 150 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem hygroskopischen Feststoff konzentriert, der in Thionylchlorid (100 ml) gelöst und unter Rückfluß 0,5 Stunden erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zu einem Harz konzentriert, der durch Eindampfen zusammen mit Toluol von überschüssigem Thionylchlorid befreit wurde. Der Rückstand wurde in absolutem Chloroform (100 ml) gelöst und mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (2,92 g, 0,030 Mol) behandelt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde tropfenweise Pyridin (10,9 ml, 0,135 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Kaliumcarbonatlösung (100 ml) gegossen, und das Gemisch wurde mit Chloroform (4 X 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das im Vakuum destilliert wurde, um die Titelverbindung (D11) (3,77 g, 69%), Sdp. 160ºC bei 66,5 Pa (0,5 mmHg) zu erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,47 (1H, m), 1,68-2,13 (7H, m), 2,78-3,15 (6H, m), 3,17 (3H, s), 3,67 (3H, s)

Beschreibung 12

(±)5-Propan-1-on-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D12)

Ethylmagnesiumbromid (2,9 ml einer 3 M Lösung in Ether, 0,0087 Mol) wurde tropfenweise zu (±)1-Azabicyclo[3,2,1]oct- 5-yl-N-methoxy-N-methyl-carboxamid (D11, 0,85 g, 0,0043 Mol) in trockenem THF (50 ml) bei 0ºC zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch in eiskalte 2,5 M Salzsäure (50 ml) gegossen. Das Gemisch wurde basisch eingestellt, dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform (4 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Rohprodukt (0,66 g) erhalten wurde, das auf Silica unter Verwendung von 10% Methanol/Chloroform als Eluent chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (D12) als Öl (0,44 g, 61%) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,50-1,67 (1H, m), 1,72-1,92 (4H, m), 2,05 (1H, m), 2,48 (2H, m, J=7Hz) 2,74-3,00 (5H, m), 3,13 (1H, m).

Beschreibung 13

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-yl-N-methoxy-N-methylcarboxamid (D13)

(±)exo-Ethyl-1-azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxylat (D8) (8,0 g, 0,047 Mol) in Salzsäure (5 N, 250 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem Feststoff konzentriert, der in Thionylchlorid (200 ml) gelöst und nach Beendigung der starken Schwefeldioxid- und Chlorwasserstoffentwicklung unter Rückfluß 0,5 Stunden erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das durch Eindampfen zusammen mit Toluol von überschüssigem Thionylchlorid befreit wurde. Der Rückstand wurde in einer Stickstoffatmosphäre in trockenem Acetonitril (200 ml) gelöst und mit N,O-Dimethylhydroxylamin- Hydrochlorid (5 g, 0,05 Mol) behandelt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde tropfenweise Pyridin (18 g, 0,230 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb einer Zeitspanne von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die Organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das im Vakuum destilliert wurde, um die Titelverbindung (D13) (3,1 g, 36%), Sdp. 150ºC bei 13,3 Pa (0,1 mmHg) zu erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,2 und 1,6 (jeweils 1H, in, 5-C &sub2;), 2,33 (1H, m, 4-H), 2,5 (2H, m), 2,7-3,0 (5H, m), 3,18 (3H, s, N-C &sub3;) 3,70 (3H, s, O-C &sub3;)

Beschreibung 14

(±)exo- und endo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D14)

Eine Lösung von (±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-yl-N- methyl-N-methoxycarboxamid (D13) (3,10 g, 0,168 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (65 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit Methyllithium in Hexan (11,1 ml, 1,6 M, 0,017 Mol) in einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden behandelt. Die Reaktion wurde dann durch die Zugabe von Essigsäure (3 ml) beendet und das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Harz wurde dann zwischen gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Harz konzentriert, das bei 150ºC und 26,6 Pa (0,2 mmHg) destilliert wurde, um die Titelverbindung (D14) (1,5 g, 65%) als 9:1-Gemisch der exo- und endo-Isomere zu erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;) (Die Signale entsprechen dem als Hauptbestandteil vorliegenden exo-Isomer) δ:
1,2 und 1,6 (jeweils 1H, in, 5-C &sub2;), 2,18 (3H, s, C &sub3;), 2,2-2,9 (6H, m, 3-C 2-C , 6-C &sub2;, 7-C &sub2;), 3,0 (1H, d,d,d, J=12Hz, 6Hz, 3Hz, 2-C ).

Beschreibung 15

(±)exo-3-Propan-1-on-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D15)

(±) exo-1-Azabicyclo [2,2,1] hept-3-yl-N-methyl-N-methoxycarboxamid (D13, 0,5 g, 0,0027 Mol) wurde mit Ethylmagnesiumbromid (1,36 ml einer 3 M Lösung in Ether, 0,0041 Mol) in THF (25 ml) wie im Verfahren in Beschreibung 12 behandelt, wobei die Titelverbindung (D15) als Öl (0,23 g, 54%) erhalten wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,06 (3H, t, J=7Hz), 1,18 (1H, m), 1,62 (1H, m), 2,22- 2,73 (8H, m) , 2,83 (1H, m), 3,00 (1H, m).
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ:
8,12, 30,54, 35,97, 41,13, 54,18, 54,20, 57,77, 58,60, 211,93.

Beschreibung 16

(±)Methyl-1-benzyl-2-oxo-4-pyrrolidylcarboxylat (D16)

Eine Lösung von Dimethylitaconat (50 g, 0,32 Mol) in Methanol (40 ml) wurde mit Benzylamin (34,6 ml, 0,32 Mol) behandelt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Destillation (Sdp. 162-170ºC, 26,6 Pa (0,2 mmHg)) gereinigt, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde beim Stehenlassen fest und ergab die Titelverbindung (D16) als beigen Feststoff (66,2 g, 89%), Smp. 62-63ºC.

Beschreibung 17

(±)Methyl-1-benzyl-3-pyrrolidylcarboxylat (D17)

Eine Lösung von (±)Methyl-1-benzyl-2-oxo-4-pyrrolidylcarboxylat (D16, 35,4 g, 0,18 Mol) in trockenem THF (135 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu 1 M Boran-THF-Lösung (228 ml, 0,23 Mol) zugegeben, und nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann tropfenweise mit 8%igem Salzsäure/Methanol (114 ml, 0,25 Mol HCl) behandelt und 18 Stunden gerührt, gefolgt von 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß. Das Gemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Wasser (40 ml) behandelt, mit Ether (2 x 50 ml) gewaschen, mit 40%iger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Ether extrahiert (3 x 70 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl verblieb, das durch Destillation (Sdp. 146ºC, 93,1 Pa (0,7 mmHg)) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (D17) als farbloses Öl (19,8 g, 50%) zu erhalten.

Beschreibung 18

(±)7-Benzyl-7-aza-2-oxaspiro[4,4]nonan1-on (D18)

Eine Lösung von Diisopropylamin (6,6 ml, 0,047 Mol) in trockenem Ether (100 ml) wurde bei -65ºC unter Stickstoff mit 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (26,2 ml, 0,042 Mol) behandelt, und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt, bevor sie mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (12,3 ml) behandelt wurde. Nach weiterem 10minütigen Rühren wurde die Lösung innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von (±)Methyl-1-benzyl-4-pyrrolidylcarboxylat (D17, 7,50 g, 0,034 Mol) in trockenem Ether (20 ml) behandelt und das Rühren bei -65ºC 15 Minuten fortgesetzt. Ethylenoxid (3,1 g, 0,070 Mol) wurde dann 20 Minuten in die Lösung eingeleitet, und das Gemisch erwärmte sich innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur, gefolgt von 40minütigem Erhitzen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (50 ml) behandelt und mit Ether (3 X 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl Verblieb. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wurde durch 2stündiges Erhitzen unter Rückfluß in 8 M Salzsäure (50 ml) entfernt, gefolgt von Basischstellen durch Sättigen mit Natriumhydrogencarbonat und Extraktion mit Ether. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei ein oranges Öl verblieb, das im Vakuum in einer Kugelrohrapparatur (Sdp. 190-210ºC, 26,6-66,5 Pa (0,2-0,5 mmHg)) destilliert wurde, gefolgt von einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Ether als Eluationsmittel, wobei die Titelverbindung (D18) als blaßgelbes Öl (2,50 g, 36%) erhalten wurde.

Beschreibung 19

Ethyl-1-benzyl-1-azoniabcyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxylatbromid (D19)

(±)7-Benzyl-7-aza-2-oxaspiro[4,4]nonan-1-on (D18, 2,5 g, 0,012 Mol) wurden mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Ethanol (150 ml) behandelt, und die erhaltene Lösung wurde 3,5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung basisch eingestellt, 10 Minuten gerührt und dann mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung (D19) als beiger Feststoff (3,40 g, 87%) erhalten wurde.

Beschreibung 20

Ethyl-1-azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxylat (D20)

Ethyl-1-benzyl-1-azoniabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxylatbromid (D19, 15 g, 0,044 Mol) in Ethanol (250 ml) wurde über 10%igem Pt auf Kohlenstoff (1 g) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei das kristalline Hydrobromid erhalten wurde. Das Salz wurde zwischen Chloroform und gesättigter wäßriger Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, im Vakuum konzentriert und destilliert, wobei die Titelverbindung (D20) als farbloses Öl (7,7 g, 68%), Sdp. 203-205ºC, bei 1333 Pa (10 mmHg) erhalten wurde.

Beschreibung 21

1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-yl-N-methoxy-N-methylcarboxamid (D21)

Ethyl-1-azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxylat (D20, 1,75 g, 0,01 Mol) in konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in Thionylchlorid (30 ml) gelöst und unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und durch Eindampfen zusammen mit Toluol von restlichem Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wurde dann in trockenem Aceton (50 ml) gelöst und mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,73 g, 0,0075 Mol) und Triethylamin (4,5 ml, 0,032 Mol) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann abfiltriert, um das meiste Triethylamin-Hydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und es wurde gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Das Produkt wurde dann mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), abfiltriert und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (D21) als weißer Feststoff (0,79 g, 41%) erhalten wurde.
¹H NMR, 60 MHZ (CDCl&sub3;) δ:
1,6-2,1 (4H, m), 2,4-3,1 (6H, m), 3,15 (3H, s, N- e), 3,62 (3H, s, N-O e).

Beschreibung 22

1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxaldehyd (D22)

1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-yl-N-methoxy-N-methylcarboxamid (D21, 0,38 g, 0,0021 Mol) wurde in trockenem Toluol (20 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre auf -78ºC abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M Lösung in Toluol, 3,0 ml, 0,0045 Mol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich dann innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur. Salzsäure (2 N, 30 ml) wurde schnell unter heftigem Rühren zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und das Gemisch mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (D22) (0,18 g, 70%) erhalten wurde. Der Aldehyd wurde ohne Reinigung direkt in allen folgenden Reaktionen eingesetzt.

Beschreibung 23

4-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D23)

1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-yl-N-methoxy-N-methylcarboxamid (D21, 0,38 g, 0,0021 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt. Methyllithium (1,3 ml einer 1,6 M Lösung in Ether, 0,0021 Mol) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Eine weitere Menge an Methyllithiumlösung (0,3 ml, 0,0005 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 0,5 Stunden gerührt. Eisessig (0,3 ml, 0,005 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung (D23) (0,3 g, 100%) erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beschreibung 24

(±)exo-3-Cyano-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D24)

1-Azabicyclo[3,2,1]octan-3-on* (2,7 g, 0,022 Mol) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (300 ml) wurde unter Stickstoff bei 0ºC mit Tosylmethylisocyanid (3,5 g, 0,0029 Mol) und Ethanol (4,6 ml) behandelt. Kalium-t-butoxid (6,8 g, 0,06 Mol) wurde portionsweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur zwischen 5ºC und 10ºC gehalten werden konnte. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur und wurde dann weitere 2,5 Stunden bei 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und abfiltriert, und der Rückstand wurde mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert und das verbleibende Harz durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid durch Eluation mit 20% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Die Titelverbindung (D24) wurde als Öl (2,0 g, 66%) erhalten.
IR ν (CN) 2225 cm&supmin;¹
* D.P. Thill und H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33, 4376.

Beschreibung 25

(±)exo-1-Azabicyclo[3,2,1loct-3-ylcarboxaldehyd (D25)

Eine unter Stickstoff auf -20ºC gekühlte Suspension von Kalium-t-butoxid (1,95 g, 0,016 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml), wurde mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid (5,49 g, 0,016 Mol) behandelt. Das Gemisch wurde bei -20ºC 30 Minuten gerührt. Zur erhaltenen leuchtendroten Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1- Azabicyclo[3,2,1]octan-3-on* (1,0 g, 0,008 Mol) zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -20ºC wurde die Reaktion durch Zugabe von 5 N Schwefelsäure (15 ml) beendet. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform (2 x 10 ml) gewaschen, dann auf Eis abgekühlt und tropfenweise mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt, dann auf -78ºC abgekühlt und bis zur Sättigung mit Kaliumcarbonat behandelt. Nach erschöpfender Extraktion mit Chloroform (8 x 50 ml) wurden die organischen Schichten getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung (D25) als Öl (0,86 g, 76%) erhalten wurde, das sofort ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
IR (Film) 1715 cm&supmin;¹
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,55-2,05 (4H, m), 2,35 (1H, m), 2,50-3,10 (7H, m), 9,52 (1H, d, J=1Hz, C O).
* D.P. Thill und H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1968, 33, 4376.

Beschreibung 26

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D26)

Eine unter Stickstoff auf -10ºC gekühlte Lösung von (±)exo-3-Cyano-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D24) (1,10 g, 0,0081 Mol) in trockenem Ether (25 ml) wurde tropfenweise mit Methyllithium (7,1 ml einer 1,6 M Lösung in Ether, 0,011 Mol) behandelt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 2 Stunden gerührt, dann auf -78ºC abgekühlt und schnell mit 5 N Schwefelsäure (20 ml) abgeschreckt. Nach Einstellen des pH auf 7-8 mit Kaliumcarbonat wurde die wäßrige Phase mit Ether (2 x 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann mit Kaliumcarbonat gesättigt und erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die Konzentration der getrockneten (Na&sub2;SO&sub4;) Extrakte ergab ein gelbes Öl (1,1 g), das an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt wurde. Die Vereinigung der reinen Fraktionen ergab die Titelverbindung (D26) als farbloses Öl (0,31 g, 23%). Die früheren Fraktionen ergaben ein geringfügig weniger reines Keton (0,91 g, 68%).
IR (Film) 1700 cm&supmin;¹ (νC=O)
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ:
1,60-1,80 (4H, m), 2,10 (3H, s, CH&sub3;), 2,32 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,70-3,10 (6H, m).

Beispiel 1

(±)syn-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd-O-methyloxim-Hydrochloridsalz (E1)

(±)1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd (D3, 3,16 g, als 0,0231 Mol angenommen) in Methanol (30 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (2,2 g, 0,0263 Mol) bei Raumtemperatur 18 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, Wasser (30 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das auf Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol/Chloroform als Eluent chromatographiert wurde, wobei das syn-Oxim (2,81 g) als einzelnes Isomer erhalten wurde. Diese Material wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E1) als weißer kristalliner Feststoff (2,69 g, 57%), Smp 190-191ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,62-2,17 (6H, m), 3,10-3,48 (6H, m), 3,75 (3H, s), 7,54 (1H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
16,49, 30,59, 31,06, 44,09, 49,55, 51,26, 58,59, 61,15, 151,49.
Freie Base: IR (Film) 1450, 1040 cm&supmin;¹
Analyse: C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl
berechnet C: 52,81, H: 8,37, N: 13,69
gefunden C: 52,79, H: 8,21, N: 13,64.

Beispiel 2

(±)1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-ylcarboxaldehyd-O-methyloxim- Hydrochloridsalz (E2)

Roher (±) 1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-ylcarboxaldehyd (etwa 50% Aldehyd umfassend, D5, 1,9 g, als 0,058 Mol angenommen) in Methanol (20 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,58 g, 0,0069 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei das Oxim (0,55 g) als blaßgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei die Titelverbindung (E2) als 3:2-Gemisch aus syn- und anti-Isomeren (0,54 g, 46%), Smp. 162,5-164ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,64-1,96 (4H, m), 2,14 (1H, m), 2,86-3,51 (7H, m), 3,78 und 3,82 (3H, s), 7,06 und 7,58 (1H, d, J=6Hz).
Analyse: C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl
berechnet C: 52,81, H: 8,37, N: 13,69
gefunden C: 52,52, H: 8,27, N: 13,48.

Beispiel 3

(±)trans-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-O-methyloxim- Hydrochloridsalz (E3)

(±)3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan (D6, 1,17 g, 0,0076 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,64 g, 0,0077 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei das trans-Ketoxim (1,12 g) als einzelnes Isomer erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E3) als weißer kristalliner Feststoff (1,03 g, 62%), Smp. 182-183ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,65 (2H, m), 1,80 (3H, s), 1,90 (2H, m), 2,26 (1H, m), 2,87 (1H, t, J=8Hz), 3,00-3,38 (5H, m), 3,54 (1H, dd, J=6 und 12Hz).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
13,98, 18,18, 22,28, 22,96, 40,42, 45,13, 45,23, 46,02, 61,27, 154,94.
Freie Base: IR (Film) 1450, 1045 cm&supmin;¹.

Beispiel 4

(±)syn-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd-O-propargyl- Oxim-Hydrochloridsalz (E4)

(±)1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd (D3, 1,5 g, als 0,0096 Mol angenommen) in Methanol (15 ml) wurde mit O- Propargylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,16 g, 0,0108 Mol) (US- Patentschrift 3.398.180; CA: 57:72886b) bei Raumtemperatur 16 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Verfahren in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei das syn-Oxim (1,35 g) erhalten wurde, das in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (E4) als weißer kristalliner Feststoff (1,23 g, 56%), Smp. 165-166ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,62-2,18 (6H, m), 3,10-3,48 (6H, m), 3,50 (1H, t, J=1,5Hz), 4,63 (2H, d, J=1,5Hz), 7,62 (1H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
16,49, 30,61, 31,02, 44,25, 49,55, 51,24, 58,55, 60,97, 77,56, 79,93, 152,94.
Freie Base: IR (Film) 3280, 2100, 1450 cm&supmin;¹.
Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl
berechnet C: 57,76, H: 7,49, N: 12,25
gefunden C: 57,52, H: 7,16, N: 12,11.

Beispiel 5

(±)syn-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd-O-ethyloxim- Hydrochloridsalz (E5)

(±)1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd (D3, 1,5 g, als 0,0096 Mol angenommen) in Methanol (15 ml) wurde mit O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid (1,05 g, 0,0108 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei das syn-Oxim (1,17 g) als einzelnes Isomer erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E5) als weißer kristalliner Feststoff (0,96 g, 46%), Smp. 162-163ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,62-2,17 (6H, m), 3,10-3,50(6H, m), 4,01 (2H, q, J=7Hz) , 7,53 (1H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
14,28, 16,52, 30,66, 31,14, 44,19, 49,59, 51,30, 58,66, 68,63, 151,14.
Freie Base: IR (Film) 1450, 1045 cm&supmin;¹.
Analyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;O HCl
berechnet C: 54,91, H: 8,76, N: 12,81
gefunden C: 54,93, H: 8,74, N: 12,53.

Beispiel 6

(±)trans-5-Acetyl-1-azabicyclo[3,2,1]octan-O-methyloxim- Hydrochloridsalz (E6)

(±)5-Acetyl-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D9, 0,48 g, 0,0031 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,26 g, 0,0031 Mol) bei Raumtemperatur 16 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, um das Rohprodukt zu erhalten, das aus Aceton/Ether umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (E6) als weißer kristalliner Feststoff (0,51 g, 74%), Smp. 172-173ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,50-1,64 (1H, m), 1,74-2,15 (5H, m), 1,80 (3H, s), 3,15-3,50 (6H, m), 3,77 (3H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
11,37, 16,73, 29,92, 32,04, 47,85, 49,26, 51,12, 58,11, 58,28, 61,08, 157,88.

Beispiel 7

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxaldehyd-O-methyloxim-Oxalatsalz (E7)

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-5-ylcarboxaldehyd (D9, 1,1 g) in Methanol (15 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,49 g, 0,0059 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei das Oxim (0,42 g) als blaßgelbes Öl erhalten wurde. Das Material wurde in das Oxalat umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E7) als 7:1-Gemisch der syn- und anti-Isomere (0,53 g, 37% von D10), Smp. 133-135ºC, erhalten wurde.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,68 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,74-2,90 (2H, m), 3,00-3,42 (6H, m), 3,76 (syn-Isomer) und 3,82 (anti-Isomer) (3H, s), 6,95 (anti-Isomer) und 7,54 (syn-Isomer) (1H, d, J=6Hz).
Freie Base: IR (Film) 1450, 1060, 1040 cm&supmin;¹.
Analyse: C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O C&sub2;H&sub2;O&sub4;
berechnet C: 49,18, H: 6,60, N: 11,47
gefunden C: 49,21, H: 6,75, N: 11,44.

Beispiel 8

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarbxoaldehyd-O-ethyloxim-Oxalasatz (E8)

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-5-ylcarbxoaldehyd (D9, 1,0 g) in Methanol (10 ml) wurde mit O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,58 g, 0,0059 Mol) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei das Oxim (0,50 g) als gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Oxalat umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E8) als 13:1-Gemisch der syn- und anti-Isomere (0,44 g, 31% von (D10)), Smp. 102-104ºC, erhalten wurde.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,69 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,75- 2,88 (2H, m), 3,02-3,40 (6H, m), 4,02 (2H, q, J=7Hz), 6,94 (anti-Isomer) und 7,53 (syn-Isomer) (1H, d, J=6Hz).
Freie Base: IR (Film) 1455, 1050 cm&supmin;¹.
Analyse: C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O C&sub2;H&sub2;O&sub4;
berechnet C: 51,16, H: 7,03, N: 10,85
gefunden C: 51,17, H: 7,22, N: 10,84.

Beispiel 9

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxaldehyd-O-proparyloxim-Oxalatsalz (E9)

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-5-ylcarboxaldehyd (D9, 1,0 g) in Methanol (10 ml) wurde mit O-Propargylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,64 g, 0,0059 Mol) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt, wobei das Oxim (0,61 g) als gelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Oxalat umgewandelt, wobei die Titelverbindung (E9) als 9:1- Gemisch der syn- und anti-Isomere (0,57 g, 39% von (D10)), Smp. 118-121ºC, erhalten wurde.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,68 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 3,00-3,55 (7H, m), 4,63 (syn-Isomer) und 4,73 (anti-Isomer) (2H, d, J=1,5Hz), 7,06 (anti-Isomer) und 7,62 (syn-Isomer) (1H, d, J=6Hz)
Freie Base: IR (Film) 3280, 2100, 1450, 1000 cm&supmin;¹.

Beispiel 10

(±)syn-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd-N,N- dimethylhydrazon-Oxalatsalz (E10)

(±)1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-ylcarboxaldehyd (D3, 2,43 g, als 0,0155 Mol angenommen) in Methanol (20 ml) wurde mit Dimethylhydrazin (1,30 ml, 0,0171 Mol) behandelt. Eisessig wurde tropfenweise zugegeben, um pH 4 zu erreichen (0,5 ml), und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, Wasser (20 ml) zugegeben und das Gemisch mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform (5 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das an basischem Aluminiumoxid unter Verwendung von 2% Methanol/Ethylacetat als Eluent chromatographiert wurde, wobei das syn-Hydrazon (1,66 g, 59%) als einzelnes Isomer erhalten wurde. Ein Teil dieses Materials wurde in das Oxalat umgewandelt, wobei die Titelverbindung (E10) als weißer kristalliner Feststoff, Smp. 125-127ºC, erhalten wurde.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,64-2,10 (6H, m), 2,68 (6H, s), 3,06-3,56 (6H, m), 6,59 (1H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
16,86, 31,62, 32,34, 42,58, 45,57, 49,71, 51,49, 59,72, 136,40.
Freie Base: IR (Film) 1450, 1220, 1000 cm&supmin;¹.
Analyse: C&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3; C&sub2;H&sub2;O&sub4;
berechnet C: 53,12, H: 7,80, N: 15,49
gefunden C: 53,37, H: 7,97, N: 15,46.

Beispiel 11

(±)trans-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,2]octan-O-acetyloxim- Oxalatsalz (E11)

Ein Gemisch von (±)trans-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,2]octanoxim (D10, 0,26 g, 0,0017 Mol) und Triethylamin (0,24 ml, 0,0017 Mol) in Dichlormethan (10 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Acetylchlorid (0,13 ml, 0,0018 Mol) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Chloroform (4 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das an Silicagel unter Verwendung von Methanol/Chloroform als Eluent chromatographiert wurde, wobei das trans-Acetyloxim (0,26 g) als Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Oxalat umgewandelt, das mit Aceton verrieben wurde, wobei die Titelverbindung (E11) als weißer kristalliner Feststoff (0,32 g, 64%), Smp. 11O-112ºC, erhalten wurde.
Oxalatsalz: ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,70 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,34 (1H, m), 3,00-3,40 (5H, m), 3,62 (1H, m).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
15,37, 18,28, 22,34, 23,04, 39,64, 45,24(x2), 46,11, 163,66, 168,29.
Freie Base: IR (Film) 1760, 1450, 1200 cm&supmin;¹.

Beispiel 12

(±)5-Propan-1-on-1-azabicyclo[3,2,1]octan-trans-O-methyloxim-Hydrochloridsalz (E12)

(±)5-Propan-1-on-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D12, 0,403 g, 0,0024 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit Methoxylamin- Hydrochlorid (0,21 g, 0,0024 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 6 behandelt, um das Rohprodukt zu erhalten, das aus Methanol/Aceton Umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (E12) als weißer kristalliner Feststoff (0,363 g, 59%), Smp. 153-155ºC, erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,03 (3H, t, J=7Hz), 1,50-1,66 (1H, m), 1,75-2,35 (7H, m), 3,10-3,52 (6H, m), 3,76 (3H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
10,90, 16,70, 19,65, 29,80, 31,97, 48,00, 49,34, 51,03, 58,29, 61,21, 162,04.
M.S. Berechnete Masse für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O = 196,1576
Gefundene Masse = 196,1577.

Beispiel 13

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan-trans-O-methyloxim-Oxalatsalz (E13)

(±)3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D14, 0,23 g, 0,0012 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,104 g, 0,0013 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei das Oxim (0,26 g, 94%) als blaßgelbes Öl erhalten wurde. Ein Teil dieses Materials wurde in das Oxalat umgewandelt, Verreiben des erhaltenen Harzes mit 1:1 Ether/Aceton ergab die Titelverbindung (E13) als ein einzelnes Isomer (0,2 g), Smp. 103-105ºC.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,70 (1H, m), 1,84 (3H, s), 2,02 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,92-3,35 (6H, m) , 3,58 (1H, m), 3,77 (3H, s)
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
14,62, 27,02, 38,58, 45,27, 51,37, 53,11, 55,90, 61,24, 155,08.
M.S. Berechnete Masse für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O = 168,1263
Gefundene Masse = 168,1271.

Beispiel 14

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan-trans-O-ethyloxim-

Hydrochloridsalz (E14) (±)3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D14, 0,48 g, 0,0035 Mol) in Methanol (10 ml) wurde mit O-Ethylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,34 g, 0,0035 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 6 behandelt, um das rohe Oxim zu erhalten, das aus Aceton/Ether umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (E14) als weißer kristalliner Feststoff (0,59 g, 74%), Smp. 135-136ºC erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,70 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,02 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,95-3,38 (6H, m), 3,60 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7Hz)
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
14,51, 14,71, 26,84, 38,67, 45,25, 51,14, 52,79, 55,72, 68,58, 154,53.
M.S. Berechnete Masse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O = 182,1419
Gefundene Masse = 182,1410.

Beispiel 15

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan-trans-O-propargyloxim-Hydrochloridsalz (E15)

(±)3-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D14, 0,40 g, 0,0029 Mol) wurde mit O-Propargylhydroxylamin-Hydrochlorid (0,31 g, 0,0029 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 6 behandelt, um das rohe Oxim zu erhalten, das aus Methanol/Aceton umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung (E15) als weißer kristalliner Feststoff (0,56 g, 85%), Smp. 191-192ºC erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,70 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,03 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,90-3,38 (6H, m), 3,47 (1H, m), 3,58 (1H, m), 4,67 (2H, m).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
14,79, 26,80, 38,71, 45,27, 51,18, 52,82, 55,70, 60,95, 77,29, 80,29, 156,46.
M.S. Berechnete Masse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O = 192,1263
Gefundene Masse = 192,1256.

Beispiel 16

(±)exo-3-Propan-1-on-1-azabicyclo[2,2,1]heptan-trans-O-methyloxim-Hydrochloridsalz (E16)

(±)exo-3-Propan-1-on-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D15, 0,20 g, 0,0013 Mol) in Methanol (5 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,11 g, 0,0013 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei das Oxim als blaßgelbes Öl (0,22 g, 92%) erhalten wurde. Ein Teil dieses Materials wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E16) als hygroskopischer kristalliner Feststoff, Smp. 119- 121ºC erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,01 (3H, t, J=7Hz), 1,70 (1H, m), 2,02 (1H, m), 2,12- 2,45 (2H, m), 2,83-3,62 (8H, m), 3,78 (3H, s)
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
10,32, 21,98, 27,21, 39,21, 43,33, 51,45, 53,55, 56,09, 61,67, 159,69.
Freie Base: IR (Film) 1450, 1260, 1045 cm&supmin;¹.

Beispiel 17

(±)1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-ylcarboxaldehyd-O-propargyloxim- Hydrochloridsalz (E17)

Rohes (±)1-Azabicyclo[2,2,2]oct-3-ylcarboxaldehyd (etwa 50% Aldehyd umfassend, D5, 4,24 g, als 0,0129 Mol angenommen) in Methanol (30 ml) wurde mit O-Propargylhydroxylamin- Hydrochlorid (2,0 g, 0,0186 Mol) wie im Verfahren in Beispiel 1 behandelt, wobei das geforderte Oxim (2,7 g, 90%) als 2:1-Gemisch der syn- und anti-Isomere erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und wie derholt aus Methanol/Aceton umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E17) als 9:1-Gemisch der syn- und anti-Isomere, Smp 148-150ºC erhalten wurde.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,64-1,97 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,89-3,46 (7H, m), 3,40 (1H, im), 4,66 (2H, m), 7,17 (syn) und 7,64 (anti) (1H, d, J=5Hz).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) Hauptisomer δ:
18,32, 22,81, 23,37, 33,75, 44,95, 45,21, 46,75, 60,88, 77,44, 80,05, 151,91.
Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl
berechnet C: 57,76, H: 7,49, N: 12,24
gefunden C: 57,57, H: 7,46, N: 12,21.

Beispiel 18

(±)exo-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylcarboxaldehyd-syn-dimethylhydrazon-Dioxalatsalz (E18)

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxaldehyd (D9, 0,44 g, 0,0035 Mol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 1,1- Dimethylhydrazin (0,3 ml, 0,0039 Mol) zugegeben, gefolgt von Eisessig (3 Tropfen). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (30 g) mit Chloroform als Eluent unterworfen. Dies ergab ein blaßgelbes Öl (0,15 g). Behandlung mit wasserfreier Oxalsäure ergab die Titelverbindung (E18) (0,077 g, 6%), Smp. 103-106ºC.
Dioxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,6-1,77 (1H, m), 1,91-2,08 (1H, m), 2,71 (6H, s), 2,72- 2,82 (2H, m), 3,02-3,55 (6H, m), 7,62 (1H, d), 10,40- 11,50 (4H, brs)
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
26,76, 40,42, 42,29, 42,74, 51,48, 54,66, 56,01, 134,94, 163,07.
Analyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub8;
berechnet C: 44,96, H: 6,05, N: 12,10
gefunden C: 44,61, H: 5,66, N: 11,94.

Beispiel 19

Syn-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxaldehyd-O-methyloxim- Hydrochloridsalz (E19)

1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxaldehyd (D22, 0,45 g, 0,0036 Mol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und Methoxylamin-Hydrochlorid (0,35 g, 0,0042 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) zur Trockene eingedampft und der Säulenchromatographie an Aluminiumoxid mit Chloroform als Eluent unterworfen. Dies ergab ein Öl, das in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, wobei die Titelverbindung (E19) (0,11 g, 11%), Smp. 189-193ºC erhalten wurde.
Hydrochloridsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,82-2,03 (2H, m), 2,19-2,33 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,35-3,62 (4H, m), 3,91 (3H, s), 7,86 (1H, s), 11,35- 11,50 (1H, brs).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
30,36, 47,74, 51,94, 59,68, 61,25, 148,07.
Analyse: C&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub2;OCl
berechnet C: 50,39, H: 7,93, N: 14,69
gefunden C: 49,16, H: 7,81, N: 14,28.

Beispiel 20

4-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan-O-methyloxim-Oxalatsalz (E20)

4-Acetyl-1-azabicyclo[2,2,1]heptan (D23, 0,3 g, 0,0021 Mol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und Methoxylamin-Hydrochlorid (0,27 ml, 0,0032 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (20 g) mit Chloroform als Eluent unterworfen. Dies ergab ein farbloses Öl (0,35 g). Behandlung mit wasserfreier Oxalsäure ergab die Titelverbindung (E20) als 4:1-Gemisch der trans- und cis-Isomere (0,33 g, 59%),
Smp. 124-126ºC.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,95 (3H, s), 1,95-2,02 (1H, m), 2,05-2,18 (2H, m), 3,22 (cis) und 3,29 (trans) (2H, s), 3,29-3,40 (2H, m), 3,45- 3,58 (2H, m), 3,79 (cis) und 3,87 (trans) (3H, s).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
12,10, 30,13 (cis) und 30,82 (trans), 51,77, 52,12, 59,37 (trans) und 59,70 (cis), 61,15 (trans) und 61,40 (cis), 154,88, 164,79.
Analyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;
berechnet C: 51,16, H: 7,03, N: 10,85
gefunden C: 50,94, H: 6,58, N: 10,80.

Beispiel 21

syn-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxaldehyd-O-propargyloxim-Oxalatsalz (E21)

1-Azabicyclo[2,2,1]hept-4-ylcarboxaldehyd (D22, 0,18 g, 0,0014 Mol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und Propargyloxim-Hydrochlorid (0,25 g, 0,0023 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), zur Trokkene eingedampft und der Säulenchromatographie an Aluminium oxid (10 g) mit Chloroform als Eluent unterworfen. Dies ergab ein Öl, das mit wasserfreier Oxalsäure behandelt wurde, wobei die Titelverbindung (E21) (0,21 g, 54%), Smp. 153- 155ºC erhalten wurde.
Oxalatsalz:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,80-1,97 (2H, m), 2,13-2,29 (2H, m), 3,28 (2H, s), 3,29-3,40 (2H, m), 3,45-3,56 (2H, m), 3,60 (1H, s), 4,78 (2H, s), 7,90 (1H, s), 10,40-11,20 (2H, brs).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
30,61, 47,96, 52,11, 59,96, 61,02, 77,60, 79,95, 149,84, 164,70.
Analyse C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;
berechnet C: 53,73, H: 6,01, N: 10,44
gefunden C: 53,75, H: 5,71, N: 10,36.

Beispiel 22

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxaldehyd-O-allyloxim-Oxalatsalz (E22)

(±)exo-1-Azabicyclo[2,2,1]hept-3-ylcarboxaldehyd (D9, 0,2 g) in Ethanol (5 ml) wurde bei 70ºC 1,5 Stunden mit O-Allylhydroxylamin-Hydrochlorid* (0,2 g, 0,0019 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Verfahren in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei ein 3:1-Gemisch der syn- und anti- Oxime (0,08 g, 28%) erhalten wurde. Dieses Material wurde in das Oxalatsalz umgewandelt und aus Aceton/Ether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (E22), Smp. 80-84ºC erhalten wurde.
Freie Base:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,15-1,30 (1H, m), 1,5-1,7 (1H, m), 2,18-2,95 (8H, m), 4,46-4,61 (2H, m), 5,15-5,35 (2H, m), 5,88-6,07 (1H, m), 6,58 (anti-Isomer) und 7,32 (syn-Isomer) (1H, d, J=6Hz).
*E. Grochowski und J.Jurczak, Synthesis, 1976, 682.

Beispiel 23

(±)exo-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-3-ylcarboxaldehyd-O-methyloxim-Hydrochloridsalz (E23)

Eine Lösung von (±)exo-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-3-ylcarboxaldehyd (D25, 0,43 g, 0,0031 Mol) in Methanol (25 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,28 g, 0,0034 Mol) nach dem Verfahren in Beispiel 1 behandelte. Nach der Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol/Chloroform als Eluent wurde das Produkt in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Kristallisation aus Methanol/Ether ergab die Titelverbindung (E23) (0,14 g, 25%) als 95:5-Gemisch der syn- und anti-Isomere, Smp. 194,5- 195ºC.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,70 (1H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,95-3,60 (7H, m), 3,82 (Syn-Isomer) und 3,30 (anti- Isomer) (3H, s), 6,75 (anti-Isomer) und 7,44 (syn-Isomer) (1H, d, J=7Hz).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) Hauptisomer δ:
26,65, 29,19, 32,27, 32,66, 49,81, 52,97, 57,10, 61,06, 149,99.

Beispiel 24

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-trans-O-methyloxim- Hydrochloridsalz (E24)

Eine Lösung von (±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[3,2,1]octan (D26, 0,31 g, 0,002 Mol) in Methanol (20 ml) wurde mit Methoxylamin-Hydrochlorid (0,19 g, 0,0022 Mol) behandelt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei ein gelbes Öl (0,19 g) erhalten wurde, das in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Umkristallisation aus Methanol/Ether ergab die Titelverbindung (E24) als farblose Nadeln (0,09 g, 25%), Smp. 181-183ºC.
Hydrochlorid:¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
1,65 (1H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 1,98 (3H, s, CH&sub3;), 2,20 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90-3,60 (7H, m), 3,88 (3H, s, OCH&sub3;).
¹³C NMR (d&sub6;-DMSO) δ:
12,54, 26,62, 32,19, 32,82, 33,85, 49,68, 53,04, 57,07, 61,00, 156,18.
Analyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O HCl
berechnet C: 54,91, H: 8, 76, N: 12,81
gefunden C: 54,93, H: 8,85, N: 12,73.

Biologische Aktivität

Radioligandenbindung

Großhirnrinde von Hooded-Lister-Ratten (Olac, UK) wird in 2,5 Vol. eiskaltem 50 mM Tris-Puffer, pH 7,7 (bei 25ºC) homogenisiert. Nach 15minütiger Zentrifugation bei 25.000 x g bei 4ºC wird das Pellet in 2,5 Vol. Puffer resuspendiert, und der Waschvorgang wird noch 3mal wiederholt. Das endgültige Resuspendieren erfolgt in 2,5 Vol., und die Homogenate werden in 1 ml Aliquoten bei -20ºC gelagert.
Inkubationslösungen (Gesamtvolumen 2 ml) werden unter Verwendung des vorstehenden Puffers unter Zugabe von 2 mM Magnesiumchlorid in den 3H-Oxotremorin-M (3H-OXO-M)- Versuchen hergestellt. Für den 3H-Quinuclidinyl Benzilat- Versuch (3H-QNB) wird 1 ml der gelagerten Membranen zu 30 ml verdünnt, und 0,1 ml werden mit der Testverbindung und 0,27 nM (c. 25.000 cpm) 3H-QNB (Amersham International) vermischt. Für den 3H-OXO-M-Versuch wird 1 ml der Membranen zu 6 ml verdünnt, und 0,1 ml werden mit der Testverbindung und 2 nM (c. 2500.000 cpm) 3H-OXO-M (New England Nuclear) vermischt.
Die nichtspezifische Bindung von 3H-QNB wird unter Verwendung von 1 uM Atropinsulfat (2 uM Atropin) und von 3H- OXO-M unter Verwendung von 10 uM Oxotremorin definiert. Charakteristische nichtspezifische Bindungswerte sind 5% beziehungsweise 25% der Gesamtbindung. Die Inkubationen werden 30 Minuten bei 37ºC durchgeführt, und die Proben wwerden unter Verwendung von Whatman GF/B-Filtern filtriert. (In den 3H-OXO-M-Versuchen werden die Filter 30 Minuten in 0,05%igem Polyethylenimin in Wasser vorgeweicht.) Die Filter werden mit 3 x 4 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivität wird mit einem Packard BPLD Szintillationszähler mit 3 ml Pico-Fluor 30 (Packard) als Szintillator gemessen.
Der Test zeigt die Muscarin-Bindungswirkung der Testverbindung. Die Ergebnisse werden als IC&sub5;&sub0;-Werte (d.h. die Konzentration, die die Bindung des Liganden zu 50% inhibiert) für die Verdrängung des Muscarin-Agonisten 3H- OXO-M und des Muscarin-Antagonisten 3H-QNB erhalten. Das Verhältnis IC&sub5;&sub0; (3H-QNB) /IC&sub5;&sub0;(3H-OXO-M) zeigt den agonistischen Charakter der Verbindung an. Agonisten zeigen charakteristischerweise ein hohes Verhältnis; Antagonisten zeigen charakteristischerweise ein Verhältnis nahe eins. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung

Claims

1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon:

in der R&sub1; einen Rest

darstellt, in dem p und q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, r eine ganze Zahl von 2 bis 4, s den Wert 1 oder 2 und t den Wert 0 oder 1 bedeutet;

R&sub2; ein Rest OR&sub4;, wobei R&sub4; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinylrest oder ein Rest OCOR&sub5; ist, in dem R&sub5; ein Wasserstoffatom oder R&sub4; ist, ein Rest NHR&sub6; oder NR&sub7;R&sub8;, wobei R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub2;- Alkylreste sind bedeutet; und

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub2; ein Rest OCOR&sub5; oder NHR&sub6; ist, R&sub3; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub4; oder R&sub5; aus einem Methyl-, Ethyl-, Allyl- und Propargylrest gewählt sind oder R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; ein Methylrest sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R&sub2; ein Methoxy-, Ethoxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Acetoxy- oder Dimethylaminorest ist.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R&sub2; ein Rest OR&sub4; oder NR&sub7;R&sub8; ist und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder R&sub2; ein Rest OCOR&sub5; oder NHR&sub6; ist und R&sub3; ein Methylrest ist.

5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der p den Wert 2 und q den Wert 2 oder 3 bedeutet oder die Kombination (r,s,t) die Werte (2,2,0), (2,1,1), (3,1,1), (2,1,0) oder (3,1,0) aufweist.

6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit zwei asymmetrischen Zentren in der exo-Konfiguration.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:

(±)syn-1-Azabicyclo[3,2,1]oct-5-yl-aldehyd-O-methyloxim;

(±)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaldehyd-O-methyloxim;

(±)trans-3-Acetyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-O-methyloxim;

(±)syn-1-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylaldehyd-O-propargyloxim;

(±)syn-1-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-ylcarboxaldehyd-O-ethyloxim,

(±)trans-5-Acetyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-O-methyloxim;

(±)exo-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaldehyd-O-methyloxim;

(±)exo-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaldehyd-O-ethyloxim;

(±)exo-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaldehyd-O-propargyloxim;

(±)syn-1-Azabicyclo[3.2.1]oct-6-ylaldehyd-N,N-dimethylhydrazon;

(±)trans-3-Acetyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-O-acetyloxim;

(±)5-Propan-1-on-1-azabicyclo[3.2.1]octan-trans-O-methyloxim;

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-trans-O-methyloxim;

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-trans-O-ethyloxim;

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-trans-O-propargyloxim;

(±)exo-3-Propan-1-on-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-trans-O- methyloxim;

(±)1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylaldehyd-O-proparglyoxim;

(±) exo-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaldehyd-syn-dimethylhydrazon;

syn-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-4-ylaldehyd-O-methyloxim;

4-Acetyl-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-O-methyloxim;

syn-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-4-ylaldehyd-O-propargyloxim;

(±)exo-1-Azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylaldehyd-O-allyloxim;

(±)exo-1-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylaldehyd-O-methyloxim; oder

(±)exo-3-Acetyl-1-azabicyclo[3.2.1]octan-trans-O-methyloxim

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

mit einer Verbindung der Formel (III)

R&sub2;'-NH&sub2; (III)

in der R&sub2;' einen Rest R&sub2; oder eine Hydroxygruppe bedeutet, Umwandeln von R&sub2;' in R&sub2;, wenn R&sub2; eine Hydroxygruppe ist, und anschließend die Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfaßt.

9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

10. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung als wirksames Arzneimittel.

11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Demenz.

12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Demenz.