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DE60318697T2 - Triazolderivate als tachykininrezeptor-antagonisten - Google Patents

Triazolderivate als tachykininrezeptor-antagonisten Download PDF

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DE60318697T2
DE60318697T2 DE60318697T DE60318697T DE60318697T2 DE 60318697 T2 DE60318697 T2 DE 60318697T2 DE 60318697 T DE60318697 T DE 60318697T DE 60318697 T DE60318697 T DE 60318697T DE 60318697 T2 DE60318697 T2 DE 60318697T2
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Germany
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bis
trifluoromethylbenzyl
pyridin
triazol
chlorophenyl
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DE60318697T
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Albert Kudzovi Indianapolis AMEGADZIE
Kevin Matthew Indianapolis GARDINIER
Erik James Indianapolis HEMBRE
Jian Eric Carmel HONG
Louis Nickolaus Indianapolis JUNGHEIM
Brian Stephen Greenwood MUEHL
David Michael Fishers REMICK
Michael Alan Indianapolis ROBERTSON
Kenneth Allen Indianapolis SAVIN
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel (I), Zusammensetzungen hiervon und ihre Verwendung zur Antagonisierung des NK-1 Subtyps eines Tachykininrezeptors. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und von Zwischenprodukten hiervon.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tachykinine sind eine Familie an Peptiden, die weit sowohl in den zentralen als auch peripheren Nervensystemen verteilt sind. Diese Peptide üben viele biologische Effekte über Wirkungen an Tachykininrezeptoren aus. Bis heute sind 3 solcher Rezeptoren charakterisiert worden, einschließlich die NK-1, NK-2 und NK-3 Subtypen des Tachykininrezeptors.
  • Die Rolle des NK-1 Rezeptorsubtyps wurde in der Technik bei mehreren Krankheiten des zentralen Nervensystems und der Peripherie ausführlich gezeigt. Beispielsweise dürften NK-1 Rezeptoren eine Rolle bei Depression, Angst und der zentralen Regulation von verschiedenen autonomen, wie auch kardiovaskulären und respiratorischen Funktionen spielen. NK-1 Rezeptoren im Rückenmark dürften eine Rolle bei der Schmerzübertragung, speziell dem Schmerz spielen, der mit Migräne und Arthritis assoziiert ist. In der Peripherie wurde die NK-1 Rezeptoraktivierung mit mehreren Störungen in Verbindung gebracht, einschließlich verschiedenen entzündlichen Störungen, Asthma und Störungen des Gastrointestinal- und Genitourinaltrakts.
  • Es existiert eine wachsende Erkenntnis, dass selektive NK-1 Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von vielen Erkrankungen des zentralen Nervensystems und der Peripherie brauchbar sind. Während viele dieser Störungen durch neue Medikamente behandelt werden, existieren immer noch viele Defizite, die mit den existierenden Behandlungen assoziiert sind. Beispielsweise wird die neue Klasse an Antidepressiva, nämlich die selektiven Serotoninwiederaufnahmeinhibitoiren (SSRIs) zunehmend zur Behandlung von Depression verschrieben, obwohl SSRIs mehrere Nebenwirkungen aufweisen, einschließlich Übelkeit, Schlaflosigkeit, Angst und Sexualdysfunktion. Dies könnte signifikant die Patientencompliancerate beeinflussen. Als weiteres Beispiel sind derzeitige Behandlungen für eine durch Chemotherapie induzierte Übelkeit und Erbrechen, wie die 5-HT3 Rezeptorantagonisten, unwirksam ein verzögertes Erbrechen zu bekämpfen. Die Entwicklung von NK-1 Rezeptorantagonisten verstärkt daher die Fähigkeit zur effektiveren Behandlung solcher Störungen. Daher liefert die Erfindung eine Klasse an potenten, nicht-Peptid NK-1 Rezeptorantagonisten, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen.
  • Die EP 0 669 665 A1 beschreibt substituierte 2-Imidazoline, die zur Behandlung oder Prävention einer physiologischen Störung brauchbar sind, die mit einem Überschuss an Tachikininen assoziiert ist.
  • Die WO 95 11 880 A beschreibt eine Klasse an substituierten Amidverbindungen, die Antagonisten für Tachykinine sind, speziell Substanz P und daher zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von physiologischen Störungen brauchbar sind, die mit einem Überschuss an Tachykininen assoziiert sind, wie Inflammation, Schmerz, Migräne und Erbrechen.
  • Die WO 01 44 200 A beschreibt eine Gattung an substituierten, cyclischen Harnstoffen und Derivaten hiervon, die als Antagonisten von Tachykininrezeptoren brauchbar sind, insbesondere als Antagonisten des Neuropeptids-Neurokinin-1 Rezeptors (NK-1).
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    D für C1-C3-Alkandiyl steht,
    R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    R4 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00020002
    worin
    -A1-A2-A3-A4- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, worin A1, A2, A3 und A4 jeweils unabhängig für -CR8- oder Stickstoff stehen, worin wenigstens eine der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für -CR8- stehen muss,
    -G1-G2-G3- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen heterocyclischen Ring bilden, worin G1, G2 und G3 jeweils unabhängig für -CR8-, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel stehen, worin nur eine der Gruppen G1, G2 und G3 für Sauerstoff oder Schwefel stehen kann,
    -G4-G5-G6- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen heterocyclischen Ring bilden, worin G4, G5 und G6 jeweils unabhängig für -CR8- oder Stickstoff stehen,
    R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, substituiertem C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -NR12R13, Trifluormethyl und Trifluormethoxy,
    R12 und R13 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -C(O)-CH3 stehen, oder
    R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    Q1, Q2, Q5 und Q6 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen,
    Q3 und Q4 jeweils unabhängig für Sauerstoff oder Stickstoff stehen, worin wenigstens eine der Gruppen Q3 und Q4 für Stickstoff stehen muss,
    R6 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht,
    worin die Gruppen Phenyl oder Pyridyl optional substituiert sind mit drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Morpholino und -NR14R15, worin
    R14 und R15 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, oder
    R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden,
    X für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)p- oder -C=N-OR9- steht,
    p für 0, 1 oder 2 steht,
    R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl steht,
    Y für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl oder -C(O)- steht,
    n für 0, 1 oder 2 steht,
    R7 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, -NR16R17, Pyridyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Anilino steht,
    worin die Gruppen Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Anilino am Phenylring optional substituiert sein können mit ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und -S(O)q(C1-C4-Alkyl), oder
    R5 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00030001
    worin
    W für eine Bindung, -CH2-, -O-, -NR11- oder -S(O)q- steht,
    q für 0, 1 oder 2 steht,
    R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Acetyl, Phenyl, Benzyl und -S(O)2CH3,
    Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen,
    R16 und R17 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass
    sowohl R16 als auch R17 nicht für Wasserstoff stehen können,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 5-(1-Benzyl-1,2,3-triazol-4-yl)-1-phenyltetrazol ist.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten von Tachykininrezeptoren. Genauer gesagt sind die Verbindungen der Formel I Antagonisten des NK-1 Subtyps des Tachykininrezeptors. Da diese Verbindungen die physiologischen Effekte hemmen, die mit einem Überschuss an Tachikininen assoziiert sind, sind die Verbindungen zur Behandlung von mehreren Störungen brauchbar, die mit der Tachykininrezeptoraktivierung assoziiert sind, Diese Störungen umfassen: Angst, Depression, Psychose und Schizophrenie und andere psychotische Störungen, neurodegenerative Störungen, wie Demenz, einschließlich seniler Demenz vom Alzheimer Typ, Alzheimer Erkrankung, AIDS-assoziierte Demenz und Down Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, wie multiple Sklerose und amyotrophe Lateralsklerose und andere neuropathologische Störungen, wie periphere Neuropathie, diabetische und durch Chemotherapie induzierte Neuropathie und Post-Herpes Neuralgie und andere Neuralgien, akute und chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen, wie Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Bronchospasmus, chronische Bronchitis, chronische Bronchitis, Reizhusten und Asthma, entzündliche Erkrankungen, wie entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, Störungen des muskulären Skelettsystems, wie Osteoporose, Allergien, wie Ekzem und Rhinitis, hypersensitive Störungen, wie Giftefeu, ophthalmologische Erkrankungen, wie Konjunktivitis, Frühlingskonjunktivitis und dergleichen, Hauterkrankungen, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere ekzemartige Dermatiden, Suchtstörungen, wie Alkoholismus, Stress-bedingte somatische Störungen, reflexbedingte sympathische Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, dysthyme Störungen, schädliche Immunreaktionen, wie die Abstoßung von transplantierten Geweben und Störungen, die mit einer Immunsteigerung oder -suppression zusammenhängen, wie systemischer Lupus erythematodes, gastrointestinale Störungen oder Erkrankungen, die mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide assoziiert sind, wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und irritables Darmsyndrom, Störungen der Blasenfunktion, wie Blasendetrusorhyperreflexie und Inkontinenz, Artheriosklerose, Fibrose- und Kollagenerkrankungen, wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis, irritative Symptome der benignen prostatischen Hypertrophie, Störungen, die mit dem Blutdruck assoziiert sind, wie Hypertension, oder Störungen des Blutflusses, die durch Vasodilatation verursacht werden, und vasospastische Erkrankungen, wie Angina, Migräne und Reynaudsche Erkrankung, Erbrechen, einschließlich durch Chemotherapie induzierte Übelkeit und Erbrechen und Schmerz oder Nociception, die beispielsweise einem der vorangehenden Zustände zugeordnet werden kann oder mit diesem assoziiert ist.
  • In einer Ausführungsform liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes hiervon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und Zwischenprodukte hiervon.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung eines NK-1 Rezeptors durch Zusammenbringung des Rezeptors mit einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon. In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung des NK-1 Rezeptors. Daher liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die mit einem Überschuss an Tachykininen assoziiert ist, durch die oben beschriebenen Verfahren.
  • Von den oben angegebenen Störungen sind Depression, Angst, Schizophrenie und andere psychotische Störungen, Erbrechen, Schmerz, Asthma, entzündliche Darmerkrankung, irritables Darmsyndrom und Dermatitis wichtig. Von diesen Störungen sind Depression und Angst von besonderer Bedeutung.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer ausgeprägten Depressionsstörung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der generalisierten Angststörung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Panikstörung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer obsessiven, kompulsiven Störung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der sozialen Phobie.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Ausdrücke und Abkürzungen, die in den Präparationen und Beispielen verwendet werden, haben ihre normalen Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise steht "°C" für Grad Celsius, "N" steht für normal oder Normalität, "mol" steht für Mol, "Äqu." steht für Äquivalent, "g" steht für Gramm, "l" steht für Liter, "M" steht für molar oder Molarität, "Kochsalzlösung" steht für eine gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung. "MS" steht für Massenspektrometrie, "NMR" steht für Kernmagnetresonanzspektroskopie, "TLC" steht für Dünnschichtchromatographie, "ACN" steht für Acetonitril, "DMF" bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid, "DMSO" bezieht sich auf Dimethylsulfoxid, "Et2O" bezieht sich auf Diethylether, "EtOAc" bezieht sich auf Ethylacetat, "MeOH" steht für Methanol, "EtOH" steht für Ethanol, "iPrOH" steht für Isopropanol, "TEA" steht für Triethylamin, "TFA" steht für Trifluoressigsäure, "THF" steht für Tetrahydrofuran.
  • Wie hierin verwendet steht der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" für gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Ketten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl. Der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" umfasst in seiner Definition den Ausdruck "C1-C3 Alkyl".
  • Der Ausdruck "substituiertes C1-C4 Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie dies in der Definition von C1-C4 oben umfasst ist, die weiter an einem der Kohlenstoffatome mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Hydroxy, Oxo, Halogen, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, =N(OH), Morpholino und -NRaRb, worin Ra für H oder C1-C4 Alkyl steht, Rb für H, C1-C4 Alkyl oder -C(O)-CH3 steht oder Ra und Rb zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, einen vier- bis siebengliedrigen Ring bilden. Solche vier- bis siebengliedrigen Ringe umfassen unter anderem Pyrrolidinyl und Piperidino.
  • "C1-C3 Alkandiyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte, divalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und umfasst Methylen, Ethylen, Ethan-1,1-diyl, Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl und Propan-2,2-diyl.
  • "C1-C4 Alkoxy" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Typische C1-C4 Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethyoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck C1-C4 Alkoxy" umfasst in seiner Definition den Ausdruck "C1-C3 Alkoxy".
  • "C3-C6 Cycloalkyl" steht für eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Typische C3-C6 Cycloakylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • "Halo", "Halogen" und "Halid" stehen für eine gerade oder verzweigte C1-C4 Alkoxykette, wie dies oben defiiert ist, die über das Sauerstoffatom des Alkoxy an einen Carbonylrest gebunden ist. Typische C1-C4 Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Pg" steht für eine Alkohol-, Carboxyl- oder Aminoschutzgruppe. Typische Schutzgruppen umfassen Tetrahydropyranyl (THP), Silane, wie Trimethylsilan, (TMS), tert-Butyldimethylsilan (TBDMS) und tert-Butyldiphenylsilan (TBDPS), Methoxymethyl (MOM), Benzyl (Bn), p-Methoxybenzyl, Formyl, Acetyl (Ac) und tert-Butoxycarbonyl (t-BOC). Typische Carboxylschutzgruppen können Methyl, Ethyl und tert-Butyl umfassen. Die Selektion und Verwendung von Schutzgruppen ist gut bekannt und in der Technik verbreitet. Siehe beispielsweise Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley-Interscience), Protecting Groups, Philip K. Kocienski, Thieme Medical Publishers, New York 1994, Kapitel 2,4,6.
  • Es ist verständlich, dass wenn R6 für Pyridyl steht, der Rest ein Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl sein kann. Wenn R5 für Furyl oder Thienyl steht, kann der Rest an die Position 2 oder 3 des Rests gebunden sein. Wenn R5 für Pyrrolyl oder Imidazolyl steht, kann der Rest an die Position 1, 2 oder 3 des Rests gebunden sein.
  • Die Verwendungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere vorkommen. Hierin werden die Cahn-Prelog-Ingold Bezeichnungen von (R)- und (S)- und die Bezeichnungen von L- und D- für die Stereochemie in Bezug auf die Isomere von Glycerinaldehyd verwendet, um auf spezifische Isomere Bezug zu nehmen.
  • Die spezifischen Stereoisomere können durch stereospezifische Synthesen hergestellt werden oder können durch in der Technik bekannte Verfahren abgetrennt und gewonnen werden, wie Chromatographie auf chiralen stationären Phasen und fraktionierte Umkristallisation von Additionssalzen, die durch Reagenzien gebildet wurden, welche für diesen Zweck verwendet werden. Brauchbare Verfahren zur Abtrennung und Gewinnung von spezifischen Stereoisomeren sind in der Technik bekannt und sind beschrieben in Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel und S.H. Wilen (Wiley-Interscience 1994), Enantiomers, Racemates und Resolutions, J. Jaques, A. Collet und S.H. Wilen, Wiley-Interscience 1981). Es ist verständlich, dass die vorliegende Erfindung alle Enantiomere und Enantiomerengemische, einschließlich Razemate umfasst.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tautomere vorkommen können. Es ist verständlich, dass die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) auch von der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Diese Erfindung umfasst die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I. Eine Verbindung der Erfindung kann eine ausreichend basische funktionelle Gruppe aufweisen, die mit jeder einer Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren unter Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes reagieren kann.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf ein Salz einer Verbindung der obigen Formel I. Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des Salzes der vorliegenden Erfindung bildet, gewöhnlich nicht entscheidend ist, solange das Salz als Ganzes pharmazeutisch annehmbar ist und das Gegenion keine unerwünschten Qualitäten zum Salz als Ganzes beiträgt.
  • Die Verbindungen der Formel I und die hierin beschriebenen Zwischenprodukte bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Teil der Erfindung. Ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz wird aus einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet, wie dies in der Technik bekannt ist. Solche Salze umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2–19 (1977) aufgeführt sind und dem Fachmann bekannt sind. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure, Metaphosphorsäure, Pyrophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen daher Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, α-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,4- dicarboxylat, Caprat, Caprylat, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malst, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethylsulfonat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Methylsulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Naphthalin-1,5-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, der von einer oder mehreren Störungen betroffen ist, die mit überschüssigen Tachikininen assoziiert sind. Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen sind Beispiele für Säuger innerhalb des Umfangs der Bedeutung des Ausdrucks. Es ist verständlich, dass der am meisten bevorzugte Patient ein Mensch ist. Es ist auch verständlich, dass die Erfindung sich spezifisch auf die Hemmung der NK-1 Säugerrezeptoren bezieht.
  • Es ist ebenfalls bekannt, dass der Fachmann die Störungen durch die Behandlung eines Patienten, der von den Störungen betroffen ist oder durch prophylaktische Behandlung eines Patienten, der von den Störungen betroffen ist, mit einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel I beeinflussen kann. Daher sollen sich die Ausdrücke "Behandlung" und behandeln" sich auf alle Prozesse beziehen, worin eine Verlangsamung, eine Unterbrechung, ein Anhalten, eine Kontrolle oder ein Stopp der Progression der hierin beschriebenen Störungen auftritt, und soll die prophylaktische Behandlung solcher Störungen umfassen, aber nicht notwendigerweise eine vollkommene Eliminierung aller Störungssymptome anzeigen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" einer Verbindung der Formel I auf eine Menge, die bei der Behandlung der hierin beschriebenen Störungen wirksam ist.
  • Wie bei jeder Gruppe pharmazeutischer Wirkstoffe sind einige Gruppe in der Endanwendung bevorzugt. Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind im folgenden beschrieben.
  • Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R4 für einen Rest der Formel (IA), (IB) oder (IC) steht. Die am meisten bevorzugte R4 Gruppe ist ein Rest der Formel (IA).
  • Bevorzuge Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wenn R4 für einen Rest der Formel (IA) steht, sind im folgenden angegeben:
    • (a) -A1-A2-A3-A4- steht für -N-CR8-CR8-CR8-.
    • (b) -A1-A2-A3-A4- steht für -N-N-CR8-CR8-.
    • (c) -A1-A2-A3-A4- steht für -N-CR8-N-CR8-.
    • (d) -A1-A2-A3-A4- steht für -N-CH-CH-CR8-.
    • (e) -A1-A2-A3-A4- steht für -N-N-CH-CR8-.
    • (f) -A1-A2-A3-A4- steht für -N-CH-N-CR8-.
    • (g) R8 steht für Wasserstoff.
    • (h) R8 steht für -NR12R13.
    • (i) R12 und R13 stehen jeweils für Wasserstoff.
    • (j) R1 steht für Phenyl, der mit zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen und Trifluormethyl.
    • (k) R1 steht für 3,5-Bistrifluormethylphenyl.
    • (l) R5 steht für einen Rest der Formel (IK), worin Z2 für Stickstoff steht.
    • (m) R5 steht für Phenyl.
    • (n) R5 steht für Pyridin-4-yl.
    • (o) R5 steht für Pyridin-3-yl.
    • (p) X steht für -C(O)-.
    • (q) X steht für C1-C3 Alkandiyl.
    • (r) R6 steht für Phenyl, das optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Morpholino und -NR14R15.
    • (s) R6 steht für 2-Chlorphenyl.
    • (t) Bevorzugte Verbindungen, worin R4 für einen Rest der Formel (IA) steht, umfassen: {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)methanon, {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {5-Amino-3-[1-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {4-Amino-2-[1-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1‚2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanon {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}phenylmethanon, {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-trifluormethylphenyl)methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-fluorphenyl)methanon, {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-2-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon und {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanol.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, worin R4 für einen Rest der Formel (IB) steht, sind im folgenden angegeben.
    • (a) -G1-G2-G3- steht für -N-O-CR8-.
    • (b) -G1-G2-G3- steht für -O-N-CR8-.
    • (c) R8 steht für ein substituiertes C1-C4 Alkyl.
    • (d) R1 steht für Phenyl, das mit 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen und Trifluormethyl.
    • (e) R1 steht für 3,5-Bistrifluormethylphenyl.
    • (f) R5 steht für einen Rest der Formel (IK), worin Z2 für Stickstoff steht.
    • (g) R5 steht für Phenyl.
    • (h) R5 steht für Pyridin-4-yl.
    • (i) R5 steht für Pyridin-3-yl.
    • (j) X steht für -C(O)-.
    • (k) X steht für C1-C3 Alkandiyl.
    • (l) R6 steht für Phenyl, das optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Morpholino und -NR14R15.
    • (m) R6 steht für 2-Chlorphenyl.
    • (n) Bevorzugte Verbindungen, worin R4 für einen Rest der Formel (IB) steht, umfassen: [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon und [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, worin R4 für einen Rest der Formel (IC) steht, sind im folgenden angegeben:
    • (a) -G4-G5-G6- steht für -N-N-CR8- oder -N-N-N-.
    • (b) R8 steht für ein substituiertes C1-C4 Alkyl.
    • (c) R1 steht für Phenyl, das mit 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen und Trifluormethyl.
    • (d) R1 steht für 3,5-Bistrifluormethylphenyl.
    • (e) R5 steht für einen Rest der Formel (IK).
    • (f) R5 steht für Phenyl.
    • (g) Z2 steht für Stickstoff.
    • (h) R5 steht für einen Rest der Formel (IJ), worin W für -O- oder -NR11- steht.
    • (i) R11 steht für C1-C4 Alkyl.
    • (j) Y steht für eine Bindung.
    • (k) Y steht für C1-C3 Alkandiyl.
    • (l) R6 steht für Phenyl, das optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Morpholino und -NR14R15.
    • (m) R6 steht für 2-Chlorphenyl.
  • Der Fachmann erkennt, dass zusätzliche bevorzugte Ausführungsformen durch die Kombination der obigen bevorzugten Ausführungsformen ausgewählt werden oder durch Bezugnahme auf die hierin angegebenen Beispiele.
  • Schemata
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können gemäß den folgenden Schemata und Beispielen hergestellt werden. Die Beispiele sollten auf keinen Fall so verstanden werden, dass sie für die Herstellung der Verbindungen beschränkend wirken. Der Fachmann erkennt, dass die Einführung bestimmter Substituenten eine Asymmetrie in den Verbindungen der Formel (I) hervorruft. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Enantiomere und Enantiomerengemische, einschließlich der Razemate. Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, die chirale Zentren enthalten, einzelne Enantiomere sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, von denen einige in den folgenden Schemata erläutert sind. Es wird durch den Fachmann erkannt, dass die einzelnen Schritte in den folgenden Schemata unter Bildung der Verbindungen der Formel (I) variiert werden können. Die bestimmte Reihenfolge der Schritte, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erforderlich sind, hängt von der bestimmten zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Labilität der substituierten Reste ab.
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • In Schema 1 werden die Triazolverbindungen der Formel (3) durch Umsetzung eines Betaketoesters der Formel (2), wie einem Betaketo-C1-C5-alkyl oder Benzylester mit einem Azid der Formel (1) gebildet. Solche Ringbildungen sind in der Technik gut bekannt und verbreitet. Siehe Savini et al., Farmaco (1994), 49 (5): 363–370, Martini et al., J. Pharm. Sci. (1988), 77(11): 977–980, Sun et al., Magn. Reson. Chem. (1998), 36(6): 459–460, Settimo et al., Farmaco Ed. Sci. (1983) 38 (10): 725–737, Oleasen et al., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21: 1603–1608, L'abbe et al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1987) 96 (10): 823–824, Julino et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998) 10: 1677–1684, Mamedov et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Tranl.) (1993) 29 (5): 6ß7-611, Wender et al., Tetrahedron Lett. (1987) 28 (49): 6125–6128, Freitas et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32(2): 457–462, Cottrell et al., J. Heterocycl. Chem. (1991) 28 (2): 301–304. Das Produkt der Formel (3) kann durch Techniken isoliert und gereinigt werden, die in der Technik bekannt sind, wie Fällung, Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Azide der Formel (1) sind im Handel erhältlich oder können aus dem entsprechenden Halogenid- oder Sulfonesterderivaten durch Umsetzung mit einer Azidquelle, wie NaN3, LiN3 oder Tetrabutylammoniumazid (Bu4NN3), wobei NaN3 bevorzugt ist, in einem geeigneten Lösemittelgemisch, wie DMSO und Wasser, synthetisiert werden.
  • Alternativ dazu erkennt der Fachmann, dass ein Malonatderivat im Reaktionsschritt a anstelle eines Betaketoesters verwendet werden kann. Sowohl die Malonate als auch die Betaketoester sind gut bekannt und in der Technik verbreitet. Siehe S. Benetti, R. Romagnoli, C. De Risi, Z. Zanirato "Mastering β-Keto Esters", Chem. Rev. 1995, 95, 1065–1114.
  • Wenn Dialkylmalonate as Ausgangsreagenz verwendet werden, ist R5 im entstehenden Produkt der Formel (3) eine Hydoxylgruppe. Die Hydroxylgruppe kann leicht in das entsprechende Halogenidzwischenprodukt umgewandelt werden. Dieser Umwandlungstyp ist in der Technik gut bekannt und verbreitet. Siehe D.R. Buckle, C.J.M. Rockell, J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 627–630.
  • Der Schritt b zeigt die Reduktion eines 1H-[1,2,3]-Triazol-4-carbonsäureesteres der Formel (3) unter Bildung eines 1H-[1,2,3]-Triazol-4-yl-methanols der Formel (4). Solche Reduktionsschritte sind in der Technik gut bekannt und verbreitet. Siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1117–1120.
  • In einer Variation von Schritt b kann der 1H-[1,2,3]-Triazol-4-carbonsäureester der Formel (3) durch ein geeignetes Reduktionsmittel reduziert werden, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, wobei Natriumborhydrid das bevorzugte Reduktionsmittel ist. Solche Reduktionen werden allgemein in einem Lösemittel ausgeführt, wie MeOH, EtOH, iPrOH, THF, Toluol, Methylenchlorid oder Gemischen hiervon. Das bevorzugte Lösemittel ist absolutes Ethanol. Das Produkt kann durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Eine Oxidation einer Alkylhydroxygruppe der Formel (4) ist in der Technik gut bekannt. Ein repräsentatives Beispiel ist in Schritt c gezeigt, worin das 1H-[1,2,3]-Triazol-4-ylmethanol der Formel (4) durch die Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxidiert werden kann, wie Manganoxid. Andere Oxidationsmittel umfassen Pyridinschwefeltrioxidkomplex, 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H) (Dess Martin Reagenz), Pyridiniumchlorchromat, Pyridiniumdichromat und katalytisches Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) mit N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) als Co-Oxidationsmittel. Die Aldehyde der Formel (5) können durch oben beschriebene Techniken isoliert werden.
  • Die Hydrolyse der Carboxylester der Formel (3) unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren der Formel (6) ist eine gut bekannte Reaktion. Siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1959–1968. Beispielsweise wird ein geeigneter Ester der Formel (3) in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol oder Dioxan und Wasser gelöst und mit einer geeigneten Base behandelt, wie NaOH oder LiOH, um eine Verbindung der Formel (6) zu erhalten.
  • Der Reaktionsschritte, worin eine Carbonsäure, wie die der Formel (6) mit einem geeigneten Amin unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt wird, sind dem Fachmann gut bekannt. Genauer gesagt werden das Amin und die Carbonsäure in Gegenwart eines Peptidkupplungsmittels, optional in Gegenwart eines Katalysators gekuppelt. Geeignete Peptidkupplungsreagenzien umfassen N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1-(3-(1-Pyrrolidinylpropyl)-3-ethylcarbodiimid (PEPC). Geeignete Katalysatoren zur Kupplungsreaktion umfassen N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP). Solche Kupplungsreaktionen sind gut bekannt und in der Technik verbreitet. Siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1941–1949.
  • Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (6) in ein Säurechloridderivat, vorzugsweise durch Umsetzung mit Oxalylchiorid und DMF umgewandelt und zur Acylierung des geeigneten Amins unter Bildung einer Verbindung der Formel (7) verwendet werden. Solche Acylierungsreaktionen sind gut bekannt und in der Technik verbreitet. Siehe R.C. Larock, Comrprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1941–1949.
  • Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (6) in ein Säurechloridderivat vorzugsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid und DMF umgewandelt und zur Acylierung des geeigneten Amins unter Bildung einer Verbindung der Formel (7) verwendet werden. Solche Acylierungsreaktionen sind in der Technik gut bekannt und verbreitet. Siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Urheberrecht 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1929–1930. Das Produkt kann durch die oben beschriebenen Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Der Fachmann schätzt auch die Bildung der Amide der Formel (7) durch direkte Umwandlung des Carboxylesters der Formel (3) unter Verwendung eines Trialkylaluminiumreagenzes mit einem geeigneten Amin oder durch die Verwendung eines Magnesiumamids unter Bildung der Verbindungen der Formel (7). Die Verbindung der Formel (7) kann einer Reduktion, Schritt g, durch die Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder einem Boran-Methylsulfidkomplex unter Bildung der Aldehyde der Formel (5) unterzogen werden. Siehe R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 1269–1271.
  • Schema 2
    Figure 00130001
  • Die Alkinylketone der Formel (9) können aus den Aldehyden der Formel (5) (siehe Schema 1) oder aus den N-Methyl-N-methoxyamidderivaten der Formel (10) synthetisiert werden.
  • Der Schritt h zeigt die Zugabe eines Alkinylanions zu einem Aldehyd der Formel (5) oder einem N-Methyl-N-methoxyamid der Formel (9). Das Alkinylanionen wird durch Behandlung des geeigneten Alkins mit einer geeigneten Base, wie Methyllithium, n-Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamin erzeugt, vorzugsweise Methyl- oder Ethylmagnesiumbromid. Wenn die Aldehyde der Formel (5) verwendet werden, kann das Hydroxyzwischenprodukt der Formel (8) unter Bildung des Ketons der Formel (9) oxidiert werden. Solche Reaktionen sind in der Technik gut bekannt. Siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 1234–1246. Wenn alternativ dazu die N-Methyl-N-methoxyamidderivate der Formel (10) verwendet werden, werden die Verbindungen der Formel (9) direkt erhalten.
  • Schema 3
    Figure 00140001
  • Stannane der Formel (13) können aus der Umsetzung eines geeigneten Azids der Formel (1) mit einem geeigneten Stannylacetylen der Formel (12) hergestellt werden. Die Reaktanden werden in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol, Chloroform, THF, vorzugsweise Toluol vereinigt und erhitzt, bis die Reaktion vollständig ist. Die Verbindung der Formel (13) wird isoliert und durch Verfahren gereinigt, die in der Technik bekannt und oben beschrieben sind.
  • Die Stannylacetylene der Formel (12) sind leicht aus im Handel bekannten Quellen verfügbar oder können aus Verbindung der Formel (11) oder (14) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (11) kann in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, gefolgt von der Zugabe von Bistributylzinnoxid und einem geeigneten Desilylierungsmittel, wie TRAF (Tetrabutylammoniumfluorid) oder Kaliumtrimethoxysilanolat gelöst werden. Alternativ dazu wird die Verbindung der Formel (12) durch die Lösung eines Alkins in einem geeigneten Lösemittel, wie Ether oder THF bei –15°C bis –10°C hergestellt. Zu diesem Gemisch wird nBuLi, gefolgt von Tributylzinnchlorid gegeben. Die Verbindung der Formel (12) kann direkt verwendet oder durch die oben beschriebenen Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Die Bildung von verschiedenen Stannylacetylenen der Formel (12) wurde an anderer Stelle beschrieben. Siehe beispielsweise WO 00 51 614 A , WO 00 01 702 A , WO 98 46 228 A , Lambert et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 (2001) 6: 964–974, Yamamoto et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 12: 3253–3257, Zhou et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1991) 11: 2827–2830, Warner et al., J. Org. Chem. (1994), 59 (19): 5822–5823 und Jacobi et al., Journal of the American Chemical Socienty (2000), 122 (18) 4295–4303.
  • Die Silylacetylene der Formel (11) sind leicht aus im Handel befindlichen Quellen erhältlich. Alternativ dazu erkennt der Fachmann, dass die Verbindungen der Formel (11) durch Umsetzung einer geeigneten Arylhalogenidverbindung mit Trimethylsilylacetylen unter Bildung des Silylalkins hergestellt werden können. Die Umsetzung läuft in Gegenwart von Kupferiodid und einem Palladiumkatalysator ab, wie Dichlorbistriphenylphopshinpailadium-(II). Andere geeignete Katalysatoren umfassen Pd(Ph3)4, Pd2dba3 × CHCl3 oder Pd(OAc)2.
  • Schema 4
    Figure 00150001
  • Um die Verbindung der Formel (17) herzustellen, worin L für ein Halogenid, Trimethylsilyl (TMS) oder Trifluormethansulfonat (Triflat), vorzugsweise ein Bromid steht, wird ein Heteroaryl der Formel (18) mit einer geeigneten Base, wie LDA (Lithiumdiisopropylamid) oder LiTMP (Lithiumtetramethylpiperidin) in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Ether oder vorzugsweise THF behandelt und dann mit einem im Handel erhältlichen Aldehyd, Schritt n, unter Bildung des substituierten Heteroaryls der Formel (17) umgesetzt, worin X für -CH(OH)- steht. Die Verbindungen der Formel (17) können durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden.
  • Alternativ dazu werden für Verbindungen der Formel (17), worin A2 und A4 beide für Stickstoff stehen, das 5-Brompyrimidin der Formel (18) und ein im Handel verfügbares Aldehyd in einem geeigneten Lösemittel, wie Ether, gelöst und auf Rückfluss erhitzt. Es wird eine geeignete Base, wie LDA unter Bildung der Verbindung der Formel (17) zugegeben, die durch die oben beschriebenen Techniken isoliert und gereinigt werden kann. Siehe Literaturhinweis: T.J. Kress, J. org. Chem., 1979, 44 (13), 2081–2082. Der Fachmann schätzt die Verwendung einer geeignet substituierten Disulfidverbindung der Formel R6-X-X-R6 anstelle eines Aldehyds, um auch Verbindungen der Formel (17) zu erhalten, worin X für Schwefel steht.
  • Die Verbindungen der Formel (17), worin X für -CH(OH)- steht, können durch in der Technik gut bekannte Verfahren unter Bildung eines Ketons der Formel (17) oxidiert werden, worin X für -C(O)- steht. Beispielsweise kann der Alkohol in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol oder CH2Cl2 gelöst werden, wonach die Zugabe von MnO2 erfolgt. Das Keton kann durch Techniken isoliert und gereinigt werden, die in der Technik bekannt sind. Es ist ersichtlich, dass andere Oxidationsbedingungen verwendet werden können, um die Verbindungen der Formel (17) zu erhalten, worin X für -C(O)- steht. Beispielsweise kann eine Oxidation durch die Verwendung von Dess-Martin Periodinan erreicht werden. Andere Oxidationsbedingungen sind in der Technik gut bekannt. Siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 1234–1246.
  • Wie in Schritt m gezeigt können Ketone der Formel (17), worin A1 und A2 beide für Stickstoff stehen, alternativ durch Umsetzung des Dihydropyridazinons der Formel (15) mit dem geeigneten Aldehyd der Formel (19) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösemittel., wie MeOH oder EtOH hergestellt werden. Die bevorzugte Kombination ist KOH in EtOH. Die Verbindungen der Formel (16), worin X für Methylen steht, werden durch Verfahren isoliert und gereinigt, wie sie in der Technik bekannt und oben beschrieben sind. Das Methylen kann weiter unter Bildung einer Verbindung der Formel (16), worin X für -C(O)- steht, durch die Behandlung einer Essigsäurelösung und Natriumdichromat und Erhitzen oxidiert werden. Das Hydroxypyridazin der Formel (16) wird dann mit einem Bromierungsmittel, wie Phosphoroxybromid, unter Bildung einer Verbindung der Formel (17) vereinigt, die wie oben beschrieben isoliert und gereinigt wird. Siehe Literaturstellen N. Kandile, Acta Chimica Hungarica., 1990, Seite 829, M. Ismail, Indian J. Chem. 1998, Seite 1007, M. Ismail, Synthetic Communications, 1998, Seite 3609. Schema 5
    Figure 00160001
  • In Schema 5, Route 1 können Verbindungen der Formel (I), worin A1, A2, A3 und A4 für CR8 steht, aus Verbindungen der Formel (23) hergestellt werden, worin X für -C(O)- steht. Der Fachmann erkennt, dass die Bedingungen zur Herstellung solcher Arylgruppen in der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (23), worin X für -C(O)- steht, in Chlorbenzol mit Pyron unter Bildung von Verbindungen der Formel (24) umgesetzt werden, worin A1, A2, A3 und A4 jeweils für -CH- stehen. Das Produkt der Formel (I) wird bequemerweise durch dem Fachmann bekannte Techniken gereinigt, wie Silicagelchromatographie. Die Verbindungen der Formel (22) können aus einem Aldehyd der Formel (5) hergestellt werden, die in Schema 1 beschrieben ist. Das Aldehyd wird mit einem Ester, wie (1-Diazo-2-oxopropyl)phosphonsäuredimethylester unter Bildung eines Alkins der Formel (23) umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt werden, wie MeOH oder EtOH. Der Fachmann erkennt, dass eine Verbindung der Formel (23), worin X für -CH(OH)- steht, aus Alkinen der Formel (22) unter Verwendung einer Reaktion hergestellt wird, die im obigen Schema 2 beschrieben ist. Ferner kann eine Verbindung der Formel (23), worin X für -CH(OH)- steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel (23), worin X für -C(O)- steht, durch Verfahren oxidiert werden, die in der Technik gut bekannt sind und oben in Schema 4 beschrieben sind.
  • In Schema 5, Route 2, Schritt p wird ein Palladiumkatalysator, wie Pd(PPh3)4, Pd2dba3 × CHCl3, Pd(OAc)2 oder Dichlorbistriphenylphopshinpalladium zu einer entgasten Lösung des Halogenids oder Triflats der Formel (17) und des Stannans der Formel (13) gegeben. Der bevorzugte Palladiumkatalysator zur Reaktion von Schritt p ist Pd2dba3 × CHCl3. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol, Toluol oder vorzugsweise DMF in einem verschlossenen Gefäß unter N2 ausgeführt. Das Produkt der Formel (24) kann wie oben beschrieben isoliert und gereinigt werden.
  • Die Ketonverbindungen der Formel (I) können unter Bildung von Verbindungen, worin X für -CH(OH)- steht, durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden. Das Produkt kann durch oben beschriebene Techniken isoliert und gereinigt werden. Ähnliche Transformationen wurden beschrieben und sind in der Technik bekannt.
  • Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel (I) durch das Zwischenprodukt der Formel (21) hergestellt werden, wie dies in Route 3 gezeigt ist. Das Bromid der Formel (17) wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, gelöst und ein Alkin oder Alkinylstannan wird zugegeben. Die Reaktion läuft in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3 × CHCl3 oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium alleine oder in Kombination mit Cul ab. Das Produkt, ein Alkin der Formel (21), wird ferner mit einem geeigneten Azid der Formel (1), dessen Bildung in Schema 1 beschrieben ist, in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol vereinigt und unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) erhitzt. Die Verbindungen der Formel (I) können durch in der Technik bekannte und oben beschriebene Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Schema 6
    Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R4 für einen Rest der Formel (ID) steht, werden wie in Schema 6, Route 1 gezeigt hergestellt. In jeder der Verbindungen der Formel (9), (25), (26) und (27) steht X für eine Bindung. Die Verbindungen der Formel (25) können aus Alkinen der Formel (9) hergestellt werden (beschrieben in Schema 2). Der Fachmann schätzt die Cyclisierung eines Alkins der Formel (9) mit einem Nitriloxid, das durch die Kombination eines geeignet substituierten Nitroalkans in Gegenwart eines Isocyanats und einer Base, wie Triethylamin oder durch Kombination eines optional substituierten Chloroxims in Gegenart von Triethylamin erzeugt wird, unter Bildung von Verbindungen der Formel (25), worin Q3 und Q4 jeweils für N und O stehen. Für Beispiele für solche Cyclisierungen siehe J.A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 4. Ausgabe, Blackwell Science, Inc.: M.A. Malden, 2000, Seiten 442–448, Ahmed Q. Nussein, Mustafa M. Abadelah, Wail S. Sabri, Heterocycles from nitrile oxides I, J. Heterocycl. Chem. (1983), 20 (2), 301–304. Der Fachmann erkennt, dass Verbindungen der Formel (25), worin Pg für eine Schutzgruppe steht, wie THP oder Trimethylsilan, von den Schutzgruppen befreit werden können, wie dies in Schritt u gezeigt ist. Der geschützte Alkohol wird in einem geeigneten Lösemittel, wie MeOH oder EtOH gelöst und mit einer Säure behandelt, wie p-TsOH × H2O (para-Toluolsulfonsäure) oder CSA (Camphersulfonsäure). Alternativ dazu kann der Alkohol durch Behandlung mit einem Gemisch aus THF, Wasser und Essigsäure freigesetzt werden. Das Produkt wird isoliert und gereinigt, wie dies vorher beschrieben wurde oder kann ohne Reinigung verwendet werden. Für Verbindungen der Formel (25) oder (26), worin R5 für ein Halogenid, wie Chlorid steht, kann eine Substitution mit einem geeigneten Nukleophil ausgeführt, wie unter anderem primären Aminen, sekundären Aminen, Alkoholen oder Thiolen, um ferner Verbindungen der Formel (25) oder (26) zu umfassen. Siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, Urheberrecht 19985, John Wiley und Sons, Inc. Seiten 255–446.
  • Wie in Schritt v gezeigt, können Alkohol-enthaltende Verbindungen der Formel (26) unter Bildung der Verbindungen der Formel (27) durch Techniken oxidiert werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie dies in Schema 1, Schritt c beschrieben ist. Beispielsweise kann der Alkohol durch Umsetzung mit einer Kombination aus DMSO, Oxalylchlorid und Triethylamin in CH2Cl2 oxidiert werden. Diese und andere Oxidationsbedingungen werden in R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 1234–1246 beschrieben. Der Fachmann könnte auch eine Acetalgruppe anstelle der Hydroxygruppe der Formel (26) unter Bildung von Aldehyden der Formel (27) verwenden, indem er die Acetal-enthaltende Verbindung unter wässrig-sauren Bedingungen behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin sowohl Q1 als auch Q2 für Stickstoff stehen, können aus Aldehyden der Formel (27), worin Rx für eine Bindung steht, durch Bedingungen hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind. Andere geeignete Lösemittel umfassen MeOH und EtOH. Das Produkt der Formel (I) können durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Blitzchromatographie.
  • Der Fachmann erkennt, dass wenn Q1 für Stickstoff steht und Q2 für CR8 steht, die Verbindung der Formel (I) aus dem entsprechenden Aldehyd der Formel (27) (worin Rx für ein Metyhlen steht) durch Behandlung mit einer geeigneten Ammoniumquelle, wie Ammoniumacetat oder Ammoniak, in einem geeigneten Lösemittel hergestellt werden kann, wie Essigsäure, Methanol oder Ethanol. Das Produkt kann durch Techniken isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind.
  • Figure 00190001
  • Verbindungen der Formel (I), worin R4 für einen bicyclischen Rest der Formel (IF) steht, können wie in Route 2 gezeigt hergestellt werden. In jeder der Verbindungen der Formel (9), (29) und (30) steht X für eine Bindung. Das Ketoaldehyd der Formel (30) kann aus Verbindungen der Formel (29) durch mehrere Reaktionsbedingungen hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Wenn Rx für 2,2-Dimethoxyethyl oder 2,2-Diethoxyethyl steht, wird das Acetal in einem Gemisch aus Aceton/Wasser gelöst und eine geeignete Säure, wie p-TsOH, CSA oder HCl wird zugegeben. Alternativ dazu erkennt der Fachmann, dass die Reaktion in einem Druckgefäß in einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser ausgeführt wird. Das Produkt der Formel (30) wird durch Techniken isoliert, die in der Technik bekannt sind, wie dies oben beschrieben ist.
  • Rx kann auch für einen Alkohol stehen, der mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist, wie THP oder Trimethylsilan. Für solche Verbindungen der Formel (29) wird vom geschützten Alkohol die Schutzgruppe abgespalten und weiter im wesentlichen durch die Schritte u und v oxidiert, wie dies oben in Route 1 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel (29) können durch eine Reaktion, die Verbindungen der Formel (9) und Azide der Formel (1) umfasst, durch die Reaktionsbedingungen synthetisiert werden, die vorher in Schema 3, Schritt k beschrieben sind.
  • Das Aldehyd der Formel (30) kann in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, worin R4 für einen Rest der Formel (IF) steht, wie dies in Schritt y gezeigt ist. Eine geeignete Ammoniakquelle, wie Ammoniumacetat oder Ammoniak wird zu einer Lösung des Aldehyds der Formel (30) in einem geeigneten Lösemittel gegeben, wie Essigsäure. Andere geeignete Lösemittel sind in der Technik gut bekannt und umfassen wasserfreies MeOH, EtOH oder THF. Die Verbindung der Formel (I) kann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Schema 7
    Figure 00200001
  • Das Schema 7 zeigt, dass Verbindungen der Formel (I), wie dies durch die Verbindungen der Formeln (31)–(34) gezeigt ist, ferner umgewandelt werden können, um die Erfindung zu umfassen. Der Fachmann erkennt, dass bicyclische Verbindungen der Formel (32) einer N-O Bindungsspaltung unter Bildung der Verbindungen der Formel (31) unterzogen werden können, worin R4 für einen Rest der Formel (IA) steht und worin A3 für -CH- und A4 für -CR8- steht, worin R8 für NH2 steht. Eine solche Reaktion ist in Schema 7, Schritt z gezeigt. Genauer gesagt wird das bicyclische Isoxazol in einem geeigneten Lösemittel gelöst, wie Acetonitril. Zur Reaktion werden Molybdänhexacarbonyl und Wasser gegeben. Der Fachmann erkennt, dass die Lösung erhitzt werden kann, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Das Produkt der Formel (32) wird durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt, wie Silicagelchromatographie oder Umkristallisation. Solche Reaktionen wurden in der Technik beschrieben. Siehe Nitta et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1982), 877. Alternativ dazu kann die N-O Bindungsspaltung unter Verwendung von H2/Pt-C in einem druckverschlossenen Gefäß ausgeführt werden.
  • Wie in Schritt aa gezeigt, kann die aminosubstituierte Verbindung der Formel (32) unter Bildung einer Verbindung einer Desaminierung unterzogen werden, worin A3 und A4 beide für -CH- stehen. Das Amin wird in einem geeigneten. Lösemittel, wie THF gelöst und eine Nitritverbindung, wie Isoamylnitrit oder tert-Butylnitrit wird zur Lösung gegeben. Das Reaktionsprodukt wird konzentriert und durch in der Technik bekannte Verfahren konzentriert und gereinigt.
  • Alternativ dazu kann das Amin der Formel (32) weiter substituiert werden, wie dies in Schritt bb gezeigt ist. Das Amin wird in Pyridin gelöst und ein Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid wird zugegeben. Weitere geeignete Co-Lösemittel umfassen CH2Cl2, THF und Ether. Das Reaktionsprodukt kann durch Techniken isoliert und gereinigt werden, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich Silicagelchromatographie. Die Reaktion ist in der Technik gut bekannt, wie dies in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, New York: John Wiley und Sons (1981) 251–253.
  • Schema 8
    Figure 00210001
  • In Schema 8 können die Aldehyde der Formel (5) (in Schema 1 beschrieben) mit Hydroxylaminhydrochlorid und einem Carboxylatsalz, wie Natriumacetat in einem bequemen Lösemittel, wie Methanol unter Bildung der Verbindungen der Formel (36) behandelt werden. Solche Reaktionen sind in der Technik gut bekannt. Siehe E.W. Bousquet, Org. Syn. 1943, II, 313.
  • Die Verbindungen der Formel (36) können mit einem Chlorierungsmittel, wie N-Chlorsuccinimid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid unter Bildung von Hydroxyimidoylchlorid der Formel (37) behandelt werden. Diese Umsetzung ist auch in der Technik gut bekannt, siehe K.G.B. Torssell, Nitriles Oxides, Nitrones und Nitronates in Organic Synthesis, VCH: Weinheim, 1998. Die Verbindungen der Formel (37) sind zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) brauchbar, worin R4 für einen Rest der Formel (IB) steht, wie dies oben in Schema 10 diskutiert ist.
  • Schema 10
    Figure 00210002
  • In Schema 10 können die Verbindungen der Formel (I) mit einem Nitroalkyl oder substituierten Nitroalkylverbindung und einem Isocyanat, wie 1,4-Phenyldiisocyanat in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin behandelt werden. Die Reaktion wird bequemerweise in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol oder Benzol unter Bildung von Verbindung der Formel (I) ausgeführt, worin -G1-G2-G3- entweder für -O-N-CR8- oder -CR8-N-O- steht. Für Verbindungen der Formel (I), worin R5 für Halogenid steht, wie Chlorid, ist auch bekannt, dass man eine nukleophile Verdrängung ausführen kann, wie sie in Schema 6 beschrieben ist, um die Erfindung für Reste zu umfassen, die durch R5 dargestellt werden.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine Hydroxyschutzgruppe enthalten, kann die Schutzgruppe durch eine anschließende Behandlung des Reaktionsprodukts mit einer geeigneten Säure, wie para-Toluolsulfonsäure, CSA oder HCl in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder THF abgespalten werden. Die Produkte können durch Techniken gereinigt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie Säulenchromatographie.
  • Nitroalkane und substituierte Nitroalkane sind in der Technik gut bekannt. Solche Verbindungen sind im Handel erhältlich oder können leicht durch Umsetzung eines Nitromethans mit einer Carbonylverbindung oder alternativ dazu oder Verdrängung eines Halogenids mittels Silbernitrat oder Natriumnitrit hergestellt werden. Siehe D. Simoni et al., Tetrehedron Lett., 1997, 38 (15) 2749–2752, D. Simoni et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41 (10), 1607–1610, H.J. Dauben Jr. Org. Synth., 1963, IV, 221.
  • Verbindungen, worin -G1-G2-G3- für -CH-N-NH- steht, können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (23) mit einem Diazomethanmittel hergestellt werden, wie Trimethylsilyldiazomethan in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol. Die Reaktion wird bequemerweise in einem verschlossenen Reaktionsdruckgefäß ausgeführt, das aufheizen kann. Das Pyrazolprodukt kann durch in der Technik bekannte Verfahren konzentriert und gereinigt werden.
  • Ein Gemisch der tautomeren Formen einer Verbindung der Formel (I), worin -G1-G2-G3- für -N-N-NH- und -NH-N-N- steht, wird durch Kombinaion der Verbindungen der Formel (23) mit Trimethylsilylazid in einem geeigneten Lösemittel hergestellt, wie Toluol. Die Umsetzung wird bequemerweise in einem verschlossenen Reaktionsdruckgefäß ausgeführt, das ein Erhitzen erlaubt. Das Gemisch kann durch Reinigungstechniken gereinigt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie Säulenchromatographie.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel I, worin -G1-G2-G3- für -N-O-CR8- steht, durch Behandlung der Verbindungen der Formel (37) mit Alkinen der Formel (38), Schritt ee hergestellt werden. Diese Umsetzung wird bequemerweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylactat oder Ether ausgeführt. Siehe A. Nussein et al., J. Heterocycl. Chem. (1983), 20 (2), 301–304.
  • Die Verbindungen der Formel (38) können durch Bedingungen hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie der Zugabe eines geeigneten Alkinylanions zu einem N-Methyl-N-methoxyamidderivat oder zum geeigneten Aldehyd, gefolgt von der Oxidation eines Zwischenproduktalkohols. Siehe beispielsweise die Verfahren, die von K. Suzuki et al., J. org. Chem., 1987, 52, 2929 beschrieben sind. Bedingungen für diese Reaktion wurden vorher beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für -C(O)- steht, können unter Bildung von Verbindungen reduziert werden, worin X für ein -CH(OH)- oder einen Methylenrest steht. Diese Reduktion kann durch Umsetzung des Ketons mit einer Hydridquelle, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, unter Bildung des Alkohols erreicht werden. Der Alkohol kann ferner durch die Behandlung mit einem Triethylsilan und einer Säure reduziert werden, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Es wird ein geeignetes Lösemittel, wie Methylenchlorid, verwendet. Die Produkte dieser Reaktionen können unter Verwendung von Techniken isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind. Für andere Reduktionsmethoden siehe R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 44–46).
  • Schema 11
    Figure 00230001
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -G1-G2-G3- für -N-CR8-S- stehen, können aus einer Verbindung der Formel 10 hergestellt werden, die in Schema 2 beschrieben ist.
  • Genauer gesagt kann eine Verbindung der Formel (10) mit einem Enolat, das aus einem Keton hergestellt wurde, wie 1-(2-Chlorphenyl)ethanon und einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser unter Bildung einer Verbindung der Formel (41) behandelt werden. Eine Verbindung der Formel (I) kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel (41) mit einem geeigneten Kondensationsmittel, wie Thioamid oder Thioharnstoff in Gegenwart eines Dehydratationsmittels hergestellt werden, wie Molekularsiebe. Bequeme Lösemittel umfassen Ethanol, Aceton, MeOH, CH2Cl2, THF oder Ether.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R8 für -NH2 kann desaminiert werden, wie dies oben beschrieben ist (Schema 7). Ferner kann der -X- Linker der Formel (I) einer Reduktion unterzogen werden, wie dies vorher beschrieben wurde.
  • Schema 12
    Figure 00230002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -G4-G5-G6- für -N-N-N- steht, können durch die Behandlung von Verbindungen der Formel (43) mit Phosphorpentachlorid in einem geeigneten Lösemittel hergestellt werden, wie Methylenchlorid. Nach der vollständigen Entfernung des Lösemittels wird der entstehende Rückstand mit einem Azidmittel behandelt, wie Natriumazid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid. Siehe beispielsweise R.N. Butler, Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky, A.J. Boulton, Herausgeber, Academic: New York, 1977, Band 21, Seite 378, E. Thomas, Synthesis, 1993, 767 und die hierin zitierten Literaturangaben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -G4-G5-G6 für -N-N-CR8 steht, können auch aus einer Verbindung der Formel (43) hergestellt werden. Genauer gesagt werden Verbindungen der Formel (43) mit Phosphorpentachlorid, gefolgt vom geeigneten Hydrazid in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlorethan oder Toluol behandelt. W. Ried, B. Peters, Liebigs Ann. Chem., 1969, Seite 124. Phosphoroxychlorid kann anstelle von Phosphorpentachlorid verwendet werden (siehe A. Amer et al., J. Heterocyclic Chem., 1994, Seite, Seite 549).
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (I), worin -G4-G5-G6- für -N-N-CR8- steht, aus Verbindungen der Formel (45) hergestellt werden, die wiederum aus Verbindungen der Formel (43) hergestellt werden können. Genauer gesagt können Verbindungen der Formel (43) mit einem thiolisierenden Mittel, wie Lawesson Reagenz [2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid] in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol unter Bildung von Verbindungen der Formel (45) behandelt werden. H. Tanaka, T. Nakao, J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, Seiten 921. Der Fachmann erkennt, dass das Lawesson's Reagenz mit anderen thiolisierenden Mitteln ersetzt werden kann, wie Phosphorpentasulfid (G. Schwartz, Org. Synth., 1955, III, Seite 322).
  • Die Verbindungen der Formel (45) können mit Hydrazin und einem acylierenden Mittel behandelt werden, wie einem Acylhalogenid, Acylanhydrid oder einem Orthoester in einem geeigneten Lösemittel, wie Pyridin. Eine anschließende Behandlung mit einer Säure, wie para-Toluolsulfonsäure liefert Verbindungen der Formel (I). H. Nagaoka, T. Mase, Heterocycles, 1990, 31, Seite 1241 und M. Santus, Liebigs Ann. Chem., 1988, Seite 179.
  • Schema 13
    Figure 00240001
  • Das Schema 13 zeigt ferner Transformationen des R8 Substituenten auf 1,2,4-Triazol, worin R8 für ein substituiertes Alkyl steht. Der Fachmann erkennt, dass ähnliche Transformationen für jeden R8 Substituenten auf Resten der Formeln (IA), (IB) oder (IC) ausgeführt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (47), die von der Formel (I) umfasst werden, können durch die Schutzgruppenentfernung des geschützten primären Alkohols der Formel (46) hergestellt werden. Es kann eine Schutzgruppe, wie TIPS, verwendet werden. Solche Alkoholschutzgruppenanbringungen und -abspaltungen werden leicht durch Verfahren erreicht, die in der Technik gut bekannt sind. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley-Interscience)).
  • Die Verbindungen der Formel (48), die von der Formel (I) umfasst werden, können durch die Oxidation der geeigneten Alkoholverbindungen der Formel (47) hergestellt werden. Die Oxidationsbedingungen können die Verwendung des Schwefeltrioxidpyridinkomplexes mit der Zugabe einer Base umfassen, wie Triethylamin. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Dimethylsulfoxid. Andere Oxidationsbedingungen können in einer führenden Literaturangabe gefunden werden, wie R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 1234–1246.
  • Die Verbindungen der Formel (50), die von der Formel (I) umfasst werden, können auch durch die reduktive Aminierung der Aldehyde der Formel (48) mit einem geeigneten Amin hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel können Triacetylnatriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumborhydrid umfassen. Geeignete Lösemittel können Methanol, 1,2--Dichlorethan oder Ethanol umfassen. Reduktive Aminierungsreaktionen sind in der Technik gut bekannt. Eine führende Literaturstelle ist R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 835–846. Das Produkt der Reaktion kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (50) können durch eine Halogenverdrängung durch das Amin hergestellt werden. Die Halogenverdrängung kann durch Umsetzung des Chlormethylenderivats und eines geeigneten Amins hergestellt werden. Das Produkt der Reaktion kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik bekannt sind. Diese Techniken umfassen Extraktion, Eindampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Figure 00250001
  • In Route 2 können Verbindungen der Formel (52), die von der Formel (I) umfasst werden, durch die Reduktion des geeigneten Esters zum Alkohol synthetisiert werden. Der Ester wird in Tetrahydrofuran oder einem anderen geeigneten Lösemittel, wie Ethanol oder Methanol gelöst und es wird ein Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Das Reaktionsprodukt kann unter Verwendung von Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind. Andere Reduktionsbedingungen können in einer führenden Literaturstelle gefunden werden, wie R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999.
  • Schema 14
    Figure 00260001
  • Der Fachmann schätzt auch die Bildung der Verbindungen der Formel (I), worin -G1-G2-G3 für -N-CR8-NH- steht. Ein repräsentatives Beispiel dieser Bildung ist in Schema 13 gezeigt. Der Schritt pp zeigt die Kondensation der Aldehyde der Formel (5) mit einem Methylen(toluol-4-sulfonylmethyl)aminzwischenprodukt der Formel (53) in Gegenwart von Natriumcyanid in einem geeigneten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Ethanol. Das entsprechende 4-(Toluol-4-sulfonyl)-4,5-dihydrooxazolzwischenprodukt der Formel (54) kann in die Imidazolverbindungen der Formel (I) durch Erhitzen mit einem Gemisch aus einer Ammoniakalkohollösung in einem hochsiedenden Lösemittel, wie Xylol, Chlorbenzol oder Toluol umgewandelt werden. Die Umwandlung zum Imidazol ist gut bekannt und in der Technik verbreitet. Siehe G. Buchi, Heterocycles, 1994, Seiten 139, A.M. Van Leusen, Tetrahydron Lett. 1972, Seite 2369. Das geeignete Methylen(toluol-4-sulfonylmethyl)aminzwischenprodukt der Formel (53) kann durch eine Alkylierungsreaktion des Tosylmethylisocyanids mit dem geeigneten Alkylhalogenid und einer Base, wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid synthetisiert werden.
  • Schema 15
    Figure 00260002
  • Die Verbindungen der Formel (56), die von der Formel (I) umfasst werden, worin R8 für Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl steht, können durch Schutzgruppen des geschützten Alkohols hergestellt werden und wurden vorher beschrieben. Solche Schutzgruppenabspaltungen werden leicht durch Verfahren erreicht, die in der Technik bekannt sind (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley-Interscience)).
  • Der Fachmann erkennt, dass die entstehende Hydroxylgruppe von R8 unter Bildung von Verbindungen der Formel (57) oxidiert werden kann, die von der Formel (I) umfasst werden, worin Rx für eine Bindung oder eine Methylengruppe steht, und worin R8 für ein Oxo-substituiertes Alkyl steht. Der Alkohol kann durch viele verschiedene Oxidationsreagenzien oxidiert werden, wie unter Dess-Martin Periodinanoxidationsbedingungen oder unter Verwendung einer Kombination aus DMSO und Triethylamin mit Oxalylchlorid. Solche Oxidationen werden leicht durch Verfahren erreicht, die in der Technik bekannt sind. (R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 1234–1246). Das Produkt der Reaktion kann unter Verwendung von Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind.
  • Die Verbindungen der Formel (57), worin R8 für eine Oxo-substituierte Alkylgruppe steht, können auch durch Schutzgruppenabspaltung des geeigneten Acetals hergestellt werden. Solche Schutzgruppenabspaltungen werden leicht durch Verfahren erreicht, die in der Technik gut bekannt sind. (Protecting Groups in Prganic Synthesis, Theodors Greene (Wiley-Interscience)). Beispielsweise wird eine Verbindung, worin R8 für Dimethoxyacetal steht, unter wässrig-sauren Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel (57) umgesetzt, worin R8 für einen Aldehyd oder ein Acetaldehyd steht.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung der geeigneten Aldehyd-enthaltenden Verbindung der Formel (57) mit Ammoniumacetat oder Hydrazin unter sauren Bedingungen synthetisiert werden, wie Essigsäure. Wenn Rx für eine Methylengruppe steht, ist Ammoniumacetat der Recktand, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin Q5 für -CR8 steht und Q6 für Stickstoff steht, oder mit Hydrazin als Recktand, wenn Rx für eine Bindung steht, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin Q5 und Q6 für Stickstoff stehen.
  • Schema 16
    Figure 00270001
  • Die Route 1 von Schema 16 zeigt die Bildung von Verbindungen der Formel (63), die von der Formel (I) umfasst werden, durch Umsetzung eines Diamins der Formel (60) und Estern der Formel (3). Es ist verständlich, dass diese Umsetzung ablaufen kann, wenn Rx entweder für eine Bindung oder Metyhlen steht, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R4 jeweils für einen Rest der Formel (IG) oder (IH) steht. Die Umsetzung kann in Gegenart eines geeigneten Lösemittels ausgeführt werden, wie Toluol oder Benzol. Eine Lösung des Diamins in Toluol wird mit Trimethylaluminium behandelt und dann wird der geeignete Ester als Lösung im geeigneten Lösemittel zugegeben, wie Toluol oder Benzol. Die Reaktion wird erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Das Reaktionsprodukt kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik bekannt sind. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation. Die Verbindungen der Formel (60) können durch reduktive Aminierungsreaktionen hergestellt werden, im allgemeinen durch Kombination eines N-geschützten Aminoaldehyds mit einem geeigneten Amin oder alternativ dazu kann der Fachmann ein monogeschütztes Diamin mit einem geeigneten Aldehyd und einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Triacetoxynatriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid kombinieren. Geeignete Lösemittel können Methanol, 1,2-Dichlorethan oder Ethanol umfassen. Eine führende Literaturstelle, die für Reaktionsbedingungen herangezogen werden kann, ist R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, Wiley-VCH: New York, 1999, Seiten 835–846. Dies kann von der Entfernung der Schutzgruppen gefolgt werden.
  • Figure 00280001
  • Alternativ dazu zeigt die Route 2 Verbindungen der Formel (63), die von der Formel (I) umfasst werden und durch die Alkylierung der Verbindungen der Formel (62) hergestellt werden können. Alkylierungen dieses Typs sind in der Literatur gut bekannt. Ein geeignetes Lösemittel für solche Reaktionen ist Dimethylformamid. Eine geeignete nicht-nukleophile Base kann Kaliumcarbonat umfassen. Natriumiodid wird in einer katalytischen Menge zugegeben.
  • Die Verbindungen der Formel (62) werden einfach durch die Umsetzung der Ester der Formel (3) und im Handel erhältlichen Diaminen in Gegenwart von Trimethylaluminium hergestellt. Die Produkte können durch vorher beschriebene Techniken gereinigt werden.
  • Figure 00280002
  • Die Route 3 zeigt die Bildung von Verbindungen der Formel (63) durch die Umsetzung eines geeigneten Aminoamids der Formel (64) in Gegenwart von Phosphorpentachlorid in einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform bei Rückfluss, nämlich Schritt xx. Die Verbindungen der Formel (63) können durch vorher beschriebene Techniken gereinigt werden. Der Fachmann erkennt, dass die Verbindungen der Formel (64) durch Transformation der Verbindungen der Formel (43) von Schema 12 hergestellt werden können.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Imidazoline der Formel (63) (worin Rx für eine Bindung steht) weiter unter Bildung der Verbindungen der Formel (63) aromatisiert werden können, worin R4 für einen Rest der Formel (IC) steht und -G4-G5-G6- für -N-CR8-CR8- steht, die von der Formel (I) umfasst werden. Die Dehydrogenierungsbedingungen umfassen Lösen des Imidazolins in einem Lösemittel, wie Xylol und die Zugabe eines Palladiumkatalysators, wie 10% Palladium auf Kohle. Die Dehydrogenierungsreaktion kann sich aufheizen, bis die Reaktion vollständig ist. Eine Literaturstelle für Dehydrogenierungsbedingungen ist Y. Amemiya, D.D. Miller, F.L. Hsu, Synth. Comm. 1990, Band 20 (16), 2483–2489 Das Produkt der Reaktion kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik bekannt sind. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Allgemeine Präparation A
  • Das geeignete im Handel erhältliche Halogenid (1 Äqu.) und Natriumazid (3 Äqu.) werden in DMSO/Wasser (10:1, etwa 10 ml/g NaN3) kombiniert. E wird für 2 bis 12 Stunden bei RT gerührt, dann wird Wasser zugegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung der gewünschten Verbindung konzentriert. Es kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation A ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden:
    Präp. Nr. Produkt Physikalische Daten
    1 1-Azidomethyl-3-trifluormethoxybenzol TLC Rf = 0,70 (20% EtOAc/Hexan)
    2 2-Azidomethyl-1,4-bistrifluormethoxybenzol TLC Rf = 0,90 (20% EtOAc/Hexan)
    3 1-Azidomethyl-3-fluor-5-trifluormethylbenzol TLC Rf = 0,78 (20% EtOAc/Hexan)
    4 1-Azidomethyl-5-fluor-2-trifluormethylbenzol TLC Rf = 0,76 (20% EtOAc/Hexan)
    5 1-Azidomethyl-2-fluor-5-trifluormethylbenzol TLC Rf = 0,78 (20% EtOAc/Hexan)
    6 1-Azidomethyl-3-trifluormethylbenzol TLC Rf = 0,70 (20% EtOAc/Hexan)
    7 4-Azidomethyl-1-fluor-2-trifluormethylbenzol TLC Rf = 0,89 (20% EtOAc/Hexan)
    8 1-Azidomethyl-2,5-difluorbenzol TLC Rf = 0,83 (20% EtOAc/Hexan)
    9 1-Azidomethyl-2,4-difluorbenzol TLC Rf = 0,78 (20% EtOAc/Hexan)
    10 1-Azidomethyl-3,4-difluorbenzol TLC Rf = 0,50 (20% EtOAc/Hexan)
    11 1-Azidomethyl-2,6-difluorbenzol TLC Rf = 0,71 (20% EtOAc/Hexan)
    12 1-Azidomethyl-3,5-difluorbenzol TLC Rf = 0,66 (20% EtOAc/Hexan)
    13 1-Azidomethyl-4-trifluormethylbenzol TLC Rf = 0,61 (20% EtOAc/Hexan)
    14 1-Azidomethyl-2-chlor-4-fluorbenzol 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,46 (s, 2H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
    15 1-Azidomethyl-3,5-dichlorbenzol TLC Rf = 0,57 (20% EtOAc/Hexan) 1H NMR (CDCl3, 250 Hz) δ 7,36 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).
    16 1-Azidomethyl-3,5-dimethylbenzol TLC Rf = 0,68 (20% EtOAc/Hexan) 1H NMR (CDCl3, 250 Hz) δ 7,03 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,37 (s, 6H).
    17 1-Azidomethyl-3,5-bistrifluormethylbenzol TLC Rf = 0,42 (20% EtOAc/Hexan) 1H NMR (CDCl3, 250 Hz) δ 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), IR: 2105 cm–1.
    18 2-Azido-[1,3]dioxolan 1H NMR (CDCl3): δ 5,12 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,36 (d, J = 3,5 Hz, 2H).
    19 2-Azido-1,1-dimethoxyethan 1H NMR (CDCl3): δ 4,57 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 6H), 3,39 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
  • Präparation
  • (2-Brompyridin-3-yl)-(2-chlorphenyl)methanol
  • Es wird LDA (400 ml, 0,8 mol) zu 2-Brompyridin (105 g, 0,667 mol) in THF (3,2 l) bei –78°C gegeben und gerührt. Nach 2 Stunden wird 2-Chlorbenzaldehyd (103 g, 0,733 mol) in THF (300 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich graduell auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M HCl (1,7 l) behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat (10:1 bis 1:1) ergibt die Titelverbindung: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, 1H, J = 1,83, 4,73), 7,67 (dd, 1H, J = 1,83, 7,63), 7,48-7,19 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 3,10 (bs, 1H), MS (IS) m/z 298,0 (M+1), 300,0 (M+1), Analyse für C12H9BrClNO: Berechnet: C 48,27, H 3,04, N 4,69. Gefunden: C 49,06, H 3,18, N 4,64. Rf = 0,29 (Heptan:Ethylacetat, 2:1).
  • Durch ein Verfahren, das zur Präparation 29 analog ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    21 (2-Brompyridin-3-yl)phenylmethanol MS (IS) 264,1 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    22 (2-Brompyridin-3-yl)-o-tolylmethanol MS (IS) 278,0 (M+1), TLC (33% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    23 (2-Brompyridin-3-yl)-(2-methoxyphenyl)methanol MS (IS) 294,0 (M+1), TLC (33% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    24 (2-Brompyridin-3-yl)-(2-trifluormethylphenyl)methanol MS (IS) 332,0 (M+1), TLC (33% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    25 (2-Brompyridin-3-yl)-(2-fluorphenyl)methanol MS (IS) 281,9 (M+1), TLC (33% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    26 (2-Brompyridin-3-yl)-(3-chlorphenyl)methanol MS (IS) 300,0 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    27 (2-Brompyridin-3-yl)-(4-chlorphenyl)methanol MS (IS) 300,0 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    28 (2-Chlorphenyl)-(3-iodpyrazin-2-yl)methanol MS (IS) 330 (M++1-H2O), TLC (35% EtOH/Hexan): Rf = 0,29
  • Präparation 29
  • (3-Brompyridn-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanol
  • Es wird n-BuLi (48,2 ml, 77,1 mmol, 1,6 N in Hexan) zu einer –70°C Lösung aus Diisopropylamin (10,8 ml, 77,1 mmol) in THF (130 ml) in einem flammengetrockneten Kolben gegeben. Nach 30 Minuten wird 3-Brompyridin (2,48 ml, 25,7 mmol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird bei –70°C gerührt. Nach 4 Stunden wird 2-Chlorbenzaldehyd (2,95 ml, 26,2 mmol) tropfenweise zugegeben und bei –70°C gerührt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion auf RT erwärmt und die Reaktion wird durch die tropfenweise Zugabe von 60 ml gesättigter NH4Cl Lösung gestoppt. Es wird mit Et2O (3×) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit 0 bis 40% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird: MS (IS) 299 (M+1), TLC (50% EtOAc/Hexan), Rf = 0,23.
  • Präparation 30
  • (5-Brompyrimidin-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanol
  • Es wird langsam frisch hergestelltes Lithiumdiisopropylamid (0,5 M in Ether) zu einer Lösung aus 5-Brompyrimidin (4,03 g, 25,3 mmol) und 2-Chlorbenzaldehyd (3,55 g, 25,2 mmol) in Ether (100 ml) am Rückfluss gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird für weitere 2 Stunden am Rückfluss gerührt und dann mit 2 N HCl (50 ml) gestoppt. Die organische Phase wird mit Wasser (4 × 50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten aus 100% Hexan bis 50% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung gereinigt: MS (IS) 298,9 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4), 7,34 (dt, 1H, J = 1,9, 7,9), 7,15 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7), 6,92 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9), 6,34 (d, 1H, J = 6,4), 4,75 (d, 1H, J = 6,7).
  • Präparation 31
  • {2-[(2-Chlorphenyl)hydroxymethyl]phenyl}carbamidsäure-tert-butylester
  • Es wird TMEDA (8,3 ml, 55,0 mmol) zu einer Lösung aus Phenylcarbamidsäure-tert-butylester (4,83 g, 25,0 mmol) in THF (50 ml) bei –40°C in einen flammengetrockneten Kolben gegeben. Nach 5 Minuten wird s-BuLi (43 ml, 55,0 mmol, 1,3 M in Cyclohexan) tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Die Lösung wird auf RT erwärmt. Nach 30 Minuten wird eine gesättigte, wässrige NH4Cl Lösung (etwa 15 ml) zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Es wird konzentriert, zwischen 20% i-PrOH/CHCl3 und wässriger NaHCO3 Lösung aufgeteilt und getrennt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0 bis 20% Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Titelverbindung gereinigt: TLC (10% Ethylacetat/Hexan) Rf = 0,20.
  • Präparation 32
  • (2-Brompyridin-3-yl)-(2-chlorphenyl)methanon
  • Es wird 85% Mangan-(V)-oxid (500 g, 5,75 mol) zu einer Aufschlämmung (2-Brompyridin)-(2-chlorphenyl)methanol (392 g, 1,131 mol) in Toluol (2,5 l) gegeben, auf Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach 1 Stunde wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und durch Celite® filtriert. Die Lösung wird unter verringerten Druck konzentriert. Es wird durch Umkristallisation aus MTBE:Heptan (2:1) unter Bildung der Titelverbindung mit 312,4 g (80%) gereinigt. 1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 8,50 (dd, 1H, J = 1,83, 4,73), 7,78 (dd, 1H, J = 1,83, 7,63), 7,60 (dd, 1H, J = 1,53, 7,63), 7,53-7,34 (m, 4H). MS (IS) m/z 296,0 (M+1), 298,0 (M+1), Smp. = 76,3°, Analyse für C12H7BrClNO: Berechnet C 48,60, H 2,38, N 4,72. Gefunden: C 48,71, H 2,48, N 4,61. Rf = 0,40 (Hexan:Ethylacetat 2:1).
  • Durch ein Verfahren, das zu Präparation 32 ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert werden.
    Präp. Nr. Produkt Physikalische Daten
    33 (2-Brompyridin-3-yl)phenylmethanon MS (IS) 261,1 (M+1), TLC (20% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    34 (2-Brompyridin-3-yl)-o-tolylmethanon MS (IS) 275,9 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    35 (2-Brompyridin-3-yl)-(2-methoxyphenyl)methanon MS (IS) 291,9 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    36 (2-Brompyridin-3-yl)-(2-trifluormethylphenyl)methanon MS (IS) 329,9 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    37 (2-Brompyridin-3-yl)-(2-fluorphenyl)methanon MS (IS) 279,9 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    38 (2-Brompyridin-3-yl)-(3-chlorphenyl)methanon MS (IS) 295,9 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    39 (2-Brompyridin-3-yl)-(4-chlorphenyl)methanon MS (IS) 295,9 (M+1), TLC (25% Ether in Hexan): Rf = 0,1
    40 (2-Brompyridin-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 297 (M+1), TLC (5% MeOH/CH2Cl2): Rf = 0,57
    41 [2-(2-Chlorbenzoyl)phenyl]carbamidsäure-tert-butylester TLC (10% EtOAc/Hexan) Rf = 0,32.
    42 (5-Brompyrimidin-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 296,9 (75%), 298,9 (100%) (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 1,9, 7,3), 7,51 (dt, 1H, J = 1,5, 7,9), 7,41 (m, 2H).
    43 (2-Chlorphenyl)-(3-iodpyrazin-2-yl)methanon MS (IS) 344,9 (M++1) TLC: Rf = 0,41 (35% EtOAc/Hexan)
  • Präparation 44
  • (2-Aminophenyl)-(2-chlorphenyl)methanon
  • [2-(2-Chlorbenzoyl)phenyl]carbamidsäure-tert-butylester (850 mg, 2,6 mmol) wird in einer Lösung aus gesättigter HCl in AcOH (10 ml, ~3 N in HCl) gelöst und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Es wird konzentriert, CHCl3 wird zugegeben und konzentriert (3×), um das verbleibende AcOH zu entfernen. Der Rückstand wird in 20% i-PrOH/CHCl3 gelöst und mit gesättigter NaHCO3 Lösung (2×) und Kochsalzlösung gewaschn. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung (495 mg, 83%) konzentriert: MS (IS) 232 (M+1).
  • Präparation 45
  • (2-Chlorphenyl)-(2-iodphenyl)methanon
  • Es wird konzentrierte HCl (0,5 ml) zu einer Lösung aus (2-Aminophenyl)-(2-chlorphenyl)methanon (495 mg, 2,14 mmol) in Eisessig (1,1 ml) gegeben. Die Lösung wird auf 10°C abgekühlt und eine Lösung aus Natriumnitrit (156 mg, 2,26 mmol) in Wasser (1 ml) wird tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten werden Wasser (4°C, 2 ml) und EtOAc (4°C, 4 ml) zugegeben. Es wird eine Lösung aus KI (425 mg, 2,56 mmol) und I2 (319 mg, 1,25 mmol) in Wasser (2 ml) tropfenweise über 25 Minuten zugegeben. Es wird bei 5 bis 15°C für 2,5 Stunden unter N2 gerührt. Es wird mit EtOAc (3×) extrahiert, mit wässriger 1 N Na2S2O3 Lösung (3×), gesättigter, wässriger NaHCO3 Lösung (3×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0 bis 10% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung gereinigt (498 mg, 68%): MS (IS) 343 (M+1), TLC (10 % EtOAc/Hexan) Rf = 0,39.
  • Präparation 46
  • 4,5-Dihydro-2H-pyridazin-3-on
  • Es wird Bernsteinsäuresemialdehyd (15% Gewicht/H2O, 1 Äqu.) in einem Gemisch aus Essigsäure/H2O (1,5/1) verdünnt und Hydrazin (2,5 Äqu.) wird über eine Spritze zugegeben. Ein Rückflusskühler wird angebracht und es wird in ein 120°C Bad getaucht und gerührt. Nach 2 Stunden wird mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 neutralisiert, mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung entfernt: 1H NMR (CDCl3): δ 8,56 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,53 (m, 4H).
  • Allgemeine Präparation B
  • Das geeignete Dihydropyridazon (1 Äqu.) wird in einer Lösung aus 5% KOH/EtOH mit dem geeigneten Benzaldehyd kombiniert. Ein Rückflusskühler wird angebracht und es wird unter Rühren auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird konzentrierte, wässrige HCl auf pH 3 zugegeben, mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Es wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Durch ein analoges Verfahren zur allgemeinen Präparation B werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert:
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    47 4-(2-Chlorbenzyl)pyridazin-3-ol 1H NMR (CDCl3): δ 8,56 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,53 (m, 4H).
    48 4-(2-Chlorbenzyl)-6-methylpyridazin-3-ol 1H NMR (CDCl3): δ 10,5 (br s, 1H), 7,48-7,25 (m, 5H),,406 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
  • Allgemeine Präparation C
  • In einem verschlossenen Gefäß wird das geeignete Benzylpyridazin (1 Äqu.) in einer Lösung aus Essigsäure mit Natriumdichromat (2 Äqu.) vereinigt. Es wird unter Rühren auf 125°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird konzentriert, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 neutralisiert, mit EtOAc extahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation C ähnlich ist, können die folgenden Verbdiniungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    49 (2-Chlorphenyl)-(3-hydroxy-pyridazin-4-yl)methanon MS (IS) 235,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 11,64 (br s, 1H), 7,98 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,69-7,23 (m, 5H).
    50 (2-Chlorphenyl)-(3-hydroxy-6-methylpyridazin-4-yl)methanon MS (IS) 249,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 12,11 (br s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39-7,20 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).
  • Allgemeine Präparation D
  • Das geeignete Hydoxypiperazin (1 Äqu.) und reines Phosphoroxybromid werden unter Rühren auf 100°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das heiße Gemisch auf Eis gegossen und es wird 5 N NaOH bis pH 10 zugegeben und mit EtOAc extrahiert. Es wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation D ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    51 (3-Brompyridazin-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 297,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,34 (ap d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H).
    52 (3-Brom-6-methylpyridazin-4-yl)-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 313,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 2,77 (s, 3H).
  • Präparation 53
  • 4-Ethinylpyridin
  • Es wird K2CO3 (3,32 g, 24,0 mmol) zu einer Lösung aus 4-Trimethylsilanylethinylpyridin (3,51 g, 20,0 mmol) in MeOH (40 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wird gesättigte, wässrige NH4Cl Lösung (etwa 10 ml) zugegeben und gerührt. Nach 10 Minuten wird MgSO4 zugegeben, filtriert und bei RT konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung durch Kugelrohrdestillation (50–55°C) unter Bildung der Titelverbindung (1,31 g, 64%): MS (IS) 104 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,29 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
  • Präparation 54
  • 5-Trimethylsilanylethinylpyrimidin
  • 5-Brompyrimidin (50,0 g g, 314,4 mmol) wird in Triethylamin (400 ml) gelöst, Kupfer-(I)-iodid (1,20 g, 6,2 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt. Nach 15 Minuten wird Trimethylsilylacetylen (53,3 ml, 377,3 mmol) gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (8,82 g, 12,5 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Lösung durch Celite® filtriert und mit Ether gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution zuerst mit Hexan (100%) und dann mit Hexan:Ethylacetat (3:19 ergibt die Titelverbindung: 1H NMR (CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 0,27 (s, 9H).
  • Präparation 55
  • 4-Trimethylsilanylethinylpyridin
  • Ein Gemisch aus 4-Brompyridinhydrochlorid (1,0 Äqu.), Ethinyltrimethylsilan (2,0 Äqu.), PdCl2(PPh3)2 (0,1 Äqu.), CuI (0,2 Äqu.) und Diisopropylethylmin (10 Äqu.) wird in DMF bei 70°C für 18 Stunden erhitzt. Es wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über MgSO4, filtriert und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 176,0 (M+1), TLC (20% Ether in Hexan): Rf = 0,1.
  • Durch ein Verfahren, das zu Präparation 55 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Iodpyrazin kann die folgende Verbindung hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    56 2-Trimethylsilanylethinylpyrazin 1H NMR (CDCl3) δ 8,65-8,71 (m, 1H), 8,52-8,55 (m, 1H), 8,45-8,48 (m, 1H), 0,30 (s, 9H)
  • Präparation 57
  • 2-Tributylstannylethinylpyridin
  • Es wird 2-Ethinylpyridin (7,14 g, 69,23 mmol) in THF (350 ml) gelöst und die Lösung wird unter Stickstoff auf –10°C (Eis/Methanol) gekühlt. Es wird n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 47,6 ml, 76,16 mmol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird gerührt. nach 15 Minuten wird Tributylzinnchlorid (20,7 ml, 76,2 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt, mit Ether verdünnt und mit gesättigten Ammoniumchlorid und dann Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Es ist keine weitere Reinigung zur Bildung der Titelverbindung erforderlich: 1H NMR (CDCl3) δ 8,50-8,54 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 1,59-1,64 (m, 6H), 1,32-1,42 (m, 6H), 1,05-1,10 (m, 6H), 0,88-0,94 (m, 9H).
  • Präparation 58
  • Tributylcyclopropylethinylstannan
  • Zu einer Lösung aus n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 159 ml, 0,398 mol) in THF (800 ml) bei –10°C wird unter Stickstoff 5-Chlorpentin (20 g, 0,195 mol) tropfenweise gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und für 6 Stunden rühren und dann wird Tributylzinnchlorid (70 g, 0,215 mol) zugegeben und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Hexan (500 ml) gegossen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (70 g, 100%) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet werden kann: Massenspektrum (m/e): 357 (M+H+), 1H NMR (CDCl3) δ 1,70-1,49 (m, 6H), 1,49-1,24 (m, 7H), 1,10-0,65 (m, 19H).
  • Präparation 59
  • 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]morpholin
  • 1-Azidoemthyl-3,5-bistrifluormethylbenzol (1,21 g, 4,5 mmol) wird zu einer Lösung an 4-Tributylstannylethinylmorpholin in Toluol (5 ml) (1,20 g, 3,0 mmol) gegeben. Siehe D. Berger et al., Helv. Chim. Acta (1996) 79 (1): 179–191. Es wird mit N2 gespült, das Reaktionsgefäß wird verschlossen und über Nacht auf 100°C erhitzt. Es wird konzentriert, der Rückstand wird in CHCl3 gelöst, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit 0 bis 30% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (710 mg, 66%). MS (IS) 669 (M+1), TLC: Rf = 0,53 (25% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 60
  • 4-[3-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl)-5-tributylstannyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin
  • Es wird Kaliumtrimethylsilanolat (0,651 g, 4,56 mmol, 90% Reinheit) in einer Portion zu einer Lösung aus 4-[(Trimethylsilanyl)ethinyl]pyridin (40,0 g, 228 mmol, R. Ziessel, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6535) und Bis(tributylzinn)oxid (95,2 g, 160 mmol) in THF (400 ml) gegeben, während die Temperatur zwischen 25 und 30°C mit einem Wasserbad gehalten wird. Nach etwa 1 Stunde wird die Lösung durch eine Rotationsverdampfung (50°C) unter Bildung eines Öls konzentriert, das 75 bis 85% an 4-[(Tribiutylstanylethinyl]pyridin, 15 bis 22% an 4-Ethinylpyridin und überschüssiges Bis(tributylzinn)oxid enthält. Es wird 1-Azidomethyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzol (73,7 g, 274 mmol) zu dem Öl gegeben und auf 110°C erhitzt, wobei alle flüchtigen Bestandteile abdestilliert werden, die erforderlich sind, um die gewünschte Temperatur zu erhalten. Die Lösung wird erhitzt, bis die Reaktion gemäß 1H NMR Analyse vollständig ist (etwa 22 Stunden). Nach dem Abkühlen auf 50°C wird das Reaktionsgemisch mit Heptan (600 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Das Gemisch wird durch Gießen der Heptanlösung auf eine Silicagelsäule (810 g Silicagel in einer 2 Liter fassenden Glasfritte) und einer sequenziellen Elution mit Heptan (5,2 l), 1:10 EtOAc:Heptan (5,1 l) und 1:3 EtOAc:Heptan (12,6 l) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und durch Rotationsverdampfer unter Bildung von 124 g (82% Ausbeute) der Titelverbindung konzentriert, Smp. 61,9–63,1°C. Analyse für C28H36F6N4Sn: Berechnet: C 50,86, H 5,49, N 8,47. Gefunden: C 51,08, H 5,61, N 8,50.
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Präparation 60 ähnlich ist und mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen erhalten.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    61 5-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannanyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrimidin Smp. = 65–68°C, TLC: Rf = 0,46 (2:1 Etylacetat:Methylenchlorid). Massenspektrum (m/e): 664 (M+H+)
    62 2-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannanyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrazin Massenspektrum (m/e): 664 (M+H+). 1H NMR (CDCl3) δ 8,66-8,72 (m, 1H), 8,62-8,65 (m, 1H), 8,55-8,61 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,37-1,52 (m, 6H), 1,16-1,33 (m, 6H), 1,06-1,15 (m, 6H), 0,76-0,87 (m, 9H). TLC (Silicagel, 5:1 Hexan:Ethylacetat) Rf 0,48.
    63 3-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannanyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin TLC: Rf = 0,39 (25% EtOAc/Hexan), MS (IS): 661 (M+1).
  • Allgemeine Präparation E
  • Es wird ein Gemisch des geeigneten Ethinylstannans (1,0 Äqu.) und des geeigneten Benzylazids (1,0 Äqu.) in Toluol erhitzt, bis die Reaktion vollständig ist. Es wird unter Entfernung des Lösemittels im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation E ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    64 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(tri-n-butylstannanyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 660,1 (M+1), TLC (17% Ether in Hexan): Rf = 0,1.
    65 2-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannanyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin Smp. = 47–50°C, Massenspektrum (m/e): 663 (M+H+), TLC: Rf = 0,34 (5:1 Hexan:Ethylacetat)
    66 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5methyl-4-tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazol MS (m/e): 598 (M–H), TLC: Rf = 0,57 (3:1 Hexan:Ethylacetat). 1H NMR (CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,49-1,62 (m, 6H), 1,28-1,40 (m, 6H), 1,15-1,24 (m, 6H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
    67 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-isopropyl-4-tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazol Massenspektrum (m/e): 626 (M–H)–. TLC (Silica, 4:1 Hexan:Ethylacetat) Rf 0,52
    68 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-cyclopropyl-4-tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazol Massenspektrum (m/e): 626 (M–H)–. TLC (Silica, 4:1 Hexan:Ethylacetat) Rf 0,44
  • Präparation 69
  • 3-Oxo-3-pyrimidin-5-ylpropionsäuremethylester
  • Es wird eine 25% Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (4,5 ml, 19,8 mmol) zu Toluol (40 ml) gegeben und unter N2 auf 85°C erhitzt. Pyrimidin-5-carbonsäureethylester (2,0 g, 13,2 mmol) wird in Methylacetat (2,1 ml) gelöst und tropfenweise zur Toluollösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde erhitzt und zu einer Suspension aus Natriummethoxid (715 mg, 13,2 mmol) in Methylacetat (15 ml) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 85°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Lösung aus Eisessig (12 ml) und Wasser (150 ml) gegossen. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriusulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als Tautomerengemisch konzentriert: 1H NMR (CDCl3) Enolform δ 12,43 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,86 (s, 3H). Ketoform δ 9,42 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
  • Präparation 70
  • 3-Oxo-3-pyrazin-2-ylpropionsäuremethylester
  • NaOMe (1,5 Äqu.) wird in Toluol gelöst und auf 90°C erhitzt. Eine Lösung aus 2-Pyrazinmethylester (1,0 Äqu.) und Methylacetat (2,0 Äqu.) in Toluol wird tropfenweise zugegeben und es wird auf 90°C erhitzt. Nach 20 Stunden wird im Vakuum bei RT konzentriert. Es wird in überschüssigem Methylacetat aufgeschlämmt und für 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird auf RT abgekühlt. Es wird Wasser zugegeben. Man extrahiert mit EtOAc, trocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung: TLC Rf = 0,58 (1:1 EtOAc/Hexan).
  • Präparation 71
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester
  • Es wird eine Lösung aus Ethylisonicotinoylacetat (2,52 g, 13,0 mmol) und 3,5-Bistrifluorbenzylazid (3,54 g, 13,1 mmol) in DMSO (20 ml) mit gemahlenem K2CO3 (5,72 g, 41,4 mmol) versetzt. Das Gemisch wird auf 40°C erwärmt und für 18 Stunden gerührt und dann mit H2O verdünnt und mit 1 N HCl behandelt, bis das Gemisch pH = 7 ist. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit H2O (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und die organische Phase wird konzentriert. Das rohe Material wird mit Hexan behandelt und dann wird der Feststoff aus 40% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (2,80 g, 48%) umkristallisiert. MS (EI+) 445,2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,74 (dd, 2H, J = 1,5, 4,4), 7,80 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,13 (dd, 2H, J = 2,0, 4,4), 5,56 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J = 7,3), 1,28 (t, 3H, J = 7,3). Analytisch (C19H14F6N4O2): Berechnet C 51,36, H 3,18, N 12,61. Gefunden: C 51,35, H 3,21, N 12,52.
  • Durch ein Verfahren, das zu Präparation 71 ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    72 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester MS (IS) 382,1 (M+1), MS (ES–) 380.0 (M–1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,42 (q, 2H, J = 7,4), 2,50 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 7,4)
    73 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester MS (IS) 431,1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H)
    74 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester Rf = 0,42 (2:1 Hexan/EtOAc), MS (IS): 444,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,27 (t, 3H)
    75 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester MS (IS) 431,29 (M+1), TLC Rf = 0,29 (1:1 EtOAc/Hexan)
    76 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester 1H NMR (CDCl3) δ 9,34 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,91 (s, 3H)
    77 1-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4carbonsäureethylester MS (IS) 377,0, 379,0 (M+1), TLC Rf = 0,50 (7% MeOH/CH2Cl2)
  • Präparation 78
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-hydroxy-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung aus Natriumethoxid (5,5 ml, 21 Gewichtsprozent in Ethanol) und Diethylmalonat (2,50 ml, 16,5 mmol) in Ethanol (26 ml) wird mit einer Lösung aus 1-Azidomethyl-3,5-bistrifluormethylbenzol (4,40 g, 16,3 mmol) in Ethanol (6 ml) kombiniert und auf 80°C erhitzt. Nach 7 Stunden wird auf RT abgekühlt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und das viskose Öl wird in H2O (20 ml) gelöst. Es wird wässrige 1 N HCl zugegeben, bis die Lösung pH 2–3 erreicht. Der weiße Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung getrocknet: MS (IS) 384,0 (M+H), MS (ES–) 382,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 7,3), 1,22 (t, 3H, J = 7,3).
  • Präparation 79
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester PCl5 (5,73 g, 27,5 mmol) wird mit einer Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-hydroxy-1H-[1,2,3]tiazol-4-carbonsäureethylester (5,30 g, 13,8 mmol) in Toluol (150 ml) vereinigt und auf 50°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf RT abgekühlt, die Lösung wird konzentriert und das rohe Material wird in Ether (100 ml) gelöst. Die organische Lösung wird mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wird gereinigt, in dem es durch ein kurzes Kissen aus Silicagel unter Verwendung eines linearen Gradienten aus 50% bis 80% EtOAc/Hexan gegeben wird und wird dann aus 1:1 Diethylether:Petrolether (150 ml) umkristallisiert. MS (IS) 402,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0), 1,40 (t, 3H, J = 7,0).
  • Allgemeine Präparation F
  • Es wird eine Lösung aus LiOH × H2O (10 Äqu.) in Wasser zu einer Lösung des geeigneten Esters (1 Äqu.) in Dioxan gegeben. Es wird über Nacht unter N2 gerührt. Es wird auf einen pH von 1 bis 2 mit 5 N HCl Lösung angesäuert und der Niederschlag wird filtriert. Das Material wird im Vakuum unter Bildung des gewünschten Produkts getrocknet.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation F ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Daten
    80 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (IS) 372 (M+–1), 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,89 (s, 2H), 8,03 (s, 2H), 8,15 (s, 1H)
    81 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (IS) 415 (M+–1), 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,76 (s, 2H), 7,43 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,70 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz)
    82 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (IS) 418,1 (M+1)
    83 1-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (IS) 349,0, 351,0 (M+1)
    84 5-Chlor-1-(3,5-Dichlorbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (FAB) 305,9 M+, TLC Rf = 0,05 (7% MeOH/CH2Cl2)
    85 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (ES–) 415,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (br s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 1,5), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dt, 1H, J = 2,0, 7,8), 7,71 (s, 2H), 7,48 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8), 5,79 (s, 2H).
    86 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure MS (ES–) 352,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
    87 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure Rf = 0,40 (2:1 CHCl3/MeOH), MS (IS): 416,1 (M+1)
    88 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure 1H NMR (CDCl3) δ 9,27 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 5,69 (s, 2H)
  • Allgemeine Präparation G
  • Es werden N,O-Dimethylhydroxylamin (1,3 Äqu.), EDCl (1,3 Äqu.) und DMAP (0,6–1,3 Äqu.) zu einer Lösung der geeigneten Carbonsäure (1 Äqu.) in CH2Cl2 (0,3 M) gegeben. Die Lösung wird bei RT für 5 bis 24 Stunden gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Lösung wird konzentriert und das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation G ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    89 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid Umkristallisiert aus iPrOH/Hexan MS (IS) 460,1 (M–H), MS (ES–) 458,1 (M–H): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,6), 7,43 (s, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 4,8, 7,7), 5,57 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,33 (br s, 3H)
    90 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid MS (IS) 397,1 (M+H), MS (ES–) 395,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,45 (brs, 3H), 2,46 (s, 3H)
    91 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid MS (IS) 461,2 (M+1), TLC Rf = 0,47 (5% MeOH/CHCl3)
    92 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid MS (IS) 417,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,40 (br s, 3H).
    93 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid 1H NMR (CDCl3) δ 9,30 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (br s, 3H).
    94 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), Massenspektrum (m/e): 460,1 (M+H+).
    95 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 5H), 7,24-7,22 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), Massenspektrum (m/e): 459,1 (M+H+).
  • Präparation 96
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]methanol
  • Es wird 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester in MeOH gelöst. Es wird NaBH4 (2,64 g, 3 Äqu.) zugegeben und über Nacht auf Rückfluss (70°C) erhitzt. Es wird auf RT abgekühlt und langsam in einen Trenntrichter gegossen, der ein gleiches Volumen Wasser enthält. Es wird mit CH2Cl2 extrahiert. Es wird konzentriert und aus EtOAc/Hexan unter Bildung von 7,0 g (75%) der Titelverbindung umkristallisiert. MS (IS) 403,2 (M+1), 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8,65 (dd, J 0 5,2, 16 Hz, 1H), 8,53-8,52 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H).
  • Präparation 97
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehyd
  • Es wird eine Lösung aus LiBH4 (65 ml, 2 M in THF) zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester (15,0 g, 37,3 mmol) in THF (150 ml) bei 0°C gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Lösung bei RT für 6 Stunden gerührt und dann erneut auf 0°C abgekühlt. Es wird sorgfältig durch eine langsame Zugabe von 5 N HCl (50 ml) gestoppt. Man rührt bei RT für 30 Minuten und neutralisiert dann mit 5 N NaOH. Das Gemisch wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, filtriert und unter Bildung des Alkohols konzentriert, der in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Es wird Dess-Martin Periodinan (19,0 g, 44,8 mmol) zu einer 0°C Lösung des obigen Alkohols in CH2Cl2 (100 ml) gegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten bei 0°C und dann bei RT für 2 Stunden gerührt. Es wird zusätzliches Dess-Martin Periodinan (1,7 g, 4,0 mmol) zugegeben und bei RT für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird in kaltes 5 N NaOH (70 ml) gegossen und mit Ether (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 1 N NaOH (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 358,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H).
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Präparation 97 ähnlich ist und unter Verwendung des geeigneten Esters wird die folgende Verbindung hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    98 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehyd MS (IS) 401,1 (M+1). 1H NMR (CDCl3): δ 10,14 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 4,0, 1,7 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
  • Präparation 99
  • 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)prop-2-inyl-1-ol
  • Es wird 1-Chlor-2-ethinylbenzol (22,1 g, 162 mmol) in THF (300 ml) gelöst und es wird langsam Methylmagnesiumbromid zugegeben (50 ml, 3,0 M in Ether). Die Lösung wird für 40 Minuten bei RT gerührt und dann wird eine Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)--5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehyd (29,6 g, 82,8 mmol) in THF (160 ml) zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei RT für 2 Stunden gerührt und dann in kaltes Wasser (500 ml) und 1 N HCl (150 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigtem NaHCO3 (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wird durch eine Behandlung mit 30% Ether/Hexan unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 494,0 (M+1), MS (ES–) 492,0 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,9, 7,3), 7,37 (dd, 1H, J = 1,4, 7,9), 7,25 (dt, 1H, J = 2,0, 7,3), 7,19 (dt, 1H, J = 1,5, 7,3), 5,92 (d, 1H, J = 6,7), 5,62 (s, 2H), 2,79 (d, 1H, J = 6,4).
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zur Präparation 99 ähnlich ist, und unter Verwendung des geeigneten Aldehyds kann die folgende Verbindung hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    100 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)prop-2-in-1-ol MS (IS) 536,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,56-7,12 (m, 11H), 5,85 (s, 1H), 5,59 (s, 1H).
  • Präparation 101
  • 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon
  • Es wird 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)prop-2-in-1-ol (33,5 g, 67,8 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) gelöst und mit MnO2 (50,0 g, 556 mmol) behandelt. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann durch ein Kissen aus Celite® filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Behandlung mit 30% Ether/Hexan gereinigt. MS (IS) 492,1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 7,46 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8), 7,40 (dt, 1H, J = 1,5, 7,4), 7,29 (dt, 1H, J = 1,5, 7,4), 5,68 (s, 2H).
  • Präparation 102
  • 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon
  • Eine Lösung aus 1-Chlor-2-ethinylbenzol (4,0 ml, 32,8 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird unter Stickstoff bei 0°C gekühlt. Es wird Ethylmagnesiumbromid mit 3,0 M In Ether (9,7 ml, 29,3 mmol) unter Rühren durch eine Spritze zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt und eines Lösung aus 1-(3,5-Bistrofluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureemthoxy-N-methylamid (10,73 g, 23,4 mmol) in THF (35 ml) wird über eine Spritze zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit gesättigtem, wässrigem NH4Cl gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetatgradient) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt: MS (IS) 534,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,82 (s, 1H), 7,56-7,12 (m, 11H), 5,59 (s, 2H).
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Präparation 102 ähnlich ist, und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    103 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon MS (IS) 472,1 (M+H), 470,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6), 7,71 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,2, 1,3), 7,41 (dt, 1H, J = 7,9, 1,6), 7,31 (dt, 1H, J = 8,2, 1,3), 5,66 (s, 2H), 2,61 (s, 3H)
    104 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon Smp = 50–54°C MS (m/e): 535 (M+H+), TLC: Rf = 0,34 (2:1 Ethylacetat:Hexan)
    105 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon Smp = 100–101°C, MS (m/e): 535 (M+H+), TLC: Rf = 0,12 (1:1 Ethylacetat:Hexan)
    106 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon Smp = 168–169°C, MS (m/e): 536 (M+H+), TLC: Rf = 0,27 (Silica, 1:1 Ethylacetat:Hexan).
  • Präparation 107
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2,2-dimethoxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon
  • Es werden 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon (600 mg, 1,126 mmol) und 40 ml Benzol vereinigt und 1,1-Dimethoxy-3-nitropropan (253,2 mg, 0,225 ml, 1,689 mmol), 1,4-Phenylendiisocyanat und 30 Tropfen an Triethylamin (~0,25 ml) werden zugegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt. Nach 8 Stunden werden weitere 500 mg an 1,4-Phenylendiisocyanat und 200 mg an 1,1-Dimethoxy-3-nitropropan, gefolgt von 20 Tropfen an Triethylamin zugegeben. Das Erhitzen wird für weitere 20 Stunden fortgesetzt und dann auf RT gekühlt. Das Gemisch wird mit 1 ml Wasser verdünnt, für 10 Minuten gerührt und das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite® (1 cm) gegossen und dreimal mit CH2Cl2 (jeweils 100 ml) und einmal mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organischen Anteile werden über MgSO4 vereinigt und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetatgradient) ergibt 550 mg der Titelverbindung. MS (APCI): m/z = 633,9 (M+1 (-OMe)), 635,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1H), 7,48-7,10 (m, 10H), 5,37 (s, 2H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,41 (s, 6H), 3,70 (q, J = 6,25 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H).
  • Durch ein Verfahren, das zu Präparation 107 analog ist, und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    108 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-{5-(2-chlorphenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]isoxazol-4-yl}methanon 1H NMR (CDCl3) δ 1,34-1,70 (m, 5H), 3,23 (td, 2H, J = 6,84, 1,70 Hz), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,70-7,72 (dd, 1H, J = 7,55, 1,65 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 4,87, 1,47 Hz)
    109 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-4-yl]methanon Exakte Masse 691,14, Massenspektrum (ESI) 714,1 m/z (M+Na), 1H NMR (CDCl3) δ 1,38-1,80 (m, 6H), 3,48 (m, 1H) 3,78 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,93 (ABq, 2H, J = 13,31 Hz, Δv = 64,63 Hz) 5,47 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 4H), 7,70 (dd, 1H, J = 7,51, 2,04 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,78 (m, 2H).
    110 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-4-yl]-methanon 1H NMR (CDCl3) δ 1,40-1,63 (m, 6H), 1,66-1,72 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 3,23 Hz), 4,94 (ABq, 2H, J = 13,19, und Δv = 66,43 Hz), 5,51 (s, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,76 (dd, 1H, J = 4,86, 1,67 Hz), TLC Rf = 0,3 (10% Ether/Dichlormethan).
    111 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-{5-(2-chlorphenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]isoxazol-4-yl}methanon 1H NMR (CDCl3) δ 1,32-1,72 (m, 6H), 3,23 (td, 2H, J = 6,75, 1,39 Hz) 3,44 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,07 (dt, 1H, J = 9,76, 6,83 Hz), 4,60 (bt, 1H, J = 3,32 Hz) 5,43 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 3H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,72 (dd, 1H, J = 7,71, 1,66 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,80 (m, 2H).
    112 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 691,2 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,72-7,18 (m, 11H), 5,48 (s, 2H), 4,96 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,80-1,37 (m, 6H).
    113 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-[1,3]dioxolan-2-ylmethylisoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 663,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,80 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,16 (m, 10H), 5,44 (s, 2H), 5,29 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,84-3,74 (m, 4H), 3,33 (d, J = 4,4 Hz, 2H)
    114 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2,2-dimethoxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon 1H NMR (CDCl3): δ 9,18 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,68 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,27 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,38 (d, J = 4,1 Hz, 2H), TLC (50% EtOAc/Hexan), Rf = 0,13.
    115 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-{5-(2-chlorphenyl)-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]isoxazol-4-yl}methanon MS (IS) 705,5 (M+1), TLC (30% EtOAc/Hexan), Rf = 0,15.
    116 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 693,2 (M+1) TLC Rf = 0,50 (10% CH3CN/CH2Cl2).
  • Allgemeine Präparation H
  • Es wird das geeignete Alkin (1 Äqu.) in Toluol (0,1 M) gelöst und die Lösung wird mit dem geeigneten Nitroalkoxytetrahydropyran (5 Äqu.), 1,4-Diisocyanatobenzol (5 Äqu.) und Triethylamin (5 Äqu.) behandelt. Die Lösung wird über Nacht auf 110°C erhitzt, Wasser wird zugegeben und durch ein Kissen aus Celite® filtriert. Der Feststoff wird mit EtOAc gewaschen und das Filtrat wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Lösung wird konzentriert und das Material wird ohne weitere Reinigung verwendet. Das obige Material wird in MeOH (0,1 M) gelöst und mit AcOH oder p-TsOH × H2O (2 Äqu.) behandelt. Die Lösung wird für 18 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wird konzentrert und das rohe Material wird in EtOAc rückgelöst. Die organische Lösung wird mit NaHCO3 gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation H ähnlich ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    117 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 565,0 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,63 (dd, 1H, J = 1,8, 8,0), 7,36 (dt, 1H, J = 1,5, 7,3), 7,31 (dt, 1H, J = 1,9, 7,8), 7,11 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 5,55 (s, 2H), 4,84 (d, 2H, J = 7,4), 3,74 (t, 1H, J = 7,4).
    118 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 579,0 (M+1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,33 (dt, 1H, J = 1,0, 7,3), 7,27 (dt, 1H, J = 1,5, 7,8), 7,12 (dd, 1H, J = 1,0, 7,8), 5,53 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 5,9), 3,19 (t, 2H, J = 5,9), 2,35 (br s, 1H).
    119 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]-methanon MS (IS) 545,1 (M+H), 543,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,6, 2,2), 7,55 (s, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6), 5,53 (s, 2H), 4,85 (d, 2H, J = 7,6), 4,08 (t, 1H, J = 7,6), 2,55 (s, 3H).
    120 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 558,9 (M+1)+, MS (ES–) 556,9 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 2,0, 7,3), 7,51 (s, 2H), 7,36 (dt, 1H, J = 1,5, 7,3), 7,30 (dt, 1H, J = 2,0, 7,8), 7,18 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 5,49 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 5,4), 3,17 (t, 2H, J = 5,4), 2,51 (s, 3H), 1,70 (br s, 1H)
    121 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxymethyl)isoxazol-4-yl]methanon 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,42 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 9,38 (s, 1H), Massenspektrum (APCI) m/z 609,0 (M+1)
    122 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-methanon 1H NMR (CDCl3) δ 3,15 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 7,21-7,45 (m, 6H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 7,59, 1,87 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 8,78 (m, 1H), Massenspektrum (ESI) m/z 604,1 (M-OH).
  • Allgemeine Präparation J
  • Das geeignete 5-Chlortriazol (1 Äqu.) wird im geeigneten Amin (20 bis 120 Äqu.) gelöst und bei 80 bis 110°C gelöst. Das Amin kann in einem geeigneten Lösemittel in Lösung vorliegen, wie MeOH oder THF. Nach 2 bis 20 Stunden, wird die Lösung mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Phase wird konzentriert und dann wird das Rohmaterial durch Blitzchromatographie gereinigt.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation J ähnlich ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    123 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 616,1 (M+1), MS (ES–) 614,1 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 7,62 (s, 2H), 7,37 (dt, 1H, J = 1,4, 7,4), 7,29 (dt, 1H, J = 1,4, 7,8), 7,12 (dd, 1H, J = 1,0, 7,8), 5,43 (s, 2H), 4,82 (d, 2H, J = 6,8), 4,03 (t, 1H, J = 7,6), 3,74 (m, 4H), 3,00 (m, 4H)
    124 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 630,1 (M+1), MS (ES–) 628,0 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8), 7,62 (s, 2H), 7,34 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4), 7,26 (dt, 1H, J = 2,0, 7,9), 7,12 (dd, 1H, J = 1,0, 7,9), 5,42 (s, 2H), 4,07 (t, 2H, J = 6,0), 3,73 (m, 4H), 3,18 (t, 2H, J = 6,0), 3,00 (m, 4H), 2,24 (br s, 1H)
    125 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 574,3 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,7, 1,9), 7,60 (s, 2H), 7,35 (dt, 1H, J = 8,0, 1,7), 7,29 (dt, 1H, J = 7,7, 2,0), 7,15 (dd, 1H, J = 8,0, 1,3), 5,42 (s, 2H), 4,83 (brs, 2H), 4,22 (brs, 1H), 2,78 (s, 6H)
    126 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 588,1 (M+H), 586,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8), 7,60 (s, 2H), 7,33 (dt, 1H, J = 7,9, 1,5), 7,27 (dt, 1H, J = 8,3, 1,8), 7,16 (dd, 1H, J = 8,3, 1,1), 5,41 (s, 2H), 4,07 (dt, 2H, J = 6,7, 6,1), 3,20 (t, 2H, J = 6,1), 2,78 (t, 1H, J = 6,7), 2,76 (s, 6H)
    127 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 646,1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 7,7, 1,8), 7,62 (s, 2H), 7,36 dt, 1H, J = 8,0, 1,5), 7,28 (dt, 1H, J = 7,7, 1,1), 7,15 (dd, 1H, J = 8,0, 1,1), 5,40 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,19 (t, 2H, J = 6,3), 2,69 (m, 4H).
  • Allgemeine Präparation K
  • Der geeignete, geschützte Alkohol (1 Äqu.) wird in THF, Wasser und HOAc gelöst und auf 60°C erhitzt. Es wird 5 bis 24 Stunden gerührt, im Vakuum konzentriert, mit EtOAc extrahiert, mit Wasser, gesättigtem, wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung durch Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation K ähnlich ist, werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    128 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 609,1 (M+1), TLC Rf = 0,50 (20% CH3CN/CH2Cl2)
    129 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 607,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,37 (m, 5H), 7,35 (s, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H)
    130 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 620,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,74 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50-7,09 (m, 10H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
    131 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon Exakte Masse 608,08, Massenspektrum (APCI): m/z = 609,0 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,38 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H)
    132 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl]methanon MS (APCI) m/z 608 (M+1), 1H NMR (CDCl3) δ 4,81 (d, J = 7,26 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,23 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,65, 1,72 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,80 (m, 1H)
    133 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon MS (ESI) m/z 608,1 (M+1), 1NMR (CDCl3) δ 3,64 (bs, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,74 (dd, J = 7,61, 1,76 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,82 (br s, 2H).
  • Präparation 134
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]methanon
  • Es werden [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon (0,17 g, 0,26 mmol) in Dichloromethan (3,0 ml) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,12 g, 0,50 mmol) vereinigt und bei RT gerührt. Nach 2 Stunden wird mit EtOAc verdünnt, mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung eines linearen Gradienten aus 50% bis 80% EtOAc in Hexan unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 678,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,14 (m, 2H).
  • Allgemeine Präparation L
  • Es wird Dess-Martin Periodinan (1,5 Äqu.) zu einer Lösung des geeigneten Alkohols (1 Äqu.) in Dichlormethan (0,05 M–0,5 M) gegeben. Es wird für 30 Minuten bei 0°C und dann bei RT für 1 bis 5 Stunden gerührt. Es wird mit Ether verdünnt und mit kalter 0,1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert und das Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Alternativ dazu wird unter N2 ein Ofen-getrockneter Kolben mit Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 1,2 Äqu.) befüllt und in einem Trockeneis/Aceton Gemisch gekühlt. Es wird DMSO (3 Äqu.) langsam durch eine Spritze zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Der Alkohol von Interesse (1 Äqu.) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (0,4 M) langsam durch eine Spritze zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Es wird TEA (5 Äqu.) langsam durch eine Spritze zugegeben und für 2 Stunden gerührt, während das Bad aufwärmen kan. Es wird mit H2O gestoppt, mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  • Unter Verwendung von Verfahren, die zur allgemeinen Präparation L ähnlich sind, werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    135 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 614,0 (M+1), MS (ES–) 612,0 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,01 (m, 4H)
    136 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd MS (IS) 628,1 (M+1), MS (ES–) 626,0 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (t, 1H, J = 1,0), 7,86 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 1,9, 7,8), 7,63 (s, 2H), 7,38 (dt, 1H, J = 1,3, 7,8), 7,31 (dt, 1H, J = 1,9, 7,8), 7,16 (dd, 1H, J = 1,0, 7,8), 5,43 (s, 2H), 4,10 (d, 2H, J = 1,0), 3,72 (m, 4H), 2,97 (m, 4H)
    137 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 572,1 (M+H), 570,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,44 (s, 6H)
    138 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd MS (IS) 572,1 (M+H), 570,1 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5), 7,60 (s, 2H), 7,45 (dt, 1H, J = 7,8, 1,5), 7,38 (dt, 1H, 7,8, 1,5), 7,21 (dd, 1H, 7,8, 1,5), 5,48 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,12 (m, 4H)
    139 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 543,0 (M+H), 541,0 (M–H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 2,58 (s, 3H)
    140 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd MS (IS) 556,9 (M+1), MS (ES–) 554,9 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 2,0, 7,8), 7,52 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,49 (s, 3H)
    141 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 606,0 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 5,56 (s, 2H).
    142 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 605,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 10,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62-7,10 (m, 11H), 5,48 (s, 2H).
    143 5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzoyl)isoxazol-3-carbaldehyd 1H NMR (CDCl3): δ 10,11 (s, 1H), 8,78 (ap d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,45-6,88 (m, 7H), 5,54 (s, 2H).
    144 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-carbaldehyd TLC Rf 0,54 (EtOAc), 1H NMR (CDCl3): δ 10,20 (s, 1H), 9,07 (s, 1H)' 8,67 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 5,93 (s, 2H).
  • Allgemeine Präparation M
  • In einem Druckgefäß wird das Acetal von Interesse (1 Äqu.) mit Essigsäure/H2O (2:1, 0,1 M) verdünnt. Es wird verschlossen und für 48 Stunden auf 125°C erhitzt. Es wird konzentriert, mit gesättigter, wässriger NaHCO3 neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4, filtriert und unter Vakuum konzentriert.
  • Durch ein Verfahren, das zur allgemeinen Präparation M ähnlich ist, und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präp. Produkt Physikalische Daten
    145 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd MS (IS) 619,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,59-7,19 (m, 10H), 5,45 (s, 2H), 4,10 (d, J = 1,3 Hz, 2H)
    146 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-4-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]acetaldehyd MS (IS) 619,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,70 (s, 1H), 7,87-7,07 (m, 12H), 5,49 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,10 (s, 2H)
    147 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-4-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]-acetaldehyd TLC Rf 0,04 (75% EtOAc/Hexan), 1H NMR (CDCl3): δ 9,60 (s, 1H) zeigt Aldehyd an.
    148 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-4-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]acetaldehyd TLC Rf 0,07 (75% EtOAc/Hexan), 1H NMR (CDCl3): δ 9,61 (s, 1H) zeigt Aldehyd an.
    149 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-4-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol-1-yl]acetadehyd TLC Rf 0,07 (50% EtOAc/Hexan), 1H NMR (CDCl3): δ 9,75 (s, 1H) zeigt Aldehyd an
    150 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd MS (IS) 621,1 (M+1), TLC (50% EtOAc/Hexan × 3), Rf = 0,30.
    151 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzoyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd 1H NMR (CDCl3): δ 9,84 (s, 1H), 8,78 (app t, 2H), 7,87 (br s, 2H), 7,59-7,06 (m, 7H), 5,46 (s, 2H), 4,10 (s, 2H)
  • Allgemeine Präparation N
  • Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (II) (0,16 g, 0,2 mmol) wird zu einem entgasten Gemisch aus (2-Brompyridin-3-yl)-(2-chlorphenyl)methanon (1 Äquivalent), dem Acetylen von Interesse (1,1 Äquivalente), Cul (0,11 g, 0,6 mmol) und Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss unter N2 für 1–2 Stunden erhitzt. Es wird konzentriert, der Rückstand wird in 20% i-PrOH/CHCl3 gelöst, mit gesättigter wässriger NaHCO3 Lösung gewaschen und rückextrahiert (2×). Es wird mit Kochsalzlösung gewaschen, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation N ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    152 (2-Chlorphenyl)-(2-pyridin-4-ylethinylpyridin-3-yl)methanon MS (IS) 319 (M+1), TLC: Rf = 0,16 (10% ACN/Et2O).
    153 (2-Chlorphenyl)-(2-pyridin-2-ylethinylpyridin-3-yl)methanon MS (IS) 319 (M+1), TLC: Rf 0,25 (10% ACN/Et2O)
    154 (2-Chlorphenyl)-(2-pyridin-3-ylethinylpyridin-3-yl)methanon Massenspektrum (m/e): 319 (M+H+), 1H NMR (CDCl3) δ 8,78-8,80 (m, 1H), 8,50-8,60 (m, 1H), 8,42-8,43 (m, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,15-7,25 (m, 1H), HPLC 98,1%, TLC (Silica, 2:1 Hexan:Ethylacetat) Rf = 0,14
    155 (2-Chlorphenyl)-[2-(3-methyl-but-1-inyl)pyridin-3-yl)methanon Massenspektrum (m/e): 284 (M+H+), 1H NMR (CDCl3) δ 8,69-8,70 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,31-7,51 (m, 5H), 2,41-2,51 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,91 Hz, 6H), TLC (Silica, 2:1 Ethylacetat: Methylenchlorid) Rf 0,29
    156 (2-Chlorphenyl)-(2-pyrimidin-5-ylethinylpyridin-3-yl)methanon Smp. = 111–112°C. Massenspektrum (m/e): 320 (M+H+), 1H NMR (CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 8,81-8,85 (m, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,26-7,49 (m, 4H), HPLC > 99%, TLC (Silica, 8:1,5:0,5 Methylenchlorid:Ethylacetat:Methanol) Rf 0,23
    157 (2-Chlorphenyl)-(2-pyridin-4-ylethinylpyridin-3-yl)methanon Massenspektrum (m/e): 319 (M+H+), 1H NMR (CD3OD) δ 8,74-8,82 (m, 1H), 8,44-8,57 (m, 2H), 8,09-8,17 (m, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H), TLC (Silica, Dichlormethan) Rf = 0,28.
  • Präparation 158
  • (2-Chlorphenyl)-(2-prop-1-inyl-pyridin-3-yl)methanon
  • (2-Brompyridin-3-yl)-(2-chlorphenyl)methanon (18,0 g, 60,8 mmol) wird in Toluol (600 ml) gelöst und die Lösung wird mit Stickstoff gewaschen. Nach 10 Minuten wird Tributyl(1-propinyl)zinn (22,2 ml, 72,9 mmol) gefolgt von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (2,10 g, 1,82 mmol) zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch auf RT gekühlt und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexan:Ethylacetat (5:1 bis 2:1) ergibt die Titelverbindung. Smp. = 45–49°C. Massenspektrum (m/e): 256 (M+H+), 1H NMR (CDCl3) δ 8,67-8,68 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 7,32-7,55 (m, 5H), 1,74 (s, 3H), HPLC 98,4%, TLC (Silica, 2:1 Hexan:Ethylacetat) Rf 0,20.
  • Gemäß einem Verfahren das zu der Präparation 158 ähnlich ist, kann die folgende Verbindung auf analoge Weise hergestellt werden.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    159 (2-Chlorphenyl)-(2-cyclopropylethinylpyridin-3-yl)methanon Reinigung durch Umkehrphasen (C18) Präparation HPLC unter Elution mit Acetonitril:Wasser Smp. 70–71°C, Massenspektrum (m/e): 282 (M+H+). 1H NMR (CDCl3) δ 8,67-8,69 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 7,30-7,53 (m, 5H), 1,12-1,21 (m, 1H), 0,70-0,78 (m, 2H), 0,50-0,56 (m, 2H), HPLC 97,8%, TLC (Silica, 1:1 Ethylacetat:Hexan) Rf 0,36.
  • Allgemeine Präparation O
  • tert-Butyldimethyl-prop-2-inyloxysilan (3,0 Äquivalente) wird in THF vereinigt und auf 0°C gekühlt. Ethylmagnesiumbromid (3,0 Äquivalente) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C gerührt. Nach 0,5 Stunden wird eine Lösung des geeigneten Aldehyds (1,0 Äquivalente) als eine Lösung in THF in das obige Gemisch tropfenweise gegeben und das Gemisch wird bei 0°C und bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Ether extrahiert, die vereinigte organische Phase wird mit MgSO4 vereinigt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation O ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    160 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(ter butyl-dimethylsilanyloxy)-but-2-in-1-ol MS (IS) 528,1 (M+1), TLC (50% Et2O in Hexan): Rf = 0,2.
    161 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-but-2-in-1-ol MS (IS) 570,1 (M+1), TLC (50% Et2O in Hexan): Rf = 0,1.
  • Allgemeine Präparation P
  • Der geeignete Alkohol (1,0 Äquivalente) wird in Dichlormethan vereinigt, 4Å Molekularsiebe (Pulver) werden zugegeben und das Gemisch wird gerührt. Nach 10 min wird N-Methylmorpholin-N-oxid (2,0 Äquivalente) in das obige Gemisch gegeben und gerührt. Nach 10 min wird TPAP (0,1 Äquivalente) zu dem Gemisch gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 min wird das Gemisch durch ein Kissen aus Silicagel filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation P ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    162 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-but-2-in-1-on MS (IS) 526,1 (M+1), TLC (30% Et2O in Hexan): Rf 0,2.
    163 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-but-2-in-1-on MS (IS) 568,1 (M+1), TLC (50% Et2O in Hexan): Rf 0,3.
  • Allgemeine Präparation Q
  • 2-Chlorphenylhydroximimoylsäurechlorid (2,0 Äquivalente, Siehe: A. Q. Nussein et al, J. Heterocycl, Chem, 1983, 20(2), 301–304,) und das geeignete Isoxazol (1,0 Äquivalente) werden in EtOAc (3,0 ml) vereinigt und Triethylamin (2,5 Äquivalente) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und für 18 Stunden bei 50°C. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 vereinigt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation O ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    164 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-3-(2-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 679,1 (M+1), TLC (50% Et2O in Hexan): Rf = 0,3.
    165 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(tert-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-3-(2-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]methanonl MS (IS) 721,2 (M+1), TLC (50% Et2O in Hexan): Rf = 0,2.
  • Allgemeine Präparation R
  • Der geeignete geschützte Alkohol (1,0 Äquivalente) wird in Methanol vereinigt, Toluolsulfonsäure (1,3 Äquivalente) wird zugegeben und das Gemisch kann bei Raumtemperatur rühren. Nach 18 Stunden wird im Vakuum konzentriert, der Rückstand wird in Ether verdünnt, die entstehende organische Lösung wird mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation R ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    166 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[3-(2-chlorphenyl)-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 564,9 (M+1), TLC (30% Hexan in Et2O): Rf = 0,1.
    167 [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[3-(2-chlorphenyl)-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl]methanon MS (IS) 607,0 (M+1), TLC (20% Ether in Hexan): Rf = 0,1.
  • Präparation 168
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[3-(2-chlorphenyl)-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl]methanon
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[3-(2-chlorphenyl)-5-hydroxymethylisoxazol-4-yl]methanon (1,0 Äquivalente) und Morpholin (3,0 Äquivalente) werden vereinigt und bei 50°C erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 616,0 (M+1), TLC (50% EtOAc in Hexan): Rf = 0,1.
  • Allgemeine Präparation S
  • Der geeignete Alkohol (1,0 Äquivalente) wird in Dichlormethan vereinigt, Dess-Martin Periodinan (2,0 Äquivalente) wird zugegeben und das Gemisch kann bei Raumtemperatur rühren. Nach 1 Stunde wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Ether verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase wird mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation S ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    169 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1‚2,3]triazol-4-carbonyl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol-5-carbaldehyd MS (IS) 614,1 (M+1), TLC (50% Ether in Hexan): Rf = 0,1.
    170 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol-5-carbaldehyd MS (IS) 605,0 (M+1), TLC (33% EtOAc in Hexan): Rf = 0,1.
  • Präparation 171
  • 5-Chlor-1-(3,5-dichlorbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester
  • 1-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-hydroxy-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester (1 Äquivalent) wird mit PCl5 (2 Äquivalente) in Toluol vereinigt und bei 40–50°C erhitzt, bis die Reaktion vollständig ist. Das Gemisch wird konzentriert mit wässrigem NaHCO3 behandelt und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 vereinigt, konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt. MS (IS) 334,0, 336,0 (M+1).
  • Präparation 172
  • 2-Chlor-4-fluorbenzylamin
  • Triphenylphosphin (129,9 g, 495 mmol) wird zu einer Lösung aus 1-Azidomethyl-2-chlor-4-fluorbenzol (61,2 g, 330 mmol) in THF (500 ml) und Wasser (30 ml) gegeben. Es wird bei RT gerührt, bis kein weiteres N2 sich entwickelt. Es werden 100 ml MeOH zugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Es wird konzentriert, mit 1 N HCl Lösung auf pH 1 angesäuert und mit CH2Cl2 (dreimal) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Es wird unter Bildung der Titelverbindung (38,5 g, 73%) als klare Flüssigkeit konzentriert. MS (IS) 160 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,90 (s, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 6,4 Hz).
  • Präparation 173
  • [2-(2-Chlor-4-fluorbenzylamino)ethyl]carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (742 mg, 4,68 mmol) in MeOH (16 ml) wird N-(2-Aminoethyl)carbaminsäure-tert-butylester (500 mg, 3,12 mmol) gegeben und bei RT für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und langsam wird NaBH4 (1,42 g, 37,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion kann sich langsam auf RT erwärmen und wird für 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N NaOH (80 ml) gestoppt und mit CH2Cl2 (40 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Quantitative Ausbeute: MS (IS) 303,1 (M+1).
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Präparation 173 ähnlich ist können die folgenden Verbindungen mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    174 [3-(2-Chlorbenzylamino)propyl]carbaminsäure-tert-butylester Rf = 0,47 20:1 CHCl3/MeOH
    175 N1-(2-Chlorbenzyl)-2-methylpropan-1,2-diamin MS (IS) 213,1 (M+1)
    176 [2-(4-Methylbenzylamino)ethyl]carbamisäure-tert-butylester Rf = 0,51 20:1 CHCl3/MeOH
    177 R-[2-(1-Phenylethylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester Rf = 0,77 20:1 CHCl3/MeOH für das Ausgangsamin siehe: Polniaszek et al, Syn. Comm. 1992, 22(1), 171–178
    178 S-[2-(1-Phenylethylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester Rf = 0,77 20:1 CHCl3/MeOH
    179 [2-(2,3-Dichlorbenzylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 319,0 (M+1)
    180 [2-(2-Trifluormethylbenzylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 319,1 (M+1)
    181 [2-(2-Methylbenzylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 265,1 (M+1).
  • Allgemeine Präparation T
  • N-(2-Aminoethyl)carbaminsäure-t-butylester (1,2 Äquivalente) wird in MeOH gelöst und ein geeignetes Aldehyd oder Keton (1 Äquivalent), NaCNBH3 (2,0 Äquivalente) und HOAc (katalytisch) werden zugegeben. Es wird bei RT für 72 h gerührt. Es wird mit Wasser gestoppt und in 20% iPrOH/CHCl3 gelöst. Es wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation T ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Produkt Physikalische Daten
    182 [2-(2-Chlorbenzylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 287,1 (M+1), TLC Rf = 0,28 (1:1 EtOAc/Hexan)
    183 {2-[1-(2-Chlorphenyl)ethylamino]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 299,1 (M+1) TLC Rf = 0,34 (1:1 EtOAc/Hexan)
  • Allgemeine Präparation U
  • Die geeignete Säure (1 Äquivalent), das geeignete Amin (1,5 Äquivalente), EDCl (1,1 Äquivalente), HOAt oder HOBt (1,1 Äquivalente), TEA (1,1 Äquivalente) und DMAP (kat.) in DMF oder CH2Cl2 werden vereinigt und über Nacht bei RT gerührt. Es wird zur Trockne konzentriert und in 20% iPrOH/CHCl3 gelöst. Es wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne konzentriert. Es wird durch Kristallisation oder Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation U ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präp. Nr. Produkt Physikalische Daten
    184 {2-[[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-(2-chlorbenzyl)amino]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 683,06 (M+1) TLC Rf = 0,29 (10% MeOH/CHCl3).
    185 {2-[[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-(2-chlorbenzyl)amino]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 640,0 (M+1) TLC Rf = 0,60 (1:1 EtOAc/Hexan)
    186 (2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amino}ethyl)carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 654,0 (M+1), TLC Rf = 0,60 (1:1 EtOAc/Hexan)
    187 (2-{[1 -(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amino}ethyl)carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 697,0 (M+1) TLC Rf = 0,50 (10% MeOH/CHCl3)
    188 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-benzylamid MS (IS) 497 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,72 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 5,65 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,89 (s, 1H).
    189 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 540 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,67 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,56 (s, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,70 (bs, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,76 (s, 2H)
    190 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 540 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,67 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,60 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)
    191 (R)-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure [1-(2-chlorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 554 (M+1) TLC: Rf = 0,43 (3% MeOH/CHCl3)
    192 (R)-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 511 (M+1) TLC: Rf = 0,59 (50% EtOAc/Hexan)
    193 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-4-fluorbenzylamid MS (IS) 515 (M+1) TLC: Rf = 0,58 (3% MeOH/CHCl3)
    194 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 554 (M+1) TLC: Rf 0,39 (3% MeOH/CHCl3)
    195 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-4-fluorbenzylamid MS (IS) 558 (M+1) TLC: Rf = 0,21 (3% MeOH/CHCl3)
    196 1-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 472,1, 474,1 (M+1) TLC Rf = 0,43 (7% MeOH/CH2Cl2)
    197 5-Chlor-1-(3,5-dichlorbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (FAB) 429,0, 431,0 M+, Rf = 0,37 (CH2Cl2)
    198 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 536,0 (M+1), TLC Rf = 0,62 (1:1 EtOAc/Hexan)
    199 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-benzylamid MS (IS) 537,2 (M–1) Rf = 0,24 (1:1 Hexan:EtOAc)
    200 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-benzylamid MS (IS) 505,2 (M+1) Rf = 0,13 (3:1 Hexan:EtOAc)
    201 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-methylbenzylamid MS (IS) 519,1 (M+1) Rf = 0,21 (3:1 Hexan:EtOAc)
    202 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-trifluormethylbenzylamid MS (IS) 573,1 (M+1) Rf = 0,29 (3:1 Hexan:EtOAc)
    203 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-brombenzylamid MS (IS) 585,1 (M+1) Rf = 0,24 (3:1 Hexan:EtOAc)
    204 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-4-fluor-benzylamid MS (IS) 523,1 (M+1) Rf = 0,14 (3:1 Hexan:EtOAc)
    205 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2,3-dichlorbenzylamid MS (IS) 573,0 (M+1) Rf = 0,18 (3:1 Hexan:EtOAc)
    206 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-4-fluorbenzylamid MS (IS) 557,1 (M+1) Rf = 0,20 (3:1 Hexan:EtOAc)
    207 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-p-tolylamid MS (IS) 505,0 (M+1) Rf = 0,26 (3:1 Hexan:EtOAc)
    208 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-chlorphenyl)amid MS (IS) 525,1 (M+1) Rf = 0,44 (3:1 Hexan:EtOAc)
    209 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-[1-(4-fluorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 537,2 (M+1) Rf = 0,20 (3:1 Hexan:EtOAc)
    210 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-((S)-1-phenylethyl)amid MS (IS) 519,2 (M+1) Rf = 0,18 (3:1 Hexan:EtOAc)
    211 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäurephenylamid MS (IS) 491,2 (M+1) Rf = 0,17 (4:1 Hexan:EtOAc)
    212 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-chlor-4-methylphenyl)amid MS (IS) 539,0 (M+1) Rf = 0,38 (3:1 Hexan:EtOAc)
    213 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(3,4-dichlorphenyl)amid MS (IS) 559,0 (M+1) Rf = 0,42 (3:1 Hexan:EtOAc)
    214 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2,4-dichlorphenyl)amid MS (IS) 557,0 (M–1) Rf = 0,34 (3:1 Hexan:EtOAc)
    215 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-((R)-1-phenylethyl)amid MS (IS) 519,1 (M+1) Rf = 0,14 (3:1 Hexan:EtOAc)
    216 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-[1-(R)-(2-chlorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 553,0 (M+1) Rf = 0,31 (3:1 Hexan:EtOAc)
    217 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-chlor-4-fluorphenyl)amid MS (IS) 543,0 (M+1) Rf = 0,35 (3:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation V
  • Das geeignete Chlortriazol (1 Äquivalent) und das geeignete Amin (Überschuss) werden vereinigt und in einem verschlossenen Röhrchen unter N2 über Nacht auf 100°C erhitzt. Es wird konzentriert, der Rückstand wird in 20% i-PrOH/CHCl3 gelöst und mit gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie oder durch Silicagel, Hexan/EtOAc 6:1 bis 2:1 Gradient unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation V ähnlich ist, können die unten angegebenen Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    218 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 548 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,06 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 3,75 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 4,72 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 5,57 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,87 (s, 1H)
    219 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 506 (M+1) TLC: Rf = 0,48 (35% EtOAc/Hexan)
    220 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 561 (M+1) TLC: Rf = 0,26 (5% MeOH/CHCl3)
    221 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-thiomorpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-benzylamid MS (IS) 564 (M+1) TLC: Rf 0,61 (50% EtOAc/Hexan)
    222 (R)-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 562 (M+1) TLC: Rf = 0,44 (3% MeOH/CHCl3)
    223 (R)-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amid MS (IS) 575 (M+1) TLC: Rf 0,17 (3% MeOH/CHCl3)
    224 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-4-fluorbenzylamid MS (IS) 566 (M+1) TLC: Rf = 0,34 (50% EtOAc/Hexan)
    225 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-4-fluorbenzylamid MS (IS) 579 (M+1) TLC: Rf 0,31 (3% MeOH/CHCl3)
    226 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlor-4-fluorbenzylamid MS (IS) 524 (M+1) TLC: Rf 0,43 (1% MeOH/CHCl3)
    227 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy-methyl)isoxazol-4-yl]-(2-morpholin-4-yl-phenyl)methanon TLC: Rf = 0,65 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 730,0 (M+1)
    228 (±)-[3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-tert-butoxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-morpholin-4-yl-phenyl)methanon TLC: Rf = 0,54 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 685,9 (M+1)
    229 1-(3,5-Dichlorbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 502,0587 [(M+Na)+] Rf = 0,10 (CH2Cl2)
    230 {2-[[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-(2-chlorbenzyl)amino]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 691,1 (M+1) TLC Rf = 0,40 (1:1 EtOAc/Hexan)
    231 (2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amino}ethyl)carbaminsäure-tert-butylester MS (IS) 705,0 (M+1) TLC Rf = 0,50 (1:1 EtOAc/Hexan).
  • Präparation 232
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-morpholin-4-yl-methanon
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester wird in Morpholin (20 Äquivalente) gelöst. Es wird bei 70°C über Nacht gerührt und dann wird die Temperatur auf 80°C erhöht und das Rühren wird für weitere 60 Stunden fortgesetzt. Es wird auf RT gekühlt, in einen Trenntrichter mit EtOAc und 1 N HCl gegossen. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 1 N HCl und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird mittels Silicagelchromatographie mittels eines Gradienten aus 1:1 bis 1:5 Hexan:EtOAc unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt. MS (IS) 494,2 (M+1), Rf = 0,16 (1:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation W
  • Das N-Boc-geschützte Amin der Wahl (1 Äquivalent) wird in HCl × HOAc gelöst und bei RT gerührt, bis die Reaktion vollständig ist. Es wird unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne konzentriert.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation W analog ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    233 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-aminoethyl)-(2-chlorbenzyl)amiddihydrochlorid MS (IS) 583,1 (M+1). Analyse berechnet für C26H21ClF6N60 × 2 HCl: C 47,61, H 3,53, N 12,81. Gefunden: C 47,25, H 3,42, N 12,44.
    234 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure (2-aminoethyl)-(2-chlorbenzyl)amidhydrochlorid MS (IS) 591,1 (M+1), HPLC Spur (100%)
    235 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure (2-aminoethyl)-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amiddihydrochlorid MS (IS) 605,2 (M+, Analyse berechnet für C26H2ClF6N6O2 × 2,5 HCl: C 44,86, H 4,27, N 12,07. Gefunden: C 44,82, H 4,51, N 11,60.
    236 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridyl-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-(2-carbonsäure (2-aminoethyl)-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]amiddihydrochlorid MS (IS) 598,1 (M+1), HPLC Spur (98 %).
  • Präparation 237
  • N1-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)ethan-1,2-diamin
  • Zu einer Lösung aus [2-(2-Chlor-4-fluorbenzylamino)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (500 mg, 1,65 mmol) und Anisol (538 μl, 4,95 mmol) in CH2Cl2 (8,25 ml) wird TFA (1,39 ml, 18 mmol) gegeben und bei RT für 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird in einen Trenntrichter gegossen und 1 N HCl wird zugegeben, bis die Lösung sauer ist. Es wird mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Zu der wässrigen Portion wird 5 N NaOH gegeben, bis die Lösung basisch ist und es wird mit CH2Cl2 (2 × 20 ml) extrahiert. Es wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung (196 mg, 59%) konzentriert. MS (IS) 203,1.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Präparation 237 ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    238 N1-(2,3-Dichlorbenzyl)ethane-1,2-diamin 182 mg roh, 51% MS (IS) 219,1 (M+1)
    239 N1-(2-Trifluormethylbenzyl)ethan-1,2-diamin 123 mg roh, 35% MS (IS) 219,0 (M+1)
    240 N1-(2-Methylbenzyl)ethan-1,2-diamin 128 mg roh, 47% MS (IS) 165,1 (M+1)
    241 N1-p-Tolylethan-1,2-diamin Quantative Ausbeute MS (IS) 151,1 (M+1) Rf = 0,11 100% MeOH
    242 R-N1-(1-Phenylethyl)ethan-1,2-diamin 1,01 g roh, 81% MS (IS) 165,2 (M+1)
    243 S-N1-(1-Phenylethyl)ethan-1,2-diamin 1,08 g roh, 87% MS (IS) 165,2 (M+1)
    244 N1-(2-Chlorbenzyl)propan-1,3-diamin MS (IS) 199,2 (M+1).
  • Präparation 245
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
  • Zu einer Lösung aus Me3Al (1,36 ml, 2 M Lösung in Toluol) bei 0°C unter N2 wird Ethylendiamin (185 μl, 0,36 mmol) gegeben und für mehrere Minuten auf RT erwärmt. 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester (750 mg, 1,69 mmol) der in Toluol gelöst ist, wird zu dieser Lösung gegeben. Die Reaktion wird für 3,5 Stunden bei 110°C am Rückfluss erhitzt. Es wird auf RT gekühlt und für 12 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit MeOH (2 ml) gestoppt, H2O (2 ml) wird zugegeben und es wird mit CH2Cl2 (2 × 4 ml) extrahiert. Es wird über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung (30 mg, 4%) konzentriert. MS (IS) 440,1 (M+1).
  • Präparation 246
  • (4-Methoxybenzyloxy)essigsäuremethylester
  • Natriumhydrid (5,20 g, 130,0 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus Bromessigsäure (7,23 g, 52,0 mmol) in THF (150 ml) gegeben. Es wird bei RT gerührt, bis die H2 Entwicklung aufhört. Eine Lösung aus p-Methoxybenzylalkohol (6,5 ml, 52,5 mmol) in THF (150 ml) wird tropfenweise über 10 Minuten bei 0°C zu der Reaktion gegeben. Die Reaktion kann sich auf RT erwärmen. Nach 30 Minuten wird Tetrabutylammoniumbromid (0,97 g, 3,0 mmol) zugegeben und am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt, mit EtOH (15 ml, absolut) gestoppt und unter Bildung der weißen Feststoffe konzentriert. Es wird zwischen Et2O und gesättigter NaHCO3 Lösung aufgeteilt und getrennt. Es wird aus der organischen Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (zweimal) extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 10% H2SO4 Lösung angesäuert. Es wird aus der wässrigen Phase mit Et2O (dreimal) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von 10,66 g des gelben Öls konzentriert. MeOH (200 ml) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg, 0,26 mmol) werden zu dem Rückstand gegeben und für 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Es kann unter N2 über Nacht auf RT abkühlen. Es wird konzentriert und dann wird der Rückstand durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–25% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (8,05 g, 74%) als klares Öl gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
  • Präparation 247
  • (4-Methoxybenzyloxy)essigsäurehydrazid
  • Hydrazinhydrat (2,1 ml, 42,1 mmol) und Pyridin (0,3 ml, 3,8 mmol) werden zu einer Lösung aus (4-Methoxybenzyloxy)essigsäuremethylester (8,05 g, 38,3 mmol) in Ethanol (100 ml, absolut) gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss unter N2 über Nacht erhitzt. Es wird konzentriert, Toluol wird zugegeben und konzentriert (zweimal). Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–40% ACN/CH2Cl2 unter Bildung der Titelverbindung (6,42 g, 80%) als klares Öl gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,24 (bs, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 9,00 (bs, 1H), MS (IS) 209 (M–).
  • Präparation 248
  • Triisopropylsilanyloxyessigsäurehydrazid
  • Es werden 4,1 g Imidazol (3 Äquivalente) zu einer Lösung aus 1,8 g Methylglycolat (HOCH2CO2Me, 1 Äquivalent) in 30 ml DMF gegeben. Als nächstes werden 6,4 ml (1,5 Äquivalente) Triisopropylsilylchlorid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Es wird in 30 ml gesättigtes NaHCO3 gegossen und mit Et2O (2 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung (25 ml jeweils) gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung des Silyl-geschützten Methylglycolats entfernt, das dann in 20 ml THF gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 1,6 ml NH2NH2 (2,5 Äquivalente) gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Es wird auf RT gekühlt und dann in gesättigtes NaHCO3 (30 ml) gegossen und mit Et2O (3 × 20 ml) extrahiert. Das Lösemittel wird unter Bildung des rohen Hydrazids entfernt, das durch Umkristallisation aus EtOAc/Hexan unter Bildung von 2,85 g (85% Ausbeute) des gewünschten Produkts gereinigt wird. MS (IS) 247,1 (M+1), Rf = 0,11 (2:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation X
  • 1 Äquivalent des geeigneten Ausgangsamids wird in 1,2-Dichlorethan (0,05–0,21 M) gelöst. PCl5 (1 Äquivalent) wird zugegeben und bei RT für 30 min gerührt. Als nächstes werden 1,8 bis 3 Äquivalente des gewünschten Hydrazids zugegeben. Es wird bei 70°C über Nacht gerührt. Es wird in wässriges NaHCO3 gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Es wird mittels Radialchromatographie mittels eines Gradienten aus 1:1 bis 1:5 Hexan:EtOAc gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Verfahren X ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    249 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-5-triisopropylsilanyloxymethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 749,2 (M+1) Rf = 0,37 (1:1 Hexan:EtOAc)
    250 {3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-triisopropylsilanyloxymethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}dimethylamin MS (IS) 716,3 (M+1) Rf = 0,64 (1:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation Y
  • Das geeignete Amid wird in Toluol (0,04 M–0,1 M) gelöst. Es werden 0,8 Äquivalente Lawesson's Reagenz zugegeben. Die Reaktion wird für 12–24 Stunden auf 110°C erhitzt oder bis die Reaktion vollständig ist, wie dies gemäß TLC angezeigt wird. Es wird auf RT gekühlt in 20 ml Wasser gegossen und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und mittels Radialchromatographie mittels 4:1 Hexan:EtOAc unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem analogen Verfahren zu der Allgemeinen Präparation Y können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    251 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbothionsäure-2-chlorbenzylamid MS (IS) 555,0 (M+1) Rf = 0,34 (3:1 Hexan:EtOAc)
    252 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbothionsäure-p-tolylamid MS (IS) 555,0 (M+1)
    253 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbothionsäure-((S)-1-phenylethyl)amid MS (IS) 535,2 (M+1) Rf = 0,38 (3:1 Hexan:EtOAc)
    254 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbothionsäure-(2-chlorphenyl)amid MS (IS) 541,0 (M+1) Rf = 0,37 (4:1 Hexan:EtOAc)
    255 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbothionsäure-(3,4-dichlorphenyl)amid MS (IS) 577,0 (M+1) Rf = 0,32 (3:1 Hexan:EtOAc)
  • Präparation 256
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehyd
  • Natriumborhydrid (1,70 g, 0,045 mol) wird zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäureethylester (5,0 g, 0,011 mol) in EtOH (70 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt und für 2 Stunden gerührt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird zu 0,5 N HCl (200 ml) und Methylenchlorid (200 ml) gegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Bildung von [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]methanol konzentriert. [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]methanol (3,90 g, 0,0097 mol) wird in DMSO (30 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (6,77 ml, 0,039 mol) wird zugegeben. Zu dieser Lösung wird ein Schwefeltrioxidpyridinkomplex (3,09 g, 0,019 mol) in DMSO (30 ml) gegeben. Es wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Ethylacetat (150 ml) und 0,5 N HCl (200 ml) gegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und 1,0 N HCl (100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet, (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,91 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,55-7,49 (m, 5H), 5,86 (s, 2H), Massenspektrum (m/e): 400 (M++1).
  • Präparation 257
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehyd
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]morpholin-4-yl-methanon wird in THF gelöst. Es wird auf –78°C gekühlt, 28,3 ml (4 Äquivalente) an 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol werden langsam zugegeben und für 2,5 Stunden gerührt. Es wird in ein 0°C Eisbad überführt und die Reaktion kann sich langsam erwärmen, während über Nacht gerührt wird. Es wird durch die Zugabe von ~5 ml an 1 N HCl langsam gestoppt, während weiterhin 0°C bestehen und dann wird auf RT erwärmt. Dann wird in 50 ml an 1 N NaOH gegossen. Es wird mit EtOAc extrahiert, und dann wird die organische Phase mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung des gewünschten Aldehyds konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. MS (IS) 409,2 (M+1), Rf = 0,61 (1:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation Z
  • 2 Äquivalente Hydroxylaminhydrochlorid werden zu einem Gemisch des geeigneten Aldehyds in MeOH gegeben. Als nächstes werden 2 Äquivalente an NaOAc zugegeben und es wird bei RT gerührt, bis das Aldehyd verbraucht ist, wie dies gemäß TLC gezeigt wird. Die Reaktion wird in NaHCO3 gegossen und mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Umkristallisation durch Lösen in einer minimalen Menge an warmer EtOAc wobei zweimal soviel Hexan zugegeben wird und Kühlen auf –40°C ergibt das gewünschte Oxim.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation Z ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    258 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehydoxim MS (IS) 424,2 (M+1) Rf = 0,43 (1:1 Hexan:EtOAc)
    259 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehydoxim MS (IS) 413,0 (M–1) Rf = 0,32 (1:1 Hexan:EtOAc)
    260 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehydoxim MS (IS) 416,0 (M+1) Rf = 0,05 (1:1 Hexan:EtOAc)
    261 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehydoxim Smp. 140°C TLC: Rf = 0,35 (2:1 Hexan/EtOAc) MS (IS): 373,0 (M+1).
  • Präparation 262
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehydoxim
  • 3 Äquivalente Schwefeltrioxidpyridinkomplex (Aldrich) werden zu einer Lösung aus [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-methanol in DMSO gegeben und dann werden 10 Äquivalente TEA zugegeben. Es wird für 6 Stunden gerührt, in 15 ml an 1 N HCl gegossen und mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Das Lösemittel wird entfernt und der rohe Aldehyd wird in MeOH gelöst. Es werden 1,5 Äquivalente an Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und für 6 Stunden gerührt. Es wird in 50 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Es wird mittels Radialchromatographie 1:1 Hexan:EtOAc unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 416,1 (M+1), Rf = 0,16 (1:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation AA
  • NCS (1 Äquivalent) wird in zwei Portionen zu einer Lösung des geeigneten Oxims in DMF gegeben. Es wird kurz mit einer Heizpistole zur Startunterstützung erhitzt. Es wird über Nacht gerührt, ein weiteres Äquivalent an NCS wird zugegeben und für 5 Stunden gerührt. Es wird mit CH2Cl2 verdünnt und dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird auf EtOAc/Hexan unter Bildung des gewünschten Chloroxims umkristallisiert.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation AA ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    263 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-hydroxyimidoylchlorid 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 5H), 7,19-7,16 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), Rf = 0,16 (1:1 Hexan:EtOAc)
    264 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-hydroxyimidoylchlorid Smp. 150–155°C (zersetzt) TLC: Rf = 0,55 (2:1 Hexan/EtOAc).
  • Preparation 265
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-ethinyl-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
  • Zu Natriumhydrid (188 mg einer 60% Lösung in Mineralöl, 113 mg rein, 4,70 mmol) in 14 ml Benzol und 2,5 ml Tetrahydrofuran wird der (2-Oxopropyl)phosphonsäuredimethylester (743 mg, 618 μl, 4,48 mmol) als eine Lösung in 5 ml Benzol bei 0°C tropfenweise gegeben. Das Gemisch bleibt weiß und produziert einiges Gas. Nach 1 h bei 0°C wird Tosylazid (940 mg, 4,70 mmol) als eine Lösung in 2,5 ml Benzol gegeben und das Bad wird entfernt. Nach 2,3 Stunden wird das Gemisch durch ein Kissen aus Celite® mit Tetrahydrofuran, Benzol und Ether gegeben. Es wird konzentriert und auf eine 4 mm Chromatotronplatte gegeben und mit 100 ml Hexan und dann 200 ml an 20:80 EtOAc/Hexan, 30:70 EtOAc/Hexan, 50:50 Hexan/EtOAc, 85:15 EtOAc/Hexan und 250 ml an EtOAc unter Bildung von 794 mg an (1-Diazo-2-oxopropyl)phosphonsäuredimethylester als gelber Feststoff eluiert. Dieses Material kann direkt verwendet werden. Exakte Masse 192,03: Massenspektrum (ASPCI): m/z = 165,0 (M+1 (-N2).
  • Zu dem (1-Diazo-2-oxo-propyl)phosphonsäuredimethylester (794, 4,20 mmol) in 70 ml Methanol wird 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldehyd (1,44 g, 3,60 mmol) als eine Lösung in 5 ml Methanol gegeben. Zu diesem Gemisch wird Kaliumcarbonat (995 mg, 7,20 mmol) gegeben und die Lösung wird für 18 Stunden gemischt. Es wird mit Ether und gesättigtem NaHCO3 verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert, die organischen Bestandteile werden wieder mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen und die vereinigten organischen Bestandteile werden mit MgSO4 getrocknet. Es wird filtriert und konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung von 764 mg der Titelverbindung gereinigt. Exakte Masse 395,09 Spektrum (ASPCI): m/z = 396,1 (M+1), 394,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,21 (s, H).
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation 265 ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    266 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-ethinyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin Exakte Masse 396,08 Spektrum (ASPCI): m/z = 397,1 (M+1), 395,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,22 (s, 1H).
    267 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-4-ethinyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 353,9 (M+1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,42 (s, 1H).
  • Allgemeine Präparation BB
  • Das geeignete Alkin (9,76 mmol) wird in THF (50 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus MeMgBr (3 Äquivalente, 3,0 M in Ether) wird zugegeben und bei –78°C für 1,5 Stunden gerührt und dann wird 2-Chlorbenzaldehyd (3 Äquivalente) zugegeben. Die Lösung wird bei –78°C für 1 Stunde gerührt, und dann bei RT für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit Ether (100 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (30 ml), gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Phase wird dann konzentriert und das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation BB ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    268 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)prop-2-in-1-ol MS (IS) 493,9 (M+1), 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 2,0, 7,8), 7,75 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 1,5, 7,3), 7,30 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,60 (br s, 1H)
    269 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)prop-2-in-1-ol MS (IS) 536,0 (M+1), 1H NMR (250MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,09-7,34 (m, 5H), 5,90 (s, 1H), 5,57 (s, 2H)
    270 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)-prop-2-in-1-ol MS (IS) 537,0 (M+1) 535,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 5H), 5,92 (s, 1H), 5,63 (s, 2H).
  • Allgemeine Präparation CC
  • Unter N2 wird ein ofengetrockneter Kolben mit Oxalylchlorid (2M in CH2Cl2, 1,2 Äquivalente) gewaschen und in einem Trockeneis/Acetonbadgemisch gekühlt. DMSO (3 Äquivalente) wird mittels einer Spritze langsam zugegeben und für 45 Minuten gerührt. Der Alkohol von Interesse (1 Äquivalent) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (0,4 M) langsam mittels einer Spritze zugegeben und für 1 Stunde gerührt. TEA (5 Äquivalente) wird langsam mittels einer Spritze zugegeben und für 90 Minuten gerührt, während auf Raumtemperatur erwärmt wird. Es wird mit gesättigtem wässrigem NH4Cl and H2O gestoppt und mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Bestandteile werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel, EtOAc/Hexan Gradient) ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation CC ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    271 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon MS (IS) 534,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,03 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63-7,30 (m, 10H), 5,70 (s, 2H)
    272 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon MS (IS) 534,9 (M+1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,02 (ap d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,56-7,31 (m, 5H), 5,74 (s, 2H).
  • Preparation 273
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)prop-2-yn-1-ol (1 Äquivalent) wird in CH2Cl2 (50 ml) gelöst und Dess-Martin Periodinan (1,3 Äquivalente) wird zugegeben. Es wird bei RT gerührt und mit EtOAc (100 ml) verdünnt. Die organische Lösung wird mit 1 N NaOH (50 ml) und gesättigtem NaHCO3 (50 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 491,8 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,65 (s, 2H).
  • Allgemeine Präparation DD
  • 1,1 Äquivalente des geeigneten Alkins werden in THF gelöst. Es wird auf 0°C gekühlt und langsam werden 1,5 Äquivalente LDA (1,5 M in Cyclohexan) zugegeben und für 30 min gerührt. Ein geeignetes Aldehyd (1 Äquivalent) wird zugegeben. Es wird für 20 min gerührt dann auf RT gegeben und über Nacht gerührt. Es wird in 1 N HCl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Es wird getrocknet, filtriert und konzentriert. Dann wird der rohe Alkohol in Toluol oder CH2Cl2 rückgelöst und 5 Äquivalente an MnO2 werden zugegeben. Da Reaktionsgemisch wird für 5–10 min ultrabeschallt, über Nacht gerührt und wenn nötig erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Celite® und Silicagel filtriert. Eine Reinigung mittels Chromatographie mittels eines Gradienten aus 10:1 bis 3:1 Hexan:EtOAc ergibt das gewünschte Produkt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation DD ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    274 1-(2-Chlorphenyl)-4,4-diethoxy-but-2-in-1-on 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8,03, d (J = 7 Hz), 1H, 7,47-7,45, m, 2H, 7,40-7,36, m, 1H, 5,47, s, 1H, 3,83-3,75, m, 2H, 3,70-3,63, m, 2H, 1,26, t (J = 7 Hz), 6H Rf = 0,32 (10:1 Hexan:EtOAc)
    275 1-(2-Chlorphenyl)-4-methyl-4-trimethylsilanyloxy-pent-2-in-1-on 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7,76, d (J = 7,9Hz), 1H, 7,25, d (J = 3,6 Hz), 2H, 7,20-7,15, m, 1H, 1,39, s, 6H, 0,00, s, 9H, Rf = 0,74 (6:1 Hexan:EtOAc)
    276 (±)-4-tert-Butoxy-1-(2-chlorphenyl)-pent-2-in-1-on TLC: Rf = 0,57 (Hexan/EtOAc) MS/ES: 208,9 [M-C(CH3)3]+
    277 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1-(2-chlorphenyl)-but-2-in-1-on TLC: Rf = 0,67 (5:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 309,1 (M+1)
    278 1-(2-Chlorphenyl)-but-2-in-1-on Smp. 35°C TLC: Rf = 0,50 (5:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 178,9 (M+1). Die Herstellung erfolgt mittels Butinylmagnesiumbromid (Aldrich)
    279 1-(2-Chlor-4-fluorphenyl)but-2-in-1-on Smp. 91–93°C TLC: Rf = 0,51 (5:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 196,9 (M+1). Die Herstellung erfolgt mittels Butinylmagnesiumbromid (Aldrich)
    280 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-but-2-in-1-on TLC: Rf = 0,70 (5:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 327,0 (M+1).
  • Präparation 281
  • 1-(2-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-methyl-pent-2-in-1-on
  • 1,5 Äquivalente N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid wird zu einer Lösung aus 2-Chlorbenzoylchlorid in CH2Cl2 gegeben. Es wird auf 0°C gekühlt, dann werden 2 Äquivalente Pyridin zugegeben und über Nacht gerührt, während langsam auf RT erwärmt wird. Es wird in 100 ml Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Amid wird in THF rückgelöst. In einem separaten Kolben wird eine Lösung aus 1,2 Äquivalenten an [(1,1-Dimethyl-2-propinyl)oxy]trimethylsilan in THF auf –78°C gekühlt. Es werden langsam 1,2 Äquivalente an LDA (1,5 M in Cyclohexan) zugegeben, für 10 min gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Es wird für 40 min bei 0°C gerührt, und dann mittels einer Kanüle in die Amidlösung (ebenfalls bei 0°C) überführt. Die Reaktion kann über Nacht rühren, während auf RT erwärmt wird. Es wird in gesättigte NH4Cl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Es wird mittels Radialchromatographie mittels eines Gradienten aus 6:1 bis 3:1 Hexan:EtOAc unter Bildung der freien Alkinylalkohols gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,97, m, 1H, 7,44-7,33, m, 3H, 1,62, s, 6H, Rf = 0,14 (4:1 Hexan:EtOAc).
  • Präparation 282
  • 1-(2-Chlorphenyl)-3-(N-methoxy-N-methyl-amino)-2-propenon
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-N-methoxy-N-methyl-benzamid (1,0 Äquivalente) in THF wird mit Ethinylmagnesiumbromid (2,0 Äquivalente) bei 0°C behandelt. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige gesättigte NH4Cl Lösung wird langsam zugegeben. Es wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der gewünschten Verbindung wird ausgeführt. MS (IS) 226,1 (M+1), TLC (50% EtOAc in Hexan): Rf = 0,1.
  • Präparation 283
  • (1,1-Dimethyl-2-nitro-ethoxy)trimethylsilan
  • Zu einer Lösung aus Nitromethan (100 g, 1,64 mmol) und Aceton (5 ml) wird eine katalytische Menge Tetramethylguanidin gegeben. Mittels einer Spritzenpumpe wird Aceton (115 ml, 1,64 mmol) über einen Zeitraum von 72 Stunden zu einer gerührten Lösung bei RT gegeben. Getrennt davon werden Chlortrimethylsilan (206 ml, 1,64 mmol) und Imidazol (123 g, 1,8 mmol) bei 0°c vereinigt. Das Nitromethan/Acetongemisch wird in das Silyl-Imidazolgemisch überführt und diese neue Lösung kann bei RT für 18 Stunden rühren. Dann wird die Reaktion auf 0°C gekühlt, mit kaltem Ether (450 ml) verdünnt und mit kaltem 1 N HCl (2 × 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen. Das rohe Material wird im Vakuum vorsichtig unter Erhitzen konzentriert. Es wird durch Destillation unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Rf = 3,85 (GC Anfangstemperatur 100°C (5 min), 20°/min, Endtemperatur 180°C (5 min)).
  • Allgemeine Präparation EE
  • Eine Lösung des geeigneten Alkins (1 Äquivalent) und (1,1-Dimethyl-2-nitro-ethoxy)-trimethylsilan (1,5 Äquivalente) werden in Benzol oder Toluol (0,25 M) vereinigt. 1,4-Phenylendiisocyanat (3 Äquivalente) wird zugegeben und bei RT für 10 min gerührt. Eine katalytische Menge an Triethylamin wird zugegeben und die Lösung wird auf Rückfluss gebracht. Nach 18 Stunden werden zusätzliche 1,5 Äquivalente der Nitroverbindung und 1,4-Phenylendiisocyanat (2 Äquivalente) und weiteres Triethylamin (katalytisch) zugegeben. Der vorherige Schritt wird wenn nötig wiederholt, bis das Alm verbraucht ist. Während sie noch warm ist, wird die Reaktion mit H2O gestoppt und für 30 min gerührt, während sich die Reaktion abkühlt. Es wird mit CH2Cl2 verdünnt, 1 N HCl wird zugegeben und die Lösung wird durch eine Varian ChemElute® Trocknungskartusche gegeben. Die Trocknungskartusche wird mit CH2Cl2 mehrmals gewaschen und dann wird die organische Phase konzentriert. Der Rückstand wir durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung der gewünschten Verbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation EE ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    284 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(1-methyl-l-trimethylsilanyloxyethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon Rf = 0,23 2:1 Hex/EtOAc MS (IS) 708,2 (M+1)
    285 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(1-methyl-1-trimethylsilanyloxyethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon Rf = 0,70 2:1 Hex/EtOAc MS (IS) 707,2 (M+1)
  • Allgemeine Präparation FF
  • Das Alkin von Interesse (1 Äquivalent) in Benzol oder Toluol (0,1 M) wird mit der geeigneten Nitroverbindung (1,5 Äquivalente), 1,4-Phenylendiisocyanat (3 Äquivalente) und TEA (10 Tropfen/mmol A) vereinigt. Ein Rückflusskühler wird angebracht und es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 20 Stunden werden zusätzliche Nitroverbindung (0,5 Äquivalente), 1,4-Phenylendiisocyanat (1 Äquivalent) und TEA zugegeben und für 6 Stunden erhitzt. Es wird aus der Hitze entfernt, H2O wird zugegeben und es wird für 20 min gerührt. Es wird durch Celite® filtriert, H2O wird entfernt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation FF ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    286 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon TLC (30% EtOAc/Hexan × 2), Rf = 0,30
    287 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon TLC (3% MeOH/CH2Cl2), Rf = 0,53
    288 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2,2-dimethoxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 665,0 (M+1), TLC (30% EtOAc/Hexan), Rf = 0,42
    289 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2,2-dimethoxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 665,9 (M+1), TLC (30% EtOAc/Hexan), Rf = 0,16
    290 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,0 (M+1), TLC (30% EtOAc/Hexan), Rf = 0,22
    291 {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]isoxazol-5-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,0 (M+1), TLC (30% EtOAc/Hexan), Rf = 0,19
    292 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,9 (M+1), TLC (50% EtOAc/Hexan ×2), Rf = 0,15, 0,24
  • Allgemeine Präparation GG
  • Ein geeignetes Chloroxim (1 Äquivalent) und das gewünschte Alkin (2 Äquivalente) werden in EtOAc (0,5 M) gelöst. Triethylamin (1,2 Äquivalente) wird als eine 1 M Lösung in EtOAc tropfenweise über 15 min zugegeben. Nach 18 Stunden wird mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Es wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung des Rückstand durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc Gradient) ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu der Allgemeinen Präparation GG ähnlich ist, können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Präparation Nr Produkt Physikalische Daten
    293 (R,S)-[3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-tert-butoxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon TLC: Rf = 0,71 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 634,9 (M+1), 578,8 [M–C(CH3)3]
    294 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(tert-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon TLC: Rf = 0,77 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 678,9 (M+1)
  • Präparation 295
  • 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propan-1,3-dion
  • Lithiumdiisopropylamid (6 ml, 1,0 M in THF) wird zu einer Lösung aus 1-(2-Chlor-phenyl)ethanon (0,929 g, 6,01 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C gegeben und für 30 min gerührt. Zu der obigen Enolatlösung bei –78°C wird eine Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethoxy-N-methylamid (1,29 g, 2,81 mmol) in THF (15 ml) mittels einer Kanüle gegeben. Die Lösung wird auf 70°C erwärmt und für 4 Stunden gerührt und dann wird 1 N HCl (6 ml) zugegeben und für weitere 30 min gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zu 1/4 Volumen konzentriert, mit EtOAc (60 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml), gesättigtem NaHCO3 (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Es wird getrocknet, und die organische Phase wird konzentriert und das rohe Material wird durch Blitzchromatographie mittels eines linearen Gradienten aus 20% bis 80% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (1,07 g, 69%) als oranger Schaum gereinigt. MS (IS) 553,2 (M+1), MS (ES–) 551,2 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15,5 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 1,3, 4,8), 8,54 (d, 1H, J = 2,2), 7,81 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,0, 7,7), 7,57 (dt, 1H, J = 2,0, 7,9), 7,44 (m, 4H), 7,38 (dt, 1H, J = 1,8, 7,5), 7,33 (dt, 1H, J = 1,5, 7,5), 7,19 (s, 1H), 5,59 (s, 2H).
  • Präparation 296
  • 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2-brom-3-(2-chlor-phenyl)-propan-1,3-dion
  • Brom (28 μl, 0,54 mmol) wird zu einem Gemisch aus 1-[1-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propan-1,3-dion (256 mg, 0,463 mmol) in 1:1 CH2Cl2:H2O (4 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für 30 min gerührt und dann mit zusätzlichem CH2Cl2 (20 ml) verdünnt und mit NaHCO3 (20 ml) gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Phase wird unter Bildung der Titelverbindung (287 mg, 98%) konzentriert. MS (IS) 553,2 (M+1), MS (ES–) 551,2 (M-1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,46 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 5,60 (m, 2H).
  • Präparation 297
  • [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-[1,3]dioxolan-2-ylmethyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]methanon
  • In einem Druckgefäß werden 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)propinon (1 Äquivalent) in Toluol (0,1 M) und 2-Azidomethyl-[1,3]dioxolan (2 Äquivalente) vereinigt. Es wird in einem 120°C Bad für 48 Stunden erhitzt. Dann wird konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 663,6 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,41-7,10 (m, 7H), 5,46 (s, 2 H), 5,32 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 4H).
  • Präparation 298
  • Trifluormethansulfonsäure-2-(2-chlorbenzoyl)pyridin-3-yl-ester
  • Diisopropylethylamin (0,09 ml, 0,52 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus (2-Chlorphenyl)-(3-hydroxypyridin-2-yl)methanon (102 mg, 0,44 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) gegeben. Trifluorsäureanhydrid (0,09 ml, 0,52 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die Reaktion kann sich langsam auf RT erwärmen. Es wird mit 20% i-PrOH/CHCl3 verdünnt, mit 0,1 N HCl (2×) und gesättigter NaHCO3 Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–50% Et2O/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl (149 mg, 93%) gereinigt. MS (IS) 366 (M+1), TLC: Rf = 0,30 (50% Et2O/Hexan).
  • Präparation 299
  • (2-Chlorphenyl)-(3-hydroxy-pyridin-2-yl)methanon
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wird zu einer Lösung aus (2-Chlorphenyl)-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)pyridin-2-yl]methanon (195 mg, 0,54 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) gegeben, für 30 Minuten gerührt. Es wird konzentriert, in 20% i-PrOH/CHCl3 gelöst, mit gesättigter NaHCO3 Lösung (×2) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–30% Et2O/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (102 mg, 82%) als weißer Feststoff eluiert. MS (IS) 233,9 (M+1), TLC: Rf = 0,20 (25% Et2O/Hexan).
  • Präparation 300
  • (2-Chlorphenyl)-[3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)pyridin-2-yl]methanon
  • Manganoxid (II) (463 mg, 5,33 mmol) wird zu einer Lösung aus (2-Chlorphenyl)-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)pyridin-2-yl]methanol (390 mg, 1,07 mmol) in Toluol (20 ml) gegeben und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Gemisch wird durch Celite® filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–20% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (195 mg, 49%) als pinkfarbenes Öl gereinigt. MS (IS) 364 (M+1), TLC: Rf = 0,45 (35% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 301
  • (2-Chlorphenyl)-[3-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethoxy)pyridin-2-yl]methanol
  • t-BuLi wird tropfenweise zu einer gekühlten (–78°C) Lösung aus 4-Trimethylsilanyl-3-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)pyridin (1,57 g, 5,3 mmol) in Et2O (15 ml, frisch destilliert über Na0) gegeben. Nach 1 Stunde wird 2-Chlorbenzaldehyd (0,71 ml, 6,3 mmol) tropfenweise zugegeben und die Reaktion kann sich dann langsam auf RT erwärmen. Nach 2 Stunden wird die Reaktion durch die tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) gestoppt. Es wird mit gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–20% EtOAc/Hexan unter Bildung des silylgeschützen Zwischenprodukts (1,61 g) gereinigt. Der Rückstand wird in Tetrabutylammoniumfluoridlösung (20 ml, 1,0 M in THF) gelöst und für 1 Stunde gerührt. Es wird konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc gelöst. Es wird mit 1 N HCl (3×), gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–25% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (394 mg, 20%) als klares Öl gereinigt. MS (IS) 366 (M+1), TLC: Rf = 0,37 (30% Et2O/Hexan).
  • Präparation 302
  • 4-Trimethylsilanyl-3-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)pyridin
  • t-BuLi wird tropfenweise zu einer –78°C Lösung aus 3-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)pyridin (1,98 g, 8,8 mmol) in Et2O (25 ml, frisch destilliert über Na0) gegeben. Nach 1 Stunde wird Chlortrimethylsilan (1,33 ml, 10,5 mmol) tropfenweise zugegeben und die Reaktion kann sich langsam auf RT erwärmen. Nach 1,5 Stunden wird Wasser (5 ml) tropfenweise zum Stoppen zugegeben. Es wird mit gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–30% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (1,57 g, 60%) als gelbes Öl gereinigt. MS (IS) 298 (M+1), TLC: Rf = 0,38 (35% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 303
  • 3-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)pyridin
  • Kalium-tert-butoxid (2,69 g, 24 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus 3-Hydroxypyridin (1,90 g, 20 mmol) in DMF (30 ml) und THF (30 ml) unter Rühren unter N2 gegeben. 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (3,72 ml, 21 mmol) wird tropfenweise zugegeben und es kann sich langsam auf RT über Nacht erwärmen. Wasser wird zum Stoppen zugegeben, es wird für 5 Minuten gerührt und konzentriert. Es wird in 20% i-PrOH/CHCl3 gelöst, mit gesättigter NaHCO3 Lösung (2×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–50% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (3,14 g, 70%) als gelbe Flüssigkeit gereinigt. MS (IS) 226 (M+1), TLC: Rf = 0,43 (50% EtOAc/Hexan).
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyidin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 00780001
  • (2-Brompyridin-3-yl)-(2-chlorphenyl)methanon (148 mg, 0,50 mmol) und 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-4-tributylstannanyl-1H-[1,2,3]-triazol (449 mg, 0,75 mmol) werden in DMF (5 ml) gelöst und entgast und dann wird Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (70 mg, 0,10 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird unter N2 verschlossen und für 24 Stunden bei 80°C erhitzt. Es wird konzentriert, in CHCl3 gelöst, mit gesättigter Kaliumfluoridlösung (2×), gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–40% EtOAc/Hexan gefolgt von einer Umkristallisation aus EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (142 mg, 54%) gereinigt. MS (IS) 525 (M+1), TLC (60% EtOAc/Hexan) Rf = 0,30.
  • Mittels eines Verfahrens das zu Beispiel ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien und Katalysatoren werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    2 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlor-phenyl)methanon MS (IS) 587 (M+1), TLC: Rf = 0,18 (5% ACN /CH2Cl2)
    3 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588 (M+1), TLC: Rf = 0,30 (20% ACN/CH2Cl2)
    4 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-S-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 596 (M+1), TLC: Rf = 0,46 (20% ACN/CH2Cl2)
    5 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589 (M+1), TLC: Rf = 0,48 (10% ACN/Et2O)
    6 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589 (M+1), TLC: Rf = 0,60 (10% ACN/Et2O)
    7 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-cyclopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 551,0 (M+1), TLC: Rf = 0,50 (10% MeOH/CHCl3)
    8 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]phenyl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 587 (M+1), TLC: Rf = 0,29 (75% EtOAc/Hexan)
    9 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588 (M+1), TLC: Rf = 0,24 (5% MeOH/CH2Cl2)
    10 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 596 (M+1), TLC: Rf = 0,18 (10% ACN/Et2O)
    11 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 525 (M+1), TLC: Rf = 0,38 (10% ACN/Et2O)
    12 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589 (M+1), TLC: Rf = 0,17 (10% ACN/Et2O)
    13 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-yrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl}pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589 (M+1), TLC: Rf = 0,35 (10% ACN/Et2O)
    14 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588 (M+1), TLC: Rf = 0,17 (20% ACN/Et2O)
    15 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588 (M+1), TLC: Rf = 0,28 (5% ACN /Et2O)
    16 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-cyclopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 565,11, Massenspektrum (IS): m/z = 568,1 (M+1), 566,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,20-7,06 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,02-0,91 (m, 2H), 0,56-0,48 (m, 2H)
    17 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-cyclopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-benzyl)-6-methylpyridazin Exakte Masse 551,13, Massenspektrum (IS): m/z = 554,1 (M+1), 552,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,62-7,48 (m, 2H), 7,45-6,88 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 0,85-0,71 (m, 2H), 0,22-0,11 (m, 2H)
    18 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 602,11: Massenspektrum (IS): m/z = 605,1 (M+1), 603,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25-8,70 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,08-7,50 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
    19 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylpyridazin Exakte Masse 588,13: Massenspektrum (IS): m/z = 591,1 (M+1), 589,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,47 (dd, J = 6,5, 0,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 6,80-7,24 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
    20 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 603,10: Massenspektrum (IS): m/z = 604,1 (M+1), 602,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,30-9,11 (m, 1H), 8,50-8,72 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,67 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,53-7,65 (m, 2H), 7,33-7,52 (m, 2H), 7,10-7,32 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 2,74 (s, 3H)
    21 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 603,1: Massenspektrum (IS): m/z = 603,1 (M+1), 601,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,67 (bd, J = 6,8 Hz 2H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,10-7,25 (m, 5H), 5,41 (s, 2H), 2,71 (s, 3H)
    22 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-isopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 601,1: Massenspektrum (IS): m/z = 570,1 (M+1), 568,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, 2 H), 7,25-7,10 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,5 Hz, 6H)
    23 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-isopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-benzyl)-6-methyl-pyridazin Exakte Masse 553,15: Massenspektrum (IS): m/z = 556,1 (M+1), 554,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,26 (bd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00-7,23 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,60 (s, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,10 (d, J = 7,5Hz, 6H)
    24 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 601,11: Massenspektrum (IS): m/z = 602,1 (M+1), 600,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,22 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 7H), 7,10-7,22 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 2,70 (s, 3H)
    25 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 539,09: Massenspektrum (IS): m/z = 540,1 (M+1), 538,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,10-7,31 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,57 (s, 3H)
    26 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-6-methyl-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 603,1: Massenspektrum (IS): m/z = 604,1 (M+1), 602,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,45 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,10-7,29 (m, 3H), 5,83 (s, 2H), 2,75 (s, 3H)
    27 2-{2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]benzoyl}benzonitril Exakte Masse 576,1: Massenspektrum (IS): m/z = 577,1 (M+1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,37-6,48 (m, 2H), 5,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H).
    28 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 9,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,74 (br s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,34-7,23 (m, 5H), 5,48 (s, 2H)
    29 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 526,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 9,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 3H), 5,54 (s, 2H)
    30 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 9,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,73 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,85-7,25 (m, 10H), 5,49 (s, 2H)
    31 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 590,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 9,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,27-7,14 (m, 3H), 5,85 (s, 2H)
    32 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 590,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 9,30 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83-7,26 (m, 9H), 5,52 (s, 2H).
    33 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]phenyl}phenylmethanon MS (IS) 552,0 (M+1) TLC Rf = 0,1 (6% Aceton in Hexan)
    34 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}phenylmethanon MS (IS) 554,1 (M+1) TLC Rf = 0,1 (20% Ether in Hexan)
    35 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-o-tolylmethanon MS (IS) 568,0 (M+1), TLC (50% Aceton in Hexan): Rf = 0,3
    36 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-methoxyphenyl)methanon MS (IS) 584,0 (M+1), TLC (50% Aceton in Hexan): Rf = 0,3.
    37 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-trifluormethylphenyl)methanon MS (IS) 622,0 (M+1), TLC (50% Aceton in Hexan): Rf = 0,3.
    38 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-fluorphenyl)methanon MS (IS) 572,0 (M+1), TLC (50% Aceton in Hexan): Rf = 0,3.
    39 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(3-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588,0 (M+1), TLC (50% Aceton in Hexan): Rf = 0,3.
    40 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(4-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588,0 (M+1), TLC (50% Aceton in Hexan): Rf = 0,3.
    41 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589,0 (M+1), MS(ES–) 587,1 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8), 7,52 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 5,58 (s, 2H).
    42 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589,0 (M+1), MS (ES–) 587,1 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J = 1,5, 7,3), 7,47 (s, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,56 (s, 2H).
    43 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 590,0 (M+1), MS (ES–) 588,1 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6), 7,49 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 5,61 (s, 2H).
    44 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-cyclopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrimidin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 552,0 (M+1), MS (ES–) 550,1 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,70 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 7,40 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
    45 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylpyridazin Rf 0,166 (85% EtOAc/15% Hex), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,77 (bd, J = 7,5 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,40-7,61 (m, 5H), 7,20-7,35 (m, 3H), 5,73 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,72 (s, 3H)
    46 4-(2-Benzylphenyl)-1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol Exakte Masse 537,5: Massenspektrum (ASPCI): m/z = 538,1 (M+1), 536,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 4H), 7,51 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,22-7,33 (m, 2H), 6,9-7,15 (m, 3H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,60-6,69 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,14 (s, 2H)
    47 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyrazin-2-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589 (M++1) TLC: Rf = 0,41 (10% ACN/Et2O)
  • Beispiel 48
  • (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyridin-4-yl-1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon
    Figure 00840001
  • 1-Azidomethyl-3-trifluormethylbenzol (152 mg, 0,75 mmol), (2-Chlorphenyl)-(2-pyridin-4-yl-ethinylpyridin-3-yl)methanon (200 mg, 0,63 mmol) und Toluol (2 ml) werden in ein verschließbares Röhrchen gegeben. Es wird Stickstoff durchgeblasen, verschlossen und bei 150°c über Nacht erhitzt. Es wird zur Trockne konzentriert und mit Diethylether unter Bildung der Titelverbindung (66 mg, 20%) als pinkfarbener Feststoff behandelt. MS (IS) 520 (M+1), TLC (5% MeOH/Dichlormethan) Rf = 0,48.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu Beispiel 48 ähnlich ist, mit den geeigneten Ausgangsmaterialien, werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    49 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 538 (M+1), TLC: Rf = 0,46 (5% MeOH/CH2Cl2)
    50 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 538 (M+1), TLC: Rf = 0,40 (5% MeOH/CH2Cl2)
    51 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 538 (M+1), TLC: Rf = 0,42 (5% MeOH/CH2Cl2)
    52 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 538 (M+1), TLC: Rf = 0,46 (5% MeOH/CH2Cl2)
    53 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyridin-4-yl-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 520 (M+1), TLC: Rf = 0,48 (5% MeOH/CH2Cl2)
    54 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyridin-4-yl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 536 (M+1), TLC: Rf 0,47 (5% MeOH/CH2Cl2)
    55 {2-[1-(2,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1‚2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589 (M+1), TLC: Rf = 0,42 (5% MeOH/CHCl3)
    56 (2-Chlorphenyl)-[2-[1-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 538 (M+1), TLC: Rf = 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2)
    57 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588 (M+1), TLC (5% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,59
    58 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-isopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon Rf = 0,47 1:1 Hex/EtOAc MS (IS) 503,1 (M+1)
    59 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-isopropyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 553,1 (M+1) Rf = 0,49 1:1 Hex/EtOAc
    60 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyridin-3-yl-1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-methanon MS (IS) 520,1, 522,2 (M+1) Rf = 0,19 (50% EtOAc/CH2Cl2)
    61 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3,5-dichlorbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 520,1 (M+1), TLC Rf = 0,41 (10% MeOH/CHCl3)
    62 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3,5-dimethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 480,2 (M+1), TLC Rf = 0,43 (10% MeOH/CHCl3)
    63 {2-[1-(2,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588,2 (M+1), TLC Rf = 0,46 (10% MeOH/CHCl3)
    64 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 538,2 (M+1), TLC Rf = 0,33 (10% MeOH/CHCl3)
    65 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3,5-dichlorbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 520,1 (M+1), TLC Rf = 0,45 (10% MeOH/CHCl3)
    66 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3,5-dimethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 480,1 (M+1), TLC Rf = 0,51 (10% MeOH/CHCl3)
    67 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 539,1 (M+1), TLC Rf = 0,40 (10% MeOH/CHCl3)
    68 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyrimidin-5-yl-1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 521,0 (M+1), TLC Rf = 0,26 (10% MeOH/CHCl3)
    69 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 539,1 (M+1), TLC Rf = 0,26 (10% MeOH/CHCl3)
    70 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]Triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 539,2 (M+1), TLC Rf = 0,51 (10% MeOH/CHCl3)
    71 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyrimidin-5-yl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 537,1 (M+1), TLC Rf = 0,55 (10% MeOH/CHCl3)
    72 {2-[1-(2,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 589,1 (M+1), TLC Rf = 0,66 (10% MeOH/CHCl3)
    73 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-pyridin-3-yl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 539,2 (M+1)
    74 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 475,1 (M+1), TLC Rf = 0,33 (85% EtOAc/Hexan)
    75 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 475,1 (M+1), TLC Rf = 0,30 (85% EtOAc/Hexan)
    76 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-methyl-1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3yl}methanon MS (IS) 457,2 (M+1), TLC Rf = 0,33 (85% EtOAc/Hexan)
    77 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 475,2 (M+1), TLC Rf = 0,28 (85% EtOAc/Hexan)
    78 {2-[1-(2,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 525,1 (M+1), TLC Rf = 0,75 (85% EtOAc/Hexan)
    79 (2-Chlorphenyl)-{2-[5-methyl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 473,1 (M+1), TLC Rf = 0,45 (85% EtOAc/Hexan)
    80 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3,5-difluorbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 425,2 (M+1), TLC Rf = 0,39 (85% EtOAc/Hexan)
    81 (2-Chlorphenyl)-{2-[1-(3,5-dichlorbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}methanon MS (IS) 457,0 (M+1), TLC Rf = 0,16 (50% EtOAc/Hexan)
  • Beispiel 82
  • {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanol
    Figure 00870001
  • LiAlH4 (2,6 ml, 2,6 mmol, 1,0 M in THF) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (1,28 g, 2,18 mmol) in THF (20 ml, wasserfrei) bei RT gegeben. Nach 15 min wird Wasser (2,6 ml) tropfenweise unter schnellem Rühren zum Stoppen zugegeben. Es wird 1 N NaOH Lösung (2,6 ml) tropfenweise, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Wasser (7,8 ml) zugegeben. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit THF gewaschen. Es wird konzentriert, in CH2Cl2 gelöst, mit gesättigter NaHCO3 Lösung (2×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Feststoff wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–15% ACN/Et2O unter Bildung der Titelverbindung (882 mg, 69%) gereinigt., MS (IS) 590 (M+1), TLC: Rf = 0,32 (7,5% EtOH/CHCl3).
  • Allgemeine Präparation A
  • Das geeignete Keto-Aldehyd (1 Äquivalent) wird in AcOH vereinigt, dann wird Hydrazin (1–3 Äquivalente) zugegeben und bei 25–80°C gerührt. Nach 1–4 Stunden wird die Lösung konzentriert und das rohe Material wird in EtOAc gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Phase wird konzentriert und das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (Silicagel) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens zu dem Allgemeinen Beispiel A und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    83 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlor-phenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin MS (IS) 601,3 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,42 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64-7,17 (m, 11H), 5,47 (s, 2H).
    84 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlor-phenyl)isoxazol[4,5-d]pyridazin MS (IS) 610,0 (M+1), TLC (50% EtOAc in Hexan): Rf = 0,2.
    85 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-3-(2-chlor-phenyl)-isoxazol[4,5-d]pyridazin MS (IS) 601,0 (M+1), TLC (33% EtOAc in Hexan): Rf = 0,1.
    86 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-S-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin MS (IS) 612,8 (M+1), MS (ES–) 610,9 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,12 (m, 4H).
    87 {3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[3-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin-4-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}dimethylamin LC/MS (IS) 568,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (s, 2H) 7,68 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0), 5,52 (s, 2H), 2,81 (s, 6H).
    88 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin LC/MS (IS) 539,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8), 7,64 (s, 2H), 7,56 (dt, 1H, J = 7,4, 1,8), 7,49 (dt, 1H, J = 7,8, 1,1), 7,39 (dd, 1H, J = 7,4, 1,1), 5,63 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
    89 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin MS (IS) 602,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,92 (s, 2H).
    90 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin MS (IS) 601,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75-7,15 (m, 11H), 5,56 (s, 2H).
    91 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorphenyl)isoxazolo[3,4-d]pyridazin MS (IS) 601,9 (M+1), TLC Rf 0,15 (50% EtOAc/Hexan × 2).
  • Allgemeines Verfahren B
  • Das Hydroxymethylisoxazol von Interesse (1 Äquivalent) wird in CH2Cl2 (0,025 M) gelöst, dann wird Dess-Martin Periodinan (1–2 Äquivalente) zugegeben und es wird bei Rt für 2,5 Stunden gerührt. Es wird durch Elution durch eine Florisil Säule unter Bildung des Aldehydzwischenprodukts gereinigt. Das Material wird in Essigsäure gelöst, wasserfreies Hydrazin (1,5 Äquivalente) wird zugegeben und es wird bei RT gerührt, bis die TLC vollständig ist. Es wird konzentriert, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 neutralisiert, mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel B ähnlich ist und unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    92 4-[1-(3,S-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin MS (IS) 602,2 (M+1), 1HNMR (CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 8,75 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,57 (s, 2H).
    93 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin MS (IS) 603,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 9,32 (s, 2H), 8,74 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (s 2H), 7,40 (m, 1H), 5,61 (s, 2H).
  • Allgemeines Verfahren C
  • Das Hydroxyethylisoxazol von Interesse (1 Äquivalent) und CH2Cl2 werden in gelöst, dann wird Dess-Martin Periodinan (1 Äquivalent) zugegeben und es wird bei RT für 1 Stunde gerührt. Eine Reinigung durch Elution durch eine Florisil Säule ergibt das Aldehydzwischenprodukt. Das Acetaldehyd wird in Essigsäure (0,2 M) vereinigt und Ammoniumacetat (5 Äquivalente) wird zugegeben und für 2 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 neutralisiert, mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren das zu dem Allgemeinen Beispiel C ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    94 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 601,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,71 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,09 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,42 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 4,3, 1,4 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
    95 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 601,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,71 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,08 (d, J = 6,5, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,52-7,29 (m, 8H), 7,42 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
    96 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrirnidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 602,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 9,30 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,08 (ap d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,52-7,33 (m, 6H), 5,55 (s, 2H).
    97 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 600,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,13 (m, 12H), 5,52 (s, 2H).
    98 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS)) 600,9 (M+1), 1HNMR (CDCl3): δ 8,76 (br s, 2H), 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,47-7,36 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 5,56 (ap d, 2H).
    99 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 602,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 2,6,1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,92 (s, 2H).
  • Beispiel 100
  • 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-isoxazolo[4,3-c]pyridin
    Figure 00900001
  • [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-5-(2-chlorphenyl)isoxazol-3-yl]acetaldehyd (0,401 g, 0,65 mmol) und Essigsäure (4,5 ml) werden vereinigt Ammoniumacetat (0,25 g, 3,2 mmol) wird zugegeben und bei 65°C für 90 Minuten gerührt. Es wird konzentriert, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 neutralisiert, mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Es wird auf einem Chromatotron mittels EtOAc/Hexan (10% bis 85%) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
    Exakte Masse 599,1, MS (IS) 600,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 8H), 7,17 (m, 2H), 5,54 (s, 2H).
  • Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 100 ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    101 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 537,9 (M+1), MS (ES–) 535,9 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, 1H, J = 6,8), 7,87 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
    102 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazolo[4,3-c]pyridin MS (IS) 609,0 (M+1), MS (ES–) 607,0 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,05 (m, 4H).
    103 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol[4,3c]pyridin MS (IS) 657,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8,37 (d, 1H, J = 6,8), 7,92 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,09 (m, 4H).
    104 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-phenyl)-isoxazolo[4,3c]pyridin MS (IS)) 600,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,13 (m, 12H), 5,52 (s, 2H).
    105 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorphenyl)isoxazol[4,3-c]pyridin MS (IS) 600,9 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,76 (br s, 2H), 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,47-7,36 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 5,56 (ap d, 2H).
  • Beispiel 106
  • {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 00910001
  • 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)isoxazol[3,4-d]pyridazin (79 mg, 0,1314 mmol), Acetonitril (2,5 ml), Wasser (131 μl) und Molybdänhexacarbonyl (17,4 mg, 0,066 mmol) werden vereinigt und auf 73°C erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf RT gekühlt. Das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite® (1 cm) und Silicagel (2 cm) gegossen. Die dunkle Flüssigkeit wird filtriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte mit CH2Cl2 und EtOAc gegeben und mit einem EtOAc/Hexangradienten unter Bildung von 70 mg eines pinkfarbenen Feststoffs eluiert.
    Exakte Masse 602,1: Massenspektrum (IS): m/z = 603,0 (M+1), 601,0 (M–1).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,00-6,80 (m, 3H), 6,10 (s, 2H).
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 106 ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    107 {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 602,1: Massenspektrum (IS): m/z = 603,0 (M+1), 601,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,00-6,80 (m, 3H), 6,10 (s, 2H).
    108 {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 611,1: Massenspektrum (IS): m/z = 611,9 (M+1), 610,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,82-6,70 (m, 2H), 5,89 (bs, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 4H).
    109 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 658,1: Massenspektrum (IS): m/z 658,9 (m = 1), 656,8 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H) 6,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,55-3,40 (m, 4H), 3,10-2,96 (m, 4H).
    110 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 602,1: Massenspektrum (IS): m/z 602,9 (m = 1), 601,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (bs, 2H), 8,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,91-6,80 (m, 2H), 6,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
    111 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 609,1: Massenspektrum (IS): m/z = 609,9 (M+1), 608,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 2H), 6,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,60-3,69 (m, 4H), 76 (m, 4h).
    112 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 539,1: Massenspektrum (IS): m/z 539,9 (m = 1), 538,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 6,94-6,78 (m, 3H), 5,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,26 (s, 3H)
    113 {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 603,1: Massenspektrum (IS): m/z = 604,1 (M+1), 602,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,10 (m, 2H), 7,03-6,81 (m, 3H), 6,02 (bs, 2H), 5,28 (s, 2H).
    114 {5-Amino-3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 540,1: Massenspektrum (IS): m/z = 541,1 (M+1), 539,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 4,2, 0,9 Hz, 1H), 7,07-6,88 (m, 3H), 6,89-6,65 (bs, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
    115 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 603,1: Massenspektrum (IS): m/z = 604,1 (M+1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,98 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,01-6,88 (m, 3H), 6,59 (bs, 1H), 5,81 (bs, 1H), 5,26 (s, 2H).
    116 {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 604,1: Massenspektrum (IS): m/z = 605,1 (M+1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9,23 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,31-7,11 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,26 (s, 2H).
    117 {5-Amino-3-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 569,1: Massenspektrum (IS): m/z 567,9 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 5,87 (bs, 2H), 5,43 (s, 2H).
    118 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 603,1: Massenspektrum (IS): m/z = 604,3 (M+1), m/z = 602,3 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,52 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,74 (s, 3H), 6,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,88 (bs, 2H), 5,70 (s, 2H).
    119 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 602,0, Massenspektrum (ESI) m/z 603,1 (M+1), 601,1 (M–1), 1H NMR (300 CDCl3) δ 8,62 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,82 (bs, 2H), 5,27 (s, 2H)
    120 {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 639,4: Massenspektrum (ASPCI): m/z = 603,1 (M+1), 601,2 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,62 (bd, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,27 (s, 2H).
  • Beispiel 121
  • {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 00940001
  • {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (40,0 mg, 0,067 mmol) wird in THF (2 ml) gelöst, Isoamylnitrit (12,0 mg, 13,8 μl, 0,101 mmol) wird zugegeben und für 0,5 h auf 72°C erhitzt und dann auf RT gekühlt. Das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite® 1 cm und Silicagel 2 cm gegossen. Die klare Flüssigkeit wird auf 1,5 ml konzentriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte mit CH2Cl2 und EtOAc gegeben und mit einem EtOAc/Hexangradient unter Bildung von 24 mg der Titelverbindung eluiert. Exakte Masse 586,1: MS (IS): m/z = 586,9 (M+1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (bs, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 9H), 5,37 (s, 2H).
  • Gemäß einem Verfahren, das zu Beispiel 21 ähnlich ist und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    122 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 587,1: Massenspektrum (IS): m/z = 587,9 (M+1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,22 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67-7,52 (m, 2H), 7,51-7,05 (m, 10H), 5,37 (s, 2H)
    123 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 588,1: Massenspektrum (IS): m/z = 589,1 (M+1), 587,1 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,48 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 4,2, 3,0 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 3H), 5,42 (s, 2H)
    124 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 588,1: Massenspektrum (IS): m/z = 589,0 (M+1), 587,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,08 (d, J = 6,9, 1H), 8,52 (bs, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,90-7,14 (m, 4H), 5,42 (s, 2H).
    125 {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Exakte Masse 588,1: Massenspektrum (IS): m/z = 589,2 (M+1), 587,2 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (bs, 1H), 8,61 (bs, 2H), 8,51 (bs, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,99-7,09 (m, 3H), 5,78 (s, 2H).
  • Allgemeines Verfahren D
  • Das Acetaldehyd von Interesse (1 Äquivalent) und Essigsäure (0,03 M) werden mit Ammoniumacetat (10 Äquivalente) vereinigt und bei 60°C gerührt, bis sie gemäß TLC vollständig sind. Es wird unter Vakuum konzentriert, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 konzentriert und mit EtOAc extrahiert. Es wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel D ähnlich ist und mit den geeigneten Ausgangsmaterialien können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    126 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol[1,5-a]pyrazin MS (IS) 600,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 7H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H).
    127 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol[1,5-a]pyrazin MS (IS) 601,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,73 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,57 (ap d, 1H), 7,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,34 (m, 6H), 7,17 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,56 (br s, 2H).
    128 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol[1,5-a]pyrazin MS (IS) 601,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,4,1,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,22-7,11 (m, 3H), 5,56 (br s, 2H).
    129 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-[1,2,3]triazol[1,5-a]pyrazin MS (IS) 602,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,60 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,8, 0,3 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H).
  • Beispiel 130
  • {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]phenyl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 00960001
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon (100,0 mg, 0,188 mmol) und Chlorbenzol (2 ml) werden gelöst und Pyron (28,2 mg, 24 μl, 0,282 mmol) wird zugegeben und auf 130°C erhitzt. Nach 22 Stunden wird zusätzliches Pyron (20 μl, 0,240 mmol) zugegeben und erhitzt. Nach 26 Stunden wird auf RT gekühlt und das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite (1 cm) und Silicagel (2 cm) gegossen. Die klare Flüssigkeit wird auf 1,0 ml konzentriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte gegeben und mit einem EtOAc/Hexangradienten unter Bildung von 26 mg der Titelverbindung eluiert. Exakte Masse 585,1: Massenspektrum (IS): m/z = 586,0 (M+1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (bd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51-7,05 (m, 14H), 6,99 (m, 1H), 5,60 (s, 2H).
  • Beispiel 131
  • N-[2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorbenzoyl)pyridin-4-yl]acetamid
    Figure 00960002
  • {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (840 mg, 0,067 mmol) und 2,0 ml Essigsäureanhydrid und Natriumacetat (18,2 mg, 0,134 mmol) werden vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Pyrexröhrchen verschlossen und auf 80°C erhitzt. Nach 13 Stunden wird auf RT gekühlt. Das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite® (1 cm) und Silicagel (2 cm) gegossen. Die klare Flüssigkeit wird auf 1,0 ml konzentriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte gegeben und mit einem EtOAc/Hexangradienten unter Bildung von 26 mg der Titelverbindung eluiert. Exakte Masse 643,1, Massenspektrum (IS): m/z = 643,9 (M+1), m/z = 641,8 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9,69 (s, 0,6H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,15-7,49 (m, 5H), 7,27 (s, 2H), 6,80-7,05 (m, 5H), 5,26 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
  • Beispiel 132
  • {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 00970001
  • 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannanyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin (489 g, 740 mmol) und Toluol (1 l) werden vereinigt, (2-Brompyridin-3-yl)-(2-chlorphenyl)methanon (240 g, 810 mmol) in Toluol (500 ml) wird zugegeben. Als nächstes werden Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (16,95 g, 18,5 mmol) und Toluol (300 ml) zugegeben. Tri-2-furylphosphin (17,35 g, 74 mmol) in Toluol (200 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss (113°C) erhitzt. Nach der Vollständigkeit der Reaktion wird das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt und das rohe Produkt wird durch Blitzsäulenchromatographie (Dichlormethan/Ethylacetatgradient) gereinigt. MS (IS) 588 (M+1), TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf = 0,17, 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,46 (s, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8), 7,45 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9), 8,70 (d, 2H, J = 5,9).
  • Beispiel 133
  • 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol[4,3-c]pyridin
    Figure 00970002
  • Ein Gemisch aus Ammoniumchlorid (200 g, 3,74 mol) und [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-[1,3]dioxolan-2-yl-methylisoxazol-4-yl]methanon (500 g, 0,754 mol) wird in Essigsäure (4,0 l) und Wasser (800 ml) für 2 Stunden erhitzt. Während dem Kühlen auf Raumtemperatur wird eine 5% NaOH Lösung (4,0 l) tropfenweise zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt ist, wird filtriert und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,3, 0,83 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 8H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), TLC unter Elution mit 95:5 Methylenchlorid:Methanol: Rf = 0,51.
  • Beispiel 134
  • {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 00980001
  • Ein Gemisch aus 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-chlorphenyl)-isoxazol[4,3-c]pyridin (350 g, 0,583 mol) und 5% Pt-C (35 g) in Ethylacetat (3,5 l) wird unter einer H2 (~5 psi) Atmosphäre für 20 Stunden erhitzt. Es wird durch Hyflo filtriert, mit Ethylacetat (3,5 l) gewaschen und zu einem Feststoff konzentriert. Es wird in Ethylacetat (7 l) gelöst und Darco® (600 g) wird zugegeben. Es wird für 2 Stunden gerührt und dann durch Hyflo filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ethylacetat (3,5 l) gewaschen und die Filtrate werden unter Bildung der Titelverbindung konzentriert. Exakte Masse 601,1: Massenspektrum (IS): m/z = 602,0 (M+1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (bs, 2H), 5,31 (s, 2H).
  • Die kristalline Form der Titelverbindung kann folgendermaßen hergestellt werden. {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (42,2 g, 70,1 mmol) wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Es werden 25 ml Ethylacetat durch Destillation auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Hexan (50 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Es wird für 30 Minuten gerührt, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als kristalliner Feststoff getrocknet. Smp. = 156°C.
  • Allgemeine Präparation E
  • Das geeignete Hydroxyimidoylchlorid (1 Äquivalent) und geeignetes Alkin (2 Äquivalente) werden in EtOAc (0,5 M) gelöst. Triethylamin (1,2 Äquivalente) werden als eine 1 M Lösung in EtOAc tropfenweise über 15 min zugegeben. Nach 18 Stunden wird mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Es wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem allgemeinen Beispiel E ähnlich ist, mit den geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    135 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-methyl-isoxazol-4-yl}-(2chlor-4-fluor-phenyl)methanon TLC: Rf = 0,2 (4:1 Hexan/EtOAc) MS (IS): 609,0 (M+1)
    136 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-methyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon Smp. 140–141°C TLC: Rf = 0,17 (4:1 Hexans/EtOAc) MS (IS): 548,8 (M+1)
  • Allgemeine Präparation F
  • Das geeignete Hydroxyimidoylchlorid (1 Äquivalent), EtOAc und das geeignete Alkin (2 Äquivalente) werden vereinigt. TEA (1,5 Äquivalente) wird mittels einer Spritzenpumpe über 2–7 Stunden zugegeben und für weitere 2–12 Stunden gerührt. Es wird mit Wasser gestoppt. Die Phasen werden getrennt und aus der wässrigen Phase mit EtOAc extrahiert. Eine Chromatographie des rohen Produkts auf Silicagel (15–35% EtOAc/Hexan) wird unter Bildung des geschützten Isoxazols ausgeführt. Der Rückstand wird in MeOH gelöst. TsOH (2 Äquivalente) wird zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Es wird in 10 ml wässrigem NaHCO3 gegossen und mit EtOAc extrahiert. Eine Chromatographie mittels desselben Lösemittelsystems wie oben beschrieben ergibt das gewünschte Isoxazol.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem allgemeinen Beispiel F ähnlich ist, mit den geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Produkt Physikalische Daten
    137 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 606,9 (M+1) Rf = 0,58 (1:1 Hexan:EtOAc)
    138 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlor-4-fluorphenyl)methanon MS (IS) 624,9 (M+1). Rf = 0,54 (1:1 Hexan:EtOAc)
    139 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-diethoxymethylisoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 676,9 (M–1) Rf = 0,28 (3:1 Hexan:EtOAc)
    140 [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 634,9 (M+1) Rf = 0,10 (4:1 Hexan:EtOAc).
    141 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-methyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlor-4-fluorphenyl)methanon Smp. 144°C, TLC: Rf = 0,24 (5:1 Hexan/EtOAc), MS/ES: 566,9 (M+1).
  • Allgemeine Präparation G
  • Das geeignete Oxim und DMF werden vereinigt, 1,5 Äquivalente aus N-Chlorsuccinimid werden zugegeben und bei RT gerührt, bis das Oxim verbraucht ist (verfolgt durch TLC (5–10 h)). Es wird in Wasser gegossen und mit Et2O extrahiert. Es wird unter Bildung des rohen Hydroxyimidoylchlorids konzentriert. Dieses Zwischenprodukt wird in EtOAc gelöst. Das geeignete Alkin wird dann langsam zugegeben, TEA wird mittels einer Spritzenpumpe über 6–7 h unter Rühren über Nacht zugegeben. Es wird in 1 N HCl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Es wird mittels einer Radialchromatographie unter Bildung des silylgeschützten Isoxazols gereinigt. Es wird in THF gelöst, auf 0°C gekühlt und 1 Äquivalent an TRAF (optional) wird zugegeben. Die Reaktion wird langsam auf RT über Nacht erwärmt. Es wird in gesättigte wässrige NaHCO3 gegossen und mit EtOAc extrahiert. Es wird mittels Radialchromatographie unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem allgemeinen Beispiel G ähnlich ist, können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden
    Beispiel Produkt Physikalische Daten
    142 [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 636,1 (M+1) Rf = 0,16 (1:1 Hexan:EtOAc).
    143 [3-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlor-phenyl)-methanon MS (IS) 644,2 (M+1) Rf = 0,55 (1:1 Hexan:EtOAc)
    144 [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 636,2 (M+1) R = 0,28 (1:1 Hexan:EtOAc)
    145 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon TLC (50% EtOAc in Hexan): Rf = 0,3.
  • Allgemeine Präparation H
  • Der THP geschützte Alkohol von Interesse (1 Äquivalent) wird in einer Lösung aus Essigsäure/H2O/THF (2/1/1) verdünnt. Ein Rückflusskühler wird angebracht, in ein 60°C Bad gegeben und für 24 Stunden gerührt. Es wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel H ähnlich ist und mit den geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    146 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 607,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,88 (s, 1H), 7,63-7,46 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 7,29-7,08 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 4,87 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H)
    147 {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-5-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 607,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,45-7,11 (m, 9H), 5,68 (s, 2H), 4,86 (ap s, 2H).
    148 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxy-ethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,86 (s, 1H), 7,62-7,45 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,29-7,11 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
    149 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxy-ethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,44-7,07 (m, 9H), 5,66 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
    150 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 607,9 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,78 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,85 (s, 2H).
    151 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]isoxazol-3-yl}methanol MS (IS) 470,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,81 (ap d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,21 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,77 (s, 2H)
    152 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,9 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,79 (br s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
    153 [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 621,9 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,66 (br s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,44-7,21 (m, 4H), 7,11 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 154
  • 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 01020001
  • [4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(1-methyl-1-trimethylsilanyloxy-ethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon (43 mg, 0,06 mmol) und THF (0,60 ml) werden bei 0°C unter N2 vereinigt und TRAF (0,07 ml, 1 M in THF) wird langsam zugegeben. Nach 1 h wird mit H2O (1 ml) gestoppt und mit EtOAc (2 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit 1 N HCl (3 × 3 ml) und gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3 ml) gewaschen. Sie wird getrocknet und konzentriert und dann wird das rohe Material durch Silicagelchromatographie mittels eines EtOAc/Hexan Gradienten unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Rf = 0,32 (2:1 Hex/EtOAc), MS (IS) 636,2 (M+1).
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Beispiel 154 ähnlich ist und mit den geeigneten Ausgangsmaterialien wird die folgende Verbindung hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Verbindung Daten
    155 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(1-hydroxy-1-methylethyl)isoxazol-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanon Rf = 0,62 2:1 Hex/EtOAc, MS (IS) 635,2 (M+1).
  • Allgemeines Verfahren J
  • Der geeignete Silylether wird in Methanol gelöst und p-Toluolsulfonsäure (1,5 Äquivalente) wird zugegeben. Es wird bei RT über Nacht gerührt, dann mit EtOAc verdünnt und mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/EtOAc Gradient) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel J ähnlich ist, werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    156 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon Smp. 150°C TLC: Rf = 0,24 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 564,9 (M+1).
    157 {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl}-(2-morpholin-4-yl-phenyl)methanon Smp. 193°C TLC: Rf = 0,17 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 615,9 (M+1).
  • Allgemeine Präparation K
  • Trifluoressigsäure (Aldrich, 0,5 ml) wird zu dem geeigneten t-Butylether gegeben und bei RT gerührt. Nach 18 Stunden wird mit EtOAc (10 ml) verdünnt und 1 N NaOH wird zugegeben, bis die Lösung basisch ist (pH 10). Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (/5 ml) gewaschen. Sie wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, Hecxan/EtOAc Gradient) oder durch Umkristallisation unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel K analog ist, können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    158 (R,S)-[3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon Smp. 131–133°C TLC: Rf = 0,34 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 580,8 (M+1).
    159 (R,S)-[3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-morpholin-4-yl-phenyl)methanon Smp. 193°C TLC: Rf = 0,28 (2:1 Hexan/EtOAc) MS/ES: 629,9 (M+1).
  • Beispiel 160
  • [5-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzoyl)-isoxazol-3-yl]acetaldehyd
    Figure 01030001
  • [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2,2-dimethoxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon (1 Äquivalent) in Aceton/H2O (4:1) und p-Toluolsulfonsäure (1 Äquivalent) werden unter Rühren vereinigt. Ein Rückflusskühler wird angebracht und über Nacht in einem 60°C Ölbad über Nacht erhitzt. Es wird mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert.
    1H NMR (CDCl3): δ 9,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,09 (m, 11H), 5,43 (s, 2H), 4,09 (s, 2H).
  • Allgemeine Präparation L
  • Unter N2 wird ein Ofen getrockneter Kolben mit Oxalylchlorid (2 M in CH2Cl2, 1,2 Äquivalente) beladen und in einem Trockeneis/Acetongemisch gekühlt. DMSO (3 Äquivalente) wird langsam mittels einer Spritze zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Das Hydroxymethylisoxazol von Interesse (1 Äquivalent) wird in wasserfreiem CH2Cl2 (0,4 M) langsam mittels einer Spritze zugegeben und für 1 Stunde gerührt. TEA (5 Äquivalente) wird langsam mittels einer Spritze zugegeben und für 2 Stunden gerührt und kann sich auf RT erwärmen. Es wird mit H2O gestoppt, mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel L ähnlich ist, werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    161 5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-benzoyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 605,1 (M+1), 1HNMR (CDCl3): δ 10,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,48-6,97 (m, 10H), 5,43 (s, 2H).
    162 4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(2-chlor-benzoyl)isoxazol-3-carbaldehyd MS (IS) 605,1 (M+1), TLC Rf = 0,47 (50% EtOAc/Hexan × 2)
  • Beispiel 163
  • [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)-isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanonoxim
    Figure 01040001
  • Zu einer Lösung aus [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon (1 Äquivalent) in Pyridin wird Hydroxylamin HCl (10 Äquivalente) gegeben und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Es wird mit H2O gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und konzentriert. Das verbleibende Pyridin wird mit Heptan (2×) im Vakuum azeotrop entfernt. ES wird in CH2Cl2 gelöst. über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Es wird durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
    MS (IS) 635,96 (M+1), 1H NMR (CD3Cl): δ 9,59 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-6,90 (m, 11H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 164
  • [1'-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5'-phenyl-1H,1'H-[4,4']bi[[1,2,3]triazolyl]-5-yl]-(2-chlor-phenyl)methanon
    Figure 01050001
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon (42 mg, 0,079 mmol), 1,0 ml Toluol und Trimethylsilylazid (18,2 mg, 21,0 μl, 0,158 mmol) werden vereinigt. Das Gemisch wird für 19 h in einem verschlossenen Röhrchen auf 120°C erhitzt und dann auf RT gekühlt. Es wird auf 1,0 ml konzentriert und auf eine 1 mm Chlromatotroplatte mit CH2Cl2 und EtOAc gegeben und mit 100 ml Hexan und 200 ml jeweils an 20:80 EtOAc/Hexan, 30:70 EtOAc/Hexan, 50:50 Hexan/EtOAc, 85:15 EtOAc/Hexan unter Bildung von 29,0 mg der Titelverbindung als klare farblose Flüssigkeit eluiert. Exakte Masse 576,1: Massenspektrum (IS): m/z = 577,0 (M+1), 575,0 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,52-7,22 (m, 9H), 5,75 (s, 2H).
  • Beispiel 165
  • {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 01050002
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon (42 mg, 0,079 mmol), 1,0 ml eines 50/50 Gemisches aus Ether und THF (112,0 μl einer 2,0 M Lösung aus Trimethylsilyldiazomethan in Hexan, 0,225 mmol) werden vereinigt und bei RT in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Nach 49 Stunden wird auf 1,0 ml konzentriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte mit CH2Cl2 gegeben und mit einem Gradienten aus EtOAc/Hexan unter Bildung von 29,0 mg einer klaren farblosen Flüssigkeit eluiert. Exakte Masse 575,1: Massenspektrum (IS): m/z = 575,9 (M+1), 573,9 (M–1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 0,33H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 0,66H), 7,35-6,99 (m, 12H), 5,44 (s, 2H).
  • Beispiel 166
  • 4-(5-Benzyl-1H-imidazol-4-yl)-1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
    Figure 01060001
  • 4-[4-Benzyl-4-(toluol-4-sulfonyl)-4,5-dihydro-oxazol-5-yl]-1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol (0,084 mmol), 1,0 ml Xylol und eine 7 N Lösung aus Ammoniak in Methanol (48 μl, 0,337 mmol) werden vereinigt. Es wird in einem verschlossenen Pyrexröhrchen auf 136°C erhitzt. Nach 18 Stunden wird auf RT gekühlt und das Gemisch wird auf 1,0 ml konzentriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte mit CH2Cl2 gegeben und mit einem EtOAc/Hexangradienten unter Bildung der Titelverbindung eluiert. Exakte Masse 527,2: Massenspektrum (IS): m/z = 529,1 (M+1), 527,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65-7,05 (m, 13H), 5,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H).
  • Beispiel 167
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-(2-chlorbenzyl)-1H-imidazol-4-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
    Figure 01060002
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-4-(toluol-4-sulfonyl)-4,5-dihydro-oxazol-5-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol (0,100 mmol), 2,5 ml Xylol und eine 2 N Lösung aus Methylamin in Methanol (0,2 ml, 0,40 mmol) werden vereinigt und in einem verschlossenen Pyrexröhrchen auf 135°C erhitzt. Nach 19 Stunden wird auf RT gekühlt. Das Gemisch wird auf 1,0 ml konzentriert und auf eine 2 mm Chromatotronplatte mit CH2Cl2 und EtOAc gegeben und mit 100 ml Hexan und 200 ml jeweils an 20:80 EtOAc/Hexan, 30:70 EtOAc/Hexan, 50:50 Hexan/EtOAc, 85:15 EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung eluiert. Exakte Masse 561,1: Massenspektrum (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 6H), 7,30-7,00 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,20 (s, 2H).
  • Beispiel 168
  • {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-methyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 01070001
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlor-phenyl)propinon (150 mg, 0,281 mmol), 12 ml Benzol, Nitroethan (32 mg, 31 μl, 0,421 mmol), 1,4-Diisocyanatobenzol (135 mg, 0,842 mmol) und dann 6 Tropfen Triethylamin (~50 μl) werden vereinigt und zu Benzol am Rückfluss erhitzt. Nach 19 Stunden wird auf RT gekühlt. Das Gemisch wird mit 0,5 ml Wasser verdünnt, für 10 min gerührt und ein Scoop MgSO4 wird zugegeben. Das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite® (1 cm) gegossen, zu 3 ml konzentriert und durch Chromatotron (EtOAc/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Exakte Masse 590,1: Massenspektrum (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,38 (bs, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,15-7,09 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
  • Allgemeine Präparation M
  • Das geeignete Alkin (1 Äquivalent) wird in Toluol (0,1 M) gelöst und die Lösung wird mit Nitroalkoxytetrahydropyran (4 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wird für 4 Stunden bei 110°C erhitzt, dann wird Wasser (20 ml) zugegeben und durch ein Kissen aus Celite® filtriert. Der Filterkuchen wird mit EtOc gewaschen und dann wird das Filtrat mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet, filtriert und die organische Lösung wird konzentriert und das Material wird in der nächsten Reaktion direkt verwendet. Das obige Material wird in MeOH (0,1 M) gelöst und mit p-TsOH × H2O (2 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wird bei RT für 18 Stunden gerührt, die Lösung wird konzentriert und das rohe Material wird in EtOAc rückgelöst. Die organische Lösung wird mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel M ähnlich ist, können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    169 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 564,8 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,90 (d, 2H, J = 7,3), 3,74 (t, 1H, J = 7,3).
    170 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 578,8 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,26 (m, 1H).
  • Beispiel 171
  • {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-methylisoxazol-5-yl}-(2- chlorphenyl)methanon
    Figure 01080001
  • 3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorphenyl)propinon (150 mg, 0,281 mmol), 12 ml Benzol, Nitroethan (32 mg, 31 μl, 0,421 mmol), Phenyldiisocyanat (135 mg, 0,842 mmol) und dann 6 Tropfen Triethylamin (~50 μl) werden vereinigt und am Benzolrückfluss erhitzt. Nach 19 h wird auf RT gekühlt, das Gemisch wird mit 0,5 ml Wasser verdünnt, für 10 min gerührt und etwas MgSO4 wird zugegeben. Das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite® 1 cm gegossen und konzentriert. Es wird durch ein Chromatotron (EtOAc/Hexan als Gradient) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Exakte Masse 590,1: Massenspektrum (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49-7,20 (m, 8H), 7,06 (dd, 10,0, 3,0 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
  • Beispiel 172
  • {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-chlorphenyl)methanol
    Figure 01090001
  • {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2H-pyrazol-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (80 mg, 0,140 mmol) wird in THF (4 ml) gelöst und MeOH (4 ml) wird zugegeben. Es wird NaBH4 (13,2 mg, 0,35 mmol) zugegeben und bei RT für 2 Stunden gerührt. Zusätzliches NaBH4 (7,52 mg, 0,17 mmol) wird zugegeben und für 2,5 Stunden gerührt. Es wird in 10 ml gesättigem wässrigem NH4Cl und 20 ml CH2Cl2 gestoppt. Es wird mit CH2Cl2 und EtOAc extrahiert. Die organischen Bestandteile werden vereinigt und über MgSO4 getrocknet und durch Papier filtriert und konzentriert. Es wird durch ein Chromatotron (EtOAc/Hexan als Gradient) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. Exakte Masse 577,1: Massenspektrum (IS): m/z = 578,0 (M+1), 576,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,70 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,32-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,45 (abq, J = 18,4, 15,23 Hz, 2H).
  • Gemäß einem Verfahren, das zu Beispiel 172 ähnlich ist und mittels des geeigneten Ausgangsmaterials werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    173 [1'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5'-phenyl-1H,1'H-[4,4']bi[[1,2,3]triazolyl]-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanol Exakte Masse 578,1: Massenspektrum (IS): m/z = 579,0 (M+1), 577,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,82-7,72 (m, 3H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,35-7,15 (m, 5H), 6,47 (s, 1H), 5,55 (s, 2H).
    174 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-methyl-isoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanol Exakte Masse 592,1: Massenspektrum (IS): m/z = 593,0 (M+1), 591,0 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,52-7,35 (m, 5H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,27 (s, 1H), 5,52 (abq, J = 8,1, 3,0 Hz, 2H)
  • Beispiel 175
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5'-(2-chlorbenzyl)-5-phenyl-1H,1'H-[4,4']bi[1,2,3]triazol
    Figure 01100001
  • [1'-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5'-phenyl-1H,1'H-[4,4']bi[[1,2,3]triazolyl]-5-yl]-(2-chlorphenyl)methanol (38 mg, 0,066 mmol) und 1,5 ml CH2Cl2 werden gelöst. Triethylsilan (23 mg, 31,4 μl, 0,197 mmol) wird vorsichtig zugegeben. Es wird auf 0°c gekühlt und Trifluoressigsäure (452 mg, 305 μl, 3,96 mmol) wird zugegeben und gerührt. Nach 15 Stunden wird es in 10 ml gesättigtes wässrige NaHCO3 und 20 ml CH2Cl2 gegossen. Es wird dreimal mit CH2Cl2 und einmal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Bestandteile werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und filtriert und konzentriert. Das Gemisch wird auf eine 2 mm Chromatotronplatte mit CH2Cl2 und EtOAc gegeben und mit 100 ml Hexan und dann 200 ml jeweils an 10:90 EtOAc/Hexan, 20:80 EtOAc/Hexan, 30:70 EtOAc/Hexan, 50:50 Hexan/EtOAc unter Bildung der Titelverbindung eluiert. Exakte Masse 562,1: Massenspektrum (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,16-6,97 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,37 (s, 2H).
  • Gemäß einem Verfahren, das zu Beispiel 175 ähnlich ist und mittels des geeigneten Ausgangsmaterials werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    176 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-(2-chlor-benzyl)-1H-pyrazol-4-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol Exakte Masse 561,1: Massenspektrum (IS): m/z = 562,1 (M+1), 560,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,80-7,68 (m, 3H), 7,55-7,32 (m, 4H), 7,30-6,90 (m, 6H), 6,40 (s, 0,5H), 5,46 (s, 0,5H), 5,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H).
    177 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-3-methylisoxazol-5-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol Exakte Masse 576,1: Massenspektrum (IS): m/z = 577,0 (M+1), 575,1 (M–1), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 7,48-7,25 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 1,92 (s, 3H).
  • Allgemeine Präparation N
  • 5-Chlortriazol (1 Äquivalent) wird in Amin (20–120 Äquivalente) gelöst und bei 80–110°C für 2–20 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit einem geeigneten Lösemittel, wie EtOAc oder DMSO verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und dann wird das rohe Material durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel N ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    178 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 615,9 (M+1), MS (ES–) 613,9 (M–1), 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,46 (dd, 1H, J = 2,0, 7,4), 7,18 (dt, 1H, J = 1,5, 7,4), 7,13 (dt, 1H, J = 2,0, 7,9), 6,95 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9), 5,40 (s, 2H), 4,89 (d, 2H, J = 7,4), 3,83 (t, 1H, J = 7,6), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 4H).
    179 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 574,1 (M+H), 1H NMR (400: MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,48 (dd, 1H J = 7,4, 1,8), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 1,4), 5,39 (s, 2H), 4,91 (d, 2H, J = 7,1), 3,90 (t, 1H, J = 7,1), 2,71 (s, 6H).
    180 {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-(thiomorpholin-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 632,1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,67 (s, 2H)), 7,50 (dd, 1H J = 7,5, 1,9), 7,14-7,24 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 1,4), 5,39 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,85 (brs, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,68 (m, 4H).
    181 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 630,2 (M+1), MS (ES–) 628,2 (M–1), 1HNqMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,36 (br s, 1H).
    182 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-(2-hydroxyethyl)isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 588,1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,51 (dd, 1H J = 7,8, 1,8), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 7,8, 1,4), 5,39 (s, 2H), 4,09 (m, 2H) 3,25 (t, 2H, J = 5,6), 2,70 (s, 6H), 2,36 (brs, 1H).
  • Beispiel 183
  • {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl}-(2-morpholin-4-yl-phenyl)methanon
    Figure 01120001
  • {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-3-hydroxymethylisoxazol-4-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (0,10 g, 018 mmol) wird in Morpholin (1,0 ml) gelöst und bei 80°C für 20 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigtem NaHCO3 (20 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 615,9 (M+1), MS (ES–) 613,9 (M–1): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5), 6,93 (dt, 1H, J = 1,5, 7,4), 6,83 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4), 6,40 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,85 (d, 2H, J = 7,3), 3,80 (t, 1H, J = 7,3), 3,44 (m, 4H), 2,64 (m, 4H).
  • Allgemeine Präparation O
  • 1 Äquivalent des geeigneten Amids wird in 1,2-Dichlorethan (0,05–0,21 M) gelöst. Zusätzliches PCl5 (1 Äquivalent–4 Äquivalente) wird zugegeben und bei RT gerührt. Nach 30 min wird das gewünschte Hydrazid (3 Äquivalente bis 8 Äquivalente) wird zugegeben und bei 70°C über Nacht gerührt. Es wird in wässriges NaHCO3 gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N HCl und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird mit Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Es wird mittels Radialchromatographie und mittels eines Gradienten aus 1:1 bis 1:5 Hexan:EtOAc unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel O analog ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Produkt Physikalische Daten
    184 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 577,2 (M+1) Rf = 0,14 (1:5 Hexan:EtOAc)
    185 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-(2-methylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 557,3 (M+1) Rf = 0,06 (1:5 Hexans:EtOAc)
    186 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-(2-trifluormethylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1 H-[1,2,3]triazol MS (IS) 611,3 (M+1) Rf = 0,19 (1:5 Hexan:EtOAc)
    187 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-brombenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 621,2 (M+1) Rf = 0,14 (1:5 Hexan:EtOAc)
    188 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2,3-dichlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 611,3 (M+1) Rf = 0,10 (1:5 Hexan:EtOAc)
    189 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 595,5 (M+1) Rf = 0,11 (1:5 Hexan:EtOAc)
    190 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(5-methyl-4-phenyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-phrnyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 529,3 (M+1) Rf = 0,13 (1:5 Hexan:EtOAc)
    191 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlor-4-methylphenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 577,1 (M+1) Rf = 0,19 (1:5 Hexan:EtOAc)
    192 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 597,0 (M+1) Rf = 0,16 (1:5 Hexan:EtOAc)
    193 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 563,0 (M+1) Rf = 0,16 (1:5 Hexan:EtOAc)
    194 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-((R)-1-phenylethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 557,1 (M+1) Rf = 0,13 (1:5 Hexan:EtOAc)
    195 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 581,1 (M+1) Rf = 0,18 (1:5 Hexan:EtOAc)
    196 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]essigsäureethylester MS (IS) 649,1 (M+1) Rf = 0,14 (1:1 Hexan:EtOAc)
    197 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]essigsäureethylester MS (IS) 633,9 (M+1) Rf = 0,07 (1:1 Hexan:EtOAc)
    198 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-{4-[(R)-1-(2-chlorphenyl)ethyl]-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,17 in 1:5 Hexan/EtOAc MS (IS) 591,1 (M+1)
  • Allgemeine Präparation P
  • Das Amid von Interesse (1 Äquivalent), wasserfreies Toluol und PCl5 (5 Äquivalente) werden in einem verschlossenen Röhrchen vereinigt und bei 50–60°C für 0,5–1,0 Stunden erhitzt. Das geeignete Hydrazid (3–6 Äquivalente) und TEA (0–6,0 Äquivalente) werden zugegeben und bei 55–80°C über Nacht erhitzt. Es wird mit 20% i-PrOH/CHCl3 verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindungen gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel P ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    199 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}morpholin MS (IS) 586 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 2,41 (s, 3H), 3,06 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 3,73 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 5,55 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,06 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,87 (s, 1H) (Kein TEA wird verwendet)
    200 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}pyridin MS (IS) 578 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,35 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), (Kein TEA wird verwendet)
    201 3-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}pyridin MS (IS) 578 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,35 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 7,41 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
    202 {3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}dimethylamin MS (IS) 544 (M+1), TLC: Rf = 0,31 (5% MeOH/CHCl3)
    203 1-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}-4-methylpiperazin MS (IS) 599 (M+1), TLC (5% MeOH/CHCl3) Rf = 0,07
    204 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}thiomorpholin MS (IS) 602 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,41 (s, 3H), 2,65 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,28 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 5,51 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,07 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
    205 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-((R)-1-(2-chlorphenyl)ethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-pyrid-4-yl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 592 (M+1) TLC: Rf = 0,27 (5% MeOH/CHCl3)
    206 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-((R)-1-(2-chlorphenyl)ethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 600 (M+1) TLC: Rf = 0,27 (3% MeOH/CHCl3)
    207 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-((R)-1-(2-chlorphenyl)ethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin-1yl)-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 613 (M+1) TLC: Rf = 0,08 (3% MeOH/CHCl3)
    208 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1‚2,3]triazol-4-yl}morpholin MS (IS) 604 (M+1) TLC: Rf = 0,24 (3% MeOH/CHCl3)
    209 1-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}-4-methylpiperazin MS (IS) 617 (M+1) TLC: Rf = 0,09 (3% MeOH/CHCl3)
    210 {3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}dimethylamin MS (IS) 562 (M+1) TLC: Rf = 0,33 (3% MeOH/CHCl3)
    211 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-((R)-1-(2-chlorphenyl)ethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-pyrid-3-yl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 592 (M+1) TLC: Rf = 0,27 (5% MeOH/CHCl3)
    212 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}pyridin MS (IS) 596 (M+1) TLC: Rf = 0,15 (5% MeOH/CHCl3)
    213 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-((R)-1-(2-chlorphenyl)ethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 586 (M+1) TLC: Rf = 0,30 (3% MeOH/CHCl3)
    214 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-chlormethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}morpholin MS (IS) 638 (M+1) TLC: Rf = 0,36 (3% MeOH/CH2Cl2)
    215 4-[5-[4-(2-Chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3-(3,5-dichlorbenzyl)-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin MS (IS) 510,1 (M+1)
    216 4-[5-[4-(2-Chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3-(3,5-dichlorbenzyl)-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]morpholin MS (IS) 518,1 (M+1) Rf = 0,27 (6,7% MeOH/CH2Cl2
  • Allgemeine Präparation Q
  • Das geeignete Thioamid wird in THF:i-PrOH (3:1 oder 4:1) gelöst. Hydrazin (5 Äquivalente) wird zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis das Thioamid verbraucht ist. Das Lösemittel wird entfernt und in EtOAc rückgelöst. Es wird auf 0°C gekühlt, TEA (5 Äquivalente) wird zugegeben und dann wird das geeignete Acylierungsmittel (2,5 Äquivalente) wie AcBr, Trifluoressisäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid zugegeben. Wenn nötig wird weiteres Acylierungsmittel zugegeben, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu bringen. Es wird in einen Trenntrichter, der Wasser enthält, gegossen. Es wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösemittel wird entfernt und das rohe Material wird in Toluol gelöst. Eine katalytische Menge TsOH (0,4 Äquivalente) wird zugegeben und auf 115°C erhitzt, während die Reaktion durch MS aufgezeichnet wird, um die Umwandlung des Zwischenprodukts zum Produkt zu sehen. Nachdem sie vollständig ist, wird auf RT gekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Radialchromatographie mittels eines Gradienten aus 1:1 bis 1:5 Hexan:EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel Q ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    217 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[5-methyl-4-((S)-1-phenyl-ethyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 557,2 (M+Na)+ Rf = 0,11 (1:5 Hexan:EtOAc)
    218 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(5-methyl-4-p-tolyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 543,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 Hexan:EtOAc)
    219 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-5-trifluormethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 631,0 (M+1) Rf = 0,22 (3:1 Hexan:EtOAc)
    220 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorbenzyl)-5-isopropyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 605,4 (M+1) Rf = 0,41 (1:5 Hexan:EtOAc)
    221 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 563,0 (M+1) Rf = 0,13 (1:5 Hexan:EtOAc)
    222 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[4-(3,4-dichlorphenyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 597,0 (M+1) Rf = 0,16 (1:5 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation R
  • Der geeignete Silylether wird in THF gelöst und auf 0°C gekühlt. TRAF (1 Äquivalent, 1,0 M Lösung in THF) wird zugegeben. Es wird über Nacht gerührt, während langsam auf RT erwärmt wird. Es wird in einen Trenntrichter, der gesättigtes NaHCO3 enthält gegossen und mit Et2O extrahiert. Es wird mittels Silicagelchromatographie mittels 1:5 Hexan:EtOAc unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel R ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    223 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol MS (IS) 593,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 Hexan:EtOAc)
    224 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol MS (IS) 561,2 (M+1) Rf = 0,22 (1:5 Hexan:EtOAc).
  • Beispiel 225
  • 5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehyd
    Figure 01170001
  • [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]methanol wird in DMSO gelöst. Ein Schwefeltrioxidpyridinkomplex (4 Äquivalente) und TEA (10 Äquivalente) werden zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie mittels eines Gradienten aus 4:1 bis 1:1 Hexan:EtOAc ergibt die Titelverbindung. MS (IS) 589,0 (M–1), Rf = 0,43 (1:1 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation S
  • Ein Gemisch des geeigneten Aldehyds in 1,2-Dicholorethan wird auf 0°C gekühlt. NaBH(OAc)3 (3 Äquivalente) wird zugegeben, dann wird das gewünschte Amin (1,1 Äquivalente) zugegeben und für 60 h gerührt, während es auf RT erwärmt wird. Es wird durch die Zugabe von 1 N NaOH gestoppt. Es wird mit CH2Cl2 extrahiert und durch eine Trocknungssäule gegeben. Es wird mittels Silicagelchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel S ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    226 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl]dimethylamin MS (IS) 620,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 Hexan:EtOAc)
    227 4-[5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl]morpholin MS (IS) 662,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 Hexan:EtOAc).
  • Allgemeine Präparation T
  • Das mit Chlormethyl substituierte (1,2,4)-Triazol (1 Äquivalent) und das geeignete Amin (10–40 Äquivalente) werden zu einem verschlossenen Röhrchen gegeben, das mit N2 gewaschen wurde. Es wird bei RT für 2–24 h geschüttelt und dann konzentriert. Der Rückstand wird in 20% i-PrOH/CHCl3, gelöst und mit gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Mittels eines Verfahrens, das zu dem Allgemeinen Beispiel T ähnlich ist und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien können die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    228 [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl]dimethylamin MS (IS) 647 (M+1) TLC: Rf = 0,28 (5% MeOH/CHCl3)
    229 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-5-pyrrolidin-1-yl-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}morpholin MS (IS) 673 (M+1) TLC: Rf 0,56 (5% MeOH/CHCl3)
  • Beispiel 230
  • 5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehydoxim
    Figure 01180001
  • Hydroxylaminhydrochlorid (7 mg) wird zu einer 0°C Lösung aus 5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehyd (50 mg) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) gegeben. Es wird für 60 Stunden gerührt, während die Reaktion sich langsam auf RT erwärmen kann. Die Reaktion wird durch langsame Zugabe von 1 N NaOH (1 ml) gestoppt. Es wird mit CH2Cl2 (2 × 2 ml) extrahiert und getrocknet. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie mittels 3:1 bis 1:1 Hexan:EtOAc als Gradient ergibt das gewünschte Produkt (18 mg, 35%). MS (IS) 606,1 (M+1), Rf = 0,52 (1:1 Hexan:EtOAc).
  • Beispiel 231
  • 2-[5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethanol
    Figure 01190001
  • [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-dimethylamino-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]essigsäureethylester (338 mg) wird in THF (5 ml) gelöst. Es wird auf 0°C gekühlt, 2 M LiBH4 (0,8 ml, 2 M Lösung in THF) wird zugegeben und über Nacht gerührt, während langsam auf RT erwärmt wird. Die Reaktion wird in wässriges NH4Cl (15 ml) gegossen und mit EtOAc (2 × 15 ml) extrahiert. Es wird mittels Radialchromatographie mittels eines Gradienten aus 1:1 bis 1:5 Hexan:EtOAc unter Bildung der Titelverbindung (137 mg, 44%) gereinigt. MS (IS) 592,0 (M+1), Rf = 0,11 (1:5 Hexan:EtOAc).
  • Beispiel 232
  • 2-[5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]ethanol
    Figure 01190002
  • [5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-4-(2-chlorbenzyl)-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]essigsäureethylester (400 mg) wird in THF (10 ml) gelöst. LAH (47 mg, Lösung in 10 ml THF) wird bei 0°C zugegeben und über Nacht auf RT erwärmt. Es wird durch die langsame Zugabe von Wasser (0,5 ml) und weiterem Wasser (3 ml) gestoppt. Die Reaktion wird durch Celite® zur Entfernung der Aluminiumsalze filtriert und dann mittels Radialchromatographie mittels eines Gradienten aus 1:1 Hexan:EtOAc bis 100% EtOAc unter Bildung der Titelverbindung (119 mg, 32%) gereinigt. MS (IS) 592,0 (M+1), Rf = 0,11 (1:5 Hexan:EtOAc).
  • Beispiel 233
  • 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}-thiomorpholin-1-oxid
    Figure 01200001
  • m-Chlorperbenzoesäure (29 mg, 0,13 mmol) wird zu einer Lösung aus 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[4-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}thiomorpholin (69 mg, 0,11 mmol) in THF (1 ml) bei –78°C gegeben. Nach 30 Minuten wird mit 1 N Na2S2O3 bei –78°C gestoppt und auf RT erwärmt. Es wird mit 20% i-PrOH/CHCl3 verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–4% MeOH/CHCl3 unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 618 (M+1), TLC: Rf = 0,18 (5% MeOH/CHCl3).
  • Allgemeine Präparation U
  • Das geeignete Amid (1 Äquivalent) wird in CH2Cl2 (0,01–0,02 M) gelöst. PCl5 (3 Äquivalente) wird zugegeben. Es wird für 35 Minuten bei RT gerührt, dann wird das Lösemittel entfernt und der entstehende Rückstand wird in DMF rückgelöst. Vorsicht: Es wird wichtig sicherzustellen, daß das gesamte CH2Cl2 zu dem Zeitpunkt entfernt ist, da es gefährlich ist CH2Cl2 und NaN3 zu mischen. Diese Lösung wird mittels einer Spritze zu einer 0°C Lösung aus NaN3 (6 Äquivalente) in DMF (Gesamtkonzentration = 0,01 M) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Lösung auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit Ether (2 × 15 ml) extrahiert. Es wird mittels Chromatographie (2:1 Hexan:EtOAc) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel U analog ist, und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien, werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Produkt Physikalische Daten
    234 5-[1-(3,5-Bistrifluormethyl-benzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-phenyl-1H-tetrazol MS (IS) 516,1 (M+1) Rf = 0,16 (3:1 Hexan:EtOAc)
    235 1-Benzyl-5-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[l,2,3]triazol-4-yl]-1H-tetrazol MS (IS) 530,1 (M+1) Rf = 0,21 (3:1 Hexan:EtOAc)
    236 5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorbenzyl)-1H-tetrazol MS (IS) 564,2 (M+1) 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,49-7,05 (m, 12H), 6,02 (s, 2H), 5,51 (s, 2H).
  • Allgemeine Präparation V
  • Das geeignete Aminoamid (1 Äquivalent) wird in CHCl3 erwärmt. PCl5 (3 Äquivalente) wird zugegeben und bei 110°C über Nacht in einem verschlossenen Röhrchen erwärmt. Es wird auf RT gekühlt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Es wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und zur Trockne konzentriert. Es wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel V analog ist, und mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien, können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Nr Produkt Physikalische Daten
    237 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[1-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}pyridin MS (IS) 565,1 (M+1) TLC Rf = 0,14 (10% MeOH/CHCl3)
    238 4-{3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-[1-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-3H-[1,2,3]triazol-4-yl}morpholin MS (IS) 573,0 (M+1) HPLC Spur (100%)
    239 4-(3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-{1-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl}-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)morpholin MS (IS) 587,2 (M+1) HPLC Spur (87%)
    240 4-(3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-{1-[1-(2-chlorphenyl)ethyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl}-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)pyridin MS (IS) 579,1 (M+1) HPLC Spur (97%)
  • Beispiel 241
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol (50 mg, 0,11 mmol) in DMF (1 ml) mit K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) und einer katalytischen Menge an NaI wird 1-Chlor-2-chlormethylbenzol (13 μl, 0,10 mmol, Aldrich) gegeben. Die Reaktion wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 50°C für 18 Stunden erhitzt. Es wird auf RT gekühlt, H2O (2 ml) wird zugegeben und mit Xylol (3 × 2 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Es wird durch Chromatographie mittels eines Gradienten aus 50:1 bis 20:1 an CHCl3 MeOH unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 564,2 (M+1).
  • Beispiel 242
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2-chlorbenzyl)-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
    Figure 01220001
  • Zu einer Lösung aus 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2-chlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol (300 mg, 0,53 mmol) in Xylol (2,66 ml) wird 10% Pd/C (300 mg) gegeben. Es wird auf 137°C erhitzt und nach 72 Stunden wird die Reaktion gekühlt, filtriert und konzentriert. Es wird durch Chromatographie mittels eines Gradienten aus 50:1 bis 10:1 CHCl3/MeOH unter Bildung der Titelverbindung gereinigt. MS (IS) 562,0 (M+1).
  • Beispiel 243
  • 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol
    Figure 01220002
  • Zu einer 0°C Lösung aus Me3Al (0,85 ml, 2 M Toluol) (1,25 ml) bei 0°C unter N2 wird N1-(2-Chlor-4-fluorbenzyl)ethan-1,2-diamin (137 mg, 0,68 mmol) gegeben und für mehrere Minuten gerührt während auf Rt erwärmt wird. 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäuremethylester (150 mg, 0,34 mmol) das in Toluol (1,3 ml) gelöst ist, wird zu dieser Lösung gegeben. Es wird am Rückfluss für 3,5 Stunden erhitzt. Es wird auf RT gekühlt und mit MeOH (1 ml) und H2O (1 ml) gestoppt und dann mit CH2Cl2 (2 × 4 ml) extrahiert. Es wird getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung mittels Chromatographie mittels eines Gradienten aus 50:1 bis 20:1 CHCl3/MeOH ergibt die Titelverbindung: Rf = 0,11 (20:1 CHCl3/MeOH). MS (IS) 582,1 (M+1).
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Beispiel 243 ähnlich ist, und mittels des geeigneten Ethylendiamins, werden die Titelverbindungen hergestellt und isoliert.
    Beispiel Produkt Daten
    244 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2,3-dichlorbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,11 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 598,2 (M+1)
    245 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-4-[1-(2-trifluormethylbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,12 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 598,3 (M+1).
    246 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2-methylbenzyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol 52% Ausbeute Rf = 0,12 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 544,3 (M+1)
    247 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-4-[1-(2-chlorbenzyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,10 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 592,1 (M+1)
    248 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-4-(1-p-tolyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,07 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 530,1 (M+1)
    249 R-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,59 100% MeOH MS (IS) 544,4 (M+1)
    250 S-1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-4-[1-(1-phenylethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,57 100% MeOH MS (IS) 544,4 (M+1)
    251 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-4-(1-phenyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 516,2 (M+1)
    252 2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-1-(2-chlorbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin MS (IS) 578,4 (M+1).
  • Allgemeine Präparation W
  • Das geeignete Thioamid oder der Thioharnstoff (1–2 Äquivalente) wird zu einer Lösung aus 1-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2-brom-3-(2-chlorphenyl)propan-1,3-dion (178 mg, 0,28 mmol) in wasserfreiem Ethanol (2 ml) oder Aceton gegeben. Es werden 4 Å Molekularsiebe zugegeben und die Lösung wird bei RT für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wird durch ein Kissen aus Celite® filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung gereinigt.
  • Gemäß einem Verfahren, das zu dem Allgemeinen Beispiel W analog ist, können die Titelverbindungen hergestellt und isoliert werden.
    Beispiel Produkt Physikalische Daten
    253 {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2-methylthiazol-5-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 608,1 (M+1), 1H NMR, (400 MHz, CDCl3): δ 8,66 (dd, 1H, J = 2,0, 4,8), 8,44 (d, 1H, J = 1,5), 7,80 (s, 1H), 7,52 (dt, 1H, J = 2,0, 7,8), 7,44 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,67 (s, 3H).
    254 {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-2-cyclopropyl-thiazol-5-yl)-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 634,0 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
    255 {2-Amino-4-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-thiazol-5-yl}-(2-chlorphenyl)methanon MS (IS) 609,0 (M+1), MS (ES–) 607,1 (M–1), 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (dd, 1H, J = 1,2, 5,3), 8,50 (d, 1H, J = 2,4), 8,20 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (dt, 1H, J = 2,0, 8,0), 7,61 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 5,0, 7,8), 7,17 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,74 (s, 2H).
  • Beispiel 256
  • {4-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]thiazol-5-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 01240001
  • Isoamylnitrit (29 μl, 0,21 mmol) wird zu einer Lösung aus {2-Amino-4-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]thiazol-5-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (63 mg, 0,103 mmol) in THF (1,5 ml) gegeben. Die Lösung wird bei RT für 30 min gerührt und dann am Rückfluss für weitere 30 min erhitzt. Die Lösung wird auf RT gekühlt und mit EtOAc (30 ml) verdünnt. Die organische Lösung wird mit gesättigtem NaHCO3 (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Material wird mittels Blitzchromatographie gereinigt und dann mit Ether (2 × 0,3 ml) gereinigt und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
    MS (IS) 594,1 (M+1), MS (ES–) 592,0 (M–1), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,17 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,0), 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,77 (s, 2H).
  • Beispiel 257
  • {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanonhemihydrat
    Figure 01250001
  • {4-Amino-2-[1-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)methanon (582 g, 0,97 mol) wird in Ethylacetat (1880 ml), Heptan (1990 ml) und Wasser (90 ml) bei 70°C gelöst. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und für 18,5 Stunden gerührt. Heptan (3980 ml) wird tropfenweise über 4 Stunden zugegeben. Es wird filtriert und in einem Vakuumofen bei 40°C für etwa 15 Stunden unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Kf = 1,52%.
  • Beispiel 258
  • {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-2-yl}-(2-chlorphenyl)methanon
    Figure 01250002
  • Pd2(dba)3-CHCl3 (42 mg, 0,04 mmol) wird zu einer entgasten Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-2-(2-chlorbenzoyl)pyridin-3-yl-ester (149 mg, 0,41 mmol) und 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-tributylstannanyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl]pyridin (296 mg, 0,45 mmol) in Toluol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter N2 verschlossen und bei 120°C für 2 Stunden erhitzt. Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,08 mmol) wird zugegeben, verschlossen und ei 120°C für weiter 48 Stunden erhitzt. Es wird konzentriert, in ACN gelöst, mit Hexan (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0–10% ACN/Et2O unter Bildung der Titelverbindung (26 mg, 11%) als hellbrauner Feststoff gereinigt. MS (IS) 588 (M+1). TLC: Rf = 0,33 (10 % ACN/Et2O).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das heißt in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht werden, deren Anteil und Art durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, des gewählten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, während sie selbst wirksam sind, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zum Zweck der Stabilität, Einfachheit der Kristallisation, Erhöhung der Löslichkeit und dergleichen verabreicht werden.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden. Bei der Durchführung der Behandlung bei einem Patienten, der von hierin beschriebenen Störungen betroffen ist, kann die Verbindung der Formel I in jeder Form oder Art verabreicht werden, die die Verbindung in einer wirksamen Menge bioverfügbar macht, einschließlich orale und parenterale Wege. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I oral, durch Inhalation, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, okular, topisch, sublingual, bukkal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen zur Behandlung der hierin beschriebenen neurologischen und psychiatrische Störungen bevorzugt.
  • Der Fachmann zur Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und Art der Verabreichung in Abhängigkeit von den einzelnen Charakteristiken der ausgewählten Verbindung, der Störung oder des Zustands, die behandelt werden sollen des Stadiums, der Störung oder des Zustands und anderer relevanter Umstände auswählen (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen an den Patienten verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel für Kapseln oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine, Hilfsstoffe wie Stärke oder Lactose, Zerfallshilfsstoffe, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma können zugegeben werden. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparationen enthalten typischerweise zumindest 0,001% einer erfindungsgemäßen Verbindung, können aber zwischen 0,001 und etwa 90% des Gewichts hiervon variiert werden. Die Menge der Verbindung der Formel I, die in solchen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Lösungen oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation kann in Ampullen, Einwegspritzen, oder Mehrfachdosierungsgläschen eingeschlossen werden, die aus Glas oder Plastik sind. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dies so ausgeführt wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundlage sein. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere aus der folgenden Aufzählung umfassen: Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgiermittel und Stabilisationsmittel. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel I oder des pharmazeutischen Salzes hiervon mit etwa 0,1 bis etwa 10% G/V (Gewichtsprozent pro Volumen) enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Antagonisten der NK-1 Rezeptoren. Ferner antagonisieren die Verbindungen der Formel I selektiv die NK-1 Rezeptoren relativ zu anderen Tachykininrezeptoren. Die Antagonistaktivität der NK-1 Rezeptorantagonisten kann durch die folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • NK-1 Rezeptorbindungsaktivitätstest
  • Die IM9 Zellinie ist eine gut charakterisierte und leicht verfügbare Zelllinie. Siehe beispielsweise Annals of the New York Academy of Science, 190: 221–234 (1972), Nature (London), 251: 443–444 (1974), Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71: 84–88 (1974). Diese Zellen werden routinemäßig in RPMI 1640 kultiviert, das mit 50 μg/ml Gentamicinsulfat und 10% fetalem Kälberserum supplementiert ist.
  • Die IM-9 Zellen werden wegen der rohen Membranen aus den Zellpellets homogenisiert. Die Membranen werden durch Homogenisierung der Gewebeproben in 30 ml G/V mit 50 mM Tris Puffer (pH 7,4) isoliert. Nach einer anfänglichen Zentrifugation bei 900 × g wird der Überstand durch Zentrifugation bei 38 000 × g isoliert.
  • Etwa 25 μg Membranen werden mit 0,2 nM [125I]-Substanz P (NEN, Boston, MA) in einem Rezeptorbindungstest inkubiert. Der Testpuffer enthält 50 mM Tris, 3 mM MnCl2, 0,02% Rinderserumalbumin, 40 μg/ml Bacitracin, 2 μg/ml Chymostatin, 4 μg/ml Leupeptin und 40 μg/ml Thiorphan (pH 7,4). Es werden Bindungsstudien in einem Endvolumen von 200 μl ausgeführt, die verschiedene Konzentrationen an Testverbindungen enthalten. Die unspezifische Bindung wird durch Inkubation einiger Röhrchen in Gegenwart von 1 μM an Substanz P (Peninsula, Belmont, CA) bestimmt.
  • Die Bindung wird 1 Stunde später durch eine schnelle Filtration mittels eines TOMTEC Zellerntegeräts mit 96 Positionen (TOMTEC, Orange, CT) durch GF/A Filter beendet, die mit 0,3% Polyethylenimin (Sigma, St. Louis) für 1 Stunde vorbenetzt wurden. Die Filter weden mit 5 ml an eiskaltem 50 mM Tris Puffer (pH 7,4) gewaschen und in einem Trockenofen bei 60°C gestellt. Die getrockneten Filter werden mit MeltiLex A aufschmelzenden Scintiallationslagen (Wallac, Gaithersburg, MD) behandelt und die Radioaktivität wird auf den Filtern zurückgehalten, die unter Verwendung des Wallac 1205 Betaplate Scintiallationszählers ausgezählt werden. Die Ergebnisse werden mittels eines Log-Logit Plots aus einem Microsoft Excel® Programm analysiert und mit der Cheng-Prusoff Gleichung in Ki Werte umgewandelt. Die proteinkonzentrationen werden mittels Coomassie® Proteintestreagenz (Pierce, Rockford, IL) mit BSA als Standard gemessen (Bradford, 1976).
  • Es werden Bindungsstudien ausgeführt, um die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu evaluieren, die NK-1 Rezeptoraktivierung zu hemmen. Solche Studien liefern in vitro Daten bezüglich der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen. Verbindungen, die hierin als Beispiele beschrieben sind, weisen Bindungsaffinitäten (Ki Werte) von ≤ 100 nM auf.
  • Die Ergebnisse der NK-1 Rezeptorbindungsstudien zeigen die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Antagonisten der NK-1 Rezeptoren zu wirken. Es wird erkannt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wirkungen der NK-1 Rezeptoraktivierung hemmen dürften. Daher sollten die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung verschiedener Störungen brauchbar sein, die mit einem Überschuss an Tachykininen assoziiert sind, wie sie hierin zur Behandlung beschrieben sind, und anderen Störungen, die durch solche Antagonisten behandelt werden können, wie dies der Fachmann erkennt.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen, neurodegenerativen Störungen (einschließlich seniler Demenz vom Alzheimer Typ, Alzheimer Erkrankung, AIDS-assoziierte Demenz und Down Syndrom), demyelinisierenden Erkrankungen (einschließlich Multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose), neuropathologischen Störungen (einschließlich peripherer Neuropathie, diabetischer und durch Chemotherapie induzierter Neuropathie und Post-Herpes und anderen Neuralgien), akuten und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (einschließlich Atemstresssyndrom beim Erwachsenen, Bronchopneumonie, Bronchospasmus, chronische Bronchitis, Reizhusten und Asthma), entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, Fibrositis, Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), Störungen des Muskel-Skelettsystems (wie Osteoporose), Allergien (einschließlich Ekzem und Rhinitis), Hypersensitivitätsstörungen (wie Giftefeu), ophthalmologische Erkrankungen (wie Konjunktivitis, Frühjahrskonjukativitis und dergleichen), Hauterkrankungen (einschließlich Kontaktdermatitis), atoper Dermatitis, Urticaria, anderen ekzartigen Dermatiden, Suchtstörungen (einschließlich Alkoholismus), stressbedingte somatische Störungen, Reflexsympathicusdystrophie (wie Schulter-Hand Syndrom), dysthymen Störungen, schädlichen Immunreaktionen (wie die Abstoßung von transplantierten Geweben), Störungen, die mit einer Immunsteigerung oder -suppression zusammenhängen (wie systemischer Lupus erythematodes), gastrointestinale Störungen, Erkrankungen, die mit der neuronalen Kontrolle der Eingeweide assoziiert sind (wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und irritables Darmsyndrom), Störungen der Blasenfunktion (wie Blasendetrusorhyperreflexie und Inkontinenz), Artheriosklerose, Fibrose- und Kollagenerkrankungen (wie Sklerodermie und eosinophile Fascioliasis), irritativen Symptomen der benignen prostatischen Hypertrophie, Störungen, die mit dem Blutdruck assoziiert sind (wie Hypertension), Störungen des Blutflusses, die durch Vasodilatation oder vasospastische Erkrankungen verursacht werden (wie Angina, Migräne und Reynaudsche Erkrankung), Erbrechen (einschließlich durch Chemotherapie induzierte Übelkeit und akutes oder verzögertes Erbrechen) und Schmerz oder Nociception (einschließlich der, die mit einem der vorhergehenden Zustände assoziiert ist oder hiermit zusammenhängt). Daher liefert die vorliegende Erfindung solche Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen, die mit einem Überschuss an Tachikininen assoziiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die verschiedenen Störungen, die hierin zur Behandlung beschrieben sind und andere, die durch solche Antagonisten behandelt werden könne, wie dies dem Fachmann bekannt ist.
  • Die mit einem Überschuss an Tachykininen assoziierten Störungen werden durch die Verabreichung einer wirksamen menge einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung der Formel I behandelt. Eine wirksame Menge kann leicht durch den Diagnostiker als Fachmann durch die Verwendung herkömmlicher Techniken und durch Beobachtung von Ergebnissen bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Menge, nämlich der Dosis einer Verbindung der Formel I, werden mehrere Faktoren durch den betreuenden Diagnostiker in Betracht gezogen, wie unter anderem: Die zu verabreichende Verbindung der Formel I, die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, die spezifische involvierte Störung, das Ausmaß oder die Schwere der involvierten Störung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die Verabreichungsart, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan, die Verwendung von begleitender Medikation und andere relevante Umstände.
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I dürfte von etwa 0,001 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Bevorzugte Mengen können leicht vom Fachmann bestimmt werden.
  • Von den Störungen, die mit einem Überschuss an Tachykininen assoziiert sind und die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden, sind die Behandlung der Depression und Angst besonders bevorzugt.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Depressionsstörung, einschließlich einer schweren Depressionsstörung.
  • Gemäß der vierten Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) sind schwere Depressionsstörungen durch eine oder mehrere schwere depressive Episoden gekennzeichnet. Daher erkennt der Fachmann, dass die vorliegende Erfindung zur Behandlung einer einzelnen Episode und wiederkehrenden Episoden der schweren Depressionsstörung brauchbar ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, einschließlich generalisierter Angststörung, Panikstörung und obsessiv-kompulsiver Störung.
  • Derzeit liefert die vierte Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) ein diagnostisches Werkzeug, das Angst und verwandte Störungen umfasst. Diese Störungen umfassen: Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne einer Historie einer Panikstörung, spezifische Phobie, soziale Phobie oder soziale Angststörung, obsessiv-kompulsive Störung, posttraumatische Stressstörung, akute Stressstörung, generalisierte Angststörung, Angststörung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte Angststörung und nicht weiter spezifizierte Angststörung. Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Angst" die Behandlung der Angststörungen und verwandter Störungen, wie dies in DSM-IV beschrieben ist. Der Fachmann erkennt, dass es alternative Nomeklaturen, Nosologien und Klassifikationssysteme für neurologische und psychiatrische Störungen, insbesondere Angst gibt und dass diese Systeme sich mit dem medizinischen Fortschritt weiterentwickeln. Daher soll der Ausdruck "Angst" die Störungen umfassen, die in den anderen diagnostischen Quellen beschrieben sind.
  • Es wurden mehrere präklinische Labortiermodelle für mehrere Störungen beschrieben, die mit einem Überschuss an Tachykininen assoziiert sind. Ein solcher in vivo Test, der im folgenden beschrieben ist, kann zur Bestimmung verwendet werden, ob die NK-1 Rezeptorantagonisten das ZNS penetrieren.
  • Fußklopfen de Rennmaus
  • Der Fußklopfertest der Rennmaus in der der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise Rupniak et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 326: 201–209.
  • Männliche Rennmuse (Mongolische), die zwischen 20 und 40 g wiegen (Harlan Labs, Indianapolis, Indiana) werden für die Experimente verwendet. Die Tiere können sich vor dem Test akklimatisieren.
  • Ein NK-1 Rezeptoragonist, wie GR73632 (δ-Aminovaleryl[Pro9, N-Me-Leu10]-Substanz P (7-11)) (Peninsula Labs) wird in angesäuerter Kochsalulösung (1 ml Essigsäure in 1 Liter an 0,09% Kochsalzlösung) gelöst, um eine 1 mg/ml Lösung zu erhalten (um den Peptidgehalt korrigiert). Die Stammlösung wird weiter auf 10 μg/ml in Kochsalzlösung (0,9% normale Kochsalzlösung) verdünnt, alipquotiert und bis zur Verwendung gefroren gehalten. Die Stammlösung wird weiter auf 3 pmol/5 μl in Kochssalzlösung für i.c.v. Injektionen verdünnt.
  • Die Testverdünnungen werden in einem geeigneten Träger mit einer Konzentration von 1 ml/100 g Körpergewicht formuliert. Die Verbindungen werden durch eine orale Gabe (p.o.) oder subkutan (s.c.) oder intraperitoneal (i.p.) zu vorbestimmten Zeiten vor der intracerebroventrikulären (i.c.v.) provokation des Agonisten dosiert. Für eine i.c.v. Verabreichung wird die Testverbindung mit dem Agonsiten co-onjiziiert.
  • Die Freihand i.c.v. Injektion wird durch eine direkte vertikale Insertion einer gecufften 27 Gauge Nadel mit einer 50 μl Hamilton Spritze bis zu einer Tiefe von 4,5 mm unter dem Bregma ausgeführt. Es kann eine leichte Betäubung mit Isofluran erforderlich sein, wird aber nicht routinemäßig verwendet.
  • Nach einer i.c.v. Injektion des Agonisten werden die Tiere in eine Beobachtungskiste aus Plexiglas gegeben und die Fußklopfereignisse werden für 5 Minuten gezählt. Die Datensammlung ist computerisiert.
  • Die Daten werden durch ANOVA, gefolgt von Dunnett's Test mittels dem JMP Statistikprogramm (IBM Plattform) analysiert. Die Daten werden als Anzahl an Ereignisse/5 Minuten ausgedrückt.

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01320001
    worin D für C1-C3-Alkandiyl steht, R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, R4 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 01320002
    worin -A1-A2-A3-A4- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, worin A1, A2, A3 und A4 jeweils unabhängig für -CR8- oder Stickstoff stehen, worin wenigstens eine der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für -CR8- stehen muss, -G1-G2-G3- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen heterocyclischen Ring bilden, worin G1, G2 und G3 jeweils unabhängig für -CR8-, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel stehen, worin nur eine der Gruppen G1, G2 und G3 für Sauerstoff oder Schwefel stehen kann, -G4-G5-G6- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen heterocyclischen Ring bilden, worin G4, G5 und G6 jeweils unabhängig für -CR8- oder Stickstoff stehen, R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, substituiertem C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -NR12R13, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, R12 und R13 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -C(O)-CH3 stehen, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, Q1, Q2, Q5 und Q6 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen, Q3 und Q4 jeweils unabhängig für Sauerstoff oder Stickstoff stehen, worin wenigstens eine der Gruppen Q3 und Q4 für Stickstoff stehen muss, R6 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin die Gruppen Phenyl oder Pyridyl optional substituiert sind mit drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Morpholino und -NR14R15, worin R14 und R15 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, oder R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, X für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)p- oder -C=N-OR9- steht, p für 0, 1 oder 2 steht, R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl steht, Y für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl oder -C(O)- steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R7 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, -NR16R17, Pyridyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Anilino steht, worin die Gruppen Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Anilino am Phenylring optional substituiert sein können mit ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und -S(O)q(C1-C4-Alkyl), oder R5 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 01330001
    worin W für eine Bindung, -CH2-, -O-, -NR11- oder -S(O)q- steht, q für 0, 1 oder 2 steht, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Acetyl, Phenyl, Benzyl und -S(O)2CH3, Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen, R16 und R17 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, mit der Maßgabe, dass sowohl R16 als auch R17 nicht für Wasserstoff stehen können, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung nicht 5-(1-Benzyl-1,2,3-triazol-4-yl)-1-phenyltetrazol ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin D für Methylen steht, R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, R4 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 01340001
    worin -A1-A2-A3-A4- ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus -N-CR8-CR8-CR8-, -CR8-CR8-CR8-CR8-, -CR8-N-CR8-CR8-, -N-N-CR8-CR8-, -CR8-N-CR8-N-, -N-CR8-CR8-N- und CR8-CR8-CR8-N-, -G1-G2-G3- ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus -N-O-CR8-, -O-N-CR8-, -CR8-N-O-, -N-N-NH-, -NH-N-N-, -CR8-N-NH-, -N-CR8-NH- und -N-CR8-S-, -G4-G5-G6- ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus -N-N-CR8-, -N-CR8-CR8- und -N-N-N-, R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, substituiertem C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -NR12R13 und Trifluormethyl, R12 für Wasserstoff steht, R13 für Wasserstoff oder -C(O)-CH3 steht, Q1 für Stickstoff steht, Q2 für -CH- oder Stickstoff steht, Q3 für Stickstoff oder Sauerstoff steht, Q4 für Stickstoff oder Sauerstoff steht, Q5 für -CH2- oder Stickstoff steht, Q6 für Stickstoff steht, R6 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Morpholino, X für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl, -CH(OH)-, -C(O)- oder -C=N-OR9- steht, R9 für Wasserstoff steht, Y für eine Bindung oder C1-C3-Alkandiyl steht, n für 0 oder 2 steht, R7 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl steht, R5 für Halogen, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, -NR16R17 oder einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 01350001
    worin W für -O-, -NR11- oder -S(O)q- steht, q für 0, 1 oder 2 steht, R11 für C1-C4-Alkyl steht, Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen, R16 für C1-C4-Alkyl steht, R17 für C1-C4-Alkyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für Phenyl steht, das substituiert ist mit zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen und Trifluormethyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 für 3,5-Bistrifluormethylphenyl steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R6 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit ein oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Morpholino.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R6 für 2-Chlorphenyl steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin X für -C(O)- steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R5 für Phenyl oder einen Rest der Formel (IK) steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R5 für Phenyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, worin Z2 für Stickstoff steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R5 für Pyridin-4-yl steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R4 für einen Rest der Formeln (IA), (IB) oder (IC) steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R4 für einen Rest der Formel (IA) steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin -A1-A2-A3-A4- für die Gruppen -N-CR8-CR8-CR8-, -CR8-CR8-CR8-N- oder -N-N-CR8-CR8- stehen.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin -A1-A2-A3-A4- für die Gruppe -N-CH-CH-CR8- steht.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus {4-Amino-2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {5-Amino-3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-phenylmethanon, {5-Amino-3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {4-Amino-2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrimidin-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-trifluormethylphenyl)-methanon, {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-fluorphenyl)-methanon, {3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-2-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon, [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)-methanon, [3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-isoxazol-4-yl]-(2-chlorphenyl)-methanon, und {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanol.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, die {4-Amino-2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, die {5-Amino-3-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridazin-4-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanon ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die {2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanol ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, die {4-Amino-2-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorphenyl)-methanonhemihydrat ist.
  23. Verbindung, die {5-[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-isoxazol-3-yl}-methanol ist.
  24. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-isoxazol-4-yl]-methanon, [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(2,2-dimethoxyethyl)-isoxazol-4-yl]-methanon, [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-[1,3]-dioxolan-2-ylmethylisoxazol-4-yl]-methanon, [1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyrazin-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-[5-(2-chlorphenyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-isoxazol-4-yl]-methanon, {2-[[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-(2-chlorbenzyl)-amino]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester, {2-[[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-(2-chlorbenzyl)-amino]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester, (2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-chlor-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]-amino}-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester, (2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]-amino}-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester, {2-[[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-(2-chlorbenzyl)-amino]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester, (2-{[1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonyl]-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]-amino}-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester, 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-aminoethyl)-(2-chlorbenzyl)-amiddihydrochlorid, 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-aminoethyl)-(2-chlorbenzyl)-amidhydrochlorid, 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-morpholin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-aminoethyl)-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]-amiddihydrochlorid, und 1-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonsäure-(2-aminoethyl)-[1-(2-chlorphenyl)-ethyl]-amiddihydrochlorid.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Exzipient oder Verdünnungsmittel.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 für die Verwendung in der Therapie.
  27. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 01380001
    worin D für C1-C3-Alkandiyl steht, R1 für Phenyl steht, das optional substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, R4 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 01390001
    worin -A1-A2-A3-A4- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, worin A1, A2, A3 und A4 jeweils unabhängig für -CR8- oder Stickstoff stehen, worin wenigstens eine der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für -CR8- stehen muss, -G1-G2-G3- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen heterocyclischen Ring bilden, worin G1, G2 und G3 jeweils unabhängig für -CR8-, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel stehen, worin nur eine der Gruppen G1, G2 und G3 für Sauerstoff oder Schwefel stehen kann, -G4-G5-G8- zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen aromatischen heterocyclischen Ring bilden, worin G4, G5 und G6 jeweils unabhängig für -CR8- oder Stickstoff stehen, R8 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, substituiertem C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -NR12R13, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, R12 und R13 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder -C(O)-CH3 stehen, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, Q1, Q2, Q5 und Q6 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen, Q3 und Q4 jeweils unabhängig für Sauerstoff oder Stickstoff stehen, worin wenigstens eine der Gruppen Q3 und Q4 für Stickstoff stehen muss, R6 für C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder Pyridyl steht, worin die Gruppen Phenyl oder Pyridyl optional substituiert sind mit drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Morpholino und -NR14R15, worin R14 und R15 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, oder R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, X für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)p- oder -C=N-OR9- steht, p für 0, 1 oder 2 steht, R9 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Benzyl steht, Y für eine Bindung, C1-C3-Alkandiyl oder -C(O)- steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R7 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl steht, R5 für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, -NR16R17, Pyridyloxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Anilino steht, worin die Gruppen Phenyl, Phenoxy, Phenylthio oder Anilino am Phenylring optional substituiert sein können mit ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und -S(O)q(C1-C4-Alkyl), oder R5 für einen Rest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 01400001
    worin W für eine Bindung, -CH2-, -O-, -NR11- oder -S(O)q- steht, q für 0, 1 oder 2 steht, R11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Acetyl, Phenyl, Benzyl und -S(O)2CH3, Z1, Z2 und Z3 jeweils unabhängig für -CH- oder Stickstoff stehen, R16 und R17 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Angst, Depression, Reizdarmsyndrom oder Emesis.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, worin das Arzneimittel für die Behandlung von Depression ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 27, worin das Arzneimittel für die Behandlung von Angst ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 29, worin das Arzneimittel für die Behandlung einer generalisierten Angststörung ist.
  31. Verwendung nach Anspruch 27, worin das Arzneimittel für die Behandlung von Emesis ist.
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