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DE60318567T2 - Piperazinbenzothiazole als wirkstoffe in der behandlung von ischämien und krankheiten des zns-systems - Google Patents

Piperazinbenzothiazole als wirkstoffe in der behandlung von ischämien und krankheiten des zns-systems Download PDF

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DE60318567T2
DE60318567T2 DE60318567T DE60318567T DE60318567T2 DE 60318567 T2 DE60318567 T2 DE 60318567T2 DE 60318567 T DE60318567 T DE 60318567T DE 60318567 T DE60318567 T DE 60318567T DE 60318567 T2 DE60318567 T2 DE 60318567T2
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DE
Germany
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alkyl
benzothiazol
pyrimidin
methyl
benzyl
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DE60318567T
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P. Domaine de la Prasle GAILLARD
Jean-Pierre Gotteland
Pierre-Alain Vitte
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Merck Serono SA
Serono Laboratories UK Ltd
Original Assignee
Laboratoires Serono SA
Serono Laboratories UK Ltd
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Piperazinbenzothiazolderivate, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Säugerzellen reagieren auf einige extrazelluläre Stimuli durch Aktivieren von Signalkaskaden, welche durch verschiedene Mitogen-aktivierte Protein-Kinasen (MAPKs) vermittelt werden. Trotz der Unterschiede ihrer Reaktion auf stromaufwärtsliegende Stimuli sind die MAP-Kinase-Kaskaden auf ähnliche Weise organisiert, wobei sie aus MAP-Kinase-Kinase-Kinasen (MAPKKK oder MEKK), MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK oder MKK) und MAP-Kinasen (MAPK) bestehen. MAP-Kinasen sind eine umfangreiche Familie von Kinasen, welche c-Jun N-terminale Kinasen (JNKs), auch als „Stress-aktivierte Protein-Kinasen" (SAPKs) bezeichnet, sowie durch extrazelluläre Signale regulierte Kinasen (ERKs) und p38 MAP-Kinasen einschließt. Jede von diesen drei MAP-Kinasen-Unterfamilien ist an wenigstens drei unterschiedlichen, aber parallelen Wegen beteiligt, welche die durch externe Stimuli ausgelöste Information weiterleiten. Der JNK-Signalweg wird durch Einwirkung von Umweltstress – wie chemische Toxine, Strahlung, Sauerstoffmangel und osmotischer Schock – auf Zellen sowie durch Behandlung von Zellen mit Wachstumsfaktoren oder pro-inflammatorischen Cytokinen – wie dem Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) oder Interleukin-1-beta (IL-1β) aktiviert.
  • Zwei MAP-Kinase-Kinasen (bekannt als MKKs oder MAPKKs), d. h. MKK4 (auch als JNKK1 bezeichnet) und MKK7, aktivieren JNK durch eine duale Phosphorylierung von spezifischen Threonin- und Tyrosin-Resten, die innerhalb eines Thr-Pro-Tyr-Motivs auf der Aktivierungsschleife auf dem Enzym liegen, als Reaktion auf Cytokine und Stresssignale. Es ist bekannt, dass noch weiter stromaufwärts in der Signalkaskade MKK4 selbst auch durch eine MAP-Kinase-Kinase-Kinase, MEKK1, durch Phosphorylierung an Serin- und Threonin-Resten aktiviert wird.
  • Sobald es aktiviert ist, bindet JNK an die N-terminale Region von Transkriptionsfaktor-Zielen und phosphoryliert die transkriptionalen Aktivierungsdomänen mit der Folge einer Heraufregulierung der Expression von verschiedenen Genprodukten, was zu Apoptose, entzündlichen Reaktionen oder onkogenen Prozessen führen kann (1).
  • Einige Transkriptionsfaktoren, die bekanntermaßen JNK-Substrate sind, sind die Jun-Proteine (c-jun, JunB und JunD), die verwandten Transkriptionsfaktoren ATF2 und ATFa, Ets-Transkriptionsfaktoren wie Elk-1 und Sap-1, der Tumorsuppressor p53 und ein Zelltod-Domäne-Protein (DENN).
  • Drei verschiedene JNK-Enzyme wurden als Produkte der Gene JNK1, JNK2 und JNK3 identifiziert und zehn unterschiedliche Isoformen von JNK wurden identifiziert (2). JNK1 und -2 sind allgegenwärtig in menschlichen Geweben exprimiert, während JNK3 selektiv im Gehirn, Herz und Hoden exprimiert wird (2). Jede Isoform bindet an die Substrate mit unterschiedlichen Affinitäten, was in vivo eine substratspezifische Regulierung der Signalwege durch die unterschiedlichen JNK-Isoformen nahelegt.
  • Eine Aktivierung des JNK-Wegs wurde bei einer Reihe von Krankheitsprozessen dokumentiert, was eine logische Grundlage dafür liefert, diesen Weg für eine Arzneimittelentwicklung ins Visier zu nehmen. Außerdem haben molekulargenetische Ansätze die pathogene Rolle dieses Wegs bei verschiedenen Krankheiten bestätigt.
  • Zum Beispiel rühren Autoimmun- und Entzündungskrankheiten von der unangemessenen Aktivierung des Immunsystems her. Aktivierte Immunzellen exprimieren viele Gene, die Entzündungsmoleküle kodieren, darunter Cytokine, Wachstumsfaktoren, Zelloberflächenrezeptoren, Zelladhäsionsmoleküle und abbauende Enzyme. Es ist bekannt, dass viele von diesen Genen durch den JNK-Weg, über die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren c-Jun und ATF-2 reguliert werden.
  • Die Inhibierung der JNK-Aktivierung in durch bakterielles Lipopolysaccharid stimulierten Makrophagen moduliert wirksam die Produktion des wichtigen pro-inflammatorischen Cytokins TNFα (3).
  • Die Hemmung der JNK-Aktivierung setzt die Transkriptionsfaktoraktivierung herab, die für die induzierbare Expression von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) verantwortlich ist (4), welche bekanntermaßen für die Förderung der Knorpel- und Knochen-Erosion bei rheuma toider Arthritis und der allgemeinen Gewebezerstörung bei anderen Autoimmunkrankheiten verantwortlich sind.
  • Die JNK-Kaskade ist auch in T-Zellen durch Antigen-Stimulierung und CD28-Rezeptor-Co-Stimulierung aktiviert (5) und reguliert die Produktion des IL-2-Promotors (6). Eine unangemessene Aktivierung von T-Lymphozyten löst viele Autoimmunkrankheiten aus und erhält sie aufrecht, darunter Asthma, entzündliches Darmsyndrom und Multiple Sklerose.
  • In Neuronen, die für eine Schädigung durch die Alzheimer-Krankheit anfällig sind, und in CA1-Neuronen von Patienten mit akutem Sauerstoffmangel (7) ist das JNK3-Protein stark exprimiert. Es wurde festgestellt, dass das JNK3-Gen auch in den geschädigten Regionen der Gehirne von Alzheimer-Patienten exprimiert ist (8). Zusätzlich wurde festgestellt, dass Neuronen von JNK3 KO Mäusen gegenüber einer durch Kainsäure induzierten neuronalen Apoptose im Vergleich zu Neuronen aus Wildtyp-Mäusen resistent werden.
  • Auf der Grundlage dieser Befunde wird angenommen, dass der JNK-Signalweg und insbesondere der von JNK2 und JNK3 an Apoptose-getriebenen neurodegenerativen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Epilepsie und Anfallsleiden, Chores Huntington, ZNS-Störungen, traumatischen Gehirnverletzungen sowie ischämischen Störungen und hämorrhagischen Schlaganfällen beteiligt ist.
  • Verschiedene kleine Moleküle wurden als Modulatoren des JNK-Wegs vorgeschlagen ( WO 00/35909 ; WO 00/35906 ; WO 00/3592 ; WO 00/64872 ; WO 01/1 2609 ; WO 00/75118 ; WO 01/1 2621 ).
  • WO 01/47920 offenbart Benzothiazolderivate als JNK-Inhibitoren mit der Formel (A).
  • Figure 00030001
  • Ein allgemeines Problem bei der Behandlung von ZNS-Störungen, z. B. zerebralen Störungen, ist der Transport der therapeutischen Verbindungen in das ZNS-System, z. B. zu dem Gehirn. Es ist wohlbekannt, dass die Blut-Hirn-Schranke die Abgabe von Arzneimitteln an das ZNS behindert.
  • Die Blut-Hirn-Schranke ist eine Schranke, die aus Kapillarwänden und umgebenden Neuroglia gebildet ist, welche den Übergang von Substanzen zwischen dem Blut und Hirngewebe begrenzt.
  • Die Blut-Hirn-Schranke erhält eine homöostatische Umgebung im Zentralnervensystem (ZNS) aufrecht. Die Kapillaren, welche dem Gehirn das Blut zuführen, weisen enge Berührungs- bzw. Übergangszonen auf, welche den Durchgang der meisten Moleküle über die Endothel-Membranen der Kapillaren blockieren. Während die Membranen den Durchgang von lipidlöslichen Materialien, wie Heroin und andere psychoaktive Arzneimittel, gestatten, gelangen wasserlösliche Materialien wie Glucose, Proteine und Aminosäuren nicht durch die Blut-Hirn-Schranke. Es gibt vermittelte Transportmechanismen, um Glucose und essentielle Aminosäuren über die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren. Aktive Transportmechanismen entfernen Moleküle, welche im Überschuss vorliegen, wie etwa Kalium, aus dem Gehirn. Für eine allgemeine Übersicht siehe Goldstein und Betz, 1986 und Betz et al., 1994 (14; 15).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Piperazinbenzothiazolderivate, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Figure 00040001
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Abschnitte enthalten Definitionen der verschiedenen chemischen Einheiten, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet sind, und sollen einheitlich in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen gelten, sofern nicht eine ansonsten ausdrücklich dargelegte Definition eine breitere Definition ergibt.
  • "C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf einwertige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • "Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z. B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z. B. Naphthyl). Zu bevorzugtem Aryl gehören Phenyl, Naphthyl, Phenantrenyl und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
  • "Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische heteroaromatische Gruppe oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit kondensiertem Ring. Zu speziellen Beispielen für heteroaromatische Gruppen gehören optional substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
  • "C1-C6-Alkylheteroaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen, die vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und wenigstens 1 oder 2 Stellen einer Alkenyl-Ungesättigtheit aufweisen. Zu bevorzugten Alkenylgruppen gehören Ethenyl (-CH=CH2), n-2-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkenylaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkenylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich 2-Phenylvinyl und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkenylheteroaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkenylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-(3-Pyridinyl)vinyl und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylgruppen, die vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und wenigstens 1–2 Stellen einer Alkinyl-Ungesättigtheit aufweisen, zu bevorzugten Alkinylgruppen gehören Ethinyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkinylaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkinylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich Phenylethinyl und dergleichen.
  • "C2-C6-Alkinylheteroaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkinylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-Thienylethinyl und dergleichen.
  • "C3-C8-Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z. B. Cyclohexyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z. B. Norbornyl). Zu bevorzugtem Cycloalkyl gehören Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl und dergleichen.
  • "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine C3-C8-Cycloalkylgruppe gemäß der vorstehenden Definition, in welcher bis zu 3 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR, wobei R als Wasserstoff oder Methyl definiert ist. Zu bevorzugtem Heterocycloalkyl gehören Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 1-Methylpiperazin, Morpholin und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylcycloalkyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Cycloalkylsubstituenten, einschließlich Cyclohexylmethyl, Cyclopentylpropyl und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heterocycloalkylsubstituenten, einschließlich 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 4-Morpholinylmethyl, (1-Methyl-4-piperidinyl)methyl und dergleichen.
  • "Carboxy" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OH.
  • "C1-C6-Alkylcarboxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Carboxysubstituenten, einschließlich 2-Carboxyethyl und dergleichen.
  • "Acyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)R, wobei R "C1-C6-Alkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylacyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acylsubstituenten, einschließlich 2-Acetylethyl und dergleichen.
  • "Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)R, wobei R "C1-C6-Alkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylacyloxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituenten, einschließlich 2-(Acetyloxy)ethyl und dergleichen.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-R, wobei R "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Zu bevorzugten Alkoxygruppen gehören z. B. Methoxy, Ethoxy, Phenoxy und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylalkoxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Alkoxysubstituenten, einschließlich 2-Ethoxyethyl und dergleichen.
  • "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OR, wobei R H, "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Alkoxycarbonylsubstituenten, einschließlich 2-(Benzyloxycarbonyl)ethyl und dergleichen.
  • "Aminocarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR', wobei jedes R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylaminocarbonyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Aminocarbonylsubstituenten, einschließlich 2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl und dergleichen.
  • "Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)R', wobei jedes R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" ist.
  • "C1-C6-Alkylacylamino" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acylaminosubstituenten, einschließlich 2-(Propionylamino)ethyl und dergleichen.
  • "Ureido" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)NR'R'', wobei jedes R, R', R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkyl aryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "Cycloalkyl" oder "Heterocycloalkyl" ist und wobei R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, optional einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "C1-C6-Alkylureido" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Ureidosubstituenten, einschließlich 2-(N'-Methylureido)ethyl und dergleichen.
  • "Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NRR', wobei jedes R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" oder "Cycloalkyl" oder "Heterocycloalkyl" ist und wobei R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, optional einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "C1-C6-Alkylamino" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Aminosubstituenten, einschließlich 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl und dergleichen.
  • "Ammonium" bezieht sich auf eine positiv geladene Gruppe -N+RR'R'', wobei jedes R, R', R'' unabhängig voneinander "C1-C6-Alkyl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" oder "Cycloalkyl" oder "Heterocyloalkyl" ist und wobei R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, optional einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
  • "Sulfonyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe -OSO2-R, worin R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl", das mit Halogenen substituiert ist, z. B. eine OSO2-CF3-Gruppe, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "C1-C6-Alkylsulfonyloxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Sulfonyloxysubstituenten, einschließlich 2-(Methylsulfonyloxy)ethyl und dergleichen.
  • "Sulfonyl" bezieht sich auf eine Gruppe "-SO2-R", worin R ausgewählt ist aus H, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl", das mit Halogenen substituiert ist, z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "C1-C6-Alkylsulfonyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Sulfonylsubstituenten, einschließlich 2-(Methylsulfonyl)ethyl und dergleichen.
  • "Sulfinyl" bezieht sich auf eine Gruppe "-S(O)-R", worin R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl", das mit Halogenen substituiert ist, z. B. eine -SO-CF3-Gruppe, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • "C1-C6-Alkylsulfinyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Sulfinylsubstituenten, einschließlich 2-(Methylsulfinyl)ethyl und dergleichen.
  • "Sulfanyl" bezieht sich auf Gruppen -S-R, wobei R "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Zu bevorzugten Sulfanylgruppen gehören Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl und dergleichen.
  • "C1-C6-Alkylsulfanyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Sulfanylsubstituenten, einschließlich 2-(Ethylsulfanyl)ethyl und dergleichen.
  • "Sulfonylamino" bezieht sich auf eine Gruppe -NRSO2-R', wobei jedes R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" ist.
  • "C1-C6-Alkylsulfonylamino" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Sulfonylaminosubstituenten, einschließlich 2-(Ethylsulfonylamino)ethyl und dergleichen.
  • "Substituiert oder unsubstituiert": sofern sie nicht anderweitig durch die Definition des einzelnen Substituenten eingeengt sind, können die vorstehend dargelegten Gruppen wie "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl", "Aryl" und "Heteroaryl" usw. -Gruppen optional mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "C1-C6-Alkylaryl", "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl", "Amino", "Ammonium", "Acyl", "Acyloxy", "Acylamino", "Aminocarbonyl", "Alkoxycarbonyl", "Ureido", "Aryl", "Heteroaryl", "Sulfinyl", "Sulfonyl", "Alkoxy", "Sulfanyl", "Halogen", "Carboxy", Trihalogenmethyl, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro und dergleichen. Alternativ könnte diese Substitution auch Situationen umfassen, in denen ein Ringschluss von benachbarten Substituenten erfolgt ist, insbesondere wenn vizinale funktionelle Substituenten beteiligt sind, wobei somit z. B. Lactame, Lactone, cyclische Anhydride, aber auch Acetale, Thioacetale und Aminale gebildet werden, die durch einen Ringschluss beispielsweise bei einem Versuch, eine Schutzgruppe zu erhalten, gebildet werden.
  • "Pharmazeutisch annehmbare Salze oder Komplexe" bezieht sich auf Salze oder Komplexe der nachstehend identifizierten Verbindungen der Formeln (I) und (II), welche die gewünschte biologische Aktivität beibehalten. Zu Beispielen für solche Salze gehören Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen) gebildet sind, und Salze, die mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure gebildet sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Verbindungen können auch als pharmazeutisch annehmbare quartäre Salze verabreicht werden, die dem Fachmann bekannt sind, zu denen speziell das quartäre Ammoniumsalz mit der Formel -NR, R', R''+Z– gehört, wobei R, R', R'' unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl ist und Z ein Gegenion, einschließlich Chlorid, Bromid, Iodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie etwa Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Malest, Malst, Fumarat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamat, Mandelat und Diphenylacetat), ist.
  • "Pharmazeutisch aktives Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, welche nach der Verabreichung an den Empfänger in der Lage ist, direkt oder indirekt die in dieser Anmeldung offenbarte Aktivität zu ergeben.
  • "Enantiomerer Überschuss" (ee) bezieht sich auf die Produkte, die durch eine asymmetrische Synthese, d. h. eine Synthese, an der nicht-racemische Ausgangsmaterialien und/oder Reagenzien beteiligt sind, oder eine Synthese, die wenigstens einen enantioselektiven Schritt umfasst, erhalten werden, wodurch ein Überschuss von einem Enantiomer in der Größenordnung von wenigstens ungefähr 52% ee erhalten wird.
  • Diese Formel umfasst auch ihre Tautomere, ihre geometrischen Isomere, ihre optisch aktiven Formen wie Enantiomere, Diastereomere und ihre Racematformen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Formel (I) sind Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet sind, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Malest-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und para-Toluolsulfonat-Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen mit der Formel I.
  • Figure 00110001
  • R in Formel (I) ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkenylaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkenylheteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkinylaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkinylheteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C3-C8-Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heterocycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylcycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylcarboxy, Acyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylacyl, Acyloxy, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylacyloxy, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylalkoxy, Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Acylamino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylacylamino, Ureido, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylureido, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylamino, Sulfonyloxy, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylsulfonyloxy, Sulfonyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylsulfinyl, Sulfanyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylsulfanyl, Sulfonylamino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylsulfonylamino.
  • R1 ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, insbesondere C1-C3-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl oder -CF3, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C2-C6-Alkinyl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl, -C(O)-OR2-, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2 ', -(SO2)R2, wobei
    R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkenyl, unsubstituiertem oder substituiertem C2-C6-Alkinyl, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl, unsubstituiertem oder substituiertem Heteroaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylaryl, unsubstituiertem oder substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl. Vorzugsweise ist R1 H.
  • n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3, mehr bevorzugt ist es 1.
  • Gemäß einer mehr bevorzugten Ausführungsform sind das Piperazinbenzothiazolderivat gemäß der vorliegenden Erfindung solche, worin R Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxy, C1-C6-Alkylacyloxy, Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl ist. Speziell ist R H oder C1-C3-Alkyl, insbesondere eine Methyl- oder Ethyleinheit, oder C1-C6-Alkylalkoxy.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die entsprechenden Tautomere mit der folgenden Formel:
    Figure 00120001
  • Spezifische Piperazinbenzothiazolderivate gemäß der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
    1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-benzyl-piperazin-1-yl)methyl]-benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
    1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperazin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril
    1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-formylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril
    [2-({4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl](1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril
    (3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)benzyloxy]-pyrimidin-4-yl}-acetonitril
    4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-carbonsäure-methylester
    2-[4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)piperazin-1-yl]-acetamid
    (2-{4-[4-(2-Amino-acetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-(3H-benzothiazol-2-yliden)-acetonitril
    [4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-yl]-essigsäure-methylester
    (3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}pyrimidin-4-yl)-acetonitril
    4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-carbonsäure-dimethylamid
    (3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzyloxy]-pyrimidin-4-yl}-acetonitril
    (3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die geometrischen Isomere, die optisch aktiven Formen, Enantiomere, Diastereomere von Verbindungen gemäß Formel I, sowie ihre Racemate und auch pharmazeutisch annehmbare Salze sowie die pharmazeutisch aktiven Piperazinbenzothiazolderivate der Formel I ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von JNKs, insbesondere von JNK3 und können deshalb bei der Behandlung von Störungen verwendet werden, die durch JNKs vermittelt werden. Überraschenderweise weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine beträchtliche Fähigkeit zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke auf und sind deshalb besonders brauchbar bei der Behandlung von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen. Folglich besteht ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung in der Verwendung der Piperazinbenzothiazolderivate der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Piperazinbenzothiazolderivate gemäß Formel I oder II für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen der neuen Benzothiazolderivate gemäß den Formeln I oder II. Ein allgemeiner synthetischer Zugang zu den Verbindungen gemäß Formel I ist in Schema I dargelegt. Schema I
    Figure 00140001
  • Wie in dem vorstehenden Schema I veranschaulicht ist, werden die Ausgangsverbindungen der Formel III mit (geeignet substituierten (aktivierten) Pyrimidinen), wie Halogenpyrimidinen, z. B. 2,4-Dichlorpyrimidin der Formel VI umgesetzt, um die Pyrimidino-benzothiazol-Verbindungen IV zu ergeben. Vorzugsweise werden solche Reaktionen in Gegenwart von geeigneten Basen, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen in einer wasserfreien inerten Atmosphäre, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie DMF, DMA, MeCN oder THF bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –78°C bis 100°C durchgeführt.
  • Benzothiazole der Formel III sind entweder kommerziell erhältlich, wie etwa von Maybridge Chemical Co. Ltd., oder können aus kommerziell erhältlichen Verbindungen durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Halogenierte Pyrimidine, z. B. 2,4-Dichlorpyrimidin der Formel VI, sind ebenfalls entweder kommerziell erhältlich, wie etwa von Aldrich, Fluka, Sigma und dergleichen, oder können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Um die endgültigen Piperazinbenzothiazole der Formel (I) zu erhalten, werden die Zwischenverbindungen der Formel (IV) vorzugsweise mit geeigneten Alkoholen der Formel (V) umgesetzt, wie in Schema II veranschaulicht ist. Schema II
    Figure 00150001
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln wie DMF, DMA, NMP, DMSO oder ACN, am meisten bevorzugt in DMA oder MeCN, in Gegenwart einer geeigneten Base wie tBuOK, Cs2CO3 (Cäsiumcarbonat) mit oder ohne CuI, NaH oder dergleichen, am meisten bevorzugt NaH, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 25 bis 120°C durchgeführt. In einem bevorzugten Verfahren werden die Ausgangsverbindungen in Lösung in DMA in Gegenwart von NaH auf 25 bis zu 100°C erhitzt.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel (V) können durch einen synthetischen Ansatz erhalten werden, welcher in Schema III veranschaulicht ist. In diesem Schema III ist der Ausgangsbaustein Methyl-p-toluat, um einen Benzylalkohol herzustellen. Im Fall eines Phenethylalkohols oder eines Phenylpropylalkohols nach Formel (V) kann Methyl-p-toluat durch die entsprechenden Ausgangsmaterialien ersetzt werden, die kommerziell erhältlich sind oder durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Schema III
    Figure 00160001
  • So wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, bezieht sich "Behandeln" auf das Hemmen oder Anhalten der Entwicklung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens und/oder auf das Herbeiführen der Verringerung, Remission oder Regression der Symptome einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens. Fachleute verstehen, dass verschiedene Methoden und Assays verwendet werden können, um die Entwicklung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens zu beurteilen, und entsprechend können verschiedene Methoden und Assays verwendet wenden, um die Verringerung, Remission oder Regression der Symptome einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens zu beurteilen.
  • Wenn sie als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden die Piperazinbenzothiazolderivate der vorliegenden Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Folglich liegen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Excipiens dafür umfassen, ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Ein Fachmann kennt eine ganze Reihe solcher Träger-, Verdünnungsmittel- oder Excipiens-Verbindungen, die sich zum Formulieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung eignen. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung als ein Medikament bereit.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlicherweise eingesetzten Adjuvans, Träger, Verdünnungsmittel oder Excipiens in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon gebracht werden und in einer solchen Form können sie als Feststoffe, wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie etwa Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheitsformen davon können Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe, umfassen und solche Dosiseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich übereinstimmt, welcher eingesetzt werden soll.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, zu denen eine orale, rektale, transdermale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intrathekale, intraperitoneale und intranasale Verabreichung gehören. Je nach dem beabsichtigten Verabreichungsweg werden die Verbindungen vorzugsweise entweder als injizierbare, topische oder orale Zusammensetzungen formuliert. Die Zusam mensetzungen für eine orale Verabreichung können in Form von unverpackten flüssigen Lösungen oder Suspensionen oder unverpackten Pulvern vorliegen. Häufiger jedoch werden die Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen dargeboten, um eine genaue Dosierung zu erleichtern. Der Begriff "Dosiseinheitsformen" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Dosiseinheiten für menschliche Subjekte und andere Säuger eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material, die so berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Excipiens enthält. Zu typischen Dosiseinheitsformen gehören vorgefüllte, vorabgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder Pillen, Tabletten, Kapseln oder dergleichen im Fall von festen Zusammensetzungen. In solchen Zusammensetzungen ist die Piperazinbenzothiazolverbindung gewöhnlich ein Nebenbestandteil (von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-% oder vorzugsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 40 Gew.-%), wobei der Rest verschiedene Vehikel oder Träger und Verarbeitungshilfsmittel sind, die zum Bilden der gewünschten Dosierungsform hilfreich sind.
  • Flüssige Formen, die sich für eine orale Verabreichung eignen, können ein geeignetes wässriges oder nicht-wässriges Vehikel mit Puffern, Suspendiermitteln und Arzneizubereitungsmitteln (dispensing agents), Färbemitteln, Aromastoffen und dergleichen einschließen. Feste Formen können z. B. beliebige der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen mit ähnlicher Beschaffenheit einschließen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; ein Excipiens wie Stärke oder Lactose, ein Zerfallhilfsmittel wie Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Sucrose oder Saccharin; oder ein Aromastoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma.
  • Injizierbare Zusammensetzungen beruhen typischerweise auf injizierbarer steriler Kochsalzlösung oder phosphatgepufferter Kochsalzlösung oder anderen injizierbaren Trägern, die im Fachgebiet bekannt sind. Wie vorstehend erwähnt, sind die Piperazinbenzothiazolderivate der Formel I in solchen Zusammensetzungen typischerweise ein Nebenbestandteil, häufig im Bereich zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, wobei der Rest der injizierbare Träger und dergleichen ist.
  • Die vorstehend beschriebenen Komponenten für oral verabreichte oder injizierbare Zusammensetzungen sind lediglich repräsentativ. Weitere Materialien sowie Verarbeitungsmetho den und dergleichen sind in Teil 8 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania angegeben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Formen mit anhaltender Freigabe oder aus Arzneimittelverabreichungssystemen mit anhaltender Freigabe verabreicht werden. Eine Beschreibung von repräsentativen Materialien für eine anhaltende Freigabe kann man ebenfalls in den Materialien in Remington's Pharmaceutical Sciences finden.
  • Im Folgenden soll die vorliegende Erfindung mittels einiger Beispiele veranschaulicht werden, die nicht so aufgefasst werden sollen, als würden sie den Umfang der Erfindung beschränken.
  • Die HPLC-, NMR- und MS-Daten, die in den nachstehend beschriebenen Beispielen angegeben sind, wurden wie folgt erhalten: HPLC: Säule Waters Symmetry C8 50 × 4,6 mm, Bedingungen: a- MeCN/H2O 0,09% TFA, 0 bis 100% (10 min); b- MeCN/H2O, 5 bis 100% (8 min), max plot 230–400 nm; Massenspektren: PE-SCIEX API 150 EX (APCI und ESI), LC/MS-Spektren: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz.
  • Die Aufreinigungen wurden wie folgt erhalten: Präparative HPLC Waters Prep LC 4000-System, ausgerüstet mit den Säulen Prep Nova-Pak®HR C186 μm 60Å, 40 × 30 mm (bis zu 100 mg) oder 40 × 300 mm (bis zu 1 g). Alle Aufreinigungen wurden mit einem Gradienten von MeCN/H2O 0,09% TFA durchgeführt.
  • Beispiel A: Herstellung der Zwischenverbindung (IV); (siehe Schema 1)
  • 1,3-Benzothiazol-2-yl(2-chlor-4-pyrimidinyl)-acetonitril
  • Zu einer gerührten Suspension von NaH (60% in Öl, 9,2 g, 0,23 mol) in trockenem THF (200 ml) wurde eine Lösung von 1,3-Benzothiazol-2yl-acetonitril (20 g, 0,15 mol) in trockenem THF (200 ml) unter einer Inertatmosphäre tropfenweise zugegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2,4-Dichlorpyrimidin (17,1 g, 0,15 mol) in trockenem THF (200 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Inertatmosphäre bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials rühren gelassen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser beendet und das THF wurde abgedampft. Wasser wurde zugegeben und die Suspension wurde mit wässrigem HCl 1 M leicht angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser bis zur Neutralität und anschließend mit Hexan gewaschen, um das Öl zu entfernen. Der rohe Feststoff wurde unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei 28 g (84%) der Titelverbindung als ein hellbraunes Pulver erhalten wurden: Schmelzpunkt 246°C Zers.; MS: 286,8 (M+1); HPLC (Bedingungen a, 268 nm) 97%, rt. 5,66 min; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,25 (br s, 1H, austauschbar), 8,09 (d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,96 (br d, 1H).
    CHN-Analyse: C13H7ClN4S: berechnet: C, 54,19%, H 2,48%, N 19,45%; gefunden: C 53,35%, H 2,77%, N 17,62
  • Beispiel B: Herstellung der Zwischenverbindung (Va), (siehe Schema 3)
  • (4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol
  • Schritt 1: Methyl-p-toluat
  • Zu einer Lösung von p-Toluylsäure (175 g, 1,28 mol) in Methanol (2 l) wurde tropfenweise Thionylchlorid (612 g, 5,14 mol) unter Rühren bei 5°C zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht refluxiert, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer 10%-igen wässrigen NaHCO3-Lösung (pH ~ 8) behandelt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, wobei Methyl-p-toluat als farblose Flüssigkeit (180 g, 93%) erhalten wurde.
  • Schritt 2: 4-Methoxy-carbonyl-benzyl-bromid
  • Zu einem Gemisch aus Methyl-p-toluat (180 g, 1,2 mol) und N-Bromsuccinimid (235 g, 1,32 mol) in CCl4 (2 l) wurde in Portionen Benzoylperoxid (18 g, 0,1-fach) bei 50°C zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden refluxiert. Dann wurde das Gemisch auf 40°C abkühlen gelassen und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei 4-Methoxy-carbonyl-benzyl-bromid (252 g, 91%) als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurde.
  • Schritt 3: N-Methyl(4-methoxycarbonylbenzyl)piperazin
  • Zu einer Lösung von N-Methylpiperazin (80 g, 0,91 mol) und Triethylamin (232 g, 2,29 mol) in absolutem Alkohol (1750 ml) wurde eine Lösung von 4-Methoxycarbonylbenzylbromid (252 g, 1,1034 mol) in absolutem Alkohol (250 ml) bei 0°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in 1,5 N HCl (3 l) aufgenommen und dann mit Diethylether (3-mal) und Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit einer 10%-igen wässrigen NaOH-Lösung neutralisiert und mit einer 10%-igen wässrigen NaHCO3-Lösung bis zu pH = 8 basisch gemacht. Das Produkt wurde mit CHCl3 extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie CHCl3/MeOH gereinigt, wobei N-Methyl(4-methoxycarbonylbenzyl)piperazin (150 g, 70%) als eine braune Flüssigkeit erhalten wurde.
  • Schritt 4: (4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol
  • Zu einem Gemisch aus LAH (36 g, 0,957 mol) in trockenem THF (1750 ml) wurde eine Lösung von N-(4-Methoxycarbonylbenzyl)bromid (150 g, 0,638 mol) in trockenem THF (250 ml) bei 0°C unter N2 tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N2 gerührt, dann mit einer 10%-igen wässrigen NaOH-Lösung versetzt, um die Reaktion zu beenden. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (1 l) aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel verdampfte, wobei N-Methyl(4-hydroxymethylbenzyl)piperazin (96 g, 73%) als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurde.
    M+ (ES): 221,2
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,26-7,19 (m, 4H), 5,11 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,39-2,20 (m, 8H), 2,12 (s, 3H)
  • In ähnlicher Weise können die folgenden Zwischenverbindungen erhalten werden.
  • (3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,27-7,11 (m, 4H), 5,17-5,13 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,41-2,21 (m, 8H), 2,13 (s, 3H)
  • 4-(4-Hydroxymethyl-benzyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    • M+ (ES): 307,2
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,27-7,21 (m, 4H), 5,12 (t, J = 5,65 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,65 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,28 (br t, 4H), 2,27 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,40 (s, 9H).
  • {4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl}methanol
    • Ausbeute = 78%, M+ (ES): 235,3;
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,26-7,19 (m, 4H), 5,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 (br d, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,44-2,20 (m, 8H), 2,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • (4-{[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]methyl}phenyl)methanol
    • Ausbeute = 66%, M+ (ES): 265;
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,23-7,22 (m, 4H), 5,11 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,45 (br d, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,38 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 3,20 (s, 3H), 2,42 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,48-2,25 (m, 8H).
  • (4-{[4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl}phenyl)methanol;
    • Ausbeute = 78%, M+ (ES): 297
  • Beispiel 1: Herstellung von 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (Trimesylatsalz) (siehe Schema 2)
  • Zu einer Suspension von NaH (60% in Öl, 1,68 g, 69,75 mmol) in trockenem DMA (80 ml) wurde eine Lösung von (4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol (Verbindung von Formel V in Schema 2) (7,68 g, 34,88 mmol) in trockenem DMA (80 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur unter Inertatmosphäre gerührt. Eine Lösung von IV (5 g, 17,44 mmol) in DMA (80 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Suspension wurde bei 100°C unter Inertatmosphäre gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion heruntergekühlt und durch Zugabe von Wasser beendet. Die Lösungsmittel wur den abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. 10 ml EtOAc und Cyclohexan wurden zugegeben, um das restliche Öl aus dem NaH abzufangen, und die Lösung wurde einen Tag bei 4°C aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und bis zu neutralem pH mit Wasser und anschließend mit Cyclohexan gewaschen, wobei 6,17 g rohe Base erhalten wurde.
  • 3,5 g der rohen Base wurde in Wasser (auf 125 ml) aufgenommen und 1,25 ml Methansulfonsäure wurde zugegeben. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei ein orange-gelber Feststoff erhalten wurde, welcher mit ACN gewaschen und unter Vakuum bei 30°C getrocknet wurde, wobei 4,99 g (Ausbeute = 66%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurden.
    M– (ESI): 469,1; M+ (ESI): 471,16; HPLC (Bedingungen b, max plot) %, rt. 2,01 min.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,30 (sehr br s, 1H), 8,06-8,03(m, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,88 (br d, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,85-3,57 (m, 4H), 3,48-3,26 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,48 (s, 9H).
  • Beispiel 2: Herstellung von 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-[{4-[(4-benyl-piperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (2 Mes)
  • Die Titelverbindung wurde durch Durchführen der gleichen Arbeitsvorschrift, die im vorstehenden Beispiel 1 angegeben ist, erhalten, wobei (4-(4-Benzyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)methanol anstelle von (4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol verwendet wird.
    Ausbeute: 42%; M– (ESI) 545,7; M+ (ESI) 547,2; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99,8%, rt. 2,52 min.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,95-7,93 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 8H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,75 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,45-4,15 (m, 4H), 3,60-3,30 (m, 4H), 3,25, 2,90 (m, 4H).
  • Beispiel 3: Herstellung von (3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)benzyloxy]-pyrimidin-4-yl}-acetonitril
  • Die Titelverbindung wurde durch Durchführen der gleichen Arbeitsvorschrift, die in dem vorstehenden Beispiel 1 angegeben ist, erhalten, wobei {4-[(4-Ethylpiperazin-1-yl)-methyl]-phenyl}methanol anstelle von (4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol verwendet wird.
    Ausbeute: 83%, M+ (ES): 485,18; HPLC (Bedingungen b, max plot) 97,8%, rt. 2,06 min.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (br d, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,73 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,42-4,23 (m, 2H), 3,76-3,38 (m, 4H), 3,32-2,89 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 4: Herstellung von (3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril (3TFA)
  • Die Titelverbindung wurde durch Durchführen der gleichen Arbeitsvorschrift, die in dem vorstehenden Beispiel 1 angegeben ist, erhalten, wobei (4-{[4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl]-methyl}phenyl)methanol anstelle von (4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol verwendet wird.
    Ausbeute: 33%, M+ (ES): 515,06; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99,5%, rt. 2,10 min.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (br d, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,70 (br d, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,50-2,90 (m, 13H).
  • Beispiel 5: Herstellung von 1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperazin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril (3TFA)
  • Die Titelverbindung wurde durch Durchführen der gleichen Arbeitsvorschrift, die in dem vorstehenden Beispiel 1 angegeben ist, erhalten, wobei 4-(4-Boc-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol anstelle von 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl-phenyl)-methanol verwendet wird. Somit wird eine Boc-geschützte rohe Base erhalten.
  • Die Boc-geschützte rohe Base wurde in einem Gemisch aus DCM/TFA (9:1) aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DCM wurde bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether verrieben, anschließend abfiltriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Nach der Aufreinigung durch präparative HPLC wurden die reinen Fraktionen gesammelt und lyophilisiert, wobei 3,03 g (34%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurde.
    Ausbeute = 34%; M– (ES) 455,2; M+ (ES) 457,4; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99,7%, rt. 1,98 min;
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,00 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (br d, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,32-3,18 (m, 4H), 3,13-2,92 (m, 4H).
  • Beispiel 6: Herstellung von 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-formylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril (2TFA)
  • Die in Beispiel 3 erhaltene Boc-entschützte rohe Base (0,6 g, 1,31 mmol) wurde in 15 ml Methylformiat in einem geschlossenem Gefäß suspendiert. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Tage bei 40°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und anschließend mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 0,26 g der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurde.
    Ausbeute = 28%; M– (ES) 483,3; M+ (ES) 485,5; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99,7%, rt. 2,18 min.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96-7,84 (sehr br d, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,73 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,05-2,80 (m, 8H).
  • Beispiel 7: Herstellung von (2-{4-[4-(2-Amino-acetyl)-piperazin-1-ylmethyl]benzyloxy}pyrimidin-4-yl)-(3H-benzothiazol-2-yliden)-acetonitril (2Mes) (3TFA)
  • Zu einer DMA-Lösung (40 ml) des Boc-entschützten Rohprodukts (2,9 g, 3,65 mmol), das in Beispiel 5 erhalten wurde, wurde Amberlyst A21 (0,7 g, 3,76 mmol) zugegeben und die Lö sung wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und zu dem Filtrat wurde eine Lösung von Boc-Glycin (0,74 g, 4 mmol), HOBt (0,73 g, 5,47 mmol), EDC (1,05 g, 5,47 mmol) und DIPEA (1,9 g, 14,6 mmol) in DMA (30 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der erhaltenen Rückstand in einem Gemisch aus MeOH und EtOAc suspendiert und über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit EtOAc gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei 1,04 g der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
    Ausbeute = 10%, M+ (ES): 514,06; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99,9%, rt. 2,00 min.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,13-8,02 (m, 2H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,73 (br d, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,74 (br d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,73-3,10 (m, 8H).
  • Beispiel 8: Herstellung von [2-({4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl](1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (2TFA)
  • Zu einer DMA-Lösung (6 ml) von Boc-entschütztem Rohprodukt (0,3 g, 0,66 mmol), das in Beispiel 5 erhalten wurde, wurden Triethylamin (0,09 ml, 0,66 mmol) und Acetylchlorid (0,09 ml, 1,31 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde fast bis zur Trockne konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 0,1 g (21%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten wurde.
    M– (ES) 496,9; M+ (ES) 499,1; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99%, rt. 2,19 min
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,05 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93-7,84 (sehr br d, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,02-3,87 (m, 1H), 3,42-2,75 (m, 7H), 2,01 (s, 3H).
  • Beispiel 9: Herstellung von 4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-carbonsäure-dimethylamind (2TFA)
  • Zu einer DMA-Lösung (12 ml) von Boc-entschütztem Rohprodukt (0,5 g, 0,63 mmol), das in Beispiel 5 erhalten wurde, wurden Amberlyst A21 (1,12 g, 5,35 mmol) und Dimethylcarba moylchlorid (0,12 ml, 1,31 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Da sich kein Produkt bildete, wurde die Lösung 12 Tage auf Raumtemperatur erwärmt, um ein vollständiges Verschwinden des Ausgangsmaterials zu erhalten. Amberlyst wurde abfiltriert und Wasser wurde zu dem Filtrat zugegeben. Da sich kein Niederschlag bildete, wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 85 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 18%, M+ (ES): 528,09; HPLC (Bedingungen b, max plot) 98,9%, rt. 2,32 min
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,82 (sehr br s, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65-3,48 (m, 2H), 3,32-3,18 (m, 2H), 3,11-2,90 (m, 4H), 2,74 (s, 6H).
  • Auf ähnliche Weise kann die folgende Verbindung erhalten werden.
  • 4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-carbonsäure-methylester (2TFA)
    • Ausbeute = 32%, M+ (ES): 514,85; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99%, rt. 2,36 min
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94-7,91 (m, 2H), 7,73 (br d, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,73 (br d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,60-2,94 (m, 6H).
  • Beispiel 10: Herstellung von (3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethylpiperazin-1-ylmethyl)-benzyloxyl-pyrimidin-4-yl)-acetonitril (3TFA)
  • Zu einer DMA-Lösung (10 ml) von Boc-entschütztem Rohprodukt (0,5 g, 0,63 mmol), das in Beispiel 5 erhalten wurde, wurde Amberlyst A21 (0,7 g, 3,76 mmol) zugegeben und die Lösung wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 3-(Chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol und Kaliumcarbonat zugegeben. Die resultierende Suspension wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Ein vollständiges Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur und der Zugabe von 2,4 Äq von 3-(Chlormethyl)-1,2,4-oxadiazol erzielt. Nach der Filtration und dem Entfer nen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert, wobei 110 mg der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten wurden.
    Ausbeute = 20%, M+ (ES): 538,94; HPLC (Bedingungen b, max plot) 97%, rt. 2,31 min
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,34-3,17 (m, 2H), 3,12-2,88 (m, 4H), 2,58-2,41 (m, 2H).
  • Auf ähnliche Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden.
  • (3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril (3TFA)
    • Ausbeute = 22%, M+ (ES): 500,92; HPLC (Bedingungen b, max plot) 99,3%, rt. 2,03 min
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (sehr br d, 1H), 7,74 (br d, 1H), 7,58 (br d, 2H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,71 (br d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,20-3,60 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,52-3,34 (m, 2H), 3,20-2,92 (m, 4H)
  • [4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-yl]-essigsäure-methylester (3TFA)
    • Ausbeute = 14%, M+ (ES): 528,85; HPLC (Bedingungen b, max plot) 98%, rt. 2,38 min
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94-7,91 (m, 2H), 7,73 (br d, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,71 (br d, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,49-3,36 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,73-2,54 (m, 2H)
  • 2-[4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-yl]-acetamid (3TFA)
    • Ausbeute = 16%, M+ (ES): 513,95; HPLC (Bedingungen b, max plot) 93%, rt. 2,08 min
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (br d, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,46 (br d, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,72 (br d, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,30-2,65 (m, 12H).
  • Beispiel 11: Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die nicht darauf beschränkt ist.
  • Formulierung 1 – Tabletten
  • Eine Piperazinbenzothiazolverbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem trockenem Gelatine-Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:2 vermischt. Eine kleinere Menge an Magnesiumstearat wird als Schmiermittel zugegeben. Aus dem Gemisch werden in einer Tablettenpresse 240–270 mg-Tabletten (80–90 mg aktive Piperazinbenzothiazolverbindung pro Tablette) gebildet.
  • Formulierung 2 – Kapseln
  • Eine Piperazinbenzothiazolverbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem Stärke-Verdünnungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:1 vermischt. Das Gemisch wird in 250 mg-Kapseln (125 mg aktive Piperazinbenzothiazolverbindung pro Kapsel) eingefüllt.
  • Formulierung 3 – Flüssigkeit
  • Eine Piperazinbenzothiazolverbindung der Formel I (1250 mg), Sucrose (1,75 g) und Xanthangummi (4 mg) werden vermischt, durch ein Nr. 10 mesh US Sieb geleitet und dann mit einer zuvor hergestellten Lösung von mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (11:89, 50 mg) in Wasser vermischt. Natriumbenzoat (10 mg), Aromastoff und Farbstoff werden mit Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 5 ml herzustellen.
  • Formulierung 4 – Tabletten
  • Eine Piperazinbenzothiazolverbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem trockenem Gelatine-Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:2 vermischt. Eine kleinere Menge an Magnesiumstearat wird als Schmiermittel zugegeben. Aus dem Ge misch werden in einer Tablettenpresse 450–900 mg-Tabletten (150–300 mg aktive Piperazinbenzothiazolverbindung) hergestellt.
  • Formulierung 5 – Infektion
  • Eine Piperazinbenzothiazolverbindung der Formel I wird in einem injizierbaren wässrigen Medium aus gepufferter steriler Kochsalzlösung bis zu einer Konzentration von ungefähr 5 mg/ml gelöst.
  • Beispiel 12: Biologische Assays
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können den folgenden Assays unterzogen werden:
  • a) JNK2 und -3 in vitro-Assay:
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren von JNKs, insbesondere von JNK2 und -3. Die Phosphorylierung von c-jun durch JNK2 oder JNK3 kann durch Verfolgen des Einbaus von 33P in c-jun unter Befolgung der nachstehenden Arbeitsvorschrift bestimmt werden. Die inhibitorische Aktivität der Verbindungen nach Formel I gegenüber einer c-jun-Phosphorylierung durch JNK wird bestimmt durch Berechnen der Phosphorylierungsaktivität in Gegenwart oder Abwesenheit von Verbindungen nach Formel I.
  • JNK3 und/oder -2-Assays werden in MTT-Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt: Inkubation von 0,5 μg von rekombinantem, voraktiviertem GST-JNK3 oder GST-JNK2 mit 1 μg von rekombinantem, biotinyliertem GST-c-Jun und 2 μM 33γ-ATP (2 nCi/μl) in Gegenwart oder Abwesenheit von Verbindungen nach Formel I und in einem Reaktionsvolumen von 50 μl, enthaltend 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2; 1 mM Dithiothreitol und 100 μM NaVO4. Die Inkubation wird 120 min bei Raumtemperatur durchgeführt und wird durch die Zugabe von 200 μl einer Lösung beendet, die 250 μg Streptavidin-beschichtete SPA-Perlen (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 und 50 μM ATP in Phosphat-Kochsalzlösung-Puffer enthält.
  • Nach 60 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur werden die Perlen durch 5 Minuten Zentrifugation bei 1500 × g sedimentiert, in 200 μl PBS, das 5 mM EDTA, 0,1% Triton X-100 und 50 μM ATP enthält, resuspendiert und die Radioaktivität wird, nach einer Sedimentation der Perlen wie vorstehend beschrieben, in einem β-Szintillationszähler gemessen.
  • Die getesteten Verbindungen nach Formel I weisen eine Hemmung (IC50) im Hinblick auf JNK3 von weniger als 10 μM, vorzugsweise weniger als 1 μM und mehr bevorzugt weniger als 0,25 μM auf.
  • b) Globale Ischämie bei Wüstenrennmäusen
  • Die Fähigkeit der in Formel I beschriebenen JNK-Inhibitoren, den Zelltod während eines Schlaganfalls zu verhindern, kann unter Verwendung der folgenden Arbeitsvorschrift beurteilt werden:
    Die bilaterale Carotis-Okklusion bei Wüstenrennmäusen ist ein gut beschriebenes Tiermodell eines akuten ischämischen Schlaganfalls und erfordert relativ einfache Operationsmethoden.
  • Die neuronale Degeneration im Hippokampus entwickelt sich über mehrere Tage und wird häufig als „verzögerter neuronaler Tod" bezeichnet. Außerdem ist die histologisch beobachtete Neurodegeneration offensichtlich und kann leicht quantifiziert werden (11). Außerdem entspricht die bei der Wüstenrennmaus auftretende Histopathologie der in der hippokampalen CA1-Region des menschlichen Gehirns nach einem Herzstillstand beobachteten Histopathologie. Selbst Untersuchungen des Verhaltens, wie Gedächtnistests, konnten im Fall der Wüstenrennmäuse durchgeführt werden. Diese Art von Tests zur Einschätzung des Grades der Erholung ist bei anderen Modellen wie etwa bei Ratten, deren Lernvermögen viel geringer ist, nicht leicht durchzuführen (12).
  • Die neuroprotektive Wirkung nach Formel I zum Schützen kann unter Verwendung des globalen Ischämie-Modells bei der Wüstenrennmaus und einer solchen Arbeitsvorschrift beurteilt werden:
  • -1- Verfahren
  • * Operation
    • – Anästhesie mit Isofluran (0,5–4%)
    • – Die gemeinsamen Carotisarterien (links und rechts) werden von Gewebe befreit.
    • – Okklusion der Arterien unter Verwendung von Bulldogklemmen während 5 min.
    • – Entfernen der Klemmen (Reperfusion)
    • – Unterbringung der Tiere unter einer Heizlampe bis zum Erwachen.
    • – Unterbringung der Tiere in der Tierzuchtanlage in Einzelkäfigen.
  • * Tötung der Tiere
    • – 7 Tage nach der Ischämie (Enthauptung oder Überdosis von Pentobarbital).
    • – Entnahme von Gehirnproben
  • * Histologische Parameter
    • – Einfrieren des Gehirns in Isopentan (–20°C)
    • – Schneiden des Hippokampus in Scheiben unter Verwendung eines Kryomikrotoms (20 μm).
    • – Anfärben mit dem Kresylviolett-Verfahren
    • – Bewertung der Läsionen (in den CA1/CA2-Unterregionen des Hippokampus) durch eine modifizierte Gerhard & Boast-Bewertung (13).
  • -2- Behandlung
    • – Verabreichung (ip) der Verbindung nach Formel I oder des Vehikels: 15 min, 24 Stunden und 48 Stunden nach der Reperfusion (5–10 min nach der Erholung von der Anästhesie).
    • – Standardarbeitsvorschrift
  • Es werden insgesamt 40 Tiere eingesetzt; diese Tiere werden in 5 Gruppen von je 8 Tieren unterteilt:
    • Gruppe A: Kontrolle (Kochsalzlösung)
    • Gruppen B–D: Testverbindung wird in drei verschiedenen Dosen verabreicht (10 mg/kg; 20 mg/kg, 40 mg/kg);
    • Gruppe E: Referenzverbindung (Orotsäure 3 × 300 mg/kg, ip).
  • Für die in Beispiel 1 angegebene Testverbindung (d. h. 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)methyl]-benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril), die in dem vorstehend beschriebenen Assay in einer Konzentration von 40 mg pro kg verwendet wird, wird eine Hemmung des neuronalen Todes von ungefähr 60% bestimmt.
  • c) Beurteilung des Durchgangs durch die Blut-Hirn-Schranke: Hirn- und Plasma-Probenahme
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen brauchbar. Speziell weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine gute Fähigkeit auf, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Fähigkeit der Verbindungen nach den Formeln I oder II zum Durchgang durch die Blut-Hirn-Schranke kann unter Verwendung der nachstehenden Arbeitsvorschrift beurteilt werden. Die Aufgabe dieses Assays ist es, die Menge der Testverbindungen nach den Formeln I oder II im Gehirn von Ratten im Anschluss an eine iv-Verabreichung quantitativ zu bestimmen.
  • Sechs männliche CrI:CD(SD)Br Sprague Dawley-Ratten (ungefähr 8 Wochen alt und mit einem Gewicht von ungefähr 300 g) wurden in die folgenden drei Gruppen unterteilt:
  • Gruppe 1
  • 2 Tiere für eine iv-Verabreichung (10 mg/kg Testverbindung der Formel I in 0,9% NaCl zur Injektion). Die Testverbindung wird als Einzeldosis (Dosisregime) verabreicht. Die Probenahme erfolgt 0,25 h nach der Tötung.
  • Gruppe 2
  • 2 Tiere für eine iv-Verabreichung (10 mg/kg Testverbindung der Formel I in 0,9% NaCl zur Injektion). Die Testverbindung wird als Einzeldosis (Dosisregime) verabreicht. Die Probenahme erfolgt 0,5 h nach der Tötung.
  • Gruppe 3
  • 2 Tiere für eine iv-Verabreichung (10 mg/kg Testverbindung der Formel I in 0,9% NaCl zur Injektion). Die Testverbindung wird als Einzeldosis (Dosisregime) verabreicht. Die Probenahme erfolgt 1 h nach der Tötung.
  • Bei jeder festgesetzten Tötungszeit werden die Tiere der entsprechenden Gruppe mit Diethylether tief anästhesiert. Das Blut für die entsprechenden Blutproben wird in heparinisierten Röhrchen gesammelt und zentrifugiert, um die Blutzellen zu entfernen, wobei somit Plasma erhalten wird. Die Plasmaproben, die zu jeder Probenahmezeit (d. h. bei t = 0,25 h, 0,5 h, 1 h) von den Ratten von jeder Gruppe nach der Verabreichung der Testverbindung der Formel (I) erhalten werden, werden vereinigt, um 1 vereinigte Probe pro Probenahme Zeit pro Gruppe zu erhalten. Die Ratten werden dann durch Ausbluten getötet.
  • Für die Gehirnprobenahme wird das gesamte Gehirn (Großhirn und Kleinhirn) der getöteten Tiere entfernt. Gehirne von 2 Tieren pro Probenahmezeit (d. h. bei t = 0,25 h, 0,5 h, 1 h nach der Verabreichung) werden vereinigt, um eine vereinigte Probe pro Probenahmezeit zu erhalten. Jede vereinigte Probe wird in einem Lösungsmittelgemisch (Acetonitril/Methanol/Dimethylsulfoxid, 50:48:2, bezogen auf das Volumen) homogenisiert, zentrifugiert und der Überstand hinsichtlich der Testverbindung analysiert.
  • Die Konzentrationen in Plasmaproben und Gehirnhomogenaten werden gemäß einem analytischen HPLC-MS/MS-Verfahren quantitativ bestimmt, welches zweckmäßig für die Verbindung entwickelt wurde.
  • Die in diesem Assay verwendete Testverbindung ist die in Beispiel 1 angegebene Verbindung (d. h. 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril).
  • Die Konzentrationen der Testverbindung in Plasma- und Gehirnhomogenatproben, die durch HPLC-MS/MS bestimmt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 1 veranschaulicht. Tabelle 1: Plasma- und Gehirnkonzentrationen der Testverbindung (als Tri-TFA-Salz), die nach einer intravenösen Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg gefunden wurden.
    Vereinigte Proben (n = 2) Plasma ng/ml Gehirn ng/g Gehirn/Plasma-Verhältnis
    Zeit (h)
    0,25 2835 919 0,32
    0,5 2158 657 0,30
    1 1983 679 0,34
  • Aus Tabelle 1 ist ein erheblicher und anhaltender Durchgang der Textverbindung in das Gehirn ersichtlich.
  • Referenzen:
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    • 12. Block, F., Global Ischemia And Behavioural Deficits, Progress in Neurobiology 1999, 58: 279–295.
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    • 15. Goldstein und Betz, 1986, The Blood-Brain Barrier, Scientific American, September, 1986, S. 74–83.
    • 16. WO 01/47920

Claims (10)

  1. Piperazinbenzothiazolderivate nach Formel I
    Figure 00380001
    sowie ihre Tautomere, ihre geometrischen Isomere, ihre optisch aktiven Formen wie Enantiomere, Diastereomere und ihre Racematformen, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkenylaryl, C2-C6-Alkenylheteroaryl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkinylaryl, C2-C6-Alkinylheteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylcycloalkyl, C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, C1-C6-Alkylcarboxy, Acyl, C1-C6-Alkylacyl, Acyloxy, C1-C6-Alkylacyloxy, C1-C6-Alkylalkoxy, Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Acylamino, C1-C6-Alkylacylamino, Ureido, C1-C6-Alkylureido, Amino, C1-C6-Alkylamino, Sulfonyloxy, C1-C6-Alkylsulfonyloxy, Sulfonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-C6-Alkylsulfinyl, Sulfanyl, C1-C6-Alkylsulfanyl, Sulfonylamino, C1-C6-Alkylsulfonylamino; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkyl-aryl, Aryl oder Heteroaryl, C1-C6-Alkyl-heteroaryl, -C(O)-OR2-, -C(O)-R2, -C(O)-NR2R2', -(SO2)R2, wobei R2 und R2' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
  2. Piperazinbenzothiazolderivat nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff ist.
  3. Piperazinbenzothiazolderivat nach Anspruch 1 oder 2, wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxy, C1-C6-Alkylacyloxy, Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylaminocarbonyl.
  4. Piperazinbenzothiazolderivat nach Anspruch 3, wobei R H oder C1-C3-Alkyl oder C1-C6-Alkylalkoxy ist.
  5. Piperazinbenzothiazolderivat nach Anspruch 3, wobei R ein Methyl oder Ethyl ist.
  6. Piperazinbenzothiazolderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei n 1 ist.
  7. Piperazinbenzothiazolderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-benzyl-piperazin-1-yl)methyl]-benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril 1,3-Benzothiazol-2-yl(2-{[4-(piperazin-1-ylmethyl)benzyl]oxy}pyrimidin-4-yl)acetonitril 1,3-Benzothiazol-2-yl[2-({4-[(4-formylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl]acetonitril [2-({4-[(4-Acetylpiperazin-1-yl)methyl]benzyl}oxy)pyrimidin-4-yl](1,3-benzothiazol-2-yl)acetonitril (3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-ylmethyl-piperazin-1-ylmethyl)benzyloxy]-pyrimidin-4-yl}-acetonitril 4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-carbonsäure-methylester 2-[4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)piperazin-1-yl]-acetamid (2-{4-[4-(2-Amino-acetyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-(3H-benzothiazol-2-yliden)-acetonitril [4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)-piperazin-1-yl]-essigsäure-methylester (3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-methoxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril 4-(4-{4-[(3H-Benzothiazol-2-yliden)-cyano-methyl]-pyrimidin-2-yloxymethyl}-benzyl)piperazin-1-carbonsäure-dimethylamid (3H-Benzothiazol-2-yliden)-{2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzyloxy]-pyrimidin-4-yl}-acetonitril (3H-Benzothiazol-2-yliden)-(2-{4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-ylmethyl]-benzyloxy}-pyrimidin-4-yl)-acetonitril
  8. Piperazinbenzothiazolderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung als ein Medikament.
  9. Verwendung eines Piperazinbenzothiazolderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von zerebralen ischämischen Störungen oder ZNS-Störungen.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinbenzothiazolderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend den folgenden Schritt:
    Figure 00410001
    wobei R, R1 und n wie vorstehend beschrieben sind.
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