DE60316779T2

DE60316779T2 - Thiadiazolylpiperazin derivate geeignet für die behandlung bzw. prävention von schmerzen

Info

Publication number: DE60316779T2
Application number: DE60316779T
Authority: DE
Inventors: Donald J. Newtown KYLE; Qun Princeton SUN
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2023-03-01
Also published as: CY1107850T1; DE60316779D1; JP4663984B2; EP1487829A1; JP2005525365A; DK1487829T3; US20060074090A1; US20040006091A1; PT1487829E; WO2003074520A1; AU2003225617A1; US7342017B2; US6974818B2; ATE375341T1; EP1487829B1; ES2295609T3

Description

Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil der US-Provisional Anmeldungen Nr. 60/360,172, eingereicht am 1. März 2002 und US-Provisional Anmeldung Nr. 60/411,084, eingereicht am 17. September 2002, welche in ihrer Gesamtheit hiermit als Referenz eingefügt werden.
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Thiadiazolylpiperazin Verbindungen; Zusammensetzungen umfassend eine Thiadiazolylpiperazin Verbindung und die Verwendung dieser Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Schmerzen, Harninkontinenz („urinary incontinence", UI), einem Geschwür, entzündliche Darmkrankheit („Inflammatory-Bowel Disease", IBD), Reizdarmsyndrom („Irritable-Bowel-Syndrom” IBS), einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, Puritus Krankheit, Psychosen, kognitive Störung, Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkte Hirnfunktion, Huntington's Chorea, amyotrophe Lateralsklerose („Amyotrophic Lateral Sclerosis", ALS), Demenz, Retinopathie, Muskelkrampf, Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung an einem Tier, das derer bedarf.
2. Hintergrund der Erfindung
Schmerz ist das häufigste Symptom, für welches Patienten medizinischen Rat und Behandlung ersuchen. Schmerz kann akut oder chronisch sein. Während akuter Schmerz normalerweise selbst-limitierend ist, besteht chronischer Schmer für drei Monate oder länger und kann zu signifikanten Veränderungen in der Person eines Patienten, Lebensstil, funktionale Fähigkeit oder gesamter Lebensqualität (ihren (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100–107 (J. C. Bennett und F. Plum, Editoren, 20. Auflage, 1996)).
Schmerz wurde traditionell durch Verabreichen von nicht-opioiden Analgetika wie z. B. Acetylsalicylsäure, Cholin-Magnesium-Trisalicylat, Acetaminophen, Ibuprofen, Fenoprofen, Difusinal und Naproxen behandelt oder mit opioiden Analgetika einschließlich Morphin, Hydromorphon, Methadon, Levorphanol, Fentanyl, Oxycodon und Oxymorphon.
UI ist eine unkontrollierte Blasenentleerung, normalerweise verursacht durch Blasen-Detrusor-Muskelinstabilität. UI betrifft Leute allen Alters und Zuständen („levels") von körperlicher Gesundheit, beides in Pflegezuständen als auch in der Gesellschaft im Ganzen. Gegenwärtig betrifft UI 15 bis 30% der älteren Leute, die zu Hause leben, ein Drittel von solchen, die zu Hause gepflegt werden („acute-care settings") und mindestens die Hälfte von solchen Leuten, die in Langzeitpflegeeinrichtungen leben (R. M. Resnick, Lancet 346: 94 (1995)). Personen, die unter UI leiden, sind prädisporsiert für Harnwegsinfektionen, Druckgeschwüre, Perinealausschläge und Urosepsis. Psychosozial ist UI verbunden mit dem Gefühl der Peinlichkeit, sozialer Stigmatation, Depression und einem Risiko der Institutionalisierung (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9: 74 (1989)). Wirtschaftlich gesehen sind die Kosten von UI groß; in den Vereinigten Staaten allein entstehen Kosten im Gesundheitswesen, die mit UI verbunden sind, von über 15 Milliarden US-Dollar pro Jahr.
Psychologisch gesehen resultiert die Blasenkontraktion zu einem großen Teil aus einer Acetylcholin-induzierten Stimulation von post-ganglionischen Muskarin-Rezeptorstellen am glatten Blasenmuskel. Behandlungen von UI schließen die Verabreichung von Wirkstoffen, die Blasen-entspannende Eigenschaften aufweisen ein, welches hilft, die Blasen-Detrusor-Muskelüberaktivität zu steuern. Z. B. wurden Anticholinergetika („Anticholinergics") wie z. B. Propanthelinbromid und Glycopyrrolat und Kombinationen von glatten Muskelrelaxantien wie z. B. eine Kombination von razemischen Oxybutynin und Dicyclomin oder einem Anticholinergetikum verwendet, um UI zu behandeln (siehe z. B. A. J. Wein, Urol. Clin. N. Am. 22: 557–577 (1995); Levin et al., J. Urol. 128: 396–298 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63: 3 (1983); R. K. Mirakhur et al., Anasthesia 38: 1195–1204 (1983)). Diese Wirkstoffe sind jedoch nicht bei allen Patienten, die unter unkontrollierbarer Blasenkontraktion leiden, wirksam. Die Verabreichung von anticholinergetischen Medikationen stellt die Hauptstütze dieser Art von Behandlung dar.
Keine der bestehenden, kommerziell erhältlichen Wirkstoffbehandlungen für UI hat einen vollständigen Erfolg bei allen Klassen von UI-Patienten erzielt, noch hat die Behandlung ohne signifikante Nebenwirkungen stattgefunden. Zum Beispiel können regelmäßig Benommenheit, trockener Mund, Konstipation, getrübte Sicht, Kopfschmerzen, Herzrasen und Herzrhythmusstörungen auftreten, welche mit der anticholinergetischen Aktivität von herkömmlichen Anti-UI Wirkstoffen verbunden sind und die Patienten Compliance negativ beeinflussen. Trotz des Übergewichts von unerwünschten anticholinergetischen Effekten in vielen Patienten werden derzeit noch anticholinergetische Wirkstoffe für Patienten mit UI verschrieben. The Merck Manual of Medical Information 631–634 (R. Berkow ed., 1997).
Geschwüre sind Wunden, die auftreten, wo die Schicht ("lining") des Verdauungstraktes durch Magensäuren oder Verdauungssäfte erodiert worden ist. Diese Wunden sind normalerweise wohl-definiert rund oder oder ovale Läsionen, die hauptsächlich im Magen oder Zwölffingerdarm auftreten. Ungefähr einer aus 10 Leuten entwickelt ein Geschwür. Geschwüre entwickeln sich als ein Resultat eines Ungleichgewichts zwischen Säure-Sekretion Faktoren, ebenfalls bekannt als „aggressive Faktoren", wie z. B. Magensäure, Pepsin und Helicobacter pylori Infektionen und lokalen Schleimhaut-schützenden Faktoren wie z. B. die Sekretion von Bicarbonat, Schleim und Prostaglandinen.
Die Behandlung von Geschwüren erfolgt normalerweise durch Reduzierung oder Inhibierung der aggressiven Faktoren. Zum Beispiel werden säurebindende Mittel wie z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumbicarbonat und Calciumbicarbonat verwendet, um die Magensäuren zu neutralisieren. Säurebindende Mittel können jedoch Alkalemie verursachen, welches zu Benommenheit, Kopfschmerzen und Schwäche führt.
Säurebindende Mittel können ebenfalls mit der Absorption von weiteren Wirkstoffen im Blutstrom interferieren und Diarrhoe verursachen.
H2 Antagonisten, wie z. B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin werden ebenfalls verwendet, um Geschwüre zu behandeln. H2 Antagonisten fördern die Geschwürheilung durch Reduktion von Magensäure und Verdauungs-Enzymsekretion ausgelöst durch Histamin und andere H2 Agonisten im Magen und Zwölffingerdarm. H2 Antagonisten können jedoch Brustvergrößerung und Impotenz bei Männern, mentale Veränderungen (insbesondere bei älteren Personen), Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Myalgie, Diarrhoe, Hautausschlag und Fieber verursachen.
H+, K+-ATPase Inhibitoren wie z. B. Omeprazol und Lansoprazol werden ebenfalls verwendet, um Geschwüre zu behandeln. H+, K+,-ATPase Inhibitoren inhibieren die Produktion des Enzyms, das im Magen verwendet wird, um Säure abzuscheiden. Nebeneffekte, die mit H+, K+-ATPase Inhibitoren verbunden sind, schließen Benommenheit, Diarrhoe, abdominale Kolik, Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Hautausschläge und vorübergehende Anhebung von Plasmaaktivitäten von Aminotransferasen ein.
Sucraflat wird ebenfalls in der Behandlung von Geschwüren verwendet. Sucraflat bindet an die Epithelzellen und es wird angenommen, dass eine schützende Beschichtung an der Basis eines Geschwürs gebildet wird, um die Heilung zu fördern. Sucraflat können jedoch Konstipation, trockenen Mund verursachen und mit der Absorption weiterer Wirkstoffe interferieren.
Antibiotika werden verwendet, wenn H. pylori die Ursache des Geschwürs ist. Häufig wird die Antibiotikatherapie mit der Verabreichung von Bismuth Verbindungen verbunden, wie z. B. Bismuth Subsalicylat und kolloidalem Bismuthcitrat. Es wird angenommen, dass die Bismuth Verbindungen die Sekretion von Schleim und HCO₃ steigert, die Pepsinaktivität inhibiert und antibakteriell gegen H. pylori wirkt. Die Einnahme von Bismuth Verbindungen kann jedoch zu gesteigerten Plasmakonzentrationen von Bi⁺³ führen und mit der Absorption von weiteren Wirkstoffen interferieren.
Prostaglandin Analoge wie z. B. Misoprostal, inhibiert die Sekretion von Säuren und stimuliert die Sekretion von Schleim und Bicarbonat und wird ebenfalls in der Behandlung von Geschwüren verwendet, insbesondere bei Geschwüren von Patienten, die nicht-steroide entzündungshemmende Wirkstoffe benötigen. Wirksame orale Dosen von Prostaglandinanaloga verursachen jedoch Diarrhoe und abdominale Krämpfe. Außerdem sind einige Prostaglandinanaloga Abtreibungsmittel.
Carbenoxolon, ein Mineralkortikoid, kann ebenfalls zur Behandlung von Geschwüren verwendet werden. Carbenoxolon scheint die Zusammensetzung und die Menge an Schleim zu verändern und dadurch die Schleimbarriere zu erhöhen. Carbenoxolon kann jedoch zu Na+ und Fluidretentionen, Hypertension, Hypokalemie und verschlechterter Glukosetoleranz führen.
Muskarin-artige cholinergetische Antagonisten wie z. B. Pirenzapin und Telenzapin können ebenfalls verwendet werden, um die Säuresekretion zu reduzieren und Geschwüre zu behandeln. Nebeneffekte von Muskarin-artigen cholinergetischen Antagonisten schließen trockenen Mund, getrübte Sicht und Konstipation ein. The Merck Manual of Medical Information 496–500 (R. Berkow, Herausgeber, 1997) und Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901–915 (J. Hardman and L. Limbird, Editoren, 9. Auflage 1996).
IBD ist eine chronische Krankheit, in welcher der Darm entzündet ist, häufig verursachen wiederkehrende abdominale Krämpfe und Diarrhoe. Die zwei Typen von IBD sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Morbus Crohn, welches Enteritis regionalis, granulomatöse Ileitis und Ileokolitis einschließen kann, ist eine chronische Entzündung der Darmwand. Morbus Crohn kommt gleich häufig in beiden Geschlechtern vor und ist häufiger bei Juden mit osteuropäischen Vorfahren. Die meisten Fälle von Morbus Crohn beginnen vor dem Alter von 30 und die Mehrheit beginnt zwischen dem Alter von 14 und 24. Die Krankheit betrifft normalerweise die gesamte Dicke der Darmwand. Normalerweise betrifft die Krankheit den hintersten Teil des Dünndarms (Ileum) und den Dickdarm, kann aber in jedem Teil des Verdauungstraktes auftreten.
Frühe Symptome von Morbus Crohn sind chronische Diarrhoe, krampfartige abdominale Schmerzen, Fieber, Appetitverlust und Gewichtsverlust. Komplikationen, die in Verbindung mit Morbus Crohn auftreten, schließen die Entwicklung von intestinalen Verstopfungen, abnormalen Verbindungskanälen (Fisteln) und Abszessen ein. Das Risiko von Krebs des Dickdarms ist bei Menschen mit Morbus Crohn erhöht. Häufig ist Morbus Crohn verbunden mit weiteren Krankheiten wie z. B. Gallensteinen, inadequater Absorption von Nährstoffen, Amyloidose, Arthritis, Episkleritis, Aphtous Stormatitis, Erythema Nodosum, Pyoderma Gangraenosum, von Bechterew Krankheit („ankylosing spondylititis"), Sacroilitis, Uveitis und Primary Sclerosing Cholangitis. Es gibt keine bekannte Heilung für Morbus Crohn.
Krämpfe und Diarrhoe, Nebenwirkungen, die Morbus Crohn verbunden sind, können mit anticholinergetischen Wirkstoffen, Diphenoxylat, Loperamid, desodorierter Opiumtinktur oder Codein gelindert werden. Im Allgemeinen wird der Wirkstoff oral vor einer Mahlzeit eingenommen.
Breitband Antibiotika werden häufig verabreicht, um die Symptome von Morbus Crohn zu behandeln. Das Antibiotikum Metronidazol wird häufig verabreicht, wenn die Krankheit den Dickdarm betrifft oder Abszesse und Fisteln um den Anus verursacht. Die Langzeitanwendung von Metronidazol kann jedoch Nerven schädigen, resultierend in Parästhesie („pins-and-needles sensations") in Armen und Beinen. Sulfasalazin und chemisch verwandte Wirkstoffe können milde Entzündungen unterdrücken, insbesondere im Dickdarm. Diese Wirkstoffe sind jedoch weniger wirksam bei plötzlichen, schweren Aufbrausen. Corticostereoide wie z. B. Prednison reduzieren Fieber und Diarrhoe und erleichtern den abdominalen Schmerz und schmerzhafte Bauchdeckenspannung. Langzeit Corticoidtherapie führt jedoch unweigerlich zu ernsthaften Nebeneffekten wie hohem Blutzuckergehalten, erhöhtem Risiko von Infektion, Osteoporose, Wasserretention und Brüchigkeit der Haut. Wirkstoffe wie z. B. Azathioprin und Mercaptourin können das Immunsystem beeinträchtigen und sind häufig wirksam für Patienten mit Morbus Crohn, die nicht auf andere Wirkstoffe ansprechen. Diese Wirkstoffe benötigen jedoch normalerweise 3 bis 6 Monate, bevor sie Vorteile erzeugen und können ernsthafte Nebenwirkungen wie z. B. Allergien, Pankreatitis und eine niedrige Anzahl an weißen Blutzellen verursachen.
Wenn Morbus Crohn verursacht, dass der Darm verstopft oder wenn Abszesse oder Fisteln nicht heilen, kann eine Operation notwendig sein, um die krankhaften Teile des Darms zu entfernen. Operationen heilen jedoch nicht die Krankheit und Entzündungen neigen dazu, wiederzukehren, wenn der Darm wieder zusammengeschlossen ist. In fast der Hälfte der Fälle ist eine zweite Operation nötig. The Merck Mannual of Medical Information 528–530 (R. Berkow, Editor, 1997).
Ulcerative Kolitis ist eine chronische Krankheit, in welcher der Dickdarm entzündet ist und Geschwüre aufweist, welche zu Vorfällen von blutiger Diarrhoe, abdominalen Krämpfen und Fieber führen kann.
Ulcerative Kolitis beginnt normalerweise im Alter zwischen 15 und 30; eine kleine Gruppe von Menschen hat jedoch ihren ersten Anfall im Alter zwischen 50 und 70. Im Gegensatz zu Morbus Crohn betrifft die ucerative Kolitis niemals den Dünndarm und betrifft nicht die volle Dicke der Darms. Die Krankheit beginnt normalerweise im Rektum und im Sigmoiddarm („sigmoid colon") und breitet sich letztendlich teilweise oder vollständig durch den Dickdarm aus. Die Ursache der ulcerativen Kolitis ist unbekannt.
Die Behandlung von ulcerativen Kolitis ist auf die Kontrolle von Entzündungen, Reduzierung von Symptomen und den Ersatz von verlorenen Flüssigkeiten und Nährstoffen gerichtet. Anticholinergetische Wirkstoffe und niedrige Dosen an Diphenoxylat oder Loperamid werden für die Behandlung der milden Diarrhoe verabreicht. Für intensivere Diarrhoe werden höhere Dosen an Diphenoxylat oder Loperamid oder desodorierte Opiumtinktur oder Codein verabreicht. Sulfasalezin, Olsalazin, Prednison oder Mesalamin kann verwendet werden, um die Entzündungen zu reduzieren. Azathioprin und Mercaptopurin sind verwendet worden, um Remissionen von ulcerativen Kolitis Patienten zu erhalten, welche anderenfalls eine Langzeit-Corticoid Behandlung benötigen. In schweren Fällen von ulcerativer Kolitis wird der Patient ins Krankenhaus aufgenommen und Corticosteroide intravenös gegeben. Die Menschen mit schweren rektalen Blutungen können Transfusionen und intravenöse Flüssigkeiten benötigen. Wenn sich eine toxische Kolitis entwickelt und die Behandlung fehl schlägt, kann eine Operation notwendig sein, um den Dickdarm zu entfernen. Nicht-Notfall Operationen können durchgeführt werden, wenn Krebs diagnostiziert wird, präcanceröse Läsionen detektiert werden oder unablässige chronische Krankheiten würden anderenfalls die Person krank machen oder von hohen Dosen von Kortikosteroiden abhängig machen. Die vollständige Entfernung des Dickdarms und Rektums heilt die ulcerative Kolitis permanent. The Merck Manual of Medical Information 530–532 (R. Berkow, Editor, 1997) und Goodman Gilman's The Pharmalogical Basis of Therapeutics (J. Hardman and L. Limbird Editoren, 9. Auflage, 1996).
IBS ist eine Krankheit der Beweglichkeit des gesamten gastrointestinalen Traktes, verursachend abdominalen Schmerz, Konstipation und/oder Diarrhoe. IBS betrifft dreimal mehr Frauen als Männer. IBS Stimuli wie z. B. Stress, Ernährungsweise, Arzneien, Hormonen oder Reizstoffen können verursachen, dass der gastrointestinale Trakt abnormal kontrahiert. Während eines Anfalls von IBS werden die Kontraktionen des gastrointestinalen Traktes stärker und häufiger, resultierend im schnellen Durchlauf der Nahrung und Fäkalien durch den Dünndarm, was häufig zu Diarrhoe führt. Krämpfe resultieren aus den starken Kontraktionen des Dickdarms und einer erhöhten Sensitivität von Schmerzrezeptoren im Dickdarm.
Es gibt zwei Haupttypen von IBS. Der erste Typ, der spastische-Darmtyp („spastic-colon type") ist normalerweise durch Essen ausgelöst und erzeugt normalerweise periodische Konstipation und Diarrhoe mit Schmerzen. Schleim tritt häufig im Stuhl auf. Die Schmerzen können Krämpfen von kontinuierlichen dumpfen Schmerzen oder Krämpfen normalerweise im unteren Abdomen auftreten. Die Person, die unter dem spastischem-Darmtyp IBS leidet, wird ebenfalls Blasenbildung, Gas, Benommenheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Depression, Angst und Konzentrationsschwierigkeiten erfahren. Der zweite Typ IBS erzeugt normalerweise schmerzfreie Diarrhoe oder Konstipation. Die Diarrhoe kann plötzlich und mit extremer Dringlichkeit beginnen. Häufig tritt die Diarrhoe bald nach einer Mahlzeit auf und kann manchmal sofort nach dem Aufwachen eintreten.
Behandlung von IBS schließt normalerweise die Veränderung der Ernährungsweise des IBS-Patienten ein. Häufig wird empfohlen, dass ein IBS Patient Bohnen, Kohl, Sorbitol und Fructose vermeidet. Eine niedrig-Fett, hoch-Faser Diät kann ebenfalls einigen IBS Patienten helfen. Regelmäßige physische Aktivität kann ebenfalls helfen, den gastrointestinalen Trakt in ordentlicher Funktion zu erhalten. Wirkstoffe wie z. B. Propanthelin, die die Funktion des gastrointestinalen Traktes verlangsamen, sind normalerweise für die Behandlung von IBS nicht wirksam. Antidiarrhoe Wirkstoffe wie z. B. Diphenoxylat oder Loperamid helfen gegen die Diarrhoe. The Merck Manual of Medical Information 525–526 (R. Berkow Editor, 1997).
Viele Wirkstoffe können körperliche und/oder psychische Abhängigkeit erzeugen. Die meisten dieser wohlbekannten Arten schließen Wirkstoffe wie Opiate, wie z. B. Heroin, Opium und Morphin, Sympathomimetika, einschließlich Kokain und Amphetamine, sedative Hypnotika einschließlich Alkohol, Benzodiazepine und Barbiturate; und Nikotin ein, welches einen ähnlichen Effekt auf Opioide und Sympathomimetika aufweist. Wirkstoffabhängigkeit wird charakterisiert durch ein Begehren oder Zwang zur Einnahme des Wirkstoffs und der Unfähigkeit, seine Einnahme zu begrenzen. Zusätzlich wird Wirkstoffabhängigkeit mit Wirkstofftoleranz verbunden, der Verlust des Effektes des Wirkstoffs gefolgt von wiederholter Einnahme und Entzug, des Auftretens von körperlichen und Verhaltenssymptomen, wenn der Wirkstoff nicht konsumiert wird. Sensibilisierung erfolgt, wenn die wiederholte Verabreichung eines Wirkstoffs zu einer gesteigerten Antwort jeder Dosis führt. Toleranz, Sensibilisierung und Entzug sind Phänomene, die eine Veränderung im zentralen Nervensystem erzeugen, welche aus der kontinuierlichen Verwendung des Wirkstoffs resultiert. Diese Veränderung kann dem abhängigen Individuum motivieren, den Konsum des Wirkstoffs trotz ernsthafter sozialer, rechtlicher, physischer und/oder beruflicher Konsequenzen fortzusetzen (siehe z. B. US Patent Nr. 6,109,269 ausgestellt auf Rise et al.).
Bestimmte pharmazeutische Wirkstoffe wurden verabreicht zur Behandlung von Abhängigkeit. US Patent Nr. 5,556,838 ausgestellt auf Meyer et al. beschreibt die Verwendung von nicht-toxischen NMDA-Blockierungsmitteln, die zusammen mit einer Abhängigkeitssubstanz („addictive substance") verabreicht werden, um die Entwicklung von Toleranz oder Entzugssymptomen zu verhindern. US Patent Nr. 5,574,052 ausgestellt auf Rose et al. beschreibt die gemeinsame Verabreichung einer Abhängigkeitssubstanz mit einem Antagonisten, um partiell den pharmakologischen Effekt der Substanz zu blockieren. US Patent Nr. 5,075, 341 ausgestellt auf Mendelson et al. beschreibt die Verwendung des gemischten Opiat Agonist/Antagonisten, um Kokain- und Opiatabhängigkeit zu behandeln. US Patent Nr. 5,232,934 ausgestellt auf Downs beschreibt die Verabreichung von 3-Phenoxypyridin, um Abhängigkeit zu behandeln. US Patent Nr. 5,039,680 und 5,198,459 ausgestellt auf Imperato et al. beschreibt die Verwendung eines Serotonin Antagonisten, um die Abhängigkeit chemisch zu behandeln. US Patent Nr. 5,556,837 ausgestellt auf Nestler et al. beschreibt die Infusionen von BDNF oder NT 4 Wachstumsfaktoren, um neurologische adaptive Veränderungen zu inhibieren oder umzukehren, die mit der Verhaltensänderung in einem abhängigen Individuum korrelieren. US Patent Nr. 5,762,925 ausgestellt auf Sagan beschreibt das Implantieren von eingeschlossenen adrenalen Medullaryzellen in das zentrale Nervensystem eines Tieres, um die Entwicklung von Opioidintoleranz zu inhibieren. US Patent Nr. 6,204,284 ausgestellt auf Beer et al. beschreibt ein razemisches (±)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicylo[3.1.0]hexan für die Verwendung in der Verhinderung oder der Linderung des Entzugsyndroms resultierend aus Abhängigkeit von Wirkstoffen und für die Behandlung von chemischen Abhängigkeiten.
Die Parkinsonsche Krankheit ist ein klinisches Syndrom umfassend Bradykinesie (Langsamkeit und Mangel an Bewegung), muskulärer Rigidität, Ruhetremor (welches normalerweise während freiwilliger Bewegung abklingt) und einer Beeinträchtigung von Haltungsbalance („postural balance"), was zu einer Störung der Gangart und des Fallens führt. Die Merkmale der Parkinsonschen Krankheit sind ein Verlust an pigmentierten, dopamingeren Neuronen und der Substantia Nigra Pars Compacta und der Erscheinung der intrazellulären Einschlüsse, die als Lewy Körper (Goodman's and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 506 (9. Auflage 1996)) bekannt sind. Ohne Behandlung schreitet die Parkinsonsche Krankheit zu einem starren bewegungslosen Zustand voran, in welchem die Patienten nicht in der Lage sind, für sich selbst zu sorgen. Der Tod tritt häufig ein durch Komplikationen der Immobilität, einschließlich Aspirations Pneumonie oder Lungenembolie.
Wirkstoffe, die normalerweise in der Behandlung von der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden schließen Carbidopa/Levodopa, Progolid, Bromocriptin, Selegilin, Amantadin und Trihexyphenidyl Hydrochlorid ein. Es besteht jedoch ein Bedarf für Wirkstoffe, die in der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet werden können und die ein verbessertes therapeutisches Profil aufweisen.
Angst ist eine Furcht, Befürchtung oder Scheu vor verhinderter Gefahr, häufig begleitet von Ruhelosigkeit, Spannung, Herzrasen und Atemnot. Weitere Symptome, die häufig mit Angst verbunden sind, schließen Depression, insbesondere begleitet mit dysthymischer Krankheit (chronisch „neurotische" Depression); Panik („panic disorder"), Platzangst oder weiteren spezifischen Phobien; Essstörungen; und weiteren Persönlichkeitsstörungen ein. Häufig ist Angst nicht mit einer klar identifizierbaren behandelbaren Primärkrankheit verbunden. Wenn eine Primärkrankheit gefunden wird, kann es erwünschenswert sein, die Angst zur gleichen Zeit zu behandeln wie die Primärkrankheit.
Gegenwärtig werden Benzodiazepine am häufigsten verwendet als Anti-Angstmittel für allgemeine Angst. Benzodiazepine tragen jedoch das Risiko, Beeinträchtigung der Wahrnehmung und der ausgebildeten motorischen Funktionen, insbesondere bei älteren Menschen, zu produzieren, welches in Konfusion, Delirium und Stürzen mit Frakturen resultiert. Sedative werden ebenfalls häufig für die Behandlung von Angst verschrieben. Die Azapirone wie z. B. Buspiron werden ebenfalls verwendet, um m oderate Angst zu behandeln. Die Azapirone sind jedoch weniger nützlich in der Behandlung von schwerer Angst, die von Panikattacken begleitet ist.
Epilepsie ist eine Krankheit, die charakterisiert wird durch die Tendenz zu wiederkehrenden Anfällen. Die Ätiologie besteht gewöhnlicherweise aus Läsionen in einigen Teilen der Hirnrinde, wie z. B. einem Tumor; entwicklungsbedingten Fehlbildungen; oder Schäden aufgrund von Trauma oder Anfällen. In einigen Fällen ist die Ätiologie genetisch. Ein epileptischer Anfall kann durch wiederkehrende Geräusche, blinkende Lichter, Videospiele oder durch Berührung bestimmter Teile des Körpers ausgelöst werden. Epilepsie wird normalerweise mit Anti-Anfallwirkstoffen behandelt. In Epilepsiefällen, wobei Anti-Anfallwirkstoffe nicht wirksam sind und der Defekt im Gehirn auf einen kleinen Bereich des Gehirns isoliert ist, kann die operative Entfernung dieses Teils des Gehirns hilfreich sein bei der Linderung der Anfälle. Bei Patienten, die zahlreiche Quellen für die Anfälle haben oder die Anfälle haben, die sich schnell durch alle Teile des Gehirns ausbreiten, kann die operative Entfernung der Nervenfasern, die die zwei Seiten des Gehirns verbinden, hilfreich sein.
Beispiele für Wirkstoffe in der Behandlung eines Anfalls und Epilepsie schließen Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure, Trimethadion, Benzodiazepine, γ-Vinyl GABA, Acetazolamid und Felbamat ein. Anti-Anfall Wirkstoffe haben jedoch Nebeneffekte wie z. B. Benommenheit; Hyperaktivität; Halluzinationen; Unfähigkeit zur Konzentration; Toxizität des zentralen und peripheren Nervensystems wie z. B. Nystagmus, Ataxie, Diplopie und Höhenangst; Zahnfleisch Hyperplasie („gingival hyperplasia"); gastrointestinale Störungen im wie z. B. Übelkeit; Übergeben, Bauchdeckenschmerzen und Anorexia; endokrine Effekte wie z. B. Inhibition von anti-diuretischem Hormon, Hyperglykämie, Glykosurie, Osteomalazie und Hypersensivität wie z. B. skarlatiniformer Ausschlag, morbiliformer Ausschlag, Stevens-Johnson Syndrom, systemischer Lupus Erythematodes, hepatische Nekrose; und hämatologische Reaktionen wie z. B. rote Zellen Aplasie, Agranulozytose, Thrombocytopenie, aplastische Anemie und megaloblastische Anemie. The Merck Manual of Medical Information 345–350 (R. Berkow Editor, 1997).
Ein Anfall ist das Ergebnis einer abnormalen elektrischen Entladung im Gehirn. Die Entladung kann einen kleinen Bereich des Gehirns involvieren und dazu führen, dass die Person lediglich einen merkwürdigen Geschmack oder Geruch wahrnimmt oder es kann einen großen Bereich des Gehirns involvieren und zu Konvulsionen führen, d. h. ein Anfall kann ein Ruckeln und Spasmen der Muskeln im ganzen Körper verursachen. Konvulsionen können ebenfalls in einem kurzen Anfall von wechselnden Bewusstsein und Bewusstlosigkeit, Muskelkontrolle oder Blasenkontrolle resultieren. Ein Anfall wird häufig durch Düfte, d. h. ungewöhnliche Empfindung von Geruch, Geschmack oder Vision oder durch ein intensives Gefühl, das ein Anfall bald beginnen wird, vorangegangen. Ein Anfall dauert normalerweise ungefähr 2 bis 5 Minuten. Wenn der Anfall geendet hat, kann die Person Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, ungewöhnliche Empfindungen, Konfusion und schwere Müdigkeit (postiktaler Zustand) haben. Normalerweise kann sich die Person nicht daran erinnern, was während der Anfalls passiert ist.
Ein Schlaganfall oder cerebrovaskularer Anfall ist der Tod von Gehirngewebe (Gehirninfarkt) resultierend aus dem Mangel an Blutfluss und ungenügendem Sauerstoff im Gehirn. Ein Schlaganfall kann entweder ischämisch oder hämorrhagisch sein. Bei einem ischämischen Schlaganfall wird die Blutzufuhr zum Gehirn unterbrochen aufgrund von Atherosklerose oder einem Blutgerinnsel, das das Blutgefäß blockiert. Bei einem hämorrhagischen Schlaganfall platzt ein Blutgefäß und verhindert so normalen Blutfluss und erlaubt Blut in einem Bereich des Gehirns einzudringen und es zu zerstören. Die meisten Schlaganfälle entwickeln sich rasch und verursachen Gehirnschäden innerhalb von Minuten. In einigen Fällen jedoch kann der Schlaganfall sich über zahlreiche Stunden oder Tage verschlimmern. Symptome des Schlaganfalls variieren, abhängig davon, welcher Teil des Gehirns betroffen ist. Symptome schließen den Verlust oder abnormale Empfindung in einem Arm oder Bein oder einer Seite des Körpers, Schwäche oder Paralyse eines Arms oder Beins oder einer Seite des Körpers, teilweise Verlust der Sehkraft oder des Gehörs, ein doppeltes Sehen, Benommenheit, Schwierigkeiten beim Sprechen („slurred speech"), Schwierigkeiten beim Denken des richtigen Wortes oder dessen Sprechen, Unfähigkeit, Teile des Körpers zu erkennen, ungewöhnliche Bewegungen, Verlust der Blasenkontrolle, Ungleichgewicht und Stürze und Ohnmacht ein. Die Symptome können permanent sein und können mit Koma oder Benommenheit verbunden sein. Schlaganfälle können Ödeme verursachen oder ein Anschwellen des Gehirns, welches weiterhin Gehirngewebe schädigen kann. Für Personen, die unter einem Schlaganfall leiden, kann eine intensive Rehabilitation helfen, die Behinderung, die durch die Schädigung des Gehirngewebes verursacht ist, zu überwinden. Die Rehabilitation trainiert andere Teile des Gehirns, die Aufgaben zu erahnen, die zuvor von dem geschädigten Teil ausgeführt wurden.
Beispiele für Wirkstoffe zur Behandlung von Schlaganfällen schließen Antikoagulenzien wie z. B. Heparin, Wirkstoffe, die Gerinnsel aufbrechen wie z. B. Streptokinase oder Gewebeplasminogenaktivator ein und Wirkstoffe, die Schwellungen reduzieren wie z. B. Mannitol oder Corticosteroide. The Merck Manual of Medical Information 352–355 (R. Berkow Editor, 1997).
Pruritus ist eine unangenehme Empfindung, die Kratzen veranlasst. Pruritus kann mit trockener Haut, Krätze, Dermatitis, Dermatitis Herpetiformis Duhring, atopische Dermatitis, Pruritus Vulvae et ani, Miliaria, Insektenbisse, Pedikulose, Kontaktdermatitis, Wirkstoffreaktionen, Nesselfieber („urticaria"), Nesselfieber-artiger Ausbruch in der Schwangerschaft („urticarial eruptions of pregnacy"), Psoriasis, Lichen Planus, Lichen Simplex Chronicus, exfoliative Dermatitis, Follikulitis, bullöse Pemphigoid und Fieberglas Dermatitis. Konventioneller Pruritus wird durch Fototherapie mit Ultraviolet B oder PUVA oder mit therapeutischen Wirkstoffen wie z. B. Naltrexon, Nalmefen, Danazol, Tricycliken und Anti-Depressiva behandelt.
Selektive Antagonisten des metabotropischen Glutamatrezeptors 5 („mGluR5") haben gezeigt, dass sie eine analgetische Aktivität bei in vivo Tiermodellen aufweisen (K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1–9 (2000) und A. Dogrul et al., Neuroscience Letters, 292(2): 115–118 (2000)).
Selektive Antagonisten für dem mGluR5 Rezeptor weisen ebenfalls Aktivität entgegen Angst und Anti-Depressiva Aktivität in in vivo Tiermodellen auf (E. Tatarczynska et al., Br.. J. Pharmacol. 132(7): 1423–1430 (2001) und P. J. M Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22(7): 331–37 (2001)).
Selektive Antagonisten des mGluR5 Rezeptors weisen in vivo eine Anti-Parkinson Aktivität auf (K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41(4): 413–20 (2001) und P. J. M. Will et al, Trends in Pharmacological Sciences 22(7): 331–37 (2001)).
Selektive Antagonisten für den mGluR5 Rezeptor weisen in vivo Anti-Abhängigkeits Aktivität auf (C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4(9): 873–74 (2001)).
Die Internationale Veröffentichungs-Nr. WO 02/08221 beschreibt Diarylpiperazin Verbindungen und verwandte Verbindungen, nützlich als selektive Modulatoren von Capsaicin Rezeptoren und nützlich in der Behandlung von chronischen und akuten Schmerzzuständen, Jucken und Blaseninkontinenz.
Es bleibt jedoch ein deutlicher Bedarf in der Technik für neue Wirkstoffe, die der Behandlung und Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's chorea, ALS, Demenz, Retinpathie, Muskelkrampf, Migräne, Erbrechen, Dyskenisie oder Depression.
Das Zitieren der Referenzen in Abschnitt 2 dieser Anmeldung soll keinesfalls als Eingeständnis gewertet werden, dass diese Referenzen Stand der Technik für die vorliegende Anmeldung darstellen.
3. Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umschließt Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon ein, wobei:
R¹ gleich Methyl oder Halogen ist;
R³ ist:

(a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH; oder
(b) -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂;

⁴

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(a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl oder -(C₂-C₆)Alkynyl; oder
(b) -(C₃-C₈)Cylcoalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -Napthyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnapthyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄)aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkenylphenyl, -(C₂-C₆)Alkenylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)aryl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl

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Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls Verbindungen der Formel (II) ein:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei
R¹ gleich Methyl oder Halo ist;
R³ ist:

(a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR₆, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einem oder mehreren von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder -NR⁶OH oder
(b) -H, -Halo, -NO₂, -CN oder NH₂;

⁴

⁵

(a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl oder -(C₂-C₆)Alkynyl oder
(b) -(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -Napthyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnapthyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄)aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkenylphenyl, -(C₂-C₆)Alkenylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)aryl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₈)cycloalkyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₅-C₈)cycloalkenyl, -(C₂-C₆)Alkynylphenyl, -(C₂-C₆)Alkynylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₁₄)aryl oder

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Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls Verbindungen der Formel (III) ein:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon ein, wobei:
X gleich O oder S ist;
R¹ ist -CH₃ oder -Halo;
R³ ist:

(a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit einer oder mehrerer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH; oder
(b) H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂;

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Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls Verbindungen der Formel (IV) ein:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei:
X gleich O oder S ist;
R¹ ist -CH₃ oder -Halo;
R³ ist:

(a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrerer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder -NR⁶OH; oder
(b) -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂;

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Eine Verbindung der Formel (I)–(IV) oder ein pharmazeutisch akzeptalbes Salz davon (eine „Thiadiazolylpiperazin Verbindung") ist nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression in einem Tier.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Zusammensetzungen umfassend eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Hilfsstoffes. Die Zusammensetzungen sind nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression in einem Tier.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression in einem Tier umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung an einem Tier, welches dieser bedarf.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression in einem Tier umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung an einem Tier, das dieser bedarf.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Vanilloid Rezeptor 1 („VR1") Funktion in einer Zelle, umfassend Kontaktieren einer Zelle, die in der Lage ist, VR1 zu exprimieren mit einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung für die Behandlung von Krankheiten wie in Anspruch 28 definiert.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der mGluR5 Funktion in einer Zelle, umfassend das Kontaktieren einer Zelle, die in der Lage ist, mGluR5 zu exprimieren, mit einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung für die Behandlung von Krankheiten, wie in Anspruch 34 definiert.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der metabotrophischen Glutamat Rezeptor 1 („mGluR1") Funktion in einer Zelle, umfassend Kontaktieren in der Zelle, die in der Lage ist, mGluR1 zur exprimieren, mit einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperzin Verbindung für die Behandlung der Krankheiten, wie in Anspruch 31 definiert.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung umfassend den Schritt des Mischens einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Hilfsstoffes.
Die Erfindung betrifft ferner ein Kit umfassend einen Behälter enthaltend eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung.
Die vorliegende Erfindung kann in Gänze durch Referenz der folgenden detaillierten Beschreibung und illustrativen Beispiele verstanden werden, wobei diese gedacht sind, nicht limitierende Ausführungsbeispiele darzustellen.
4. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
4.1 Thiadiazolylpiperazin Verbindung der Formel (I)
Wie oben beschrieben, schließt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon ein, wobei R¹, R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
In einem Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich (C₁-C₆)alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert sein kann oder substituiert mit einer mehrerer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder -NR⁶OH.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H;
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R⁵ gleich -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl oder -(C₂-C₆)Alkynyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R⁵ -(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -Naphtyl, -(C₁₄ ₎Aryl, -(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnaphtyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄ ₎Aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkenylphenyl, -(C₂-C₆)Alkenylnaphtyl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)Aryl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(C₂-C₆)Alkynylphenyl, -(C₂-C₆)Alknylnaphtyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₁₄)Aryl oder -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₇)Heterozyklus, welches unsubstituiert oder substituiert kann mit einer oder mehreren R⁷ Gruppen sein.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R⁵ gleich Phenyl, welches optional substituiert ist mit einer -(C₁-C₆)Akyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Phenylgruppe in der 4-Position mit -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe substituiert. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe an der 4-Position der Phenyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer t-Butyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe an der 4-Position der Phenyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer t-Butyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist gleich Phenyl. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe in der 4-Position der Phenylgruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer t-Butyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe.
4.2 Thiadiazolylpiperazin Verbindung der Formel (II)
Die vorliegende Erfindung schließt ebenfalls Verbindung der Formel (II)
ein und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei R¹, R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
In einem Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrerer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H;
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R⁵ gleich -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl oder -(C₂-C₆)Alkynyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R⁵ gleich -(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -Naphtyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnaphtyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄)Aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₂-C₆ ₎Alkenylphenyl, (C₂-C₆)Alkenylnaphtyl, (C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)Aryl, (C₂-C₆)Alkenyl, (C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(C₂-C₆)Alkynylphenyl, -(C₂-C₆)Alkynylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₁₄)Aryl oder -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₇)Heterozyklus, welche unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R⁵ gleich Phenyl optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe substituiert. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer t-Butyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer t-Butyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und R⁵ ist Phenyl substituiert mit einer t-Butyl Gruppe in der 4-Position der Phenyl Gruppe.
4.3 Thiadiazolylpiperazin Verbindung der Formel (III)
Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel (III) ein
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei R¹, R³, R⁴, R⁸, X, Ar und p wie oben definiert sind.
In einem Ausführungsbeispiel ist X gleich O.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Bromo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Iodo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Fluoro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist -Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist -Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Chloro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Bromo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Iodo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Fluoro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Chloro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Bromo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Iodo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Flouro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich Naphtyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -(C₁₄)Aryl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -(C₃-C₈)Cycloalkyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkylgruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Halo und Ar ist Phenyl, substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe in der 4-Position. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Chloro und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Chloro und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C_l-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Bromo und Ar ist Phenyl optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkylgruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Bromo und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Iodo und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Iodo und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Flouro und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Flouro und Ar ist Phenyl substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich O.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 1.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 2.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 1 und R⁸ ist gleich -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 2 und jeder R⁸ ist gleich -CH₃.
4.4 Thiadiazolvlpiperazin Verbindungen der Formel (IV)
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (IV)
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei R¹, R³, R⁴, R⁸, X, Ar und p wie oben definiert sind.
In einem Ausführungsbeispiel ist X gleich O.
In einem anderen Ausführungsbeispiel ist X gleich S.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Bromo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Iodo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Fluoro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Chloro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Bromo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Iodo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich O und R¹ ist gleich -Fluoro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Methyl.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Halo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Chloro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Bromo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Iodo.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist X gleich S und R¹ ist gleich -Fluoro.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -H.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R³ gleich -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -Napthyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -(C₁₄)Aryl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrerer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar gleich -(C₃-C₈)Cycloalkyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer mehrerer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist Ar -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrerer R⁷ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich Methyl und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Halo und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Chloro und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Bromo und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Bromo und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Iodo und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Iodo und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Fluoro und Ar ist Phenyl, optional substituiert mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist R¹ gleich -Fluoro und Ar ist Phenyl, substituiert in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 0.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 1.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 2.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 1 und R⁸ ist -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist p gleich 2 und jeder R⁸ ist gleich -CH₃.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Zusammensetzung oder pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt durch Mischen einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff. Das Mischen kann unter Verwendung von Verfahren, die wohl bekannt sind, zum Mischen einer Verbindung ( oder eines Salzes) und eines pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoffs davon erreicht werden. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Thiadiazolylpipeazin Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in einer wirksamen Menge zugegen.

Veranschaulichende Thiadiazolylpiperazin Verbindungen, die erhältlich sind durch die Verfahren, wie hierin beschrieben, sind in den Tabellen (I) und (II) beschrieben: Tabelle (I)

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei

Verbindung	R¹	R³	R⁵
AAA	-CH₃	-H	-phenyl
AAB	-CH₃	-H	-(4-(isopropyl)phenyl
AAC	-CH₃	-H	-(4-trifluoromethyl)phenyl
AAD	-CH₃	-H	-(4-bromo)phenyl
AAE	-CH₃	-H	-(4-chloro)phenyl
AAF	-CH₃	-H	-(4-methyl)phenyl
AAG	-CH₃	-H	-(4-tertbutyl)phenyl
AAH	-CH₃	-H	-2-(cyclopropyl)phenyl
AAI	-CH₃	-H	-2(4-bromophenyl)ethyl
AAJ	-CH₃	-H	-2(4-methylphenyl)ethyl
AAK	-CH₃	-CH₃	-phenyl
AAL	-CH₃	-CH₃	-(4-(isopropyl)phenyl
AAM	-CH₃	-CH₃	-(4-trifluoromethyl)phenyl
AAN	-CH₃	-CH₃	-(4-bromo)phenyl
AAO	-CH₃	-CH₃	-(4-chloro)phenyl
AAP	-CH₃	-CH₃	-(4-methyl)phenyl
AAQ	-CH₃	-CH₃	-(4-tertbutyl)phenyl
AAR	-CH₃	-CH₃	-2-(cyclopropyl)phenyl
AAS	-CH₃	-CH₃	-2(4-bromophenyl)ethyl
AAT	-CH₃	-CH₃	-2(4-methylphenyl)ethyl
AAU	-Cl	-H	-phenyl
AAV	-Cl	-H	-(4-(isopropyl)phenyl
AAW	-Cl	-H	-(4-trifluoromethyl)phenyl
AAX	-Cl	-H	-(4-bromo)phenyl
AAY	-Cl	-H	-(4-chloro)phenyl
AAZ	-Cl	-H	-(4-methyl)phenyl
ABA	-Cl	-H	-(4-tertbutyl)phenyl
ABB	-Cl	-H	-2-(cyclopropyl)phenyl
ABC	-Cl	-H	-2(4-bromophenyl)ethyl
ABD	-Cl	-H	-2(4-methylphenyl)ethyl
ABE	-Cl	-CH₃	-phenyl
ABF	-Cl	-CH₃	-(4-(isopropyl)phenyl
ABG	-Cl	-CH₃	-(4-trifluoromethyl)phenyl
ABH	-Cl	-CH₃	-(4-bromo)phenyl
ABI	-Cl	-CH₃	-(4-chloro)phenyl
ABJ	-Cl	-CH₃	-(4-methyl)phenyl
ABK	-Cl	-CH₃	-(4-tertbutyl)phenyl
ABL	-Cl	-CH₃	-2-(cyclopropyl)phenyl
ABM	-Cl	-CH₃	-2(4-bromophenyl)ethyl
ABN	-Cl	-CH₃	-2(4-methylphenyl)ethyl

Tabelle (II)

und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei

Verbindung	R¹	R³	R⁵
ABO	-CH₃	-H	-phenyl
ABP	-CH₃	-H	-(4-(isopropyl)phenyl
ABQ	-CH₃	-H	-(4-trifluoromethyl)phenyl
ABR	-CH₃	-H	-(4-bromo)phenyl
ABS	-CH₃	-H	-(4-chloro)phenyl
ABT	-CH₃	-H	-(4-methyl)phenyl
ABU	-CH₃	-H	-(4-tertbutyl)phenyl
ABV	-CH₃	-H	-2-(cyclopropyl)phenyl
ABW	-CH₃	-H	-2(4-bromophenyl)ethyl
ABX	-CH₃	-H	-2(4-methylphenyl)ethyl
ABY	-CH₃	-CH₃	-phenyl
ABZ	-CH₃	-CH₃	-(4-(isopropyl)phenyl
ACA	-CH₃	-CH₃	-(4-trifluoromethyl)phenyl
ACB	-CH₃	-CH₃	-(4-bromo)phenyl
ACC	-CH₃	-CH₃	-(4-chloro)phenyl
ACD	-CH₃	-CH₃	-(4-methyl)phenyl
ACE	-CH₃	-CH₃	-(4-tertbutyl)phenyl

ACF	-CH₃	-CH₃	-2-(cyclopropyl)phenyl
ACG	-CH₃	-CH₃	-2(4-bromophenyl)ethyl
ACH	-CH3	-CH3	-2(4-methylphenyl)ethyl
ACI	-Cl	-H	-phenyl
ACJ	-Cl	-H	-(4-(isopropyl)phenyl
ACK	-Cl	-H	-(4-trifluoromethyl)phenyl
ACL	-Cl	-H	-(4-bromo)phenyl
ACM	-Cl	-H	-(4-chloro)phenyl
CAN	-Cl	-H	-(4-methyl)phenyl
ACO	-Cl	-H	-(4-tertbutyl)phenyl
ACP	-Cl	-H	-2-(cyclopropyl)phenyl
ACQ	-Cl	-H	-2(4-bromophenyl)ethyl
ACR	-Cl	-H	-2(4-methylphenyl)ethyl
ACS	-Cl	-CH₃	-phenyl
ACT	-Cl	-CH₃	-(4-(isopropyl)phenyl
ACU	-Cl	-CH₃	-(4-trifluoromethyl)phenyl
ACV	-Cl	-CH₃	-(4-bromo)phenyl
ACW	-Cl	-CH₃	-(4-chloro)phenyl
ACX	-Cl	-CH₃	-(4-methyl)phenyl
ACY	-Cl	-CH₃	-(4-tertbutyl)phenyl
ACZ	-Cl	-CH₃	-2-(cyclopropyl)phenyl
ADA	-Cl	-CH₃	-2(4-bromophenyl)ethyl
ADB	-Cl	-CH₃	-2(4-methylphenyl)ethyl

Wie hier verwendet, haben die Begriffe, die oben verwendet wurden, in Verbindung mit den Thiadiazolylpiperazin Verbindung die folgende Bedeutung:
„-Alkyl" bedeutet ein geradkettiger oder verzweigter nicht-zyklischer Kohlenwasserstoff, der von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist. „-(C₁-C₄)Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. „-(C₁-C₆)Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. „-(C₂-C₆)Alkyl" beutet eine Alkygruppe, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Repräsentative gradkettige Alkyle schließen -Methyl, -Ethyl, -n-Propyl, -n-Butyl, -n-Pentyl, -n-Hexyl, -n-Heptyl, -n-Octyl, -n-Nonyl, und -n-Decyl ein; während verzweigte Alkyle -Isopropyl, -sec-Butyl, -Isobutyl, -tert-Butyl, -Isopentyl, 2-Methylbutyl und dergleichen einschließt.
„-Alkenyl" bedeutet ein gradkettiger oder verzweigter nicht-zyklischer Kohlenwasserstoff, der von 2–10 Kohlenstoffatomen aufweist und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung einschließt. „-(C₂-C₆)Alkenyl" bedeutet eine Alkenyl Gruppe, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. „-(C₂-C₃)Alkenyl" bedeutet eine Alkenyl Gruppe, die zwischen 2 und 3 Kohlenstoffatomen aufweist. Repräsentative gradkettige und verzweigte Alkenyle schließen -Vinyl, -Allyl, -1-Butenyl, -2-Butenyl, -Isobutenyl, -1-Pentenyl, -2-Pentenyl, -3-Methyl-1-Butenyl, -2-Methyl-2-Butenyl, -2,3-Dimethyl-2-Butenyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und dergleichen ein.
„Alkenyl" bedeutet ein gradkettiger oder verzweigter nicht-zyklischer Kohlenwasserstoff, der von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung einschließt. „-(C₂-C₆)Alkynyl" bedeutet eine Alkynyl Gruppe, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweist. Repräsentative gradkettige und verzweigte Alkynyle schließen -Acetylenyl, -Propynyl, -1-Butynyl, -2-Butynyl, -1-Pentynyl, -2-Pentynyl, -3-Methyl-1 Butynyl und dergleichen ein.
„-Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigter zyklischer Kohlenwasserstoff, der von 3 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist. „-(C₃-C₈)Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkyl Gruppe, die von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweist. Repräsentative Cycloalkyle schließen -Cyclopropyl, -Cyclobutyl, -Cyclopentyl, -Cyclohexyl, -Cycloheptyl, -Cyclooctyl, -Cyclononyl, und -Cyclodecyl ein. Cycloalkyle schließen ebenfalls Bi- und Tri-zyklische Ringsysteme, die von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweisen, wie z. B. Cycloalkyl (z. B. Cyclopentan oder Cyclohexan) annelliert an ein oder mehrer aromatische (wie z. B. Phenyl) oder nichtaromatische (wie z. B. Cyclohexan) Kohlenwasserstoffringe ein.
„Cycloalkenyl" bedeutet ein zyklischer Kohlenwasserstoff, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in dem zyklischem System und von 5 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist. „-(C₅-C₈)Cycloalkenyl" bedeutet eine Cycloalkenyl Gruppe, die von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweist. Repräsentative Cycloalkenyle schließen -Cyclopentenyl, -Cyclopentadienyl, -Cyclohexenyl, -Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl, Cyclooctatrienyl, Cyclooctatetraenyl und dergleichen ein. Cycloalkenyle schließen ebenfalls Bi- und Tri-zyklische Ringsysteme, die von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen aufweisen, wie z. B. ein Cycloalkenyl (wie z. B. Cyclopenten oder Cyclohexen) annelliert an ein oder mehrerer aromatische (wie z. B. Phenyl) oder nichtaromatische (wie z. B. Cyclohexan) carbocyclische Ringsysteme ein.
„-Halo" oder -„Halogen” bedeutet Flour, Chlor, Brom oder Iod.
„-Aryl" bedeutet eine aromatische carbocyclische Einheit wie z. B. Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl. „-(C₁₄)Aryl" bedeutet eine Arylgruppe, die 14 Kohlenstoffatome aufweist.
„-Heteroaryl" bedeutet ein aromatischer heterozyklischer Ring von 5 bis 10 Gliedern und der mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist und enthaltend mindestens ein Kohlenstoffatom, einschließlich beider, mono- und bizyklischer Ringsysteme. Repräsentative Heteroaryle sind Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl und Chinazolinyl.
„-Heterozyklus" oder „-Heterocyclo" bedeutet ein 3- bis 7-gliedriger monozyklischer oder 7- bis 10-gliederiger bizyklischer, heterozyklischer Ring, welcher entweder gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein kann und welcher von 1 bis 4 Heteroatomen enthält unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome optional oxidiert sein können und das Stickstoffheteroatom optional quarternisiert sein kann, einschließlich bizyklischer Ringe, in welchen jeder der obigen Heterozyklen an einen Benzolring annelliert sein kann. Der Heterozyklus kann über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebunden sein. Heterozyklen schließen Heteroaryle wie oben definiert ein. „-(C₃-C₅)Heterozyklus" bedeutet ein Heterozyklus, der von 3 bis 5 Ringatomen aufweist, 1 bis 4 von diesen sind Heteroatome. „-(C₃-C₇)Heterozyklus" bedeutet ein Heterozyklus, der von 3 bis 7 Ringatomen aufweist, von denen 1 bis 4 Heteroatome sind. Zusätzlich zu den Heteroarylen, die oben aufgelistet sind, schließen Heterozyklen ebenfalls Morpholinyl, Pyrrolidinonyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Hydantoinyl, Valerolactamyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyrindinyl, Tetrahydroprimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothiopyranyl und dergleichen ein.
„-Alkylaryl" bedeutet ein Alkyl, das mindestens ein Alkylwasserstoffatom aufweist, das durch eine Aryleinheit ersetzt ist, wie oben definiert. Beispielhafte Alkylaryl Gruppen schließen Benzyl, -(CH₂)₂Phenyl, -(CH₂)₃Phenyl, -CH(Phenyl)₂ und dergleichen ein.
„-Alkylheterozyklus" bedeutet eine Alkyl Gruppe, worin mindestens ein Wasserstoff in der Alkyl Grupppe durch eine Heterozyklus Gruppe substituiert ist, wie oben definiert.
„-Alkenylaryl" bedeutet ein Alkenyl, das mindestens ein Wasserstoffatom in der Alkenyl Gruppe aufweist, welches durch eine Aryl Gruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde.
„-Alkenylheterozyklus" bedeutet eine Alkenyl Gruppe, die mindestens ein Wasserstoffatom in der Alkenyl Gruppe aufweist, welche durch eine Heterozyklus Gruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde.
„-Alkenylcycloalkyl" bedeutet ein Alkenyl, das mindestens ein Wasserstoffatom aufweist in der Alkynyl Gruppe, welches durch eine Cycloalky Gruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde.
„-Alkynylcycloalkenyl" bedeutet eine Alkenylgruppe, die mindestens ein Wasserstoffatom in der Alkenylgruppe aufweist, welches durch eine Cycloalkenyl Gruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde.
„-Alkynylaryl" bedeutet Alkynyl, das mindestens ein Wasserstoffatom in der Alkynyl Gruppe aufweist, welche durch eine Aryl Gruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde.
„-Alkynylheterozyklus" bedeutet ein Alkynyl, das mindestens ein Wasserstoffatom in der Alkynylgruppe aufweist, welches durch eine Heterozyklusgruppe, wie oben definiert, ersetzt wurde.
Die Thiadiazolylpiperzin Verbindung kann einen Substituenten wie z. B. R₅ aufweisen, der eine erste und eine zweite Gruppe aufweist. Beispiele für Substituenten, die eine erste und eine zweite Gruppe aufweisen, sind -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnapthyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄)Aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkenylphenyl, -(C₂-C₆)Alkenylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)Aryl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(C₂-C₆)Alkynylphenyl, -(C₂-C₆)Alkynylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₁₄)Aryl und -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₇)Heterozyklus, wobei jede der ersten und zweiten Gruppe, wie oben definiert ist.
Wo ein Substituent eine erste und eine zweite Gruppe einschließt, z. B. bei -(C₁-C₆)Alkylphenyl, wobei -(C₁-C₆)Alkyl die erste Gruppe ist und Phenyl die zweite Gruppe ist, sollte verstanden werden, dass die erste Gruppe eine Bindung mit dem Rückgrat der Thiadiazolylpiperazin Verbindung bildet und die zweite Gruppe ein Substituent der ersten Gruppe ist.
„Tier" schließt ein, ist aber nicht begrenzt auf ein Rind, Affe, Schimpanse, Pavian, Pferd, Schaf, Schwein, Huhn, Truthahn, Wachtel, Katze, Hund, Maus, Ratte, Kaninchen und Meerschweinchen. In einem Ausführungsbeispiel ist das Tier ein Säugetier. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist das Tier ein Mensch.
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" wie hier verwendet, ist ein Salz, gebildet aus einer Säure und der basischen Stickstoffgruppe von einer der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen. Repräsentative Salze schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Isonicotinat, Lactat, Salicylat, Säurecitrat, Tartrat, Oleat, Tannat, Pantothenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucuronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, und Pamoat (d. h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)) Salze. Der Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich ebenfalls auf ein Salz, hergestellt aus einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung, die eine funktionale Säuregruppe aufweist, wie z. B. eine Carbonsäure funktionale Gruppe und eine pharmazeutisch akzeptable anorganische Base. Geeignete Basen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Hydroxide der Alkalimetalle wie z. B. Natrium Kalium und Lithium; Hydroxide der Erdalkalimetalle wie z. B. Calcium und Magnesium; Hydroxide von weiteren Metallen wie z. B. Aluminium und Zink; Ammoniak, und organische Amine, wie z. B. unsubstituierte oder Hydroxy-substituierte Mono-, Di- oder Trialkylamine; Dicyclohexylamin, Tributylamin; Pyridin; N-Methyl,N-Ethylamin; Diethylamin; Triethylamin; Mono-, Bis- oder Tris-(2-Hydroxy-niederer Alkylamine), wie z. B. Mono-, Bis- oder Tris-(2-Hydroxyethyl)amin, 2-Hydroxy-tert-butylamin oder tris-(Hydroxymethyl)methylamin, N,N,-di-niedere Alkyl-N-(Hydroxy niedere Alkyl)-Amine, wie z. B. N,N,-Dimethyl-N-(2-Hydroxyethyl)amin oder tris-(2-Hydroxyethyl)amin; N-Methyl-D-Glucamin und Aminosäuren wie z. B. Arginin, Lysin und dergleichen.

Der Begriff "UI" bedeutet Blaseninkontinenz.
Der Begriff "IBD" bedeutet "Inflammatory-bowel-disease".
Der Begriff "IBS" bedeutet Reizdarmsyndrom („irritable-bowel syndrome").
Der Begriff "ALS" bedeutet amyotrophische Lateralsklerose.
Der Begriff "DMSO” bedeutet Dimethylsulfoxid.
Der Begriff "DMF" bedeutet Dimethylformamid.
Der Begriff "DCM" bedeutet Dichlormethan.
Der Begriff "TEA" bedeutet Triethylamin.
Der Begriff "DIEA" bedeutet Di-Isopropylethylamin.
Der Begriff "THF" bedeutet Tetrahydrofuran.

Der Begriff "Behandlung" und "behandeln" schließt die Verbesserung oder Beendigung von Schmerzen, UI, einem Geschwür, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression oder einem Symptom davon ein.
Der Begriff „Prävention von" oder „verhindern" schließt die Verhinderung des Beginns der Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression oder einem Symptom davon ein.
Der Begriff „wirksame Menge", wenn er in Verbindung mit Thiadiazolylpiperazin Verbindungen verwendet wird, bedeutet eine Menge, die wirksam ist für: (a) die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments in der Behandlung oder Verhinderung von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression oder einem Symptom; oder (b) Verwendung in der Herstellung eines Medikament für die Inhibierung der VR1, mGluR1 oder mGluR5 Funktion in einer Zelle ein.
Der Begriff „effektive Menge", wenn eine Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet wird, bedeutet eine Menge zur Bereitstellung des therapeutischen Effektes des therapeutischen Mittels.
Wenn eine erste Gruppe „mit einer oder mehr" zweiten Gruppen substituiert ist, sind ein oder mehr Wasserstoffatome der ersten Gruppe mit einer korrespondierenden Anzahl der zweiten Gruppe ersetzt. Wenn die Anzahl der zweiten Gruppen zwei oder größer ist, kann jede zweite Gruppe gleich oder verschieden sein. In einem Ausführungsbeispiel ist die Anzahl der zweiten Gruppen eins oder zwei. Ein einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Anzahl der zweiten Gruppen eins.
Die Gruppe
wie hierin verwendet, bedeutet eine Ethylen Gruppe, die an eine terminale Ar Gruppe gebunden ist, wobei ein oder jeder der zwei Wasserstoffe der Ethylen Gruppe optional substituiert sein können mit einer R⁸ Gruppe.
Die Gruppe
wie hierin verwendet bedeutet eine n-Propylen Gruppe, gebunden an eine terminale Ar Gruppe, wobei ein oder jede der zwei Wasserstoffe der Propylen Gruppe, optional mit einer R⁸ Gruppe substituiert sein können.
Es soll verstanden werden, dass, wenn R³ -(CH₂)_nOR⁶; n gleich 0; und R⁶ gleich -H ist, dann ist R³ unsubstituiert. Ebenfalls soll verstanden werden, dass, wenn R⁷ -(CH₂)_nOR⁶ oder -(CH₂)_nSR⁶; n gleich 0; und R⁶ gleich -H ist, dann ist R⁷ ist unsubstituiert.
4.5 Verfahren zur Herstellung der Thiadiazolvlpiperazin Verbindungen
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können mit herkömmlichen organischen Synthesen oder durch die folgenden beschriebenen Verfahren, die in den folgenden Schema gezeigt sind, erhalten werden:
wobei R¹, R³, R⁴, R⁵ und X wie oben definiert sind.
Verbindung A wird mit Verbindung B in einem aprotischen Lösungsmittel, normalerweise mit Erhitzen, reagiert, um Verbindung C zu erhalten. Geeignete aprotische Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht limitiert auf DMSO, DMF, DCM, 1,2-Dichlorethan und Dioxan. Verbindung C wird aus der Reaktionsmischung isoliert und gereinigt, z. B. unter Verwendung von Säulenchromatographie oder Rekristallisation. Verbindung C wird dann mit einem Isocyanat (R⁵-N=C=O) oder Isothiocyanat (R⁵-N=C=S) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur reagiert, normalerweise bei Raumtemperatur, reagiert, um die Verbindung der Formel (I) bereitzustellen, wobei X gleich O oder X gleich S ist. In einem Ausführungsbeispiel ist das Lösungsmittel Dichlormethan.
Wenn Verbindung C mit einer Hydroxyl Gruppe oder Thiol Gruppe substituiert ist, dann wird die Hydroxyl oder Thiol Gruppe der Verbindung B normalerweise mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt, bevor sie mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat reagiert wird. Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxyl Gruppe schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Methylether, Methoxymethylether, Methoxythiomethylether, 2-Methoxyethoxymethylether, Bis(2-Chloroethoxy)Ethylether, Tetrahydropyranylether, Tetrahydrothiopyranylether, 4-Methoxytetrahydropyranylether, Methoxytetrahydrothiopyranylether, Tetrahydrofuranylether, Tetrahydrothiofuranylether, 1-Ethoxyethylether, 1-Methyl-1-Methoxyethylether, 2-(Phenylselenylether), t-Butylether, Allylether, Benzylether, o-Nitrobenzylether, Triphenylmethylether, o-Napthyldiphenylmethylether, p-Methoxydiphenylmethylether, 9-(9-phenyl-10-oxo)Anthrylether (Tritylon), Trimethylsilylether, Isopropyldimethylsilylether, t-Butyldimethylsilylether, t-Butyldiphenylsilylether, Tribenzylsilylether, Triisopropylsilylether, Formiatester, Acetatester, Trichloracetatester, Phenoxyacetatester, Isobutyratester, Pivaloatester, Adamantoatester, Benzoatester, 2,4,6-Trimethyl(Mesitoat)ester, Methylcarbonat, 2,2,2-Trichlorocarbonat, Allylcarbonat, p-Nitrophenylcarbonat, Benzylcarbonat, p-nitrobenzyl-carbonat, S-Benzylthiocarbonat, N-Phenylcarbamat, Nitratester und 2,4-Dinitrophenylsulfenatester (Siehe z. B., T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley-Interscience Publication, New York, (1981)).
Geeignete Schutzgruppen für die Thiol Gruppen schließ ein, sind aber nicht limitiert auf S-Benzylthioether, S-p-Methoxybenzylthioether, S-p-Nitrobenzylthioether S-4-Picolyl-thioether, S-2-Picolyl N-Oxid-thioether, S-9-Anthrylmethyl Thioether, S-Diphenylmethyl-thioether, S-Di(p-Methoxyphenyl)methylthioether, S-Triphenylmethylthioether, S-2,4-Dinitrophenyl Thioether, S-t-Butyl Thioether, S-Isobutoxymethyl Hemithioacetal, S-2-Tetrahydropyranylhemithioacetal, S-Acetamidomethylaminothioacetal, S-Cyanomethyl Thioether, S-2-Nitro-1-Phenylethylthioether, S-2,2-Bis(Carboethoxy)ethylthioether, S-Benzoyl-Derivative, S-(N-Ethylcarbamat) und S-Ethyldisulfide.
Verbindung A wobei R¹ gleich -Cl und Y gleich -Cl ist, ist kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA. Verbindung A, wobei R¹ gleich -CH₃ ist und Y gleich -Cl ist, kann hergestellt werden gemäß dem Verfahren offenbart in US Patent Nr. 4,145,546 ausgestellt auf T. Brown et al. Verbindung A, wobei R¹ gleich Br und Y gleich Br ist, kann hergestellt werden gemäß dem Verfahren offenbart in DE 19712351 augestellt auf R. Fuss et al. Verbindung A, wobei R¹ gleich F ist und Y gleich F ist, kann hergestellt werden nach dem Verfahren von M. Geisel et al. "Fluorination Reactions an 3, 4-Dichloro-1,2,5-Thiadiazolylpiperazin," Chem. Ber. 115(6), Seiten. 2135–40, 1982. Verbindung C, wobei R¹ gleich I ist, kann hergestellt werden aus Verbindung C, wobei R¹ gleich Brom ist gemäß dem Verfahren nach B. S. Lee, Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 811–815 (2002).
Die Isocyanate R⁵-N=C=O sind kommerziell erhältlich oder herstellbar durch Reaktion von R⁵NH₂ mit Phosgen gemäß der wohlbekannten Verfahren (siehe z. B., H. Eckert und B. Foster, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26: 894 (1987); H. Eckert, Deutsche Offenlegungsschrift DE 3 440 141 ; Chem Abstr. 106, 4294d, (1987); and L. Contarca et al., Synthesis, 553–576 (1996)). Zum Beispiel kann ein Amin, R⁵-NH₂ hergestellt werden mit Triphosgen gemäß dem Schema, welches unten gezeigt ist.
Normalerweise wird eine Lösung von Triphosgen (0,3 eq) in 1,2-Dichlormethan (0.3 M) langsam zu einer gerührten Lösung des Amins (1.0 eq.) in 1,2-Dichlorethan (0.3 M) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur für 10 min. gerührt und die Temperatur wird dann auf 70°C angehoben. Nachdem bei 70°C für 3 Stunden gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat konzentriert, um das gewünschte Isocyanat zu ergeben.
Isothiocyanate R⁵-N=C=S sind kommerziell erhältlich oder herstellbar durch Reaktion von R⁵NH₂ mit Thiophosgen, wie in dem Schema unten gezeigt (siehe z. B., Tetrahedron. Lett., 41(37), 7207–7209 (2000); Synlett, 11: 1784–1786 (1999); Heterocycles, 32: 2343–2355 (1991); Org. Prep., Proced., Int., 23(6): 729–734 (1991); J. Heterocycle Chem., 28(4): 1091–1097 (1991); J. Fluorine Chem., 41(3): 303–310 (1988); und J. Med. Chem, 32(6): 1173–1176 und 1392–1398 (1989); und Tett. Lett., 42(32): 5414–5416 (2001).
Alternativ können Isothiocyanate R⁵-N=C=S hergestellt werden durch Reaktion von R⁵NH₂ mit Kohlenstoffdisulfid in der Gegenwart von TEA in THF, gefolgt von der Reaktion von Wasserstoffperoxid und Salzsäure in Wasser wie in den Schema unten gezeigt (siehe z. B., J. Org. Chem., 62(13): 4539–4540 (1997)).
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden durch Reaktion von R⁵NH₂ mit 4-Nitrophenylchloroformiat (kommerziell erhältlich von Aldrich Chemical Co. of Milwaukee, WI) um ein Carbamat bereitzustellen, Verbindung D, und dann dem Reagieren von Verbindung D mit Verbindung C wie in dem Schema unten gezeigt (siehe z. B., J. Org. Chem., 63(23): 8515–8521, (1998) und Europäische Patent Veröffentlichungs-Nr. 549 039 ).
Das Harnstoff- oder Thioharnstoff-Stickstoffatom von R⁵ der Thiadiazolylpiperazin Verbindung kann unter Verwendung von Natriumhydrid im wasserfreien aprotischen Lösungsmittel alkyliert werden gefolgt durch Reaktion mit einem Alkylhalid, wie z. B. Methyliodid.
wobei R¹, R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
Das unten gezeigte Schema beschreibt Verfahren zur Herstellung der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen der Formeln (III) und (IV). Diese Verbindungen können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung C mit einem Phenethylamin, Verbindung E oder einem Phenpropylamin, Verbindung F, unter Verwendung von 4-Nitrophenylchloroformiat, wie oben beschrieben.
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁸, Ar, n und p wie oben definiert sind für die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen der Formel (III) und (IV).
In einem beispielhaften Verfahren werden zu einer 0,5 M Lösung von 4-Nitrophenylchloroformiat in DCM bei 0°C eine 0,5 M Lösung der Verbindung E oder Verbindung F (ungefähr 1 Äquivalent) in DCM hinzugegeben, gefolgt von Triethylamin (ungefähr 1,1 eq.). Die resultierende Lösung wird auf ungefähr 40°C erhitzt und nach ungefähr 5 Stunden wird das Gesamtvolumen der Reaktionsmischung um ungefähr 50% im Vakuum reduziert und Verbindung C wird hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wird bei ca. 40°C für ungefähr 1 Stunde gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rohrückstand zu geben, der durch Flash Chromatographie gereinigt wird (Gradienten Elution von 100% Hexan auf 10% Hexan/Ethylacetat unter Verwendung eines 5% Gradienten), um eine entsprechende Verbindung der Formel (III) oder (IV) bereitszustellen.
Bestimmte Thiadiazolylpiperazin Verbindungen haben asymmetrische Zentren und können daher in verschiedenen enantiomeren und diasteromeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft die Verwendung von allen optischen Isomeren und Stereoisomeren der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen und Mischungen davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung, die sie anwenden oder enthalten.
Zusätzlich sind ein oder mehr Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen durch ein Isotop des Wasserstoffs, Kohlenstoffs oder des anderen Atoms ersetzt werden. Solche Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, sind nützlich als Forschungs- und Diagnostikwerkzeuge in pharmakokinetischen Studien des Metabolismus und Bindungsassays.
In den Thiadiazolylpiperazin Verbindungen kann die R³ Gruppe an jedem Kohlenstoff des Piperazinrings der Thiadiazolylpiperazin Verbindung gebunden sein. In einem Ausführungsbeispiel ist R³ eine andere Gruppe als Wasserstoff und die R³ Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom benachbart zu dem Stickstoffatom, das an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist, gebunden. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die R³ Gruppe eine andere Gruppe als Wasserstoff und die R³ Gruppe ist an ein Kohlenstoffatom gebunden, das an ein benachbartes Stickstoffatom gebunden ist, welches an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁵ Gruppen oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf und das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, hat die (R) Konfiguration. In einem anderen Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf und das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, ist in der (S) Konfiguration.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe auf als Wasserstoff, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das ein benachbartes Stickstoffatom aufweist, welche an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist und das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, weist die (R) Konfiguration auf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, weist die (R) Konfiguration aufweist und R³ ist -(C₁-C₄)Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehrer Halo Gruppen.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolylgruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, welches an die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolylgruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konzentration aufweist und R³ gleich -CF₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolylgruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₂CH₃ ist.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe gebunden ist, welche optional mit einer oder zwei R⁸ Gruppen substituiert sind; oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen und das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, weist die (R) Konfiguration auf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe gebunden ist, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konfiguration aufweist und R³ gleich -(C₁-C₄)Akyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehrer Halo Gruppen. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, gebunden an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, gebunden an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CF₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, gebunden an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit einer oder zwei R⁸ Gruppen; wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (R) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₂-CH₃ ist.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist und das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, weist die (S) Konfiguration auf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, welches an die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ ist ein -(C₁-C₄)Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehrer Halo Gruppen. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CF₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die Thiadiazolyl Gruppe gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₂-CH₃ ist.
In einer weiteren Ausführungsform weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen und das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, weist die (S) Konfiguration auf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe gebunden ist, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe gebunden ist, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ ist -(C₁-C₄)Alkyl unsubstituiert oder substituiert mit einer oder mehreren Halo Gruppen. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches gebunden ist an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, welches gebunden ist an die -C(=o)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CF₃ ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel weist die Thiadiazolylpiperazin Verbindung eine andere R³ Gruppe als Wasserstoff auf, wobei die R³ Gruppe an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, welches einem Stickstoffatom benachbart ist, gebunden an die -C(=O)-NHR⁵; -C(=S)-NHR⁵; -C(=O)-NH(CH₂)₂Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen oder -C(=O)-NH(CH₂)₃Ar Gruppe, optional substituiert mit ein oder zwei R⁸ Gruppen, wobei das Kohlenstoffatom, an welchem die R³ Gruppe gebunden ist, die (S) Konfiguration aufweist und R³ gleich -CH₂CH₃ ist.
4.6 Therapeutische Verwendungen der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen
In Übereinstimmung mit der Erfindung werden die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments verwendet einschließlich der Verabreichung an ein Tier, das die Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression bedarf.
In einem Ausführungsbeispiel kann eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung in der Herstellung eines Medikaments verwendet werden, um jegliche Krankheit zu behandeln und zu verhindern, die behandelbar oder verhinderbar ist durch Inhibierung des VR1. Die Krankheiten, die behandelbar oder verhinderbar sind durch die Inhibierung von VR1 schließen Schmerzen, UI, ein Geschwür, IBD und IBS ein.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung verwendet werden in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung jeglicher Krankheit, die behandelbar oder verhinderbar ist durch Inhibierung von mGluR5. Die Krankheiten, die behandelbar oder verhinderbar sind durch Inhibierung von mGluR5 schließen Schmerzen, eine Suchstörung, die Parkinsonsche Krankheit, Parkinsonismus, Angst, eine Pruritus Krankheit und Psychosen ein.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention jeglicher Krankheit verwendet werden, die behandelbar oder verhinderbar sind durch Inhibierung von mGluR1. Die Krankheiten, die behandelbar oder verhinderbar sind durch Inhibierung von mGluR1 schließen Schmerzen, UI, eine Suchtstörung, die Parkinsonsche Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, einen Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, einer eingeschränkten Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskenisie oder Depression ein.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können verwendet werden in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von akuten oder chronischen Schmerzen. Beispiele für Schmerzen, die behandelbar oder verhinderbar sind, durch Verwendung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Krebsschmerzen, zentrale Schmerzen („central pain"), Arbeitsschmerz, Myocard-Infarktschmerzen, Schmerzen der Bauchspeicheldrüse, Kolikschmerzen, Schmerzen nach Operationen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen, die mit Intensivpflege verbunden sind, arthritische Schmerzen und Schmerzen, die mit paradontalen Erkrankungen verbunden sind einschließlich Gingivitis und Periodontitis.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können verwendet werden in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von UI. Beispiele von UI, die behandelbar oder verhinderbar sind unter Verwendung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Überlaufinkontinenz, neurogene Inkontinenz und Gesamtinkontinenz („total incontinence").
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können verwendet werden in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Geschwürs. Beispiele von Geschwüren, die behandelbar oder verhinderbar sind unter Verwendung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf einen Zwölffingerdarm Geschwür, einem Magengeschwür, einem Marginalgeschwür, einem Ösophagealgeschwür („esophageal ulcer") oder einem Stressgeschwür.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von IBD, einschließlich Morbus Crohn und ulcerativer Kolitis verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von IBS verwendet werden. Beispiele von IBS, die behandelbar oder verhinderbar sind unter Verwendung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf spastischen-Darm-Tpy-IBS oder überwiegender Verstopfungs-IBS („constipation-predominant IBS").
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments verwendet werden, zur Behandlung oder Prävention einer Suchtstörung, einschließlich, aber nicht limitiert auf Essstörungen, Impulssteuerungsstörung, einer Alkohol-bezogenen Störung, einer Nikotin-bezogenen Störung, einer Amphetamin-bezogenen Störung, einer Cannabis-bezogenen Störung, einer Kokain-bezogenen Störung, einer Halluzinogen-bezogenen Störung, einer Inhaltionsmittel-bezogenen Störung und einer Opioid-bezogenen Störung, von denen alle weiter sub-klassifiziert werden können, wie unten gezeigt.
Essstörungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Bulimie Nervosa, „Nonpurging Type; Bulimie Nervosa, „Purging Type"; Anorexie und nicht weiter spezifizierte Essstörungen („Eating disorders not otherwise specified” (NOS)).
Impulskontrollstörungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf wiederkehrende Explosivstörung („Intermittend Explosive Disorder"), Kleptomanie, Pyromanie, krankhaftes Spielen, Trichotillomanie und nicht weiter spezifizierte Impulskontrollstörungen („Impulse Control Disorder not otherwise specified” (NOS)).
Alkohol-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Alkohol verursachte psychotische Störungen mit Wahnvorstellungen, Alkoholmissbrauch, Alkoholvergiftung, Alkoholentzug, Alkoholvergiftungsdelirium, Alkoholentzugs Delirium, Alkohol-induzierte andauernde Demenz, Alkohol-induzierte andauernde amnestische Störung, Alkoholabhängigkeit, Alkohol-induzierte pychotische Störungen mit Halluzinationen, Alkohol-induzierte Gemütsstörungen, Alkohol-induzierte Angststörung, Alkohol-induzierte sexuelle Fehlfunktionen, Alkohol-induzierte Schlafstörungen, Alkohol-bezogene Störungen, die nicht anderweitig spezifiziert sind („Alcohol-Related Disorder not otherwise specified” (NOS)), Alkoholvergiftung und Alkoholentzug.
Nikotin-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Nikotinabhängigkeit, Nikotinentzug und nicht anderweitig spezifizierte Nikotin-bezogene Störungen („Nicotine-Related Disorder not otherwise specified” (NOS)).
Amphetamin-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Amphetaminabhängigkeit, Amphetaminmissbrauch, Amphetaminvergiftung, Amphetaminentzug, Amphetaminvergiftungsdelirium, Amphetamin-induzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, Amphetamin-induzierte psychotische Störung mit Halluzinationen, Amphetamin-induzierte Gemütsstörungen, Amphetamin-induzierte Angststörung, Amphetamin-induzierte sexuelle Fehlfunktion, Amphetamin-induzierte Schlafstörung, Amphetamin-bezogene Störung, die nicht weiter spezifiziert sind („Amphetamine-Related Disorders not otherwise specified” (NOS)), Amphetaminvergiftung und Amphetaminentzug.
Cannabis-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Cannabisabhängigkeit, Cannabismissbrauch, Cannabisvergiftung, Cannabisvergiftungsdelirium, Cannabis-induzierte psychotische Störungen mit Wahnvorstellung, Cannabis-induzierte psychotische Störung mit Halluzinationen, Cannabis-induzierte Angststörungen, Cannabis-bezogene Störungen, die nicht weiter spezifiziert sind („Cannabis-Related-Disorders not otherwise specified „NOS")) und Cannabisvergiftung.
Kokain-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Kokainabhängigkeit, Kokainmissbrauch, Kokainvergiftung, Kokainentzug, Kokainvergiftungsdelirium, Kokain- induzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellungen, Kokain-induzierte psychotische Störung mit Halluzination, Kokain-induzierte Gemütsstörungen, Kokain-induzierte Angststörung, Kokain-induzierte sexuelle Fehlfunktion, Kokain-induzierte Schlafstörung, Kokain-bezogene Störungen, die nicht weiter spezifiziert sind („Cocaine-Related Disorder not otherwise specified” (NOS)), Kokainvergiftung und Kokainentzug.
Halluzinogen-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Halluzinogenabhängigkeit, Halluzinogenmissbrauch, Halluzinogenvergiftung, Halluzinogenentzug, Halluzinogenvergiftungsdelirium, Halluzinogen-induzierte psychotische Störung mit Wahnvorstellung, Halluzinogen-induzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, Halluzinogen-induzierte Stimmungsstörungen, Halluzinogen-induzierte Angststörungen, Halluzinogen-induzierte sexuelle Fehlfunktion, Halluzinogen-induzierte Schlafstörung, Halluzinogen-verwandte Störungen, die nicht weiter spezifiziert sind („Hallucinogen-Related Disorders not otherwise specified (NOS)"), Halluzinogenvergiftung und fortbestehende Wahrnehmungsstörung nach Halluzinogengebrach („Hallucinogen Persisting Perception Disorder” (Flashbacks)).
Inhalationsmittel-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Inhalationsmittelabhängigkeit, Inhalationsmittelmissbrauch, Inhalationsmittelvergiftung, Inhalationsmittelvergiftungsdelirium, Inhalationsmittel-induzierte psychotische Störungen mit Wahnvorstellungen, Inhalationsmittel-induzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, Inhalationsmittel-induzierte Angststörungen, Inhalationsmittel-bezogene Störungen, die nicht weiter spezifiziert sind („Inhalant-Related Disorders not otherwise specified” (NOS)) und Inhalationsmittelvergiftung.
Opioid-bezogene Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Opioidabhängigkeit, Opiodmissbrauch, Opioidvergiftung, Opioiodvergiftungsdelirium, Opioid-induzierte psychotische Störungen mit Wahnvorstellung, Opioid-induzierte psychotische Störungen mit Halluzinationen, Opioid-induzierte Angststörungen, Opioid-bezogene Störungen, die nicht weiter spezifiziert sind („Opioid-Related Disorder not otherwise specified” (NOS)), Opioidvergiftung und Opioidentzug.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention der Parkinsonschen Krankheit oder Parkinsonismus und den Symptomen, die mit der Parkinsonschen Krankheit und Parkinsonismus verbunden sind, verwendet werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Bradykinesie, Muskelsteifheit, Ruhetremor und Störung des posturalen Gleichgewichts.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von allgemeiner Angst oder schwerer Angst und Symptomen, die mit Angst verbunden sind, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Ruhelosigkeit, Spannung, Tachycardie, Dyspnoe, Depression, einschließlich chronischer „neurotischer" Depression; Panikstörung, Agoraphobie und weiteren spezifischen Phobien; Essstörungen und Persönlichkeitsstörungen verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Epilespsie verwendet werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf, teilweise Epilepsie, allgemeine Epilepsie und den Symptomen, die mit Epilepsie verbunden sind, einschließlich, aber nicht limitiert auf, einfache teilweise Anfälle, Jackson Anfälle, Komplexe teilweise (psychomotorische) Anfälle, konvulsive Anfälle (Grand mal oder tonischclonische Anfälle), Petit mal (Abwesenheit) Anfälle uns Status Epilepticus.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schlaganfällen, einschließlich, aber nicht limitiert auf ischemischen Schlaganfällen und hemorrhagischen Schlaganfällen verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Anfalls, einschließlich, aber nicht limitiert auf, West Syndrom („Infantile spasms"), Fieberanfälle und epileptische Anfälle verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Pruritus Krankheit, einschließlich, aber nicht limitiert auf Pruritus verursacht durch trockene Haut, Skabies, Dermatitis, Herpetiformis, atopische Dermatitits, Pruritus vulvae et ani, Miliaria, Insektenbisse, Pediculosis, Kontaktdermatitis, Wirkstoffreaktionen, Urticaria, urticariale Ausbrüche in der Schwangerschaft, Psoriasis, Lichen Planus, Lichen Simplex Chronicus, exfoliative Dermatitis, Folliculitis, bullöse Pemphigoide oder Fieberglassdermatitis verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Psychosen verwendet werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf, Schizophrenie, einschließlich paranoide Schizophrenie, hebephrine oder durcheinandergebrachte Schizophrenie, katatone Schizophrenie, undifferenzierte Schizophrenie, negative („negative") oder Mangel („deficit") Subtypen der Schizophrenie und nicht-Mangel Schizophrenie; einer Wahn-Störung, einschließlich erotomoanischer Unterypen von Wahn-Störungen, grandiose Untertypen von Wahn-Störungen („grandiose subtype delusional disorder"), eifersüchtige Untertypen von Wahn-Störungen, Verfolgungswahn und Körperwahnstörungen und kurze Psychosen („brief psychosis").
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen verwendet werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf Delirium und Demenz wie z. B. Multi-Infarkt Demenz, Dementia Pugilistica (chronische traumatische Encephalopathie), Demenz verursacht durch AIDS und Demenz verursacht durch die Alzheimer Krankheit.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments verwendet werden zur Behandlung oder Prävention von Merkfähigkeitsstörungen, einschließlich, aber nicht limitiert auf, dissoziative Amnesie und dissocziative Fugue.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von eingeschränkten Hirnfunktionen verwendet werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf solche verursacht durch Operationen oder eine Organtransplantation, eingeschränkte Blutzufuhr zum Gehirn, Rückenmarksverletzung, Kopfverletzung, Hypoxie, Herzstillstand oder Hypoglykemie.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Huntington's Chorea verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von ALS verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Retinopathie, einschließlich, aber nicht limitiert auf arteriosklerotische Retinopathie, diabetische arteriosklerotische Retinpathie, hypertensive Retinopathie, nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Muskelkrämpfen verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Migräne verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Erbrechen, einschließlich, aber nicht limitiert auf Übergeben mit Brechreiz („nausea vomiting"), trockenes Erbrechen (Würgreflex) und Erbrechen.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Dyskinesie, einschließlich, aber nicht limitiert auf, tardive Dyskinesie und biliäre Dyskinesie verwendet werden.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression, einschließlich, aber nicht limitiert auf Major Depression und bipolarer Störung („bipolar disorder") verwendet werden.
Die Amnelderin nimmt an, das die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen Antagonisten für VR1 sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der VR1 Funktion in einer Zelle umfassend das Kontaktieren einer Zelle, die in der Lage ist, VR1 exprimieren mit einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung. Diese Verwendung kann in vitro verwendet werden, z. B. in einem Assay, um Zellen zu selektieren, die VR1 exprimieren und diese sind entsprechend nützlich als Teil eines Assays, um Verbindungen zu selektieren, die nützlich zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD oder IBS sind. Die Verwendung ist ebenfalls nützlich für die in vivo Inhibierung der VR1 Funktion in einer Zelle in einem Tier, einem Menschen, in einer Ausführungsform, durch Kontaktieren einer Zelle in einem Tier mit einer wirksamen Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen in einem Tier. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von UI in einem Tier. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Geschwürs in einem Tier. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von IBD in einem Tier. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von IBS in einem Tier.
Beispiele für Gewebe, die Zellen umfassen, die in der Lage sind, VR1 zu exprimieren, schließen neuronale, Gehirn-, Nieren-, Urothel- und Blasengewebe ein, sind aber nicht auf dieses begrenzt. Verfahren zum Testen von Zellen, die VR1 expremieren, sind in der Technik bekannt.
Die Anmelderin nimmt an, dass die Thiadiazolylpiperzin Verbindungen Antagonisten für mGluR5 sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von mGluR5 Funktion in einer Zelle umfassend das Kontaktieren einer Zelle, die in der Lage ist, mGluR5 zu exprimieren mit einer Menge einer Thiadiazolylpiperzin Verbindung, die wirksam ist, um die mGluR5 Funktion in einer Zelle zu inhibieren. Diese Verwendung kann in vitro verwendet werden, z. B. in einem Assay, um Zellen zu selektieren, die mGluR5 exprimieren und entsprechend nützlich sind als Teil eines Assays, um Verbindungen zu selektieren, die in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, einer Pruritus Krankheit oder Psychosen sind. Die Verwendungen sind ebenfalls nützlich für die Herstellung eines Medikaments zur in vivo Inhibierung der mGluR5 Funktion in einer Zelle in einem Tier, in einem Ausführungsbeispiel einem Menschen durch Kontaktieren einer Zelle in einem Tier mit einer Menge einer Thiadiazolylpiperzin Verbindung, die wirksam ist, um die mGluR5 Funktion in einer Zelle zu inhibieren. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen in einem Tier, das derer bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Suchtstörung in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention der Parkinsonschen Krankheit in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Parkinsonismus in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Angst in einem Tier, das dieser Bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Pruritus Krankheit in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Psychosen in einem Tier, das dieser Bedarf.
Beispiele für Zellen, die in der Lage sind, mGluR5 zu exprimieren, sind neurale und gliale Zellen des zentralen Nervensystems, insbesondere des Gehirns, insbesondere die Nucleos Accumbens.
Verfahren zum Testen von Zellen, die mGluR5 exprimieren, sind in der Technik wohl bekannt.
Die Anmelderin nimmt an, dass die Thiadiazolylpiperzin Verbindungen Antagonisten für mGluR1 sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der mGluR1 Funktion in einer Zelle umfassend Kontaktieren einer Zelle, die in der Lage ist, mGluR1 zu exprimieren mit einer Menge von Thiadiazolylpiperzin Verbindung, die wirksam ist, um die mGluR1 Funktion in der Zelle zu inhibieren. Diese Verwendung kann in vitro verwendet werden, z. B. als ein Assay, um Zellen zu selektieren, die mGluR1 exprimieren und entsprechend nützlich sind als Teil eines Assays, um Verbindungen zu selektieren, die nützlich sind in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilespie, Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression. Die Verwendung ist ebenfalls nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur in vivo Inhibierung der mGluR1 Funktion in einer Zelle in einem Tier, in einer Ausführungsform einem Menschen, durch Kontaktieren einer Zelle bei einem Tier, mit einer Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung, die wirksam ist, um die mGluR1 Funktion in der Zelle zu inhibieren. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prävention von Schmerz in einem Tier, das derer bedarf. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von UI in einem Tier, das derer bedarf. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellunge eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Suchtstörungen in einem Tier, das dieser bedarf. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention der Parkinsonschen Krankheit in einem Tier, das dieser bedarf. In einem Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Parkinsonismus in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Angst in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Epilepsie in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Schlaganfalls in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Anfalls in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Pruritus Krankheit in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Psychosen in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer kognitiven Störung in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Merkfähigkeitsstörung in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer eingeschränkten Hirnfunktion in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Huntington's Chorea in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von ALS in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Demenz in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Retinopathie in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention eines Muskelkrampfs in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Migräne in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Erbrechen in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Dyskinesie in einem Tier, das dieser bedarf. In einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Verwendung nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Depression in einem Tier, das dieser bedarf.
Beispiele von Zellen, die in der Lage sind, mGluR1 zu exprimieren, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf zerebellar Purkinje Neuronzellen, Purkinje Zellkörper (punktiert), Rückgratzellen des Kleinhirns, Neuronen und neurophile Zellen des olfaktorischen Bulbus Glomeruli; Zellen der oberflächlichen Schicht des zerebralen Kortexes; Hippocampus Zellen, Thalamus Zellen; obere („superior") Colliculus Zellen und spinale trigeminale Nukleuszellen. Methoden für das Testen der Zellen, die mGluR1 exprimieren, sind in der Technik wohlbekannt.
4.6.1 Therapeutische/prophylaktische Verabreichung und Zusammensetzung der Erfindung
Aufgrund ihrer Aktivität sind die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen vorteilhaft nützlich in der Veterinär- und Humanmedizin. Wie oben beschrieben, sind die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen nützlich in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression in einem Tier, das dieser bedarf.
Wenn Thiadiazolylpiperazin Verbindungen einem Tier verabreicht werden, werden diese als eine Komponente einer Zusammensetzung verabreicht, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff umfasst. Die vorliegenden Zusamensetzungen, welche eine Thiadiazolylpiperazin Verbindung umfasst, kann oral verabreicht werden. Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen der Erfindung können ebenfalls auf jeden weiteren herkömnlichen Routen, wie z. B. durch Infusion oder Bolus Injektion, durch Absorption durch Epithel- oder mucocutane Schichten („linings") (z. B. oral, rektal und intestinale Schleimhäute, etc.) verabreicht werden und können zusammen mit anderen biologisch aktiven Mitteln verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal sein. Zahlreiche Freisetzungssysteme sind bekannt, z. B. Einschluss in Liposomen, Mikropartikeln, Mikrokapseln, Kapseln, etc. und können verwendet werden, um die Thiadiazolylpiperazin Verbindung zu verabreichen.
Verfahren zur Verabreichung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf intradermal, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös, subcutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, rectal, durch Inhalation oder topisch, insbesondere durch die Ohren, Nase, Augen oder Haut. Der Verabreichungsmodus wird dem Arzt überlassen. In den meisten Fällen, wird die Verabreichung in einer Freisetzung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung in den Blutstrom resultieren.
In speziellen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, die Thiadiazolylpiperazin Verbindung lokal zu verabreichen. Dieses kann z. B., welches keinesfalls einschränkend gewertet werden soll, durch lokale Infusion während einer Operation, topischer Anwendung, z. B. in Verbindung mit einem Wundverband nach Operation, durch Injektion, mittels eines Katheters, durch Suppositorien oder einen Einlauf oder durch ein Implantat, wobei das Implantat ein poröses, nicht-poröses oder galertartiges Material ist, einschließlich Membranen wie sialastischen („sialastic") Membranen oder Fasern erreicht werden.
In einem bestimmten Ausführungsbeispiel kann es wünschenswert sein, die Thiadiazolylpiperazin Verbindung in das zentrale Nervensystem oder den gastrointestinalen Trakt durch jede geeignete Route, einschließlich intraventrikulär, intrathekal und epidurale Injektion und Einlauf einzuführen. Intraventrikuläre Injektionen können durch einen intraventrikulären Katheter ermöglicht werden, z. B. gebunden an ein Reservoir, wie z. B. ein Ommaya Reservoir.
Die pulmonare Verabreichung kann ebenfalls angewendet werden, z. B. durch Verwendung eines Inhalators oder Zerstäubers und Bildung eines aerosolbildenden Mittels oder durch Perfusion in ein Fluorkohlenwasserstoff oder synthetischem pulmonaren Tensid. In bestimmten Ausführungsbeispielen kann die Thiadiazolylpiperazin Verbindung als ein Suppositorium formuliert werden mit herkömmlichen Bindemitteln und Hilfsstoffen wie Triglyceriden.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann die Thiadiazolylpiperazin Verbindung in einem Vesikel, inbesondere einem Liposom, freigesetzt werden (siehe Langer, Science 249: 1527– 1533 (1990) und Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317–327 und 353–365 (1989)).
In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann die Thiadiazolylpiperazin Verbindung in ein kontrolliert-freisetzendes System oder ein verzögert-freisetzendes System gegeben werden (siehe, z. B.., Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, Seiten 115–138 (1984)). Weitere kontrolliert oder verzögert freisetzende Systeme sind im Übersichtsartikel von Langer, Science 249: 1527–1533 (1990) diskutiert und können verwendet werden. In einem Ausführungsbeispiel kann eine Pumpe verwendet werden (Langer, Science 249: 1527–1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). In einem weiteren Ausführungsbeispiel können polymere Materialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen und Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); and Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann ein kontrolliert-freisetzendes oder verzögert-freisetzendes System in die Nähe eines Ziels der Thiadiazolylpiperazin Verbindung platziert werden, z. B. in der Wirbelsäule, im Gehirn oder im gastrointestinalen Trakt, wobei nur ein Bruchteil der systemischen Dosis benötigt wird.
Die vorliegende Zusammensetzungen können optional eine geeignete Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffs umfassen, damit sie eine geeignete Verabreichung an einem Tier ermöglichen.
Solche pharmazeutischen Hilfsstoffe können Flüssigkeiten, wie z. B. Wasser und Öle, einschließlich solcher aus Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl, Minearlöl, Sesamöl und dergleichen sein. Die pharmazeutischen Hilfsstoffe können Saline, Akaziengummi, Gelatine, Stärkepaste, Talg, Keratin, kollidales Siliziumdioxid, Harnstoff und dergleichen sein. Zudem können Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Verdicker, Schmiermittel und Farbstoffe verwendet werden. In einem Ausführungsbeispiel sind die pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffe steril, wenn sie einem Tier verabreicht werden. Wasser ist ein besonders nützlicher Hilfsstoff, wenn die Thiadiazolylpiperazin Verbindung intravenös verabreicht wird. Kochsalzlösungen und wässrigen Dextrose und Glycerollösungen können als flüssige Hilfsstoffe verwendet werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe umschließen Stärke, Glukose, Laktose, Succrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Silikagel, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Talg, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerol, Propylen, Glykol, Wasser, Ethanol und dergleichen ein. Die vorliegende Zusammensetzungen können, falls gewünscht, ebenfalls geringe Mengen an Benetzungsmittel oder Emulgatoren oder Puffer enthalten.
Die vorliegende Zusammensetzung kann die Form einer Lösung, Suspension, Emulsion, Tablette, Pille, Pellet, Kapsel, kapselenthaltende Flüssigkeit, Pulver, verzögert-freisetzende Formulierung, Suppositorien, Emulsion, Aerosole, Sprays, Suspensionen oder jede weitere geeignete Form für die Verwendung annehmen. In einem Ausführungsbeispiel ist die Zusammensetzung in der Form einer Kapsel (siehe z. B. US Patent Nr. 5,698,155 ). Weitere Beispiele für geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences 1447–1676 (Alfonso R. Gennaro, Herausgeber, 19. Auflage, 1995), welche hiermit als Referenz eingebunden ist.
In einem Ausführungsbeispiel wird die Thiadiazolylpiperazin Verbindung gemäß den Routineverfahren zu einer Zusammensetzung formuliert, die für die orale Verabreichung an Menschen angepasst ist. Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können zum Beispiel in Form von Tabletten, Lozengen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granolen, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirupe oder Elixire sein. Oral verabreichte Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel z. B. Süßstoffe, wie z. B. Fructose, Aspartam oder Saccharin; Geschmacksmittel wie z. B. Pfefferminz, Immergrünöl („oil of wintergreen") oder Kirsche; Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, um eine pharmazeutisch genießbare Zubereitung bereitzustellen. Außerdem kann die Zusammensetzung, wenn sie in Form einer Tablette oder Pille ist, beschichtet sein, um die Auflösung zu verzögern und die Absorption im gastrointestinalen Trakt, wobei eine verzögerte Wirkung über einen verlängerten Zeitraum bereitgestellt wird. Selektive permeable Membranen, die osmotisch aktiv treibende Verbindung umhüllen, sind ebenfalls geeignet für die oral zu verabreichende Zusammensetzung. In den letzteren Plattformen wird Flüssigkeit aus der Umgebung, die die Kapsel umhüllt, von der treibenden Verbindung aufgenommen, welche quellt, um den Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung durch eine Öffnung herauszustreiben. Diese Freisetzungsplattformen können eine im Wesentlichen ein Profil nullter Ordnung bereitstellen im Gegensatz zu den Profilen mit Spitze der schnell-freisetzenden Formulierungen. Ein Zeitverzögerungmaterial wie z. B. Glycerolmonostearat oder Glycerolstearat kann ebenfalls verwendet werden. Orale Zusammensetzungen können Standardhilfsstoffe wie z. B. Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Zellulose und Magnesiumcarbonat enhalten. In einem Ausführungsbeispiel sind die Hilfsstoffe von pharmazeutischer Qualität.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann die Thiadiazolylpiperazin Verbindung formuliert werden für die intravenöse Verabreichung. Normalerweise umfassen die Zusammensetzungen für die intravenöse Verabreichung sterile, isotonische, wässrige Puffer. Falls notwendig, können die Zusammensetzungen ebenfalls ein Solubilisierungsmittel enthalten. Zusammensetzungen für die intravenöse Verabreichung können optional ein lokales Anästhetikum wie z. B. Lidocain enthalten, um die Schmerzen an der Stelle der Injektion zu lindern. Im Allgemeinen werden die Bestandteile entweder separat oder gemisch zusammen in einer Einheitsdosisform z. B. als ein trockenes, lyophilisiertes Pulver oder ein wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch geschlossenem Behälter wie z. B. einer Ampulle oder Einzelverpackung bereitgestellt, die die Menge an Wirkstoff anzeigt. Wo die Thiadiazolylpiperazin Verbindung durch Infusion verabreicht werden kann, kann sie z. B. mit einer Infusionsflasche enthaltenden Wasser oder Kochsalzlösung von steriler pharmazeutischer Qualität dispergiert werden. Wo die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen durch Injektion verabreicht werden, kann eine Ampulle mit sterilem Wasser für die Injektion oder Kochsalzlösung bereitgestellt werden, so dass die Bestandteile vor der Verabreichung gemischt werden können.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können durch kontrolliert freisetzende oder verzögert freisetzende Mittel oder durch Freisetzungsapparturen verabreicht werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispiele schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, solche beschrieben in US Patent Nr.: 3,845,770 ; 3,916,899 ; 3,536,809 ; 3,598,123 ; 4,008,719 ; 5,674,533 ; 5,059,595 ; 5,591,767 ; 5,120,548 ; 5,073,543 ; 5,639,476 ; 5,354,556 und 5,733,566 , jede von diesen wird hiermit als Referenz eingefügt. Solche Dosierungsformen können verwendet werden, um kontrollierte oder verzögerte Freisetzung von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen bereitzustellen unter Verwendung von z. B. Hydropropylmethylcellulose, weiterer Polymermatrizes, Gele, permeable Membranen, osmotische Systeme, mehrschichtige Beschichtungen, Mikropartikel, Liposomen, Mikrosphären oder Kombinationen davon, um das gewünschte Freisetzungsprofil mit variierender Proportionen zu erzielen. Geeignete kontrollierte oder verzögert freisetzende Formulierungen, die dem Fachmann in der Technik bekannt sind, einschließlich derer, die hierin beschrieben sind, können sofort ausgewählt werden zur Verwendung mit dem Wirkstoff der Erfindung. Die Erfindung schließt daher einzelne Dosierungsformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wie z. B., aber nicht limitiert auf, Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Käpselchen ein, die für die kontrollierte oder verzögerte Freisetzung angepasst sind.
Kontrolliert oder verzögert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen können ein gemeinsames Ziel der verbesserten Wirkstofftherapie, gegenüber der, die mit ihren nicht-kontrollierten oder nicht-verzögerten Gegenstücken erzielt wird, bereitzustellen. In einem Ausführungsbeispiel umfasst eine kontrollierte- oder verzögert freisetzende Zusammensetzung eine minimale Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung, um die Krankheit in der kürzest möglichen Zeit zu heilen oder zu kontrollieren. Vorteile von kontrolliert oder verzögerten Freisetzungszusammensetzungen schließen die verlängerte Aktivität des Wirkstoffs, reduzierte Dosierungsfrequenzen und gesteigerte Patienten-Compliance ein. Außerdem können kontrollierte oder verzögert freisetzende Zusammensetzungen des Einsatzes der Wirkung oder weitere Eigenschaften, wie z. B. den Blutgehalt an Thiadiazolylpiperazin Verbindung positiv beeinflussen und können daher das Auftreten von Nebeneffekten reduzieren.
Kontrolliert- oder verzögerte Freisetzungszusammensetzungen können anfänglich eine Menge an Thiadiazolylpiperazin Verbindung freisetzen, die sofort den gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Effekt erzeugt und graduell oder kontinuierlich weitere Mengen der Thiadiazolylpiperazin Verbindung freisetzen, um jeden Spiegel des therapeutischen oder prophylaktischen Effektes über einen verlängerten Zeitraum aufrecht zu erhalten. Um einen konstanten Gehalt der Thiadiazolylpiperazin Verbindung im Körper aufrecht zu erhalten, kann die Thiadiazolylpiperazin Verbindung aus der Dosierungsform in einer Rate freigesetzt werden, die die Menge der Thiadiazolylpiperazin Verbindung ersetzt, die methabolisiert oder von Körper ausgeschieden wird. Kontrollierte oder verzögerte Freisetzung eines Wirkstoffs kann durch zahlreiche Bedingungen einschließlich, aber nicht limitiert auf, Änderungen des pH-Wertes, Änderungen in der Temperatur, Konzentrationen oder Verfügbarkeit von Enzymen, Konzentrationen oder Verfügbarkeit von Wasser oder weiteren physiologischen Bedingungen oder Verbindungen stimuliert werden.
Die Menge der Thiadiazolylpiperazin Verbindung, die wirksam ist in der Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retionopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskenisie oder Depression kann durch standardisierte Technik bestimmt werden. Zusätzlich können in vitro oder in vivo Assays optional angewendet werden, um die optimalen Dosisbereiche zu identifizieren. Die präzise Dosis, die angewendet wird, wird ebenfalls von der Verabreichungsroute abhängen und der Schwere der Krankheit, die behandelt wird, und sollte entsprechend dem Urteil des Arztes und der jeweiligen Patientenumstände entschieden werden, in Betracht von z. B. publizierten klinischen Studien. Geeignete wirksame Dosismengen sind jedoch im Bereich von ungefähr 10 μg bis ungefähr 2500 mg ungefähr alle 4 Stunden, obwohl sie normalerweise ungefähr 100 mg in weniger betragen. In einem Ausführungsbeispiel ist die wirksame Menge im Bereich von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 100 mg der Thiadiazolylpiperazin Verbindung ungefähr jede 4 Stunden, in einem anderen Ausführungsbeispiel ungefähr 0,020 mg bis 50 mg ungefähr jede 4 Stunden und in einem weiteren Ausführungsbeispiel ungefähr 0,025 mg bis ungefähr 20 mg ungefähr jede 4 Stunden. Die wirksamen Dosismengen, die hierin beschrieben werden, beziehen sich auf die gesamten Mengen, die verabreicht werden; d. h., wenn mehr als eine Thiadiazolylpiperazin Verbindung verabreicht wird, entspricht die wirksame Dosismenge der Gesamtmenge, die verabreicht wurde.
Wenn eine Zelle in der Lage ist, VR1, mGluR5 oder mGluR1 zu exprimieren, mit einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung in vitro in einer wirksamen Menge zur Inhibierung der Rezeptorfunktion in einer Zelle kontaktiert wird, wird der typische Bereich von ungefähr 0,01 μg/l, bis ungefähr 5 mg/l, in einem Ausführungsbeispiel von ungefähr 0,01 μg/l bis ungefähr 2,5 mg/l in einem weiteren Ausführungsbeispiel von ungefähr 0,01 mg/l bis ungefähr 0,5 mg/l und in einem weiteren Ausführungsbeispiel von ungefähr 0,01 μg/l bis ungefähr 0,25 mg/l einer Lösung oder Suspension eines pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoffs sein. In einem Ausführungsbeispiel beträgt das Volumen der Lösung oder Suspension von ungefähr 1 μl bis ungefähr 1 ml. In einem weiteren Ausführungsbeispiel beträgt das Volumen der Lösung oder Suspension ungefähr 200 μl.
Wenn eine Zelle, die in der Lage ist, VR1, mGluR5 oder mGluR1 zu exprimieren, mit einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung in vivo kontaktiert wird, wobei die Menge wirksam ist zur Inhibierung der Rezeptorfunktion in einer Zelle, wird der Bereich normalerweise von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 100 mg/kg pro Körpergewicht pro Tag, in einem Ausführungsbeispiel von ungefähr 0,1 mg ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag in einem weiteren Ausführungbeispiel von ungefähr 1 mg bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag liegen.
Die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen können vor der Anwendung in der Herstellung eines Medikaments für Menschen in vitro oder in vivo auf die gewünschte therapeutische oder prophylaktische Aktivität einem Assay unterzogen werden. Tiermodellsysteme sind verwendet worden, um Sicherheit und Wirksamkeit zu demonstieren.
Die vorliegenden Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retionopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression in einem Tier, das dieser bedarf, kann ferner die Verabreichung eines weiteren therapeutischen Wirkstoffs neben einer Thiadiazolylpiperzin Verbindung an einem Tier umfassen. In einem Ausführungsbeispiel wird das weitere therapeutische Mittel in einer wirksamen Menge verabreicht.
Die weiteren therapeutischen Mittel schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, einen Opioidagonisten, einem nicht-opioiden Analgetikum, einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, einem anti-Migräne Mittel, einem Cox-II Inhibitor, einem Antiemetikum, einem β-Adrenargenblocker, Antikonvulsivum, einem anti-Depressionsmittel, einem Ca²⁺-Kanalblocker, einem anti-Krebsmittel, einem Mittel zur Behandlung oder Prävention von UI, einem Mittel zur Behandlung oder Prävention eines Geschwürs, einem Mittel zur Behandlung oder Prävention von IBD, einem Mittel zur Behandlung oder Prävention von IBS, einem Mittel zur Behandlung einer Suchtstörung, einem Mittel zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und Parkinsonismus, einem Mittel zur Behandlung von Angst, einem Mittel zur Behandlung von Epilepsie, einem Mittel zur Behandlung von einem Schlaganfall, einem Mittel zur Behandlung eines Anfalls, einem Mittel zur Behandlung einer Pruritus Krankheit, einem Mittel zur Behandlung von Psychosen, einem Mittel zur Behandlung von Huntington's Chorea, einem Mittel zur Behandlung von ALS, einem Mittel zur Behandlung einer kognitiven Störung, einem Mittel zur Behandlung einer Migräne, einem Mittel zur Behandlung von Erbrechen, einem Mittel zur Behandlung von Dyskinesie oder einem Mittel zur Behandlung von Depressionen und Mischungen davon.
Wirksame Mengen des weiteren therapeutischen Mittels sind dem Fachmann in der Technik wohl bekannt. Es ist jedoch im Bereich des Fachmann, der optimalen Wirksamkeits-Menge Bereich des weiteren therapeutischen Mittels zu bestimmen. In einem Ausführungsbeispiel der Erfindung, in dem ein weiteres therapeutisches Mittel einem Tier verabreicht wird, ist die wirksame Menge der Thiadiazolylpiperazin Verbindung geringer als seine wirksame Menge, wenn das weitere therapeutische Mittel nicht verabreicht werden würde. In diesem Fall, ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Thiadiazolylpiperazin Verbindung und der weitere therapeutische Wirkstoff synergistisch wirken, um Schmerzen, UI, ein Geschwür, IBD, IBS, eine Suchtstörung, die Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einen Schlaganfall, einen Anfall, eine Pruritus Krankheit, Psychosen, eine kognitiven Störung, eine Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkte Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retionopathie, einen Muskelkrampf, eine Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression zu behandeln oder zu verhindern.
Beispiele für nützliche Opioidagonisten schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazenfentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphene, Sufentanil, Tilidine, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Mischungen davon.
In bestimmten Ausführungsformen wird der Opioidagonist ausgwählt aus Codein, Hydromorphon, Hydrocodon, Oxycodon, Dehydrocodein, Dihydromorphin, Morphin, Tramadol, Oxymorphon, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Mischungen davon.
Beispiele für nützliche nicht-opioid Analgetika schließen nicht-steriodale entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Aspirin, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen, Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxsäure, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Tiopinac, Zdometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenamsäure, Meclofenamsäure, Flufenamsäure, Nifluminsäure, Tolfenamsäure, Diflurisal, Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon und Mischungen davon. Weitere geeignete nicht-opioide Analgetika schließen die folgenden, nicht-limitierenden chemischen Klassen von Analgetika, ein Antipyretikum, nicht-steriodale entzündungshemmende Wirkstoffe, Salicylsäurederivate, einschließlich Aspirin, Natriumsalicylat, Cholinmagnesiumtrisalicylat, Salsalat, Diflunisal, Salicylsalicylsäure, Sulfasalazin und Olsalazin; para-Aminophenolderivative einschließlich Acetaminophen und Phenacetin; Indol- und Inden-Essigsäuren, einschließlich Indomethacin, Sulindac, und Etodolac; Heteroaryl-Essigsäuren, einschließlich Tolmetin, Diclofenac, und Ketorolac; Anthranilisäuren (Fenamate), einschließlich Mefenamsäure und Meclofenaminsäure; Enol-Säuren, einschließlich Oxicam (Piroxicam, Tenoxicam) und Pyrazolidinedione (Phenylbutazon, Oxyphenthartazon) und Alkanone, einschließlich Nabumeton. Für eine detailierte Beschreibung der NSAIDs, siehe Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617–57 (Perry B. Molinhoff und Raymond W. Ruddon eds., 9^th ed 1996) und Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196–1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) welche hiermit als Referenz in ihrer Gesamtheit eingebunden sind. Beispiele für nützliche Cox-II Inhibitoren und 5-Lipoxygenase Inhibitoren als auch Kombinationen davon sind in US Patent Nr. 6,136,839 beschrieben, welche hiermit als Referenz in ihrer Gesamtheit eingebunden sind. Beispiele für nützliche Cox-II Inhibitoren schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Rofecoxib und Celecoxib.
Beispiele für nützliche anti-Migräne Mittel schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Alpiroprid, Dihydroergotamin, Dolasetron, Ergocornin, Ergocorninin, Ergocryptin, Ergot, Ergotamin, Flumedroxon-Acetat, Fonazin, Lisurid, Lomerizin, Methysergid-Oxetoron, Pizotylin und Mischungen davon.
Die weiteren therapeutischen Mittel können ebenfalls ein Mittel sein, das nützlich ist in der Reduktion jeglicher potenzieller Nebeneffekte einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung. Zum Beispiel kann das andere therapeutische Mittel ein Antiemetikum sein. Beispiele für nützliche Antiemetika schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Metoclopromid, Domperidon, Prochlorperazin, Promethazin, Chlorpromazin, Trimethobenzamid, Ondansetron, Granisetron, Hydroxyzin, Acetylleucin monoethanolamin, Alizaprid, Azasetron, Benzquinamid, Bietanautin, Bromoprid, Buclizin, Cleboprid, Cyclizin, Dimenhydrinat, Diphenidol, Dolasetron, Meclizine, Methallatal, Metopimazin, Nabilon, Oxyperndyl, Pipamazin, Scopolamin, Sulpirid, Tetrahydrocannabinol, Thiethylperazin, Thioproperazin, Tropisetron und Mischungen davon.
Beispiele für nützliche β-Ardrenergene Blocker schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Acebutolol, Alprenolol, Amosulabol, Arotinolol, Atenolol, Befunolol, Betaxolol, Bevantolol, Bisoprolol, Bopindolol, Bucumolol, Bufetolol, Bufuralol, Bunitrolol, Bupranolol, Butidrin-Hydrochlorid, Butofilolol, Carazolol, Carteolol, Carvedilol, Celiprolol, Cetamolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Esmolol, Indenolol, Labetalol, Levobunolol, Mepindolol, Metipranolol, Metoprolol, Moprolol, Nadolol, Nadoxolol, Nebivalol, Nifenalol, Nipradilol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Practolol, Pronethalol, Propranolol, Sotalol, Sulfinalol, Talinolol, Tertatolol, Tilisolol, Timolol, Toliprolol und Xibenolol.
Beispiele für nützliche Antikonvulsiva schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Acetylpheneturid, Albutoin, Aloxidon, Aminoglutethimid, 4-Amino-3-Hydroxybutyrsäure, Atrolactamid, Beclamid, Buramat, Calciumbromid, Carbamazepin, Cinromid, Clomethiazol, Clonazepam, Decimemid, Diethadion, Dimethadion, Doxenitroin, Eterobarb, Ethadione, Ethosuximid, Ethotoin, Felbamat, Fluoreson, Gabapentin, 5-Hydroxytryptophan, Lamotrigin, Magnesiumbromid, Magnesiumsulfate, Mephenytoin, Mephobarbital, Metharbital, Methetoin, Methsuximid, 5-Methyl-5-(3-Phenanthryl)-Hydantoin, 3-Methyl-5-Phenylhydantoin, Narcobarbital, Nimetazepam, Nitrazepam, Oxcarbazepin, Paramethadion, Phenacemid, Phenetharbital, Pheneturid, Phenobarbital, Phensuximid, Phenylmethylbarbitursäure, Phenytoin, Phethenylat-Natrium, Kaliumbromid, Pregabalin, Primidon, Progabid, Natriumbromid, Solanum, Strontiumbromid, Suclofenid, Sulthiam, Tetrantoin, Tiagabin, Tiopiramat, Timethadion, Valproinsäure, Valpromid, Vigabatrin und Zonisamid.
Beispiele für nützliche Antidepressiva schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Binedalin, Caroxazon, Citalopram, Dimethazan, Fencamin, Indalpin, Indeloxazin-Hydrocholorid, Nefopam, Nomifensin, Oxitriptan, Oxypertin, Paroxetin, Sertralin, Thiazesim, Trazodon, Benmoxin, Iproclozid, Iproniazid, Isocarboxazid, Nialamid, Octamoxin, Phenelzin, Cotinin, Rolicyprin, Rolipram, Maprotilin, Metralindol, Mianserin, Mirtazepin, Adinazolam, Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Amoxapin, Butriptylin, Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Dibenzepin, Dimetacrin, Dothiepin, Doxepin, Fluacizin, Imipramin, Imipramin N-Oxid, Iprindol, Lofepramine, Melitracen, Metapramin, Nortriptylin, Noxiptilin, Opipramol, Pizotylin, Propizepin, Protriptylin, Quinupramin, Tianeptin, Trimipramin, Adrafinil, Benactyzin, Bupropion, Butacetin, Dioxadrol, Duloxetin, Etoperidon, Febarbamat, Femoxetin, Fenpentadiol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Hematoporphyrin, Hypericin, Levophacetoperan, Medifoxamin, Milnacipran, Minaprin, Moclobemid, Nefazodon, Oxaflozan, Piberalin, Prolintan, Pyrisuccideanol, Ritanserin, Roxindol, Rubidiumchlorid, Sulpirid, Tandospiron, Thozalinon, Tofenacin, Toloxaton, Tranylcypromin, L-Tryptophan, Venlafaxin, Viloxazin und Zimelidin.
Beispiele für nützliche Ca²⁺ Kanalblocker schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Bepridil, Clentiazem, Diltiazem, Fendilin, Gallopamil, Mibefradil, Prenylamin, Semotiadil, Terodilin, Verapamil, Amlodipin, Aranidipin, Barnidipin, Benidipin, Cilnidipin, Efonidipin, Elgodipin, Felodipin, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Cinnarizin, Flunarizin, Lidoflazin, Lomerizin, Bencyclan, Etafenon, Fantofaron und Perhexilin.
Beispiele für nützliche Antikrebsmittel schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Acivicin, Aclarubicin, Acodazol-Hydrochlorid, Acronin, Adozelesin, Aldesleukin, Altretamin, Ambomycin, Ametantronacetat, Aminoglutethimid, Amsacrin, Anastrozol, Anthramycin, Asparaginase, Asperlin, Azacitidin, Azetepa, Azotomycin, Batimastat, Benzodepa, Bicalutamide, Bisantren-Hydrochlorid, Bisnafiddimesylat, Bizelesin, Bleomycin-sulfat, Brequinar-Natrium, Bropirimin, Busulfan, Cactinomycin, Calusteron, Caracemid, Carbetimer, Carboplatin, Carmustin, Carubicin-Hydrochlorid, Carzelesin, Cedefingol, Chlorambucil, Cirolemycin, Cisplatin, Cladribin, Crisnatolmesylate, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin-Hydrochlorid, Decitabin, Dexormaplatin, Dezaguanin, Dezaguaninmesylate, Diaziquon, Docetaxel, Doxorubicin, Doxorubicin-Hydrochlorid, Droloxifen, Droloxifencitrat, Dromostanolonpropionat, Duazomycin, Edatrexat, Eflornithin-Hydrochlorid, Elsamitrucin, Enloplatin, Enpromat, Epipropidin, Epirubicin-Hydrochlorid, Erbulozol, Esorubicin-Hydrochlorid, Estramustin, Estramustinphosphat-Natrium, Etanidazol, Etoposid, Etoposidphosphat, Etoprin, Fadrozol-Hydrochlorid, Fazarabin, Fenretinid, Floxuridin, Fludarabinphosphat, Fluorouracil, Flurocitabin, Fosquidon, Fostriecin-Natrium, Gemcitabin, Gemcitabin-Hydrochlorid, Hydroxyharnstoff, Idarubicin-Hydrochlorid, Ifosfamid, Imofosin, Interleukin II (einschließlich recombinantem Interleukin II oder rIL2), Interferon Alfa-2a, Interferon Alfa-2b, Interferon Alfa-n1, Interferon Alfa-n3, Interferon Beta-Ia, Interferon Gamma-Ib, Iproplatin, Irinotecan-Hydrochlorid, Lanreotidacetat, Letrozole, Leuprolidacetat, Liarozol-Hydrochlorid, Lometrexol-Natrium, Lomustin, Losoxantron-Hydrochlorid, Masoprocol, Maytansine, Mechlorethamin-Hydrochlorid, Megestrolacetat, Melengestrolacetat, Melphalan, Menogaril, Mercaptopurin, Methotrexat, Methotrexat-Natrium, Metoprin, Meturedepa, Mitindomid, Mitocarcin, Mitocromin, Mitogillin, Mitomalcin, Mitomycin, Mitosper, Mitotan, Mitoxantron-Hydrochlorid, Mycophenolsäure, Nocodazole, Nogalamycin, Ormaplatin, Oxisuran, Paclitaxel, Pegaspargas, Peliomycin, Pentamustin, Peplomycin-Sulfat, Perfosfamid, Pipobroman, Piposulfan, Piroxantron-Hydrochlorid, Plicamycin, Plomestan, Porfimer-Natrium, Porfiromycin, Prednimustin, Procarbazin-Hydrochlorid, Puromycin, Puromycin-Hydrochlorid, Pyrazofurin, Riboprin, Rogletimid, Safingol, Safingol-Hydrochlorid, Semustin, Simtrazen, Sparfosat-Natrium, Sparsomycin, Spirogermanium-Hydrochlorid, Spiromustin, Spiroplatin, Streptonigrin, Streptozotocin, Sulofenur, Talisomycin, Tecogalan-Natrium, Tegafur, Teloxantron-Hydrochlorid, Temoporfin, Teniposid, Teroxiron, Testolacton, Thiamiprin, Thioguanin, Thiotepa, Tiazofurin, Tirapazamin, Toremifencitrat, Trestolonacetat, Triciribinphosphat, Trimetrexat, Trimetrexatglucuronat, Triptorelin, Tubulozol-Hydrochlorid, Uracil-Mustard, Uredepa, Vapreotid, Verteporfin, Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Vindesin, Vindesinsulfat, Vinepidinsulfat, Vinglycinatsulfat, Vinleurosinsulfat, Vinorelbintartrat, Vinrosidinsulfat, Vinzolidinsulfat, Vorozol, Zeniplatin, Zinostatin, Zorubicin-Hydrochlorid.
Beispiele für weitere Antikrebsmittel schließen ein, sind aber nicht limitiert auf 20-Epi-1,25 Dihydroxyvitamin D3; 5-Ethynyluracil; Abirateron; Aclarubicin; Acylfulven; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK Antagonisten; Altretamin; Ambamustin; Amidox; Amifostin; Aminolevulinisäure; Amrubicin; Amsacrin; Anagrelid; Anastrozol; Andrographolid; Angiogenesis Inhibitoren; Antagonist D; Antagonist G; Antarelix; Anti-dorsalizing Morphogenetisches Protein-1; Antiandrogen, Prostata Carcinoma; Antiöstrogen; Antineoplaston; Antisens Oligonucleotide; Aphidicolin Glycinat; Apoptose Gen Modulatoren; Apoptose Regulatoren; Apurinsäure; ara-CDP-DL-PTBA; Arginin Deaminase; Asulacrin; Atamestan; Atrimustin; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III Derivative; Balanol; Batimastat; BCR/ABL Antagonisten; Benzochlorine; Benzoylstaurosporin; Beta Lactam Derivative; Beta-Alethin; Betaclamycin B; Betulinsäure; bFGF Inhibitor; Bicalutamid; Bisantren; Bisaziridinylspermin; Bisnafid; Bistraten A; Bizelesin; Breflat; Bropirimin; Budotitan; Buthionin sulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin Derivative; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamide-Amino-Triazol; Carboxyamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; Inhibitor aus der Knorpel gewonnen; Carzelesin; Casein Kinase Inhibitoren (ICOS); Castanospermin; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorine; Chlorochinoxalinsulfonamid; Cicaprost; Cis-Porphyrin; Cladribin; Clomifen Analoge; Clotrimazol; Collismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin Analoge; Conagenin; Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A Derivative; Curacin A; Cyclopentanthrachinone; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabinocfosfat; Cytolytischer Faktor; Cytostatin; Dacliximab; Decitabin; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethason; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Diaziquon; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-5-Azacytidin; Dihydrotaxol, 9-; Dioxamycin; Diphenylspiromustin; Docetaxel; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Eflornithin; Elemen; Emitefur; Epirubicin; Epristerid; Estramustin Analoge; Östrogen-Agonisten; Östrogen-Antagonisten; Etanidazol; Etoposidphosphat; Exemestan; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Filgrastim; Finasterid; Favopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fludarabin; Fluorodaunorunicin-Hydrochlorid; Forfenimex; Formestan; Fostriecin; Fotemustin; Gadoliniumtexaphyrin; Galliumnitrat; Galocitabin; Ganirelix; Gelatinaseinhibitoren; Gemcitabin; Glutathioninhibitoren; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylenbisacetamide; Hypericin; Ibandronsäure; Idarubicin; Idoxifen; Idramanton; Ilmofosin; Ilomastat; Imidazoacridone; Imiquimod; Immunstimulierende Peptide; Insulin-artiger Wachstumsfaktor-1 Rezeptor Inhibitor; Interferon Agonisten; Interferone; Interleukine; Iobenguan; Iododoxorubicin; Ipomeanol, 4-; Iroplact; Irsogladin; Isobengazol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolid; Kahalalid F; Lamellarin-N-triacetat; Lanreotid; Leinamycin; Lenograstim; Lentinansulfat; Leptolstatin; Letrozol; Leukämiainhibitorfaktor; Leukocyten Alpha Interferon; Leuprolid + Östrogen + Progesteron; Leuprorelin; Levamisol; Liarozol; lineare Polyamin Analoge; lipophiles Disaccharid-Peptid; lipophile Platinum-Verbindungen; Lissoclinamid 7; Lobaplatin; Lombricin; Lometrexol; Lonidamin; Losoxantron; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetiumtexaphyrin; Lysofyllin; lytische Peptide; Maitansin; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin Inhibitoren; Matrixmetalloproteinaseinhibitoren; Menogaril; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramid; MIF Inhibitor; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostim; falsch zugeordnete Doppelstrang-RNA; Mitoguazon; Mitolactol; Mitomycin Analoge; Mitonafid; Mitotoxin Fibroblast Wachstumsfaktor-Saporin; Mitoxantron; Mofaroten; Molgramostim; monoclonale Antikörper, menschliches chorionisches Gonadotrophin; Monophosphoryl-Lipid A + Myobakteriumzellwand sk; Mopidamol; multipler Wirkstoff resistente Geninhibitoren; multipler Tumor Suppressor 1-basierende Therapie; Mustard Antikrebsmittel; Mycaperoxid B; mycobakterieller Zellwandextrakt; Myriaporon; N-Acetyldinalin; N-substituierte Benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxon + Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronsäure; neutrale Endopeptidase; Nilutamid; Nisamycin; Stickoxid Modulatoren; Stickoxid Antioxidanz; Nitrullyn; O6-Benzylguanin; Octreotid; Okicenon; Oligonucleotid; Onapriston; Odansetron; Ondansetron; Oracin; orale Cytokin-Induzierer; Ormaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel; Paclitaxel-Analoge; Paclitaxel-Derivate; Palauamin; Palmitoylrhizoxin; Pamidronsäure; Panaxytriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargas; Peldesin; Pentosan-polysulfat-Natrium; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamid; Perillyl Alkohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphataseinhibitoren; Picibanil; Pilocarpinhydrochlorid; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A; Placetin B; Plasminogenaktivatorinhibitor; Platin Komplex; Platinumverbindungen; Platin-Triaminkomplex; Porfimernatrium; Porfiromycin; Prednison; Propyl bis-Acridon; Prostaglandin J2; Proteasominhibitoren; Protein A-basierte Immunmodulatoren; Proteinkinase C Inhibitor; Proteinkinase C Inhibitoren, Microalgal; Protein-Tyrosin-Phosphatase Inhibitoren; Purin Nucleosid-Phosphorylase Inhibitoren; Purpurine; Pyrazoloacridin; Pyridoxylierte Hämoglobin-Polyoxyethylenkonjugat; raf Antagonisten; Raltitrexed; Ramosetron; ras Farnesyl-Protein Transferase Inhibitoren; ras Inhibitoren; Ras-GAP Inhibitor; Retelliptin demethyliert; Rhenium Re 186 Etidronat; Rhizoxin; Ribozymes; RII Retinamid; Rogletimid; Rohitukin; Romurtid; Roquinimex; Rubiginon B1; Ruboxyl; Safingol; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi 1 Mimetika; Semustin; Senescenc abgeleiteter Inhibitor 1; Senseoligonucleotide; Signaltransduktions Inhibitoren; Signaltransduktions Modulatoren; einkettiges Antigen-Bindungsprotein; Sizofiran; Sobuzoxan; Natrium-Borocaptat; Natrium-Phenylacetat; Solverol; Somatomedin-Bindungsprotein; Sonermin; Sparfoin säure; Spicamycin D; Spiromustin; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Stammzellen Inhibitor; Stammzellenteilungs-Inhibitoren; Stipiamid; Stromelysin-Inhibitoren; Sulfinosin; Superactiver vasoaktiver intestinale Peptid-Antagonist; Suradista; Suramin; Swainsonin; synthetische Glycosaminoglycane; Tallimustin; Tamoxifenmethiodid; Tauromustin; Tazaroten; Tecogalannatrium; Tegafur; Tellurapyrylium; Telomerase-Inhibitoren; Temoporfin; Temozolomid; Teniposid; Tetrachlorodecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thrombopoietin Mimetika; Thymalfasin; Thymopoietin Rezeptor Agonist; Thymotrinan; Thyroid stimulierendes Hormon; Zinnethyl-Etiopurpurin; Tirapazamin; Titanocendichlorid; Topsentin; Toremifen; totipotenter Stamzellenfaktor; Translations-Inhibitoren; Tretinoin; Triacetyluridin; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosin Kinase-Inhibitoren; Tyrphostine; UBC-Inhibitoren; Ubenimex; Urogenitaler Sinus abgeleiteter Wachstumsinhibierender Faktor; Urokinase Rezeptor Antagonisten; Vapreotid; Variolin B; Vectorsystem, Erythrocytgentherapie; Velaresol; Veramin; Verdins; Verteporfin; Vinorelbin; Vinxaltin; Vitaxin; Vorozol; Zanoteron; Zeniplatin; Zilascorb; und Zinostatin Stimalamer.
Beispiele für nützliche therpeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von UI schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Propanthelin, Imipramin, Hyoscyamin, Oxybutynin und Dicyclomin.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention eines Geschwürs schließen ein, säurebindende Mittel wie z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumbicarbonat und Calciumbicarbonat, Sucraflat, Bismuth Verbindungen wie z. B. Bismuthsubsalicylat und Bismuthsubcitrat; H₂ Antagonisten wie z. B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin und Nizatidin; H+, K+-ATPase Inhibitoren wie z. B. Omeprazol, Iansoprazol und Lansoprazol; Carbenoxolon, Misprostol und Antibiotika wie z. B. Tetracyclin, Metronidazol, Timidazol, Clarithromycin und Amoxilin.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von IBS schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, anticholinergetische Wirkstoffe, Diphenoxylat, Loperamid; desodorierte Opiumtinktur; Codein, beitband Antibiotika wie z. B. Metronidazol; Sulfasazelin; Olsazelin; Mesalamin; Prednison; Azathioprin; Mercatopurin und Methotrexat.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von IBS schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Propanthelin; Muscarin Rezeptor Antogonisten wie z. B. Pirenzapin, Methoctramin, Ipratropium, Tiotropium, Scopolamin, Methscopolamin, Homatropin, Homatropinmethylbromid und Methanthelin und Antidiarrhoe Wirkstoffe wie z. B. Diphenoxylat und Loperamid.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention einer Suchtstörung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Methadon, Desipramin, Amantadin, Fluoxetin, Buprenorphin, ein Opiat Agonist, 3-Phenoxpyridin, Levomethadylacetat-Hydrochlorid und Serotoninantagonisten.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention der Parkinsonschen Krankheit und Parkinsonismus schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Carbidopa/Levodopa, Pergolid, Bromocriptin, Ropinirol, Pramipexol, Entacapon, Tolcapon, Selegilin, Amantadin und Trihexyphenidyl-Hydrochlorid.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Angst schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Benzodiazepine, wie z. B. Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clonazepam, Clorazepat, Demoxepam, Diazepam, Estazolam, Flumazenil, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Midazolam, Nitrazepam, Nordazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam und Triazolam; nicht-Benzodiazepin Agenzien wie z. B. Buspiron, Gepiron, Ipsapiron, Tiospiron, Zolpicon, Zolpidem und Zaleplon; Tranquilizer, wie z. B. Barbituate, z. B. Amobarbital, Aprobarbital, Butabarbital, Butalbital, Mephobarbital, Methohexital, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital und Thiopental und Propandiolcarbamate, wie z. B. Meprobamat und Tybamat.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Epilepsie schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrigin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure, Trimethadion, Benzodizepin, Gabapentin, Lamotrigin, γ-Vinyl GABA, Acetazolamid und Felbamat.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention eines Schlaganfalls schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Antikoagulenzien, wie z. B. Heparin, Mittel, die Blutgerinnsel aufbrechen, wie z. B. Streptokinase oder Gewebeplasminogen-Aktivator, Mittel, die Schwellungen reduzieren wie z. B. Mannitol oder Corticosteroide und Acetylsalicylsäure.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention eines Anfalls schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Carbamazepin, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrignin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure, Trmiethadion, Benzodiazepine, Gabapentin, Lamotrigin, γ-Vinyl-GABA, Acetazolamid und Felbamat.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention einer Pruritus Krankheit schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Naltrexon, Nalmefen; Danazol; Tricyclics wie z. B. Amitriptylin, Imipramin und Doxepin; Antidepressiva wie z. B. wie die nachfolgend genannten, Menthol; Kampfer; Phenol; Pramoxin, Capsaicin; Teer; Steroide und Antihistamine.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Psychosen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Phenothiazine, wie z. B. Chlorpromazin-Hydrochlorid, Mesoridazinbesylat und Thoridazin-Hydrochlorid; Thioxanthene wie z. B. Chloroprothixen und Thiothixen-Hydrochlorid; Clozapin; Risperidon; Olanzapin; Quetiapin; Quetiapin-Fumarat; Haloperidol; Haloperidoldecanoat; Loxapinsuccinat; Molindon-Hydrochlorid; Pimozid und Ziprasidon.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Huntington's Chorea schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Haloperiodol und Pimozid.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von ALS schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Baclofen, neurotropische Faktoren, Riluzol, Tizanidin, Benzodiazepine, wie z. B. Clonazepan und Dantrolen.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von kognitiven Störungen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Mittel zur Behandlung oder Prävention von Demenz wie z. B. Tacrin; Donepizil; Ibuprofen; antipsychotische Wirkstoffe wie z. B. Thioridazin und Haloperidol; und Antidepressionsmittel wie solche, die unten angegeben sind.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention einer Migräne schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Sumatriptan; Methysergid; Ergotamin; Koffein; und Beta-Blocker wie z. B. Propranolol, Verapamil und Divalproex.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Erbrechen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, 5-HT₃ Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Ondanestron, Dolasetron, Granisetron und Tropisetron; Dopamin Rezeptor Antagonisten wie z. B. Prochlorperazin, Thiethylperazin, Chlorpromazin, Metoclopramid und Domperidon; Glucocorticoide wie z. B. Dexamethason und Benzodiazepine wie z. B. Lorazepam und Alprazolam.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Dyskinisie schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, Reserpin und Tetrabenazin.
Beispiele für nützliche therapeutische Mittel zur Behandlung oder Prävention von Depression schließen ein, sind aber nicht limitiert auf trizyklischer Antidepressiva wie z. B. Amitryptylin, Amoxapin, Bupropion, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Nefazadon, Nortriptylin, Protriptylin, Trazodon, Trimipramin und Venlafaxin; ausgewählte Serotonin-Reuptake-Inhibitoren wie z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin und Setralin; Monoamin Oxidase Inhibitoren wie z. B. Isocarboxazid, Pargylin, Phenelzin und Tranylcypromin und Psychostimulanten wie z. B. Dextroamphetamin und Methylphenidat.
Eine Thiadiazolylpiperazin Verbindung und das weitere therapeutische Mittel können zusätzlich oder in einem Ausführungsbeispiel synergistisch wirken. In einem Ausführungsbeispiel wird eine Thiadiazolylpiperazin Verbindung gleichzeitig mit dem weiteren therapeutischen Mittel verabreicht. In einem Ausführungsbeispiel kann einer Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und eine wirksamen Menge eines weiteren therapeutischen Mittels verabreicht werden. Alternativ kann eine Zusammensetzung umfassen eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und einer weiteren Zusammensetzung umfassend einer wirksamen Menge eines weiteren therapeutischen Mittels gleichzeitig verabreicht werden. In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung vor oder nach der Verabreichung einer wirksamen Menge eines weiteren therapeutischen Mittels verabreicht. In diesem Auführungsbeispiel wird die Thiadiazolylpiperazin Verbindung verabreicht während das weitere therapeutische Mittel einen therapeutischen Effekt entfaltet oder das weitere therapeutische Mittel wird verabreicht während die Thiadiazolylpiperazin Verbindung einen präventiven oder therapeutischen Effekt zur Behandlung oder Prävention von Schmerzen, UI [Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD, IBS, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einem Schlaganfall, einem Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, eine kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retionopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskenisie oder Depression] entfaltet.
4.2 Kits
Die Erfindung umfasst Kits, die die Verabreichung einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung an einem Tier vereinfachen können.
Ein typisches Kit der Erfindung umfasst eine Dosierungseinheitsform einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung. In einem Ausführungsbeispiel ist die Dosierungseinheitsform in einem Behälter, welcher steril sein kann, enthaltend eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers oder Hilfsstoffs. Das Kit kann ferner ein Label oder gedruckte Anweisungen zur Instruierung der Verwendung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung umfassen, um Schmerzen, UI, ein Geschwür, IBD, IBS, eine Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Epilepsie, einen Schlaganfall, einen Anfall, einer Pruritus Krankheit, Psychosen, einer kognitiven Störung, einer Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkter Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retionopathie, einem Muskelkrampf, einer Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression zu behandeln. Das Kit kann ebenfalls ferner eine Dosierungseinheitsform eines weiteren therapeutischen Wirkstoffs, z. B. einen Behälter enthaltend eine wirksame Menge eines weiteren therapeutischen Mittels enthalten. In einem Ausführungsbeispiel umfasst das Kit einen Behälter umfassend eine wirksame Menge einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und einer wirksamen Menge des weiteren therapeutischen Mittels. Beispiele für weitere therapeutische Mittel schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, solche, die zuvor aufgelistet sind.
Kits der Erfindung können ferner einen Apparat umfassen, der nützlich ist für die Verabreichung der Einheitsdosierungsformen. Beispiele für solche Apparate schließen ein, sind aber nicht limitiert auf, eine Spritze, ein Drip Bag, ein Pflaster, ein Inhalator und Einlaufbeutel („enema bag").
Die folgenden Beispiele sollen dabei helfen, die Erfindung zu verstehen und sollen natürlich nicht ausgelegt werden, das sie die Erfindung, wie sie hierin beschrieben und beansprucht wird, irgendwie limitiert. Solche Variationen der Erfindung, einschließlich der Substitution von allen Äquivalenten, die heute bekannt sind oder später ermittelt werden, welche im Bereich des Fachmanns liegen, und Änderungen in der Formulierung oder geringfügige Änderungen im experimentellen Design sollen als in den Bereich der Erfindung eingeschlossen betrachtet werden.
5. Beispiele
Beispiel 1 betrifft die Synthese von beispielhaften Thiadiazolylpiperazin Verbindungen. Beispiel 1: Synthese der Verbindungen AAV, AAW und ABA. Schema A
Zu Verbindung 1b (1,2 g, 6,45 mmol) gelöst in 4 ml DMSO werden DIEA (1,2 ml, 6,45 mmol), gefolgt von 3,4-Dichloro-1,2,5-Thiadiazolylpiperazin 1a (500 mg, 3,23 mmol) hinzugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wird bei 100°C für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser und Ethylacetat werden zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Ethylacetat-Phase und eine wässrige Phase werden dann getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert; die Ethylacetat Phasen wurden zusammengefügt; und die Ethyl Acetat Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Salzwasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert, um Verbindung 1c, welche durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan als Eluenz gereinigt wurde. Zu Verbindung 1c ((943 mg, 3,1 mmol), gelöst in 10 ml Ethylacetat, wurde Salzsäure (4 M in Dioxan, 7,7 ml, 30,7 mmol) hinzugegeben und die reslutierende Lösung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert, Ethylacetat zu dem resultierenden Rückstand hinzugegeben, die restliche Feuchte durch azeotrope Destillation entfernt und das verbleibende Ethylacetat unter reduziertem Druck entfernt, um das Hydrochlorid Salz von 1d bereitzustellen, welches mit Diethylether gerührt und dann filtriert wurde.
Verbindung ABA, AAV und AAW wurden aus dem Hydrochlorid Salz von 1d mit den folgenden Verfahren hergestellt:
Verbindung AAB: Zu dem Hydrochlorid Salz von 1d (154 mg, 0,64 mmol) in trockenem Dichlormethan wurde TEA (0,089 ml, 0,64 mmol) gefolgt von 4-tert-Butylphenylisocyanat (112 mg, 0,64 mmol) hinzugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden gerührt, nach welchen das Löungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wurde, um rohes ABA zu erhalten, welches durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan als Eluenz gereinigt wurde.
Die Identität der Verbindung ABA wurde durch ¹H NMR bestätigt. ¹H NMR (400 MHZ, CDCl₃): δ 1.29 (s, 9H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 6.36 (bs, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
Verbindung AAV: Zu dem Hydrochlorid Salz von 1d (154 mg, 0,64 mmol) in getrocknetem DCM wurde TEA (0,089 ml, 0,64 mmol) gefolgt durch 4-Isopropylphenylisocyanat (103 mg, 0,64 mmol) hinzugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden gerührt, danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um rohes AAV zu erhalten, welches durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan als Eluenz aufgereinigt wurde.
Die Identität der Verbindung AAV wurde durch ¹H NMR bestätigt. ¹H NMR (400 MHZ, CDCl₃): δ 1.23 (d, 6H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 6.31 (bs, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.27 (d, 2H).
Verbindung AAW: Zu dem Hydrochlorid Salz von 1d (154 mg, 0,64 mmol) in trockenem DCM wurde TEA (0,089 ml, 0,64 mmol) gefolgt von 4-Trifluoromethylphenylisocyanat (120 mg, 0,64 mmol) hinzugegeben und die resultierende Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden gerührt, danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um rohes AAW zu erzielen, welches durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Dichlormethan als Eluenz gereinigt wurde.
Die Identität der Verbindung AAW wurde durch ¹H NMR bestätigt. ¹H NMR (400 MHZ, CDCl₃): δ 3.55-3.57 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 6.41 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.52 (d, 2H). Thiadiazolylpiperazin Verbindung der allegemeinen Formel:
wobei R 4-Methoxyphenyl, 4-Trifluoromethoxyphenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Chlorophenyl ist, wurde gemäß im Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben verwendet, um Verbindung ABA herzustellen, mit der Ausnahme, dass das 4-tert-Butylphenylisocyanate mit einem Äquivalent 4-Methoxyphenylisocyanate, 4-Trifluoromethoxyphenylisocyanate, 4-Methylphenylisocyanate bzw. 4-Chlorophenylisocyanate ersetzt wurde.
Beispiel 2: Bindung der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen an den humanen VR1 Rezeptor
VR1 Antagonismus wurde mit der Prävention von Schmerzen in Verbindung gebracht (Siehe z. B., R. Wrigglesworth und C. Walpole, "Capsaicin-like Agonists, " Drugs of the Future, 23(5), Seiten 531–538 (1998); S. Bevan P. McIntyre, "Vanilloid Receptors: Pivotal Molecules in Nocciception, " Current Opinions in CPNS Investigational Drugs, Vol. 2, Nr. 2, Seiten 178–185 (2000) und A. Szallash und P. Blumberg, "Vanilloid (Capsaicin) Receptors and Mechanisma, " Pharmacology Reviews, Vol. 51, Nr. 2, Seiten 159–211 (1999)).
Verfahren zum Testen der Verbindungen, die in der Lage sind, VR1 zu inhibieren, sind dem Fachmann in der Technik wohlbekannt, z. B. solche Verfahren beschrieben in US Patent Nr. 6,239,267 , ausgestellt auf Duckworth et al.; U.S. Patent Nr. 6,406,908 , ausgestellt auf McIntyre et al. oder U.S. Patent Nr. 6,335,180 , ausgestellt auf Julius et al.
Normalerweise haben die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen eine IC₅₀ Wert für die Inhibierung von Capsaicin-induzierter Aktivierung von weniger als 25 μM; in einem Ausführungsbeispiel weniger als 1000 nM und in einem weiteren Ausführungsbeispiel weniger als 500 nM oder einen IC₅₀ Wert zur Inhibierung der pH-induzierten Inaktivierung, der weniger als 10 μM in einem Ausführungsbeispiel weniger als 1000 nM; und in einem weiteren Ausführungsbeispiel weniger als 500 nM beträgt.
Die folgende Thiadiazolylpiperazin Verbindung inhibiert Capsaicin-induzierte Aktivierung und pH-induzierte Aktivierung von VR1, wie unten gezeigt:

^aSEM = Standard Abweichung
^bn = Anzahl der Experimente

5.3 Beispiel 3: Bindung der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen einer mGluR5
Der folgende Astrocyten Assay kann verwendet werden, um zu zeigen, dass Thiadiazolylpiperazin Verbindungen an mGluR5 binden und die Aktivität modulieren.
Zellkulturen: Primäre Gliakulturen wurden hergestellt aus Hirnrinden von 18 Tage alten Sprague-Dawley Embrios. Die Hirnrinden wurden seziert und dann durch zerreiben dissoziiert. Das resultierende Zellhomogenisat wurde auf Poly-D-Lysin vorbeschichtete T175 Kolben (BIOCOAT, kommerziell erhältlich von Becton Dickinson and Company Inc. aus Franklin Lakes, NJ) gegeben in Dulbecco's Modified Eagle's Medium („DMEM", pH 7,4) ausplattiert, mit 25 mM HEPES gepuffert und ergänzt mit 15% fötalem Kalbsserum („fetal calf serum” „FCS", kommerziell erhältlich von Hyclone Laboratories Inc. Omaha, NE), und bei 37°C und 5% CO₂ inkubiert. Nach 24 Stunden wird die FCS Ergänzung auf 10% reduziert. Am 6. Tag wurden Oligodendrocyten und Microglia durch starkes Kratzen am Kolbenrand entfernt. Einen Tag nach diesem Reinigungsschritt, wurden sekundäre Astrocytenkulturen durch unterplattieren auf 96 Poly-D-Lysin vorbeschichtete T175 Kolben (BIOCOAT) bei einer Dichte von 65000 Zellen pro Well in DMEM und 10% FCS unterplattiert. Nach 24 Stunden wurde die Astrocyten mit serumfreien Medium gewaschen und dann in DMEM ohne Glutamat kultiviert ergänzt mit 0,5% FCS, 20 mM HEPES, 10 ng/mL epidermalen Wachstums Faktor („epidermal growth factor", „EGF"), 1 mM Natrium Pyruvat und 1 × Penicilin/Streptomycin bei pH 7,5 für 3 bis 5 Tage bei 37°C und 5% CO₂. Das Verfahren erlaubt die Expression des mGluR5 Rezeptors durch Astrocyten, wie beschrieben von S. Miller et al., J. Neuroscience 15(9): 6103–6109 (1995).
Assay Protocol: Nach 3 bis 5 Tagen Inkubation mit EGF wurden die Astrocyten mit 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 700 mM NaH₂PO₄, 2 mM CaCl₂, 5 mM NaHCO₃, 8 mM HEPES, 10 mM Glukose bei pH 7,4 („Assay Puffer") und dem Farbstoff Fluo-4 (kommerziell erhältlich von Molecular Probes Inc, Eugene, OR) unter Verwendung von 0,1 ml des Assay Puffer enthaltend Fluo-4 (3 mM gesamt) gewaschen. 90 Minuten nach dem Beladen des Farbstoffs wurden die Zellen zweimal mit 0,2 ml Assay Puffer gewaschen und in 0,1 ml Assay Puffer resuspendiert. Die Platten, die die Astrocyten enthalten, wurden dann auf einen fluorometrischen Imaging Plate Leser (kommerziell erhältlich von Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) transferiert zum Bestimmen des Calcium Mobilitätsflusses in der Gegenwart von Glutamat und in der Gegenwart oder Abwesenheit des Antagonisten. Nachdem die Fluoroszenz für 15 Sekunden beobachtet wurde, um eine Basislinie zu etablieren, wurden DMSO Lösungen enthaltend zahlreiche Konzentrationen einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung verdünnt in Assay Puffer (0,05 ml der 4 × Verdünnung für Vergleichskurven) auf die Zellplaten gegeben und die Fluoreszenz für 2 Minuten beobachtet. 0,05 ml einer 4 × Glutamatlösung (Agonist) wird dann zu jedem Well hinzugegeben, um die endgültige Glutamatkonzentration in jedem Well von 10 mM zu erzielen. Die Plattenfluoreszenz wurde dann für weitere 60 Sekunden nach der Zugabe des Agonisten beobachtet. Die endgültige DMSO Konzentration in dem Assay ist 1,0%. In jedem Experiment wurde die Fluoreszenz als eine Funktion der Zeit beobachtet und die Daten unter Verwendung von Microsoft Excel und GraphPad Prism analysiert. Dosis-Antwort Kurven wurden unter Verwendung einer nicht-linearen Regression angepasst, um den IC₅₀-Wert zu ermitteln. In jedem Experiment wurde jeder Datenpunkt zweimal bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, dass Thiadiazolylpiperazin Verbindungen an mGluR5 binden und die Aktivität modulieren.
Der folgende CHO Assay kann verwendet werden, um zu zeigen, dass Thiadiazolylpiperazin Verbindungen an mGluR5 binden und die Aktivität modulieren.
40000 CHO-Raten mGluR5 Zellen/Well wurden in eine 96 Well Platte (Costar 3409, Schwarz, klarer Boden, 96 Well, Gewebekultur behandelt) für eine über-Nacht-Inkubation in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, pH 7,4) ergänzt mit Glutamin, 10% FBS, 1% Pen/Strep und 500 μg/ml Geneticin plattiert. CHO-Raten mGluR5 Zellen wurden gewaschen und mit Optimem Medium behandelt und für 1–4 Stunden vor der Beladung der Zellen inkubiert. Zellplatten wurden dann mit Beladungspuffer (127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 700 μM NaH₂PO₄, 2 mM CaCl₂, 5 mM NaHCO₃, 8 mM Hepes und 10 mM Glucose, pH 7.4) beladen und dann mit 3 μM Fluo 4 (kommerziell erhältlich von Molecular Probes Inc., Eugene, OR) in 0,1 ml des Beladungspuffer inkubiert. 90 Minuten nach dem Beladen mit Farbstoff wurden die Zellen dann zweimal mit 0,2 ml Beladungspuffer gewaschen und in 0,1 ml Beladungspuffer resuspendiert. Die Platten enthaltend die CHO-Raten mGluR5 Zellen wurden dann in ein Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR) (kommerziell erhältlich von Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) zur Bestimmung des Calcium Mobilitätsflusses in der Gegenwart von Glutamat und in der Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen transferiert. Nachdem die Fluoreszenz für 15 Sekunden beobachtet wurde, um eine Basislinie zu etablieren, wurden die DMSO Lösungen, enthaltend zahlreiche Konzentrationen der Testverbindungen verdünnt in Baldungspuffer (0,05 ml der 4× Verdünnungen für die Vergleichskurven) zu der Zellplate hinzugegeben und die Fluoreszenz wurde für zwei Minuten beobachtet. 0,05 ml der 4 × Glutamat Lösung (Agonist) wird dann zu jedem Well hinzugegeben, um eine endgültige Glutamatkonzentration in jedem Well von 10 μM zu erreichen. Die Plattenfluoreszenz wird dann für weitere 60 Sekunden nach der Zugabe des Agonisten beobachtet. Die endgültige DMSO Konzentration in dem Assay ist 1,0%. In jedem Experiment wird die Fluoreszenz als eine Funktion der Zeit gemessen und die Daten mit Microsoft Excel und GraphPad Prism analysiert. Dosis-Antwort Kurven werden unter Verwendung einer nicht-linearen Regression angepasst, um den IC₅₀ Wert zu bestimmen. In jedem Experiment wird jeder Datenpunkt zweimal ermittelt.
5.4 Beispiel 4: In vivo Assays zur Prävention oder Behandlung von Schmerzen
Testtiere: Jedes Experiment verwendet Ratten, die zwischen 200–260 g bei Beginn des Experiments wiegen. Die Ratten wurden zusammen untergebracht und hatten zu jeder Zeit freien Zugang zu Nahrung und Wasser, außer vor der oralen Verabreichung einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung, wenn das Essen für 16 Stunden vor der Dosierung entfernt wird. Eine Kontrollgruppe wird als ein Vergleich zu Ratten eingesetzt, welche mit einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung behandelt werden. Der Kontrollgruppe wird der Träger für die Thiadiazolylpiperazin Verbindung verabreicht. Das Volumen des Trägers, welcher der Kontrollgruppe verabreicht wird, ist das gleiche, wie das Volumen des Trägers und der Thiadiazolylpiperazin Verbindung, die der Testgruppe verabreicht wird.
Akute Schmerzen: Um die Wirkungen der Thiadiazolylpiperazin Verbindung in der Behandlung oder Prävention von akuten Schmerzen zu beurteilen, kann der „Ratten Tail Flick Test" verwendet werden. Die Ratten werden in einen Baumwollbeutel platziert und der Schwanz wird einem fokussiertem Strahl Strahlungswärme zu einem Punkt 3 cm von der Spitze unter Verwendung einer Tail Flick Einheit (Modell 7360, kommerziell erhältlich von Ugo Basile aus Italien) ausgesetzt. Die Tail Flick Latenzen werden bestimmt als das Intervall zwischen dem Einsetzen des Wärmestimulus und dem Bewegen des Schwanzes. Tiere, die nicht innerhalb von 15 Sekunden antworten, werden aus der Tail Flick Einheit entfernt und ihnen wird eine Rückzugslatenz von 15 Sekunden zugewiesen. Die Schwanz Flick Latenzen werden unmittelbar bevor (vor Behandlung) und 1, 3 und 6 Stunden nach der Verabreichung einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung gemessen. Die Daten werden als Tail Flick Latenzen und dem Prozentsatz des maximal möglichen Effektes (% MPE), d. h. 15 Sekunden, dargestellt, welches wie folgt berechnet wird:
Der Ratten Tail Flick Test wird beschrieben in F. E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74–79 (1941). Die Ergebnisse zeigen, dass Thiadiazolylpiperazin Verbindungen nützlich sind in der Behandlung oder Prävention von akuten Schmerzen.
Akute Schmerzen können ebenfalls durch Messung der Antwort des Tieres auf schädliche mechanische Reize durch Bestimmung der Pfoten Rückzugsschwelle („paw withdrawal threshold” PWT), wie unten beschrieben, bestimmt werden.
Entzündungsschmerzen: Um die Wirkung der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen in der Behandlung oder Prävention von Entzündungsschmerzen zu bestimmen, wird „Freund's complete adjuvant" (FCA) Modell von Entzündungsschmerzen verwendet. FCA-induzierte Entzündungen der hinteren Rattenpfote ist verbunden mit der Entwicklung von anhaltender entzündlicher mechanischer Hyperalgesie und erlaubt verlässliche Vorhersagen der anti-Hyperalgesie Wirkung von klinisch nützlichen analgetischen Wirkstoffen (L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 342: 666–670 (1990)). In die linke hintere Pfote jedes Tieres wird eine 50 μl intraplantare Injektion von 100% FCA verabreicht. 24 Stunden nach der Injektion wird das Tier auf Antwort von schädlichen mechanischen Reizen durch Bestimmung der PWT, wie unten beschrieben, bestimmt. Den Ratten wird dann eine einfache Injektion von 1, 3, 10 oder 30 mg/kg entweder einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung, 30 mg/kg Indomethacin oder Träger verabreicht. Antworten auf schädliche mechanische Reize werden 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Der Prozentsatz Aufhebung der Hyperalgesie für jedes Tier ist definiert als:
Die Ergebnisse zeigen, dass die Thiadiazolylpiperazin Verbindungen nützlich sind in der Behandlung und Prävention von Entzündungsschmerzen.
Neurogener Schmerz: Um die Wirkung der Thiadiazolylpiperazin Verbindung in der Behandlung oder Prävention von neurogenen Schmerzen bestimmen zu können, kann entweder das Seltzer Modell oder das Chung Modell verwendet werden.
In dem Seltzer Modell wird das teilweise Abbinden des Ischiasnerves des neurogenen Schmerzes verwendet, um neurogene Hyperalgesie bei Ratten zu erzeugen (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43: 205–218 (1990)). Das teilweise Abbinden des linken Ischiasnerves wird unter Enfluran/O₂ Inhalationsanästhesie vollzogen. Nach der Einleitung der Anästhesie wird der linke Schenkel der Ratte rasiert und der Ischiasnerv durch einen kleinen Schnitt am hohen Schenkel exponiert und vorsichtig von umgehenden verbindenden Gewebe an einer Stelle nahe dem Schenkelring („trocanther") gerade distal zum Punkt, bei welchem der hintere Bizeps-Semitendinosusnerv vom allgemeinen Ischiasnerv abzweigt, befreit. Eine 7-0 Silknaht wird in den Nerv mit einer 3/8 gekurvten, revers schneidenden Mininadel eingeführt und eng abgebunden, so dass der Rückenwirbel 1/3 bis 1/2 der Nervendicke mit der Abbindung festgehalten wird. Die Wunde wird mit einer einfachen Muskelnaht (7,0 Silk) und einem Michelle Clip verschlossen. Nach der Operation wird der Wundbereich mit antibiotischem Pulver überpudert. Ratten, bei denen die Behandlung vorgetäuscht wurde, wurden einer gleichen Operationsprozedur unterzogen, mit der Ausnahme, dass der Ischiasnerv nicht manipuliert wurde. Nach der Operation wurden die Tiere gewogen und in ein warmes Kissen platziert bis sie aus der Narkose aufwachen. Die Tiere wurden dann in ihre Käfige zurückgebracht bis die Verhaltenstests beginnen. Die Tiere wurden auf Antwort auf schädliche mechanische Reize durch Bestimmung der PWT beurteilt, wie unten beschrieben, unmittelbar vor und 1, 3 und 6 Stunden nach Wirkstoffverabreichung für beide, die linke hintere Pfote und die rechte hintere Pfote des Tieres. Die prozentuale Aufhebung der neurogenen Hyperalgesie ist definiert als % Aufhebung = 100 – [(rechte vor-Verabreichungs PWT – linke nach-Verabreichung PWT)/(rechte Vor-Verabreichungs PWT – linke Vor-Verabreichungs PWT)] × 100.
In dem Chung Modell wird das Rückenmarksnerven Ligationsmodell von neurogenen Schmerzen verwendet, um mechanische Hyperalgesie, thermische Hyperalgesie und taktile Allodynie in Ratten zu erzeugen. Die Operation wird unter Isofluran/O₂ Inhalations-Anästhesie durchgeführt. Nach der Einleitung der Anästhesie wird ein 3 cm Schnitt gemacht und der linke paraspinale Muskel wird vom Dornfortsatz bei der L4-S2 Höhe abgetrennt. Der L6 Wirbelquerfortsatz wird vorsichtig entfernt mit einem Paar kleiner Rongeurs, um visuell die L4-L6 Wirbelsäulennerven zu identifizieren. Der linke L5 (oder L5 und L6) spinale Nerv(en) wird isoliert und eng mit einem Seidenfaden abgebunden. Die vollständige Hämostase wird bestätigt und die Wunde wird unter Verwendung von einer nicht-absorbierbaren Naht genäht, wie z. B. einer Nylonnaht oder Edelstahlklammern. Ratten, bei denen die Behandlung vorgetäuscht wurde, wurden einer identischen Operationsprozedur unterzogen, mit der Ausnahme, dass die Wirbelsäulennerven nicht manipuliert wurden. Nach der Operation wurden die Tiere gewogen, eine subkutane (s.c.) Injektion einer Salzlösung oder Ringerslactat verabreicht, der Wundbereicht wird mit einem antibiotischem Puder bestäubt und sie werden mit einem warmen Kissen gehalten, bis sie aus der Narkose aufwachen. Die Tiere werden dann in ihre Heimkäfige zurückgebracht, bis die Verhaltenstests beginnen. Die Tiere werden auf die Antwort auf schädliche mechanische Reize durch Bestimmung des PWT, wie unten beschrieben, unmittelbar vor und 1, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung für beide, die linke hintere Pfote und die rechte hintere Pfote des Tieres beurteilt. Die Tiere können ebenfalls auf Antwort auf schädliche thermische Reize oder taktile Allodynie beurteilt werden. Das Chung Modell für neurogene Schmerzen ist beschrieben in S. H. Kim "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3): 355–363 (1992). Die Ergebnisse zeigen, dass Thiadiazolylpiperazin Verbindungen nützlich sind in der Behandlung oder Prävention von neurogenen Schmerzen.
Antwort auf mechanische Reize als Beurteilung von mechanischer Hyperalgesie
Der Pfoten-Druck Assay kann verwendet werden, um mechanische Hyperalgesie zu beurteilen. Für diesen Assay werden Rückzugsschwellen für die hintere Pfote („hind paw withdrawal thresholds", PWT) auf einen schädlichen, mechanischen Reiz unter Verwendung eines Analgesvmeters bestimmt (Modell 7200, kommerziell erhältlich von Ugo Basile aus Italien) wie beschrieben in C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alteration in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacology Biochemistry and Behavior 31: 451–455 (1988). Das Maximalgewicht, das auf die hintere Pfote angewendet werden kann, wird auf 250 g gesetzt und der Endpunkt wird als vollständiger Rückzug der Pfote gewertet. PWT wird einmal für jede Ratte zu jedem Zeitpunkt bestimmt und es wird nur die betroffene (ipsilaterale) Pfote getestet.
Antwort auf thermische Reize als eine Beurteilung der thermischen Hyperalgesie:
Der Plantartest kann verwendet werden, um thermische Hyperalgesie zu beurteilen. Für diesen Test werden Latenzen der hinteren Pfote auf einen schädlichen, thermischen Reiz unter Verwendung einer Plantartestapparatur bestimmt (kommerziell erhältlich von Ugo Basile aus Italien) entsprechend der Technik beschrieben durch K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,” Pain 32(1): 77–88 (1988). Die maximale Zeit der Aussetzung wird auf 32 Sekunden gesetzt, um Gewebeschäden zu vermeiden und jede gerichtete Pfoten Rücknahme von der Wärmequelle wird als Endpunkt genommen. Es werden drei Latenzen für jeden Zeitpunkt bestimmt und gemittelt. Es wird nur die betroffene (ipsilaterale) Pfote getestet.
Beurteilung der taktilen Allodynie:
Um die taktile Allodynie zu testen, werden Ratten in durchsichtigen, Plexiglasabteilen mit einem Drahtgeflechtboden platziert und mindestens 15 Minuten daran gewöhnt. Nach der Gewöhnung wird eine Serie von Frey Monofilamenten auf der plantaren Oberfläche des linken (operierten) Fuß jeder Ratte präsentiert. Die Serie der von Frey Monofilamente besteht aus 6 Monofilamenten mit steigendem Durchmesser, wobei die Faser mit dem kleinsten Durchmesser zuerst verwendet wird. 5 Experimente werden durchgeführt mit jedem Filament und jeder Versuch liegt ungefähr 2 Minuten auseinander. Jede Präsentation dauert 4–8 Sekunden oder bis nocizeptives Rückzugsverhalten beobachtet wird. Zurückweichen, Pfotenwegzug oder Lecken der Pfote werden als nocizeptive Verhaltensantworten betrachtet.
5.5 Beispiel 5: In vivo Assay zu Prävention oder Behandlung von Angst
Der „Elevated Plus Maze Test" oder der „shock-probe burying test" kann verwendet werden, um die angstlösende Aktivität der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen in Ratten oder Mäusen zu beurteilen.
Der "Elevated Plus Maze Test":
Der Elevated Plus Maze besteht aus einer Plattform mit 4 Armen, zwei offenen und zwei geschlossenen (50 × 10 × 50 cm eingeschlossen mit einem offenen Dach). Ratten (oder Mäuse) werden in das Zentrum der Plattform, an der Kreuzung der vier Arme platziert, zu einem der geschlossenen Arme hin gerichtet. Die Zeit, die in offenen Armen versus der in geschlossenen Armen und die Anzahl der Eintritte in die offenen Arme des Testzeitraums wird aufgenommen. Dieser Test wird durchgeführt vor der Verabreichung des Wirkstoffs und dann nochmals nach Wirkstoffverabreichung. Die Testergebnisse werden dargestellt als der Zeitdurchschnitt, der in offenen Armen verbracht wird und die mittlere Anzahl von Eintritten in offene Arme. Bekannte angstlösende Wirkstoffe steigern beide Zeiten, die offenen Armen verbracht werden und die Anzahl der Eintritte in offene Arme. Der Elevated Plus Maze Test ist beschrieben in D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9(2): 203–222 (1985).
Der Shock-Probe Burying Test:
Für den Shock-Probe Burying Test besteht die Testapparatur aus einem Plexiglaskasten, der die Maße 40 × 30 × 40 cm aufweist, gleichmäßig bedeckt mit Streumaterial („bedding material") (grob absorbierendes Katzenstreu) mit einem kleinen Loch in einem Ende durch welches ein Schlagstab („shock probe") (6,5 cm lang und 0,5 cm in Durchmesser) eingeführt wird. Der Plexiglas Schlagstab ist helikal mit 2 Kupferdrähten umwickelt, durch welche ein elektrischer Strom verabreicht wird. Der Strom wird auf 2 mA gesetzt. Die Ratten werden an die Testapparatur für 30 Minuten an 4 aufeinanderfolgenden Tagen ohne den Schlagstab in der Box gewöhnt. An dem Testtag werden die Ratten in einer Ecke der Testkammer platziert nachdem der Wirkstoff verabreicht wurde. Der Stab ist nicht-elektrifiziert bis die Ratte mit ihrer Schnauze oder Vorderpfoten berührt, zu welchen Zeitpunkt die Ratte einen kurzen 2 mA Schlag erhält. Die 15 Minuten Testperiode beginnt sobald die Ratte ihren ersten Schlag erhalten hat und der Stab bleibt elektrifiziert für die restliche Testperiode. Der Schlag ruft Grabverhalten bei der Ratte hervor. Nach dem ersten Schlag wird die Zeit gemessen, die die Ratte damit verbringt, Streumaterial gegen oder über den Stab mit ihrer Schnauze oder Vorderpfoten (Grabverhalten) zu schütten als auch die Anzahl der Kontakt-induzierten Schläge, die die Ratte von dem Stab erhält. Bekannte angstlösende Wirkstoffe reduzieren die Menge des Grabverhaltens. Außerdem wird ein Index von der Reaktivität der Ratte auf jeden Schlag auf einer 4 Punkte Skala bewertet. Die Gesamtzeit, die während der 15 minütigen Testdauer immobil verbracht wird, wird als ein Index der allgemeinen Aktivität verwendet. Der Shock Probe Burying Test wird beschrieben in D. Treit, 1985, supra. Die Ergebnisse zeigen, dass Thiadiazolylpiperazin Verbindungen nützlich sind in der Behandlung und Prävention von Angst.
5.6 Beispiel 6: In viso Assays zur Prävention oder Behandlung von Suchtstörungen
Der „Condition Place Preference Test" oder Wirkstoff Selbstverabreichungstest („drug selfadmininstration test") kann verwendet werden, um die Fähigkeit der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen zu beurteilen, die belohnenden Eigenschaften von bekannten Missbrauchswirkstoffen abzuschwächen.
Der Condition Place Preference Test: Das Gerät für den Condition Place Preference Test besteht aus zwei großen Abteilen (45 × 45 × 30 cm) aus Holz mit einer Plexiglas Vorderwand. Diese zwei großen Abteile sind merklich verschieden. Türen der Rückseite jedes großen Abteils führen zu einer kleineren Box (36 × 18 × 20 cm) aus Holz, die grau bestrichen ist, mit einem Dach aus Maschendraht. Die zwei großen Abteile unterscheiden sich in der Schattierung (weiß gegenüber schwarz), im Maß der Ausleuchtung (die Plexiglastür des weißen Abteils ist mit einer Aluminiumfolie bedeckt bis auf ein Fenster von 7 × 7 cm), Aufbau (das weiße Abteil hat ein 3 cm dickes Bodenblech (40 × 40 cm) mit neun gleichmäßig beabstandeten Löchern mit 5 cm Durchmesser und das schwarze weist einen Maschendrahtfußboden auf) und olfaktorischen Stäben (Salzlösung in dem weißen Abteil und 1 m von 10%iger Essigsäure im schwarzen Abteil). An Gewöhnungs- und Testtagen bleibt die Tür zu der kleinen Box offen, was den Ratten freien Zugang zu beiden großen Abteilen lässt.
Die erste Session, in der eine Ratte in dem Gerät platziert wird, ist eine Gewöhnungssession und die Eingänge zu dem kleineren grauen Abteil bleiben offen, was der Ratte freien Zugang zu beiden großen Teilen lässt. Während der Eingewöhnung zeigen die Ratten im Allgemeinen keinen Vorzug für ein Abteil. Nach der Gewöhnung werden mit den Ratten sechs Konditionierungssessions durchgeführt. Die Ratten werden in vier Gruppen aufgeteilt: Träger vor-Behandlung + Träger (Kontrollgruppe), zwei Thiadiazolylpiperazin Verbindung vor-Behandlung + Träger, Träger vor-Behandlung + Morphin, zwei Thiadiazolylpiperazin Verbindungen vor-Behandlung + Morphin. Während jeder Konditionierungssession wird der Ratte der Wirkstoffkombination injiziert und sie wird 30 Minuten auf ein Abteil beschränkt. Am folgenden Tag, erhält die Ratte einen Träger plus Trägerbehandlung und wird auf das andere große Abteil beschränkt. Jede Ratte erhält 3 Konditionierungssessions bestehend aus 3 Wirkstoffkombination-Abteil- und 3 Träger-Abteil-Paarungen. Die Reihenfolge der Injektionen und die Wirkstoff/Abteilpaarungen sind innerhalb der Gruppe ausgeglichen. Am Testtag wird den Ratten vor dem Testen entweder Morphin oder Träger injiziert (30 Minuten bis 1 Stunde) und die Ratte wird in dem Gerät platziert, die Türen zu dem grauen Abteil bleiben offen und die Ratte kann den gesamten Apparat für 20 Minuten erforschen. Die Zeit, die in jedem Abteil verbracht wird, wird aufgenommen. Bekannte Missbrauchswirkstoffe erhöhen die Zeit, die in dem Wirkstoff gepaarten Abteil während der Testsession verbracht wurde. Wenn die Thiadiazolylpiperazin Verbindung die Eignung von Morphin konditionierter Raumpräferenz (Belohnung) blockiert, wird kein Unterschied sein in der Zeit, die in jeder Seite bei Ratten mit einer vor-Behandlung mit einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung und der Gruppe von Ratten sein, die Träger + Träger in beiden Abteilen verabreicht wurden. Die Daten werden analysiert als Zeit, die in jedem Abteil verbracht wurden (gepaarte Wirkstoffkombination versus gepaarter Träger). Im Allgemeinen wird das Experiment mit einem Minimum von 3 Dosierungen einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung wiederholt.
Der Wirkstoff Selbstverabreichungstest:
Das Gerät für den Wirkstoffselbstverabreichungstest ist ein Standard kommerziell erhältliches Operant Konditionierungsabteil. Bevor die Wirkstoffversuche beginnen, werden die Ratten trainiert, einen Hebel für eine Nahrungsbelohnung zu drücken. Wenn ein stabiles Hebeldruckverhalten erzielt ist, werden die Ratten auf das Erlangen des Hebeldrückens für Wirkstoffbelohnung getestet. Den Ratten wird ein chronischer dauerhafter Halskatheter zur i. v. Verabreichung der Verbindungen implantiert und sie können sich 7 Tage erholen, bevor das Training beginnt. Versuchsessions werden täglich für 5 Tage in 3 Stunden Sessions durchgeführt. Die Ratten werden trainiert, sich selber eine bekannte Missbrauchsdroge wie z. B. Morphin, zu verabreichen. Die Ratten werden darin zwei Hebeln ausgesetzt, einem „aktiv" und einem „inaktiv" Hebel. Pressen des aktiv Hebels resultiert in der Wirkstoffinfusion in einem festgelegten Verhältnis 1 („fixed ration 1” FR1) (d. h. ein Hebeldruck gibt eine Infusion) gefolgt von einer 20 Sekunden Auszeit (signalisiert durch Leuchten eines Lichts oberhalb des Hebels). Drücken des inaktiven Hebels resultiert in der Infusion eines Hilfsstoffs. Das Training wird fortgesetzt, bis die Gesamtzahl der Morphininfusionen sich innerhalb ±10% pro Session stabilisiert. Die trainierten Ratten werden dann verwendet, um den Effekt der Thiadiazolylpiperazin Verbindungen vor-Behandlung auf Wirkstoffselbstverabreichung zu beurteilen. Am Testtag werden die Ratten mit einer Thiadiazolylpiperazin Verbindung vor-behandelt oder dann wie gewohnt die selbst-Verabreichung erlaubt. Wenn die Thiadiazolylpiperazin Verbindung den belohnenden Effekt von Morphin blockiert, werden die Ratten, die mit der Thiadiazolylpiperazin Verbindung vorbehandelt sind, eine geringe Rate im Vergleich zu ihren vorherigen Raten aufweisen und verglichen zu Hilfsstoff-vor-behandelten Ratten. Die Daten werden als die Veränderung in der Zahl der Wirkstoffinfusionen pro Testsession (Anzahl der Infusionen während der Testsession – Anzahl der Infusionen während der Trainingssessions) analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Thiadiazolylpiperazin Verbindung nützlich ist zur Behandlung oder Prävention einer Suchtstörung.
5.7 Beispiel 7: Funktionales Assay zur Charakterisierung der mGluR1 1 Antagonist Eigenschaften.
Funktionale Assays für die Charakterisierung der mGluR1 Antagonist Eigenschaften sind in der Technik wohlbekannt. Zum Beispiel kann das folgende Verfahren verwendet werden.
cDNA, welche Ratten mGluR1a Rezeptor kodiert, wird erhalten von z. B. Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan). Es wird transient in HEK-EBNA Zellen transferiert unter Verwendung eines Verfahrens beschrieben von Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., (1998), 105–112 und 117–120 transferiert. [Ca²⁺] Messungen werden mGluR1a transfizierten HEK-EBNA Zellen nach Inkubation der Zellen mit Fluo-3 AM (0,5 μM Endkonzentration) für 1 Stunde bei 37°C inkubiert, gefolgt von 4 mal Waschen mit Assay Puffer (DMEM, ergänzt mit Hank's Salz und 20 mM HEPES). [Ca²⁺] Messungen werden mit einem fluoremetischen Bildplattenleser wie z. B. FLIPR vom Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, durchgeführt. 10 μM Glutamat als Agonist wird verwendet, um die Potenz des Antagonisten zu beurteilen.
Steigende Konzentrationen der Antagonisten werden 5 Minuten vor der Anwendung des Agonisten auf die Zellen aufgetragen. Die Inhibitions-(Antagonist)Kurven werden mit einer geeigneten Software, z. B. der vier-Parameter logistischen Gleichung, die IC₅₀ ergeben und dem Hill Co-Effizienten unter Verwendung der iterativen nicht-linearen Kurven Anpassungssoftware Origin von Microcal Software Inc., Northampton, MA angepasst.
Die vorliegende Erfindung ist nicht auf den Umfang der spezifischen Ausführungsbeispiele, die in den Beispielen offenbart sind, begrenzt, welche als Illustration gedacht sind von einigen wenigen Aspekten der Erfindung und jede Ausführungsform, die funktional äquivalent ist, liegt innerhalb des Bereichs dieser Erfindung. Tatsächlich sind zahlreiche Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu den gezeigten und hierin beschriebenen dem Fachmann offensichtlich und sind dabei beabsichtigt, in den Bereich der angehängten Ansprüche zu fallen.

Claims

Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R¹ Methyl oder Halo ist; R³ ist: (a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welche unsubstituiert oder substituiert sind mit einem oder mehreren von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH; oder (b) -H, -Halo, -NO₂, -CN oder NH₂; R⁴ ist -H; R⁵ ist: (a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl oder -(C₂-C₆)Alkynyl; oder (b) -(C₃-C₈)Cylcoalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -Napthyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnapthyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄)aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkenylphenyl, -(C₂-C₆)Alkenylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)aryl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₈)cycloalkyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₅-C₈)cycloalkenyl, -(C₂-C₆)Alkynylphenyl, -(C₂-C₆)Alkynylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₁₄)aryl oder -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₇)heterozyklus, welche unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einer oder mehreren R⁷ Gruppen; jeder R⁶ ist unabhängig -H, -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C₃-C₅)Heterozyklus, C(Halo)₃ oder CH(Halo)₂; jeder R⁷ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(CH₂)_n(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(CH₂)_n(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(CH₂)_nPhenyl, -(CH₂)_nSR⁶, -(CH₂)_nCH(Halo)₂, -(CH₂)_n(C(Halo)₃, -Halo oder -(CH₂)_nOR⁶; und n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2.
Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei: R¹ ist Methyl oder Halo; R³ ist: (a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR₆, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit einem oder mehreren von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder -NR⁶OH oder (b) -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂; R⁴ ist gleich -H; R⁵ ist: (a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl oder -(C₂-C₆)Alkynyl oder (b) -(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -Napthyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₇)Heterozyklus, -(C₁-C₆)Alkylphenyl, -(C₁-C₆)Alkylnapthyl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₁₄)aryl, -(C₁-C₆)Alkyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkenylphenyl, -(C₂-C₆)Alkenylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₁₄)aryl, -(C₂-C₆)Alkenyl(C₃-C₇)heterozyklus, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₈)cycloalkyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₅-C₈)cycloalkenyl, -(C₂-C₆)Alkynylphenyl, -(C₂-C₆)Alkynylnapthyl, -(C₂-C₆)Alkynyl(C₁₄)aryl oder -(C₂-C₆)Alkynyl(C₃-C₇)heterozyklus, welcher unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehreren R⁷ Gruppen; jeder R⁶ ist unabhängig -H, -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -Phenyl, -(C₃-C₅)heterozyklus, C(Halo)₃ oder CH(Halo)₂ jeder R⁷ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(CH₂)_n(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(CH₂)_n(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(CH₂)_nPhenyl, -(CH₂)_nSR⁶, -(CH₂)_nCH(Halo)₂, -(CH₂)_nC(Halo)₃, -Halo oder -(CH₂)_nOR⁶; und n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2.
Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei X ist gleich O oder S; R¹ ist -CH₃ oder -Halo; R³ ist: (a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welcher unsubstituiert oder substituiert ist mit einer oder mehrerer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder NR⁶OH; oder (b) H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂; R⁴ ist H; jeder R⁸ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(CH₂)_n(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(CH₂)_n(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(CH₂)_nPhenyl, -(CH₂)_nSR⁶, -(CH₂)_nCH(Halo)₂, -(CH₂)_nC(Halo)₃, -Halo oder -(CH₂)_nOR⁶; jeder R⁶ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -Phenyl, -Napthyl oder -(C₁₄)Aryl; Ar ist -Phenyl, -Napthyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₈)Cycloalkyl oder -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, welche unsubstituiert sind oder substituiert mit einer oder mehrerer R⁷ Gruppen; jeder R⁷ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(CH₂)_n(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(CH₂)_n(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(CH₂)_nPhenyl, -(CH₂)_nSR⁶, -(CH₂)_nCH(Halo)₂, -(CH₂)_nC(Halo)₃, -Halo oder -(CH₂)_nOR⁶; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2; und p ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2.
Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei: X ist gleich O oder S; R¹ ist -CH₃ oder -Halo; R³ ist: (a) -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl oder -(CH₂)_nOR⁶, welche unsubstituiert ist oder substituiert mit einer oder mehrerer von -CN, -OH, -Halo, -NO₂, -CH=NR⁶ oder -NR⁶OH; oder (b) -H, -Halo, -NO₂, -CN oder -NH₂; R⁴ ist -H; jeder R⁸ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(CH₂)_n(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(CH₂)_n(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(CH₂)_nPhenyl, -(CH₂)_nSR⁶, -(CH₂)_nCH(Halo)₂, -(CH₂)_nC(Halo)₃, -Halo oder -(CH₂)_nOR⁶; jeder R⁶ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -Phenyl, -Naphtyl oder -(C₁₄)Aryl; Ar ist Phenyl, -Naphtyl, -(C₁₄)Aryl, -(C₃-C₈)Cycloalkyl oder -(C₅-C₈)Cycloalkenyl, welcher unsubstituiert oder substituiert ist mit einer mehrerer R⁷ Gruppen; jeder R⁷ ist unabhängig -(C₁-C₆)Alkyl, -(C₂-C₆)Alkenyl, -(C₂-C₆)Alkynyl, -(CH₂)_n(C₃-C₈)Cycloalkyl, -(CH₂)_n(C₅-C₈)Cycloalkenyl, -(CH₂)_nPhenyl, -(CH₂)_nSR⁶, -(CH₂)_nCH(Halo)₂, -(CH₂)_nC(Halo)₃, -Halo oder -(CH₂)_nOR⁶; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2; und p ist eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R³ und R⁴ gleich H ist; und R⁵ Phenyl ist, welcher unsubstituiert oder substituiert sein kann mit einem -(C₁-C₆)Alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R¹ ein Halogen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei X gleich O ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei X gleich S ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R¹ gleich -Halo ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 5, wobei R¹ ein Methyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei Ar gleich Phenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei die Phenyl Gruppe in der 4-Position substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei das Phenyl in der 4-Position mit einer -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, wobei die -(C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 14, wobei R¹ gleich Chloro ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R¹ ein Methyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei Ar gleich Phenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei das Phenyl in der 4-Position mit einer (C₁-C₆)Alkyl Gruppe substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei die (C₁-C₆)Alkyl Gruppe eine t-Butyl Gruppe ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutischen akzeptablen Salzes einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 19 und ein pharmazeutisch akzeptabler Träger oder Hilfsstoff.
Verbindung gemäß Anspruch 20, ferner umfassend ein opioides Analgetikum.
Verbindung gemäß Anspruch 20, ferner umfassend ein nicht-opioides Analgetikum.
Verbindung gemäß Anspruch 20, ferner umfassend ein Antiemetikum.
Verwendung einer effektiven Menge der Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon von einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen in einem Tier.
Verwendung von einer der Verbindungen gemäß Anspruch 24 in der Herstellung eines Medikaments in der Behandlung von Schmerzen, ferner umfassend eine effektive Menge eines opioiden Analgetikums.
Verwendung von irgendeiner der Verbindungen gemäß Anspruch 24 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, ferner umfassend eine effektive Menge eines nicht-opioiden Analgetikums.
Verwendung von irgendeiner Verbindung gemäß Anspruch 24 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, ferner umfassend eine effektive Menge eines Antiemetikums.
Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von irgendeiner der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der VR1 Rezeptorfunktion in einer Zelle, die in der Lage ist, VR1 zu exprimieren, zur Behandlung von Schmerzen, UI, eines Geschwürs, IBD oder IBS.
Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon von einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen in einem Tier.
Verwendung von irgendeiner Verbindung gemäß Anspruch 29 in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Depressionen, ferner umfassend eine effektive Menge eines Antidepressivums.
Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von irgendeiner der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der mGluR1 Rezeptorfunktion in einer Zelle, die in der Lage ist, mGluR1 zu exprimieren, für die Behandlung von Schmerzen, UI, einer Suchtstörung, der Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonisums, Angst, Epilepsie, Schlaganfall, Anfall, Prurituskrankheit, Psychosen, kognitive Störung, Merkfähigkeitsstörung, eingeschränkte Hirnfunktion, Huntington's Chorea, ALS, Demenz, Retinopathie, Muskelkrampf, Migräne, Erbrechen, Dyskinesie oder Depression.
Verwendung einer effektiven Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Angst in einem Tier.
Verwendung von irgendeiner Verbindung gemäß Anspruch 32 in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angst in einem Tier, ferner umfassend eine effektive Menge eines Anti-Angstmittels.
Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von irgendeiner der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 19 in der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der mGluR5 Rezeptorfunktion in einer Zelle, die in der Lage ist, mGluR5 zu exprimieren, in der Behandlung von Schmerzen, einer Suchtstörung, Parkinsonschen Krankheit, Parkinsonismus, Angst, Puritische Krankheit oder Psychosen.