DE60315020T2

DE60315020T2 - (2s)-2-ethylphenylpropionsäurederivat

Info

Publication number: DE60315020T2
Application number: DE60315020T
Authority: DE
Inventors: Jun Kitakatusika-gun ASANO; Shigeki Isogai; Wataru Oyama-shi HORI
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-05-27
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2023-05-27
Also published as: CA2487450C; AU2003235429A1; JP4446387B2; JPWO2003099766A1; DE60315020D1; US20060084702A1; CA2487450A1; EP1508566B1; WO2003099766A1; EP1508566A4; US7361783B2; EP1508566A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate, die bei der Therapie von Dyslipidämie, Diabetes mellitus, etc. als Agonisten des menschlichen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR), insbesondere als Agonisten der menschlichen PPARα-Isoform, wirksam sind, deren Additionssalze sowie Arzneimittelzusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.
Technischer Hintergrund
Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) ist ein Liganden-abhängiger Transkriptionsfaktor, welcher der Kernrezeptor-Superfamilie angehört, wie zum Beispiel der Steroidrezeptor, Retinoidrezeptor und der Thyroidrezeptor. Es existieren drei Isoformen (α-Typ, γ-Typ und δ- (oder β-) Typ) dieses Rezeptors, welche in verschiedenen Tierspezies identifiziert worden sind (Proc. Natl. Acad. Sci. 89 (1992), 4653). PPARα kommt unter anderem in der Leber, Niere, etc. vor, worin er eine hohe katabolische Kapazität für Fettsäuren zeigt (Endocrinology 137 (1995), 354; EP-A-1 184 366 ), und die Expression von Genen, welche für den Stoffwechsel und den intrazellulären Transport von Fettsäuren wichtig sind (z.B. das Acetyl-CoA-Syntheseenzym. das Fettsäurebindungsprotein und die Lipoprotein-Lipase), und von Apolipoprotein-Genen (AI, AII, CIII), welche für den Stoffwechsel von Cholesterin und Triglycerid relevant sind, positiv oder negativ reguliert. PPARβ wird in den Organismen in allen Geweben einschließlich Nervenzellen exprimiert. PPARγ wird in den Adipocyten stark exprimiert und ist an der Differenzierung der Adipocyten beteiligt (J. Lipid Res. 37 (1996), 907). Die physiologische Bedeutung von PPARδ ist zur Zeit noch unklar. Das heißt, dass jede Isoform von PPAR eine spezifische Funktion in den jeweiligen Organen und Geweben erfüllt.
Ferner ist berichtet worden, dass eine 'Knock-out'-Maus für PPARα während des Alters eine Hypertriglyceridämie entwickelt und fettleibig wird, was vorwiegend auf die Zunahme des weißen Fettgewebes zurückzuführen ist (J. Biol. Chem. 273 (1998), 29577). Dies deutet sehr auf eine Beziehung zwischen der Aktivierung von PPARα und einem senkenden Effekt auf Lipide (Cholesterin und Triglycerid) im Blut hin.
Als therapeutische Arzneimittel für eine Hyperlipidämie werden gegenwärtig bekanntermaßen Fibrate und Statine verwendet. Jedoch zeigen die Fibrate nur einen schwachen senkenden Effekt gegenüber Cholesterin, während die Statine einen schwachen senkenden Effekt auf freie Fettsäuren und Triglyceride haben. Ferner wird im Hinblick auf die Fibrate über ungünstige Wirkungen wie Magen-Darm-Verletzungen, Exantheme, Kopfschmerzen, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen und Gallensteine berichtet, daher ist die Entwicklung eines therapeutischen Arzneimittels für Hyperlipidämie, das auf einem spezifischen Mechanismus beruht und das keine ungünstigen Wirkungen hervorruft, wünschenswert.
In Anbetracht der gegenwärtigen Situation in Bezug auf solche herkömmlichen therapeutischen Arzneimittel für Hyperlipidämie, sowie die Funktion bei der Regulation des Fettstoffwechsels und die Beziehung zu der Pathologie einer Hyperlipidämie des als PPARα bezeichneten Transkriptionsfaktors, welche nun deutlich geworden ist, wäre zu erwarten, dass, falls eine Verbindung, welche direkt an PPARα, insbesondere den menschlichen PPARα, als ein Ligand bindet und in der Lage ist, den menschlichen PPARα wirksam zu aktivieren, ein therapeutisches Arzneimittel erhalten werden kann, welches einen senkenden Effekt auf Lipide (sowohl Cholesterin als auch Triglycerid) im Blut auf Grund eines spezifischen Mechanismus zeigt.
Als endogene Liganden von PPARα sind neben LTB4, einem Metabolit von Arachidonsäure, Eicosanoide aus der Hydroxyeicosatetraensäure (HETE)-Gruppe, welche durch die Oxidation mit Cytochrom P-450 erzeugt werden, insbesondere 8-HETE, 8-HEPE, etc., beschrieben worden (Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997), 312). Jedoch sind diese endogenen ungesättigten Fettsäurederivate metabolisch und chemisch instabil und können nicht als Arzneimittel bereitgestellt werden.
Daneben sind als Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen, für die eine agonistische Aktivität gegenüber PPARα beschrieben wird, die folgenden Verbindungen bekannt: Verbindungen der allgemeinen Formel (A)
[worin R1 eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe, eine Phenylgruppe, welche unsubstituiert ist oder welche Substituenten enthalten kann, eine Phenoxygruppe, welche unsubstituiert ist oder welche Substituenten enthalten kann, oder eine Benzyloxygruppe, welche unsubstituiert ist oder welche Substituenten enthalten kann, bedeutet, R2 eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Niederalkyl thiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder eine Benzylthiogruppe bedeutet, und wenn R2 eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wenn R2 eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenoxygruppe, Niederalkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenylthiogruppe oder eine Benzylthiogruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, und R4 eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet] in Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001/55367 ; Verbindungen der allgemeinen Formel (B)
[worin R1 eine Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe, welche Substituenten enthalten kann, bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R3 eine Niederalkoxygruppe bedeutet, und A die Bedeutung -CH₂CONH-, -NHCOCH₂-, -CH₂CH₂CO-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CONHCH₂-, -CH₂NHCH₂-, -COCH₂O-, -OCH₂CO-, -COCH₂NH- oder -NHCH₂CO- hat] in WO 01/92201 ; sowie Verbindungen der allgemeinen Formel (C)
[worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Alkylgruppe oder dergleichen bedeutet, L eine Einfachbindung, Doppelbindung, Alkylengruppe oder dergleichen bedeutet, M eine Einfachbindung, Alkylengruppe oder dergleichen bedeutet, T eine Einfachbindung, Alkylengruppe oder dergleichen bedeutet, W eine Carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel -CON(R11)R12 oder dergleichen bedeutet, eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet, X ein Sauerstoffatom, eine Alkenylengruppe oder dergleichen bedeutet, Y eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, welche ein Heteroatom enthalten kann, oder dergleichen bedeutet, und der Ring Z eine Kohlenwasserstoffgruppe, welche ein Heteroatom enthalten kann, bedeutet] in WO 01/251281 . Jedoch wird in den Beschreibungen dieser Patentanmeldungen keine (2S)-2-Ethylphenylpropansäure, enthaltend eine Gruppe der Formel
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet], welche ein Kennzeichen der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, offenbart.
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche eine andere Struktur als die oben angeführten, öffentlich bekannten Verbindungen haben, und welche weiterhin eine wirksame agonistische Aktivität gegenüber PPARα zeigen und einen wirksamen Effekt in vivo haben, und welche außerdem vorzügliche Eigenschaften im Hinblick auf Gesichtpunkte wie Sicherheit, Stabilität, etc. besitzen.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfinder haben als Ergebnis sorgfältiger Studien unter Berücksichtigung der spezifischen Funktion des menschlichem PPARα im Fettstoffwechsel, welche zum Ziel hatten, strukturell neue Arzneimittel zu entwickeln, welche als ein therapeutisches Arzneimittel für Hyperlipidämie wirksam sind, stabil sind und sehr sicher sind, festgestellt, dass die erfindungsgemäßen neuen (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate und deren Additionssalze, welche eine sehr starke transkriptionelle Aktivierung des menschlichen PPARα vorsehen, im Hinblick auf die Stabilität überragend sind und eine sehr gute lipidsenkende Wirkung in vivo zeigen.
Und zwar ist festgestellt worden, dass (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1)
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoff atom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet] und deren Additionssalze eine sehr starke transkriptionelle Aktivierung des menschlichen PPARα vorsehen, im Hinblick auf die Stabilität überragend sind und eine sehr gute lipidsenkende Wirkung in vivo zeigen, was zur Vollendung der Erfindung führte.
Weiterhin ist festgestellt worden, dass (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1-a)
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet] und deren Additionssalze eine sehr starke transkriptionelle Aktivierung des menschlichen PPARα vorsehen, im Hinblick auf die Stabilität überragend sind und eine sehr gute lipidsenkende Wirkung in vivo zeigen, was zur Vollendung der Erfindung führte.
Des Weiteren ist festgestellt worden, dass (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1-b)
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet] und deren Additionssalze eine sehr starke transkriptionelle Aktivierung des menschlichen PPARα vorsehen, im Hinblick auf die Stabilität überragend sind und eine sehr gute lipidsenkende Wirkung in vivo zeigen, was zur Vollendung der Erfindung führte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) entsprechen vorzugsweise den Verbindungen der allgemeinen Formel (1-a). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) entsprechen mehr bevorzugt den Verbindungen der allgemeinen Formel (1-b). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1-b) umfassen noch mehr bevorzugt Verbindungen, worin R1 und R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, und R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
Beispiele dieser noch mehr bevorzugten Verbindungen umfassen:
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3,5-Bistrifluormethylphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3-Brom-5-chlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3-Brom-5-fluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3-Brom-5-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3-Chlor-5-fluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-([3-(N-{[4-(3-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-([3-(N-{[4-(3-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{([3-(N-{[4-(3,5-Dibromphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-([3-(N-{[4-(3,5-Dichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-([3-(N-{[4-(3,5-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3,4,5-Trichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure,
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3,4,5-Trifluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure
und dergleichen.
In der Beschreibung der allgemeinen Formel (1) der Erfindung haben "Halogenatome" die Bedeutung Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Prozesse hergestellt werden, die den Prozesse entsprechen, welche in Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001/55367 beschrieben sind, zum Beispiel durch die folgenden Prozesse (Schema 1):
Schema 1
Und zwar können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] durch das Umsetzen (erster Prozess) von Verbindungen, welche durch die Prozesse, die in Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 2001/55367 beschrieben sind, synthetisiert werden können, der allgemeinen Formel (2)
[worin Xp eine chirale Oxazolidinongruppe bedeutet, wie zum Beispiel eine optisch aktive 4-Benzyl-2-oxazolidinon-3-yl-gruppe, 4-Isopropyl-2-oxazolidinon-3-yl-gruppe oder eine 4-Phenyl-2-oxazolidinon-3-yl-gruppe] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] für 4 bis 24 Stunden bei 10°C bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan oder der gleichen, unter Verwendung eines geeigneten Kondensationsmittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid oder dergleichen, oder durch das Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (2) für 0,5 bis 2 Stunden bei –10°C bis 20°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Säurehalogenids oder Säureanhydrids, zum Beispiel Ethylchlorcarbonat, Trifluoressigsäureanhydrid oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Triethylamin oder dergleichen, und dann durch das Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (3), um Verbindungen der allgemeinen Formel (4) zu synthetisieren
[worin R1, R2, R3 und Xp wie oben beschrieben sind], und durch das Umsetzen (zweiter Prozess) dieser Verbindungen für 0,5 bis 8 Stunden bei –20°C bis 20°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Lithiumhydroxid, hergestellt werden.
Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) durch das Umsetzen (dritter Prozess) der Verbindungen der allgemeinen Formel (4) für 0,5 bis 8 Stunden bei –20°C bis 20°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Lithiumhydroxid, gefolgt von einer Veresterung durch ein allgemein bekanntes Veresterungsverfahren, zum Beispiel in einem Prozess mit einer Umsetzung von 0,5 bis 4 Stunden bei 0°C bis 20°C in Methanol, unter Verwendung von Trimethylsilyldiazomethan, um Verbindungen der allgemeinen Formel (5)
[worin R1, R2, und R3 wie oben beschrieben sind, und R4 eine C1-C4-Niederalkylgruppe bedeutet] zu synthetisieren, und durch das Umsetzen (vierter Prozess) dieser Verbindungen für 4 bis 48 Stunden bei 20°C bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, einem Lösungsmittelgemisch davon oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Base, zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder dergleichen, hergestellt werden.
Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) durch allgemein bekannte Prozesse synthetisiert werden, zum Beispiel durch die Prozesse, welche in Bioorg. Med. Chem. 6 (1998), 15; Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 003/223256 ; Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 003/81266 ; etc. beschrieben sind, oder durch entsprechende Prozesse, welche zum Beispiel den folgenden Prozessen entsprechen (Schema 2):
Schema 2
Und zwar können die Verbindungen der allgemeinen Formel (3)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] durch das Umsetzen (fünfter Prozess) von Verbindungen der allgemeinen Formel (6)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] mit Verbindungen der allgemeinen Formel (7)
für 0,5 bis 24 Stunden bei 20°C bis 120°C ohne ein Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, und durch das Umsetzen (sechster Prozess) dieser Verbindungen für 1 bis 8 Stunden bei 0°C bis 80°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, unter Verwendung einer geeigneten Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder dergleichen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (9)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, sowie durch das Umsetzen (siebter Prozess) dieser Verbindungen für 2 bis 8 Stunden bei 0°C bis 80°C ohne ein Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen, unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels, zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphortribromid oder dergleichen, um Verbindungen der allgemeinen Formel (10)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind, und Hal. ein Chloratom oder Bromatom bedeutet] zu synthetisieren, und dann das Umsetzen (achter Prozess) dieser Verbindungen mit einem Kaliumsalz von Phthalimid für 2 bis 48 Stunden bei 20°C bis 120°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, um Verbindungen der allgemeinen Formel (11)
[worin R1, R2 und R3 wie oben beschrieben sind] zu synthetisieren, und im Anschluss daran durch das Umsetzen (neunter Prozess) dieser Verbindungen für 1,5 bis 8 Stunden bei 40°C bis 100°C in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, unter Verwendung von Hydrazinhydrat synthetisiert werden.
Als Verabreichungsformen der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Inhalationsmittel, Sirupe oder dergleichen für die orale Verabreichung oder Injektionen, Zäpfchen oder dergleichen für die parenterale Verabreichung angeführt werden.
Beste Ausführungsform für praktische Umsetzung der Erfindung
Nachstehend werden Beispiele und Referenzbeispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben, um die Erfindung genauer zu veranschaulichen. Jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele begrenzt, die in einem gewissen Umfang modifiziert werden können, so dass sie nicht von dem Schutzumfang der Erfindung abweichen.
<Beispiel 1>
3(2S),4R-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(3,4-difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
Zu einer Lösung der Verbindung von Referenzbeispiel 1 (500 mg, 1,37 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Hydrazinhydrat (137 mg, 2,74 mmol) zugegeben, und die Mi schung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde mit einer wässrigen Lösung von 2 mol/l Natriumhydroxid und Salzwasser gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Zu dem Rückstand wurden der Reihe nach Dichlormethan (15 ml), [3(2S),4R]-3-[2-Ethyl-3-(4-methoxy-3-{N-[(4-fluorphenoxyphenyl)methyl]carbamoyl}phenyl)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-on (542 mg, 1,37 mmol) und N-Ethyl-N'-3-dimethylaminopropylcarbodiimid-Hydrochlorid (395 mg, 2,06 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Konzentrierung des Reaktionsgemisches wurde der Rückstand durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1 → 5:1) gereinigt, wobei 545 mg der weißen, amorphen Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute = 63%.
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.8), 1.74-1.81 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.2, 13.2), 2.82-2.77 (1H, dd, J 6.8, 13.7), 3.05-3.15 (2H, m), 4.02-4.18 (3H, m), 4.62-4.71 (3H, m), 6.69 (1H, m), 6.78-6.84 (1H, m), 6.90-6.93 (3H, m), 7.06-7.32 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J 2.0, 8.3), 8.17 (1H, brt), ein CH-Proton gelöst in H₂O.
<Beispiele 2 bis 8>
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Beispiel 1 erhalten. (Tabelle 1)
<<Verbindung von Beispiel 2>>>
{3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-3-[3-(N-{[4-(3,5-difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4- methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.93 (3H, t, J 7.3), 1.74-1.81 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.3, 13.2), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.7), 3.06-3.15 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01-4.18 (3H, m), 4.65 (2H, d, J 5.9), 4.66-4.70 (1H, m), 6.45-6.54 (3H, m), 6.92 (1H, d, J 8.3), 6.98 (2H, d, J 8.8), 7.07 (2H, d, J 6.3), 7.22-7.28 (3H, m), 7.34 (2H, d, J 8.8), 7.43 (1H, dd, J 2.4, 8.3), 8.11 (1H, d, J 2.4), 8.18 (1H, brt).
<<Verbindung von Beispiel 3>>
[3(2S),4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(2,3-difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4- methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.3), 1.52-1.62 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J 9.3, 13.2), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.7), 3.05-3.14 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.62-4.70 (3H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.90-7.03 (5H, m), 7.07 (2H, d, J 6.3), 7.20-7.30 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J 2.4, 8.8), 8.10 (1H, d, J 2.4), 8.15 (1H, brt).
<<Verbindung von Beispiel 4>>
[3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(2,4-difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4- methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.3), 1.54-1.58 (1H, m), 1.75-1.79 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J 9.8, 13.7), 2.79 (1H, dd, J 6.8, 13.2), 3.05-3.15 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.02-4.18 (3H, m), 4.61 (2H, d, J 5.9), 4.65-4.70 (1H, m), 6.83-7.08 (8H, m), 7.22-7.28 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J 2.4, 8.3), 8.10 (1H, d, J 2.4), 8.13 (1H, brt).
<<Verbindung von Beispiel 5>>
[3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(2,5-difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4- methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t), 1.74-1.81 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J 9.3, 13.7), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.2), 3.05-3.15 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.01-4.18 (3H, m), 4.62-4.70 (3H, m), 6.68-6.73 (1H, m), 6.75-6.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J 8.8), 6.94 (2H, d, J 8.8), 7.07 (2H, d, J 6.3), 7.09-7.15 (1H, m), 7.22-7.31 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J 2.4, 8.8), 8.10 (1H, d, J 2.4), 8.15 (1H, brt), ein CH-Proton gelöst in H₂O.
<<Verbindung von Beispiel 6>>
[3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(2,6-difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4- methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t), 1.73-1.81 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J 9.8, 13.7), 2.79 (1H, dd, J 6.3, 13.2), 3.05-3.14 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.18 (3H, m), 4.60 (2H, d, J 5.9), 4.64-4.70 (1H, m), 6.86-6.91 (3H, m), 6.98-7.07 (4H, m), 7.12-7.24 (6H, m), 7.42 (1H, dd, J 2.4, 8.8), 8.09-8.11 (2H, m), ein CH-Proton gelöst in H₂O.
<<Verbindung von Beispiel 7>>
3(2S),4R]-4-Benzyl-3-(2-{[4-methoxy-3-(N-[4-(3,4,5-trifluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)phenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.3), 1.72-1.83 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.8, 13.7), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.7), 3.06-3.15 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01-4.18 (3H, m), 4.60-4.71 (3H, m), 6.56-6.61 (2H, m), 6.91-6.95 (3H, m), 7.07 (2H, d, J 6.8), 7.22-7.28 (3H, m), 7.33 (2H, d, J 8.8), 7.43 (1H, dd, J 2.4, 8.8), 8.11 (1H, d, J 2.4), 8.19 (1H, brt), ein CH-Proton gelöst in H₂O.
<<Verbindung von Beispiel 8>>
[3(2S),4R]-4-Benzyl-3-[2-({3-[N-({4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}- methyl)carbamoyl]-4-methoxyphenyl}methyl)]butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.93 (3H, t, J 7.3), 1.52-1.63 (1H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.3, 13.2), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.7), 3.06-3.15 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.01-4.18 (3H, m), 4.66-4.70. (3H, m), 6.92 (1H, d, J 8.3), 6.98 (2H, d, J 8.3), 7.07 (2H, d, J 6.3), 7.20-7.28 (3H, m), 7.36-7.38 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J 2.4, 8.3), 7.56 (1H, s), 8.11 (1H, d, J 2.4), 8.21 (1H, brt).
<Beispiel 9>
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3,4-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl] methyl}buttersäure
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1 (545 mg, 0,867 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Wasser (1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden der Reihe nach 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid (411 mg, 3,63 mmol) und eine wässrige Lösung von 1 mol/l Lithiumhydroxid (1,45 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine 64%ige Lösung von Natriumhydrogensulfit (590 mg) in Wasser (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 mol/l Salzsäure auf pH 3 eingestellt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1 → 3:2) gereinigt, wobei 299 mg der weißen, pulverförmigen Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute = 73%.
Smp.: 118-220°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.3), 1.56-1.72 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J 6.3, 13.8), 2.94 (1H, dd, J 8.3, 13.7), 3.91 (3H, s), 4.65 (2H, d, J 5.9), 4.65 (2H, d, J 5.9), 6.69-6.74 (1H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 6.90 (1H, d, J 8.3), 6.97 (2H, d, J 8.8), 7.10 (1H, q, J 9.3), 7.29-7.31 (1H, m), 7.35 (2H, d, J 8.8), 8.07 (1H, d, J 2.4), 8.26 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 469,1666 (–3,5 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅F₂NO₅:
Berechnet: C: 66,52; H: 5,37; N: 2,98
Festgestellt:C: 66,36; H: 5,47; N: 3,22
[α]_D ^26,0: +29,2°
<Beispiele 10 bis 15>
Die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Beispiel 9 unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 2 bis 6 und 8 erhalten.
(Tabelle 2)
<<Verbindung von Beispiel 10>>
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(3,5-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl] methyl}buttersäure
Smp.: 140-142°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.3), 1.56-1.71 (2H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.95 (1H, dd, J 8.3, 13.7), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 5.9), 6.46-6.54 (3H, m), 6.90 (1H, d, J 8.3), 7.03 (2H, d, J 8.3), 7.26-7.30 (1H, m), 7.38 (2H, d, J 8.3), 8.08 (1H, d, J 2.4), 8.28 (1H, brt). HRMS: Festgestellt = 469,1681 (–2,0 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅F₂NO₅:
Berechnet: C: 66,52; H: 5,37; N: 2,98
Festgestellt: C: 66,25; H: 5,45; N: 3,12
[α]_D ^26,3: +25,8°
<<Verbindung von Beispiel 11>>
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(2,3-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl}buttersäure
Smp.: 93-95°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.3), 1.55-1.70 (2H, m), 2.58-2.66 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.94 (1H, dd, J 8.3, 13.7), 3.91 (3H, s), 4.65 (2H, d, J 5.9), 6.76-6.81 (1H, m), 6 89 (1H, d, J 8.8), 6.91-7.03 (4H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.33 (2H, d, J 8.8), 8.06 (1H, d, J 2.0), 8.24 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 469,1657 (–4,4 mmu)
[α]_D ^28,7: +28,6°
<<Verbindung von Beispiel 12>>
(2S)-2-([3-(N-{[4-(2,4-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl] methyl}buttersäure – 0,3 Hydrat
Smp.: 120-122°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.3), 1.55-1.67 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 5.9, 13.7), 2.94 (1H, dd, J 8.8, 13.7), 3.90 (3H, s), 4.63 (2H, d, J 5.9), 6.82-6.98 (5H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 7.28-7.32 (3H, m), 8.06 (1H, d, J 2.4), 8.22 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 469,1657 (–4,4 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅F₂NO₅ – 0,3 H₂O:
Berechnet: C: 65,76; H: 5,43; N: 2,94
Festgestellt:C: 65,73; H: 5,50; N: 3,18
[α]_D ^28,9: +26,3°
<<Verbindung von Beispiel 13>>
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(2,5-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl] methyl}buttersäure
Smp.: 116-118°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.3), 1.56-1.72 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.79 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.7), 3.91 (3H, s), 4.66 (2H, d, J 5.9), 6.70-6.81 (2H, m), 6.89 (1H, d, J 8.3), 6.99 (2H, d, J 8.8), 7.09-7.15 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.35 (2H, d, J 8.8), 8.08 (1H, d, J 2.4), 8.24 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 469,1709 (+0,8 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅F₂NO₅:
Berechnet: C: 66,52; H: 5,37; N: 2,98
Festgestellt:C: 66,31; H: 5,44; N: 3,25
[α]_D ^29,0: ± 24,1°
<<Verbindung von Beispiel 14>>
(2S)-2-{[3-(N-{[4-(2,6-Difluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl] methyl}buttersäure
Smp.: 106-108°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.96 (3H, t, J 7.8), 1.55-1.71 (2H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J 8.3, 13.7), 2.94 (1H, dd, J 8.3, 13.7), 3.89 (3H, s), 4.62 (2H, d, J 5.4), 6.87-6.93 (3H, m), 7.01 (2H, t, J 8.3), 7.11-7.19 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 8.06 (1H, d, J 2.0), 8.18 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 469,1669 (–3,2 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅F₂NO₅:
Berechnet: C: 66,52; H: 5,37; N: 2,98
Festgestellt:C: 66,40; H: 5,39; N: 3,01
[α]D^29,0: +27,6°
<<Verbindung von Beispiel 15>>
(2S)-2-({3-[N-({4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenyl}methyl)carbamoyl]-4- methoxyphenyl}methyl)buttersäure
Smp.: 125-127°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.8), 1.56-1.71 (2H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.7), 3.93 (3H, s), 4.70 (2H, d, J 5.9), 6.91 (1H, d, J 8.3), 7.04 (2H, d, J 8.3), 7.29 (1H, dd, J 2.0, 8.3), 7.38 (2H, s), 7.42 (2H, d, J 8.3), 7.56 (1H, s), 8.08 (1H, d, J 2.0), 8.30 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 569,1655 (+1,8 mmu)
Analyse für C₂₈H₂₅F₆NO₅:
Berechnet: C: 59,05; H: 4,42; N: 2,46
Festgestellt:C: 59,12; H: 4,43; N: 2,59
[α]_D ^29,1: +20,7°
<Beispiel 16>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{(4-(3,4,5-trifluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl) phenyl]methyl}butyrat
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 7 (700 mg, 1,08 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Wasser (1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden der Reihe nach 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid (490 mg, 4,32 mmol) und eine wässrigen Lösung von 1 mol/l Lithiumhydroxid (1,73 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine 64%ige Lösung von Natriumhydrogensulfit (720 mg) in Wasser (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3 mol/l Salzsäure auf pH 3 eingestellt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat (5 ml) und Methanol (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in 2 mol/l n-Hexan (0,865 ml) unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wurde Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, bis die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches verschwand, und das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1 → 2:1) gereinigt, wobei 465 mg der farblosen, flüssigen Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute = 86%.
¹H-NM (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.3), 1.56-1.69 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.93 (1H, dd, J 8.8, 13.7), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 5.9), 6.57-6.61 (2H, m), 6.89 (1H, d, J 8.8), 6.99 (2H, d, J 8.3), 7.25 (1H, dd, J 2.4, 8.8), 7.38 (2H, d, J 8.3), 8.06 (1H, d, J 2.4), 8.26 (1H, brt).
<Beispiel 17>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{(4-(3,4,5-trifluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)phenyl]methyl}buttersäure
Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 16 (465 mg, 0,927 mmol) in Methanol (9 ml) wurden eine wässrige Lösung von 1 mol/l Lithiumhydroxid (2,04 ml) und Wasser (3 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Ruhezustand für 2 Tage stehen gelassen und dann für 18 Stunden bei 50°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde gefiltert. Nach dem Abkühlen des Filtrats auf 0°C, wurde es mit 3 mol/l Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das ausgefällte Pulver wurde mittels Filtration gewonnen, getrocknet und einer Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1 → 2:1) unterzogen, wobei 289 mg eines rohen Pulvers erhalten wurden. Dieses Pulver wurde durch Umkristallisieren (Acetonitril) gereinigt, wobei 183 mg der weißen, pulverförmigen Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute = 40%.
Smp.: 133-135°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.8), 1.56-1.71 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J 6.3, 13.7), 2.95 (1H, dd, J 8.3, 13.7), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 5.9), 6.57-6.61 (2H, m), 6.90 (1H, d, J 8.3), 6.99 (2H, d, J 8.8), 7.29 (1H, dd, J 2.4, 8.3), 7.38 (2H, d, J 8.8), 8.08 (1H, d, J 2.4), 8.27 (1H, brt).
HRMS: Festgestellt = 487,1574 (–3,3 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₄F₃NO₅:
Berechnet: C: 64,06; H: 4,96; N: 2,87
Festgestellt:C: 64,74; H: 4,85; N: 2,93
[α]_D ^26,8: +28,5°
<Beispiele 18 bis 23>
Die in der folgenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Beispiel 1 unter Verwendung der Verbindungen der Referenzbeispiele 9 bis 14 erhalten.
(Tabelle 3)
<<Verbindung von Beispiel 18>>
13(2S),4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl) 4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.93 (3H, t, J 7.2), 1.54-1.57 (1H, m), 1.76-1.78 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 3.05-3.15 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.64-4.68 (3H, m), 6.84-6.85 (2H, m), 6.91-6.96 (3H, m), 7.06-7.08 (3H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 7.32-7.34 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.18 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 19>>
[3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{4-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl) 4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.4), 1.53-1.60 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J 9.2, 13.6), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 3.05-3.15 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.63-4.70 (3H, m), 6.82-6.85 (1H, m), 6.91-6.96 (3H, m), 7.06-7.08 (3H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 8.10-8.11 (1H, m), 8.17 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 20>>
[3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-3-[3-(N-{[4-(4-chlor-3-fluorphenoxy)phenyl]methyl) carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.2), 1.52-1.60 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.6, 13.6), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 3.05-3.15 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.63-4.70 (3H, m), 6.71-6.78 (2H, m), 6.91-6.96 (3H, m), 7.06-7.08 (2H, m), 7.22-7.33 (6H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 8.10-8.11 (1H, m), 8.17 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 21>>
[3(2S)4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-([4-(4-brom-3-chlorphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.2), 1.53-1.60 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 3.05-3.15 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.63-4.70 (3H, m), 6.75-6.78 (1H, m), 6.91-6.95 (3H, m), 7.06-7.08 (3H, m), 7.20-7.33 (5H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 8.10-8.11 (1H, m), 8.17 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 22>>
3(2S),4R-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(4-chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.2), 1.52-1.60 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.2, 13.6), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 3.05-3.15 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.64-4.70 (3H, m), 6.91-6.96 (3H, m), 7.04-7.08 (3H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.41-7.44 (2H, m), 8.10-8.11 (1H, m), 8.18 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 23>>
[3(2S),4R]-4-Benzyl-3-(2-{3-[3-(N-{[4-(3-fluor-5-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)-4-methoxyphenyl]methyl})butanoyloxazolidinon-2-on
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.92 (3H, t, J 7.2), 1.52-1.56 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J 9.6, 13.6), 2.80 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 3.06-3.15 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.03-4.18 (3H, m), 4.65-4.70 (3H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 6.91-7.08 (7H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.34-7.36 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 8.11 (1H, m), 8.19 (1H, brs).
<Beispiele 24 bis 29>
Die in der folgenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Beispiel 16 unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 18 bis 23 erhalten.
(Tabelle 4)
<<Verbindung von Beispiel 24>>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl) phenyl]methyl}butyrat
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.4), 1.52-1.69 (2H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J 6.4, 14.0), 2.93 (1H, dd, J 8.8, 14.0), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.68 (2H, d, J 6.0), 6.85-6.86 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 7.00-7.02 (2H, m), 7.06-7.07 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 8.06 (1H, m), 8.26 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 25>>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{[4-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl[methyl}carbamoyl) phenyl]methyl}butyrat
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.2), 1.52-1.69 (2H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 2.93 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 5.6), 6.83-6.90 (2H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.07 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.35-7.38 (3H, m), 8.05-8.06 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 26>>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{[4-(4-chlor-3-fluorphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)phenyl]methyl}butyrat
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.6), 1.52-1.67 (2H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J 6.8, 14.0), 2.93 (1H, dd, J 8.4, 14.0), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 5.6), 6.71-6.79 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 6.98-7.02 (2H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 8.05-8.06 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 27>>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{[4-(4-brom-3-chlorphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)phenyl]methyl}butyrat
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.2), 1.49-1.70 (2H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J 6.4, 13.6), 2.93 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 6.4), 6.76-6.79 (1H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.07-7.08 (1H, m), 7.23-7.36 (1H, m), 7.36-7.38 (2H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 8.05-8.06 (1H, m), 8.25 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 28>>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{[4-(4-chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)phenyl]methyl}butyrat
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.6), 1.52-1.69 (2H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J 6.4, 13.6), 2.93 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.62 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 5.6), 6.88-6.90 (1H, m), 6.98-7.00 (2H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 8.05-8.06 (1H, m), 8.26 (1H, brs).
<<Verbindung von Beispiel 29>>
Methyl-(2S)-2-{[4-methoxy-3-(N-{[4-(3-fluor-5-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)phenyl]methyl}butyrat
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.91 (3H, t, J 7.2), 1.49-1.69 (2H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J 6.4, 14.0), 2.93 (1H, dd, J 8.4, 14.0), 3.63 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.69 (2H, d, J 5.6), 6.81-6.85 (1H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 7.00-7.05 (4H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 8.06-8.07 (1H, m), 8.27 (1H, brs).
<Beispiele 30 bis 35>
Die in der folgenden Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Beispiel 17 unter Verwendung der Verbindungen der Beispiele 24 bis 29 erhalten.
(Tabelle 5)
<<Verbindung von Beispiel 30>>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{[4-(3,5-dichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)phenyl]methyl}buttersäure
Smp.: 145-148°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.6), 1.56-1.71 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.4, 13.8), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.8), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 6.0), 6.85-6.86 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.00-7.02 (2H, m), 7.06-7.07 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.27 (1H, brs).
HRMS: Festgestellt = 501,1104 (–0,5 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅Cl₂NO₅:
Berechnet: C: 62,16; H: 5,02; N: 2,79
Festgestellt:C: 62,30; H: 5,08; N: 2,75
[α]_D ²⁵: +18,0°
<<Verbindung von Beispiel 31>>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{[4-(3,4-dichlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)phenyl] methyl}buttersäure
Smp.: 139-141°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.96 (3H, t, J 7.6), 1.55-1.75 (2H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.0, 13.6), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, d, J 6.0), 6.83-6.86 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 6.97-7.00 (2H, m), 7.06-7.07 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35-7.37 (3H, m), 8.08 (1H, m), 8.26 (1H, brs).
HRMS: Festgestellt = 501,1080 (–3,0 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅Cl₂NO₅:
Berechnet: C: 62,16; H: 5,02; N: 2,79
Festgestellt:C: 62,26; H: 5,07; N: 2,81
[α]_D ²⁵: +21,4°
<<Verbindung von Beispiel 32>>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{[4-(4-chlor-3-fluorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl) phenyl]methyl}buttersäure
Smp.: 117-118°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.96 (3H, t, J 7.6), 1.59-1.70 (2H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.8, 13.6), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, d, J 6.0), 6.72-6.79 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 8.07-8.08 (1H, m), 8.26 (1H, brs).
HRMS: Festgestellt = 485,1391 (–1,5 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅ClFNO₅:
Berechnet: C: 64,26; H: 5,19; N: 2,88
Festgestellt:C: 64,13; H: 5,24; N: 2,93
[α]_D ²⁵: +24,1°
<<Verbindung von Beispiel 33>>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{[4-(4-brom-3-chlorphenoxy)phenyl]methyl}carbamoyl) phenyl]methyl}buttersäure
Smp.: 140-142°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.96 (3H, t, J 7.6), 1.56-1.72 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.4, 13.6), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.92 (3H, s), 4.66 (2H, d, J 5.6), 6.76-6.79 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.07-7.08 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35-7.37 (2H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 8.07-8.08 (1H, m), 8.26 (1H, brs).
HRMS: Festgestellt = 545,0588 (–1,7 mmu)
Analyse für C₂₆H₂₅BrClNO₅:
Berechnet: C: 57,11; H: 4,61; N: 2,56
Festgestellt:C: 57,20; H: 4,65; N: 2,57
[α]_D ²⁵: +21,4°
<<Verbindung von Beispiel 34>>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{[4-(4-chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)phenyl]methyl}buttersäure
Smp.: 141-142°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.2), 1.56-1.72 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.4, 13.6), 2.95 (1H, dd, J 8.8, 13.6), 3.92 (3H, s), 4.67 (2H, d, J 6.4), 6.89-6.91 (1H, m), 6.98-7.00 (2H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 8.08 (1H, m), 8.27 (1H, brs).
HRMS: Festgestellt = 535,1388 (–1,5 mmu)
Analyse für C₂₇H₂₅ClF₃NO₅:
Berechnet: C: 60,57; H: 4,70; N: 2,61
Festgestellt:C: 60,44; H: 4,71; N: 2,67
[α]_D ²⁵: +25,9°
<<Verbindung von Beispiel 35>>
(2S)-2-{[4-Methoxy-3-(N-{[4-(3-fluor-5-trifluormethylphenoxy)phenyl]methyl} carbamoyl)phenyl]methyl}buttersäure
Smp.: 125-128°C
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 0.97 (3H, t, J 7.6), 1.56-1.72 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J 6.8, 14.0), 2.95 (1H, dd, J 8.4, 14.0), 3.92 (3H, s), 4.68 (2H, d, J 5.2), 6.81-6.85 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.00-7.04 (4H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.28 (1H, brs).
HRMS: Festgestellt = 519,1694 (–2,5 mmu)
Analyse für C₂₇H₂₅F₄NO₅:
Berechnet: C: 62,43; H: 4,85; N: 2,70
Festgestellt:C: 62,34; H: 4,88; N: 2,77
[α]_D ²⁵: +22,6° N-[4-(3,4-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid <Referenzbeispiel 1>
1) Prozess 1 4-(3,4-Difluorphenoxy)benzylalkohol
Zu einer Lösung von 4-Fluorbenzaldehyd (2,50 g, 20,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (13 ml) wurden der Reihe nach Kaliumcarbonat (3,33 g, 24,1 mmol) und 3,4-Difluorphenol (2,61 g, 20,1 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 2,5 Stunden bei 135°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die Ethylacetat-Schicht mit Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden der Reihe nach Ethanol (50 ml) und Natriumborhydrid (760 mg, 20,1 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit 3 mol/l Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 20:1 → 3:1) gereinigt, wobei 4,40 g der hellgelben, flüssigen Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute = 93%.
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.69 (2H, d, J 5.9), 6.72-6.74 (1H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 7.00 (2H, d, J 8.8), 7.11 (1H, q, J 9.3), 7.37 (2H, d, J 8.8).
2) Prozess 2 N-[4-(3,4-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
Zu einer Lösung der in Prozess 1 erhaltenen Verbindung (4,40 g, 18,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Thionylchlorid (2,65 g, 22,3 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden der Reihe nach N,N-Dimethylformamid (15 ml) und Kaliumphthalimid (3,61 g, 19,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und das ausgefällte Pulver wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 6,52 g der weißen, pulverförmigen Titelverbindung erhalten wurden. Ausbeute = 96%.
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.83 (2H, s), 6.67-6.71 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m), 6.93 (2H, d, J 8.3), 7.09 (1H, q, J 9.3), 7.44 (2H, d, J 8.3), 7.70-7.74 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m).
<Referenzbeispiele 2 bis 8>
Die in der folgenden Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
(Tabelle 6)
<<Verbindung von Referenzbeispiel 2>>
N-[4-(3,5-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.85 (2H, s), 6.43-6.53 (3H, m), 7.00 (2H, d, J 8.8), 7.47 (2H, d, J 8.8), 7.73 (2H, m), 7.87 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 3>>
N-[4-(2,3-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.82 (2H, s), 6.73-6.78 (1H, m), 6.91-7.02 (4H, m), 7.43 (2H, d, J 8.8), 7.69-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 4>>
N-[4-(2,4-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.81 (2H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.40 (2H, d, J 8.8), 7.70-7.73 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 5>>
N-[4-(2,5-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.83 (2H, s), 6.68-6.72 (1H, m), 6.74-6.80 (1H, m), 6.95 (2H, d, J 8.8), 7.08-7.14 (1H, m), 7.44 (2H, d, J 8.8), 7.71-7.73 (2H, m), 7.84-7.87 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 6>>
N-[4-(2,6-Difluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.80 (2H, s), 6.87 (2H, d, J 8.8), 6.95-7.02 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.40 (2H, d, J 8.8), 7.68-7.72 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 7>>
N-[4-(3,4,5-Trifluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.84 (2H, s), 6.55-6.59 (2H, m), 6.96 (2H, d, J 8.8), 7.47 (2H, d, J 8.8), 7.72-7.74 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 8>>
N-{4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenoxy]phenylmethyl}phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.86 (2H, s), 7.00 (2H, d, J 8.8), 7.37 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.8), 7.56 (1H, s), 7.72-7.74 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
<Referenzbeispiele 9 bis 14>
Die in der folgenden Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden durch einen ähnlichen Prozess wie in Referenzbeispiel 1 erhalten.
(Tabelle 7)
<<Verbindung von Referenzbeispiel 9>>
N-[4-(3,5-Dichlorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.84 (2H, s), 6.83-6.84 (2H, m), 6.96-6.98 (2H, m), 7.05-7.06 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.85-7.88 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 10>>
N-[4-(3,4-Dichlorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.83 (2H, s), 6.81-6.84 (1H, m), 6.94-6.96 (2H, m), 7.05-7.06 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.71-7.85 (2H, m), 7.86-7.87 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 11>>
N-[4-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.84 (2H, s), 6.69-6.77 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.71-7.85 (2H, m), 7.86-7.87 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 12>>
N-[4-(4-Brom-3-chlorphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.84 (2H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 6.94-6.96 (2H, m), 7.06 (1H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.85-7.87 (2H, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 13>>
N-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.84 (2H, s), 6.94-6.96 (2H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.85-7.87 (2Hq, m).
<<Verbindung von Referenzbeispiel 14>>
N-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylphenoxy)phenylmethyl]phthalimid
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, δ): 4.85 (2H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 6.98-7.03 (4H, m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
<Testbeispiel 1>
Test auf eine transkriptionelle Aktivierung des menschlichen Peroxisom-Proliferatoraktivierten Rezeptors (PPAR) α.
CHO-Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium, enthaltend 10% entfettetes fötales Kälberserum (FCS/DMEM), gezüchtet. Diese Zellen wurden mit einem Rezeptorplasmid und dem Reporterplasmid hiervon (Stratagene Corp.), welches ein Fusionsprotein aus der DNA-Bindungsdomäne, welche einem Transkriptionsfaktor der Hefe entspricht, und der Liganden-Bindungsdomäne des menschlichen PPARα exprimiert (Biochemistry 32 (1993), 5598), und dem Luciferase-Plasmid von Renilla (Promega Corp.) als einen internen Standard unter Verwendung von Lipofectamin cotransfiziert. Anschließend wurde die Testverbindung oder (8S)-HETE als eine Kontrollverbindung zu dem Medium von 10% SFCS/DMEM zugegeben, wobei beide Luciferase-Aktivitäten nach 24 Stunden gemessen und mit Hilfe des internen Standards berichtigt wurden.
<Ergebnis>
Die Aktivitätstabelle 1 zeigt die EC₅₀-Werte der Testverbindungen (die repräsentativen Verbindungen entsprechen den Verbindungen, welche in den vorstehend aufgeführten Beispielen erhalten wurden) und der Kontrollverbindung. <Aktivitätstabelle 1>

Testverbindung Transkriptionelle Aktivierung von PPARα EC₅₀ (μmol/l)

Beispiel 9 0,0016

Beispiel 10 0,0029

Beispiel 16 0,0023

(8S)-HETE 1,30
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate eine wirksame transkriptionelle Aktivierung des menschlichen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor α vorsehen.
<Testbeispiel 2>
Test auf eine lipidsenkende Wirkung
Die Testverbindung (0,3 mg/ml) wurde in einer schwach alkalischen Lösung, eingeschlossen in einer Gelatinekapsel, einmal pro Tag für 14 aufeinanderfolgende Tage an einen 27 Monate alten, männlichen Beagle-Hund (HRA Beagle; Convance Research Produkts Inc.) (0,03 mg/kg/Tag) oral verabreicht. Während des Verabreichungszeitraums wurde eine Standarddiät (Hundediät, PMI Nutrition International Inc.) als Futter ver wendet. Vor dem Beginn der Verabreichung und nach der Verabreichung für 14 Tage wurden Blut entnommen, und der Cholesterin-Gesamtwert im Serum und der Triglycerid-Wert wurden durch ein enzymatisches Verfahren [unter Verwendung von Cholesterin E-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Liquitec TGII-Reagens 1 und 2 (Rosch) und Standardserum für die Lipidmessung (Rosch)] gemessen. Die Senkungsraten in Bezug auf den Cholesterin-Gesamtwert und den Triglycerid-Wert wurden jeweils gemäß der folgenden Berechnungsformel berechnet. Senkungsrate (%) = (Gemessener Wert vor der Verabreichung – Gemessener Wert nach der Verabreichung)/Gemessener Wert vor der Verabreichung × 100
<Ergebnis>
Die Aktivitätstabelle 2 zeigt die Senkungsraten in Bezug auf den Cholesterin-Gesamtwert und den Triglycerid-Wert im Blut durch die Testverbindung (die repräsentative Verbindung entspricht einer Verbindung, welche in den vorstehend aufgeführten Beispielen erhalten wurde). <Aktivitätstabelle 2>

Testverbindung Senkungsrate

Gesamt-Cholesterin Triglycerid

Beispiel 10 28 50
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate eine sehr gute lipidsenkende Wirkung in vivo zeigen.
Verwendbarkeit in der Industrie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate und deren Salze, welche eine sehr starke transkriptionelle Aktivierung von PPARα vorsehen und eine sehr gute lipidsenkende Wirkung in vivo zeigen.
Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als lipidsenkende Arzneimittel, Arzneimittel mit einer inhibitorischen Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose sowie als präventive und/oder therapeutische Arzneimittel für Diabetes wirksam.

Claims

(2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate der allgemeinen Formel (1)
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom. Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet] und deren Additionssalze.
(2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (1-a)
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet. R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und, wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet] und deren Additionssalze.
(2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (1-b)
[worin R1 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und, wenn R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und, wenn R2 ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet] und deren Additionssalze.
(2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (1-c)
[worin R1, R2 und R3 identische oder verschiedene Halogenatome oder Trifluormethylgruppen bedeuten] und deren Additionssalze.
(2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (1-d)
[worin R1 und R2 identische oder verschiedene Halogenatome oder Trifluormethylgruppen bedeuten] und deren Additionssalze.
(2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (1-e)
[worin R1 und R3 identische oder verschiedene Halogenatome oder Trifluormethylgruppen bedeuten] und deren Additionssalze.
Agonist von PPARα, welcher mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Dualagonist von PPARα und PPARγ, welcher mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Dualagonist von PPARα und PPARδ, welcher mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Dreifachagonist von PPARα, PPARγ und PPARδ, welcher mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Medikament, das mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Lipidsenkendes Arzneimittel, das mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Präventives und therapeutisches Arzneimittel für die Arteriosklerose, das mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Präventives und therapeutisches Arzneimittel für Diabetes, das mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Präventives und therapeutisches Arzneimittel für die Fettleibigkeit, das mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.
Präventives und therapeutisches Arzneimittel für das Syndrom X, das mindestens eine oder mehrere Arten von (2S)-2-Ethylphenylpropansäurederivaten und deren Additionssalze gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als wirksame Bestandteile aufweist.