DE60315676T2

DE60315676T2 - Gerinnungshemmende zusammensetzung

Info

Publication number: DE60315676T2
Application number: DE60315676T
Authority: DE
Inventors: Bengt Herslöf; Per Tingvall
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2002-06-20
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2023-06-13
Also published as: ES2291645T3; EP1542705B1; WO2004000332A1; US7202087B2; EP1542705B8; DK1542705T3; ATE369865T1; US20060165780A1; DE60315676D1; PT1542705E; EP1542705A1; AU2003239011A1; SE0201922D0

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für eine Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung, eine entsprechende Tablette und entsprechende Verfahren der Herstellung.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Heparin, egal ob normal (nativ, nicht fraktioniert) oder teilweise zerlegt (fraktioniert), ist ein wichtiger Gerinnungshemmer. Es wird an Personen mit einem erhöhten Risiko zur Blutgerinnselbildung verabreicht, wie Personen, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen oder eine schwere Verletzung erlitten haben oder deren Blutgerinnungssystem nicht ausgewogen ist, wie bei Personen mit einem Risiko für tiefe Venenthrombose. Der Nachteil bei diesem günstigen und effizienten Arzneimittel ist das Erfordernis der Verabreichung durch Injektion.
AUFGABEN DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der Erfindung ist das Bereitstellen einer Zusammensetzung für eine Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung, welche die vorteilhaften Eigenschaften von Lipiden als pharmazeutische Trägersubstanzen hinsichtlich der gastroinstestinalen Aufnahme und/oder retardierten Freisetzung und/oder Einfachheit und/oder Sparsamkeit ausnutzt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist das Bereitstellen einer entsprechenden Trägerzusammensetzung für den Einschluss von Heparin.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist das Bereitstellen von Verfahren zum Herstellen der zuvor genannten Trägerzusammensetzung und zum Einschließen von Heparin in die Trägerzusammensetzung.
Weitere Aufgaben der Erfindung werden aus der folgenden Kurzbeschreibung der Erfindung, der Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine feste Heparin-Zusammensetzung zur oralen Verabreichung offenbart, welche einen Schmelzpunkt zwischen 25°C und 50°C oder darüber, vorzugsweise zwischen 30°C und 45°C, bevorzugter zwischen 33°C und 42°C aufweist, umfassend eine kontinuierliche Lipid-Phase, umfassend, vorzugsweise bestehend aus einer polaren Lipid-Komponente, einer nichtpolaren Lipid-Komponente und einer pharmakologisch effizienten Menge Heparin, welches natives (nicht zerlegtes) oder zerlegtes (fraktioniertes) Heparin sein kann. Die polare Lipid-Komponente besteht aus einem oder mehreren polaren Lipiden. Die nichtpolare Komponente besteht aus einem oder mehreren nichtpolaren Lipiden. Das eine oder die mehreren polaren Lipide sind Membranlipide, insbesondere Glykolipide und Phospholipide. Das eine oder die mehreren nichtpolaren Lipide sind vorzugsweise Glyceride, d.h. Glycerinester von Fettsäuren (Mono-, Di- und Triglyceride). Alle polaren und nichtpolaren Lipide der Erfindung können aus Lebensmitteln oder Material mit Lebensmittelqualität gewonnen werden. Die polaren Lipide der Erfindung sind amphiphil mit Kopfgruppen wie Galaktose- oder Phosphatestern. Die polare Lipidkomponente der Erfindung ist mit der nichtpolaren Lipidkomponente in verschiedenen Anteilen kombiniert, um den gesteuerten Einschluss pharmazeutischer Wirkstoffe, einschließlich Nahrungsergänzungsmittel zu gestatten. Man glaubt, dass der Einschlussmechanismus auf Interaktionen der polaren Kopfgruppen und der lipophilen Ketten der nichtpolaren Komponente mit der einzuschließenden Verbindung basiert. Pharmakologisch effiziente Zusammensetzungen für Heparin, gegebenenfalls unter Beimischung von anderen pharmakologischen Wirkstoffen, können experimentell durch die Variation des Verhältnisses der polaren zur nichtpolaren Komponente bestimmt werden. In einem gewissen Maße wird die pharmakologische Effizienz der Zusammensetzung auch durch die Zusammensetzung der polaren bzw. nichtpolaren Komponente bestimmt.
Vorzugsweise umfasst, oder bevorzugter besteht die polare Komponente der festen Heparin-Zusammensetzung gemäß der Erfindung aus einem oder mehreren polaren Lipiden pflanzlichen Ursprungs, wie Haferkörnern oder Sojabohnen. Vorzugsweise umfasst, oder bevorzugter besteht die nichtpolare Lipidkomponente der Zusammensetzung gemäß der Erfindung aus einem oder mehreren Glyceriden pflanzlichen Ursprungs, wie Palmkernöl, Kokosöl, Palmöl und Baumwollsamenöl.
Die feste Heparin-Zusammensetzung der Erfindung umfasst besonders bevorzugt nur Lipid-Material pflanzlichen Ursprungs.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist auch eine feste Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung, welche aus der zuvor genannten pharmazeutischen oder Nahrungsergänzungsmittel-Zusammensetzung insbesondere durch Formpressen oder -gießen hergestellt wird, offenbart.
In der pharmazeutischen Literatur sind kontinuierliche Lipid-Phasen als ölige Flüssigkeiten beschrieben, welche als Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung oder eingeschlossen in Kapseln mit harter oder weicher Hülle zu verabreichen sind. Jedoch liegen solche öligen Flüssigkeiten komplett außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Lipid-Phasen sind auch in Form von Dispersionen, d.h. dispergierte wässrige Lösemittel, bekannt. Lipid-Emulsionen und Liposomenpräparate sind Beispiele solcher Dispersionen, welche definitionsgemäß keine kontinuierlichen Lipid-Phasen und daher nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind.
Die polare Komponente der Erfindung kann als aus Membranlipid(en), d.h. die Lipid-Bestandteile biologischer Membranen, gebildet beschrieben werden. Membranlipide enthalten eine polare, hydrophile Kopfgruppe und eine oder mehrere lipophile Kohlenwasserstoffketten. Diese Kombination macht die Membranlipid-Moleküle amphipathisch und ermöglicht es ihnen, sowohl mit Wasser als auch Ölen Verbindungen einzugehen. Solche Membranlipide lassen sich gemäß ihrer chemischen Struktur klassifizieren, welche abhängig davon ist, wie die polare Kopfgruppe mit den lipophilen Ketten verbunden ist. Sphingolipide (verbunden durch Sphingosin) und Glycerinlipide (verbunden durch Glycerin) sind die beiden Hauptgruppen. Abhängig von den Eigenschaften der polaren Kopfgruppe, können Sphingolipide und Glycerinlipid ferner als Phospholipide klassifiziert werden, wobei die Kopfgruppe ein Phosphatester ist, oder als Glykolipide, wobei die Kopfgruppe ein Kohlenhydrat ist. Abhängig von der spezifischen Art der Kohlenhydratgruppe werden Membranlipide zum Beispiel manchmal Galaktolipide genannt, bei welchen es sich um Glycerinlipide mit Galaktose in der polaren Kopfgruppe handelt. Beispiele gewöhnlicher Membranlipide sind Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylethanolamin (PE) und Digalaktosyldiacylglycerin (DGDG). Die Membranlipide lassen sich zum Beispiel aus Eigelb (Ei-Lecithin), Milch und Milchprodukten, Sojabohnen (Soja-Lecithin), anderen Ölsaaten, Haferkörnern und anderen Getreiden und Körnern extrahieren. Diese Extrakte können weiter behandelt werden, um zum Beispiel PC aus Sojabohnen und Galaktolipide aus Hafer zu erhalten. Bevorzugte polare Lipide sind Galaktolipide aus Haferkörnern (CPL-Galaktolipid) oder aus Sojabohnen (Soja-Lecithin oder Soja-PC).
Synthetische polare Lipide und Membranlipidanaloga auf der Basis eines Kohlenhydrat- oder Phosphatesterteils sind durch die polare Lipid-Komponente der Erfindung mit eingeschlossen.
Die bevorzugten nichtpolaren Lipide der Erfindung sind Glycerinfettsäureester. Zu diesen Estern zählen Mono-, Di- und Triglyceride. Essbare Öle sind Triglycerid-Öle, aus welchen Mono- und Diglyceride gewonnen werden können. Zu weiteren nichtpolaren Lipiden der Erfindung zählen pflanzliche und tierische Öle verschiedenen Ursprungs, synthetische Öle, Fettsäuren, natürliche und synthetische Glyceride, Sterinester und Fettalkohole. Synthetische nichtpolare Lipide und Fettsäureanaloga sind auch durch die Erfindung mit eingeschlossen. Eine Beschreibung des Gebietes polarer und nichtpolarer Lipide findet sich in „Fatty Acid and Lipid Chemistry" (Frank Gunstone, 1996, Blackie Academic & Professional, Chapman & Hall).
Die Triglyceride können aus Palmkernöl oder natürlichen Ölen mit einem ähnlichen, relativ hohen festen Fettgehalt oder Schmelzbereich ausgewählt sein. Zu bevorzugten nichtpolaren Lipiden zählen Palmkernölfraktionen, erhalten durch im Handel erhältliche Fraktionierung von Palmkernöl in spezifische Mischungen von Triglyceriden, z.B. Palmkernstearin, basierend auf der Kombination von hauptsächlich Laurin-, Myristin- und Palmitinestern von Glycerin. Bevorzugte Monoglyceride sind ausgewählt aus Monoglyceriden gewonnen aus essbarem Öl, insbesondere mittlere Monoglyceride (Kettenlänge C₈-C₁₀), gewonnen aus Kokosöl, und normale Monoglyceride (Kettenlänge C₁₆-C₁₈), gewonnen aus den meisten pflanzlichen Ölen.
Gemäß eines bevorzugten Aspektes der Erfindung kann die kontinuierliche Lipid-Phase bis zu 15 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 10 Gew.-%, am bevorzugtesten bis zu 5 Gew.-% Wasser und/oder Alkohol, einschließlich eines Alkandiols oder -triols wie Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykol mit niedrigem Molekulargewicht und Glycerin umfassen. Definitionsgemäß kann die kontinuierliche Lipid-Phase nicht mehr Wasser oder Alkohol umfassen, als mit ihrer Eigenschaft, kontinuierlich zu sein, kompatibel ist.
Gemäß der Erfindung ist auch eine Trägerzusammensetzung für Heparin offenbart, welche aus einer kontinuierlichen Lipid-Phase mit einem Schmelzpunkt zwischen 25°C und 50°C oder darüber, vorzugsweise zwischen 30°C und 45°C, bevorzugter zwischen 33°C und 42°C besteht, umfassend, im Wesentlichen bestehend aus einer polaren Lipid-Komponente in Kombination mit einer nichtpolaren Lipid-Komponente.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für eine Heparin-Tablette mit einem Schmelzpunkt zwischen 25°C und 50°C oder darüber, vorzugsweise zwischen 30°C und 45°C, bevorzugter zwischen 33°C und 42°C, umfassend eine kontinuierliche Lipid-Phase, umfassend, vorzugsweise bestehend aus einer polaren Lipid-Komponente, einer nichtpolaren Lipid-Komponente und nativem (im Wesentlichen nicht zerlegtem) oder fraktioniertem (zerlegtem) Heparin, umfassend das Vermischen einer polaren Lipid-Komponente mit einer nichtpolaren Lipid-Komponente bei einer Temperatur, bei der sich zumindest eine der Komponenten in einem flüssigen Zustand befindet, wodurch eine flüssige kontinuierliche Lipid-Phase erhalten wird, das Lösen einer pharmakologisch effektiven Menge Heparin in der flüssigen kontinuierlichen Lipid-Phase, das Kühlen der so erhaltenen Lösung oder von Anteilen davon auf eine zweite Temperatur, bei der es sich verfestigt, wobei die zweite Temperatur im Bereich zwischen 25°C und 50°C oder darüber, vorzugsweise zwischen 30°C und 45°C, bevorzugter zwischen 33°C und 42°C liegt, offenbart. Das Kühlen kann einen Kuchen erzeugen, wenn es in der Masse ausgeführt wird, oder ein Pulver, wenn das flüssige Produkt, vorzugsweise bei einer Temperatur leicht über seinem Schmelzpunkt, in eine Düse eingespeist und zum Bespiel auf eine gekühlte Metallfläche, insbesondere eine polierte verchromte Edelstahlfläche in Form eines auf Walzen laufenden Bandes gesprüht wird. Ein pulverförmiges Produkt kann auch durch Sprühen des flüssigen Produktes in einer Atmosphäre einer Temperatur unter der Verfestigungstemperatur des flüssigen Produktes erhalten werden. Der Kuchen kann zum Beispiel durch Mahlen bei einer niedrigen Temperatur in ein Pulver umgewandelt werden.
Gemäß eines zweiten bevorzugten Aspektes sind eine Heparin-Tablette der Erfindung überzogen mit einer oder mehreren Schichten aus Tablettenüberzugexzipienten, um die Tablette mit einem magensaftresistenten Überzug und/oder einem Überzug, der die Tablette bei einer Temperatur auf oder über ihrem Schmelzpunkt physikalisch stabilisiert zu versehen, und ein entsprechendes Überzugverfahren offenbart. Besonders bevorzugt ist eine Tablette der Erfindung versehen mit einem ersten oder einzigen Überzug aufgebracht durch ein Trockenüberzugverfahren, umfassend mechanisches Einarbeiten eines Überzugpulvers in die Oberfläche der Tablette bei einer Temperatur, bei welcher die Tablette ausreichend weich ist, dass die Pulverpartikel anhaften und sie in ihre Oberfläche eingearbeitet werden können, jedoch nicht ausreichend weich für eine wesentliche Verformung, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 25°C und 10°C unter dem Schmelzpunkt der Tablette. Eine oder mehrere zusätzliche Schichten können durch in der Technik bekannte routinemäßige pharmazeutische Verfahren zu der so überzogenen Tablette hinzugefügt werden. Die Tablette der Erfindung kann auch um einen inerten Nukleus aufgebaut sein.
Eine Tablette gemäß der Erfindung kann aus der Zusammensetzung für eine Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung der Erfindung durch Verpressen des zuvor genannten pulverförmigen Produktes oder durch Formen oder ein anderes geeignetes Verfahren hergestellt werden. Gemäß eines bevorzugten Aspektes der Erfindung erfolgt das Formen in einer Form, die mit einem Antihaftmittel überzogen ist, oder geschichtet.
Anhand von Beispielen wurde überraschenderweise herausgefunden, dass die Zusammensetzung für eine feste Tablette zur oralen Verabreichung der Erfindung die Aufnahme von Heparin im Magen-Darm-Trakt erhöht und/oder seine Wirksamkeit verlängert.
Im Folgenden wird die Erfindung durch die folgenden, nichteinschränkenden Beispiele detaillierter erläutert.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Materialien.

Die verwendeten Lipid-Materialien sind in Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1. Lipid-Materialien

Handelsname und Quelle

Galaktolipide aus Hafer (CPL-Galaktolipid; Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Schweden)

Mittlere Monoglyceride (Akoline MCM; Karlshamns AB, Karlshamn, Schweden)

Palmkernstearin (Palmkernölfraktion; Karlshamns AB, Karlshamn, Schweden)

Heparin (niedriges Molekulargewicht; Calbiochem, P. Nr. 375097)

Baumwollsamenhartfett (Akofine NF; Karlshamns AB, Karlshamn, Schweden)

BEISPIEL 1. Herstellung einer Tablette durch Eingießen geschmolzener Lipid-Mischung in eine Form.

Die Tabletteninhaltsstoffe (in g) sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2. Tablettenzusammensetzung

Tablettenherstellung	A	B	C	D
Heparin*	0,08	0,18	0,21	0,0
Wasser	0,40	0,90	0,70	0,70
Monoglycerid	0,92	0,90	0,72	0,70
CPL-Galaktolipid	1,24	2,79	2,17	2,17
Palmkernstearin	1,40	3,15	2,31	2,52
* Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)

Die Inhaltsstoffe wurden vermischt und die Mischung durch Erhitzen auf eine Temperatur von 60°C geschmolzen und bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt, bis sich das gesamte Heparin aufgelöst hatte. Anteile (0,24 g) der geschmolzenen Phase wurden in eine Form gegossen, die mit hydriertem Triglycerid (Akofine NF^TM)-Pulver überzogen war. Die Form wurde in einem Gefrierapparat gekühlt und die Tabletten entnommen.
BEISPIEL 2. Tierversuch.
Bei allen Experimenten wurden Weiße Neuseeländer Kaninchen verwendet, und die Tabletten wurden oral verabreicht. Die Tiere erhielten vier oder sechs Tabletten gefolgt von Wasser, bis sie die Tabletten geschluckt hatten. Die Tiere erhielten vor der Dosierung für etwa 18 Stunden keine Nahrung. Zur Bestimmung der APTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) auf einer IL Coagulation Systems ACL 2000 Vorrichtung wurden vor der Dosierung und ½, 1, 4, 6 und 8 Stunden nach der Dosierung Blutproben aus der Ohrvene in Natriumcitratphiolen entnommen. Die Blutproben wurden für 10 Minuten bei etwa 1270 G zentrifugiert, um Plasma für die Analyse zu erhalten.

Die Ergebnisse ausgedrückt als %-Änderung von der Basislinie wurden individuell für jedes Tier berechnet. Der APTT-Wert in der vor der Dosierung entnommenen Blutprobe wird als Basislinie für jedes Tier angesehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3. APTT-Messungen bei Kaninchen

Tablettenherstellung (LMWH IU/kg)	Zeit nach Dosierung (Stunden)							Anz. d. Tiere
Tablettenherstellung (LMWH IU/kg)	0	0,5	1	2	4	6	8	Anz. d. Tiere
A-475	0	47	51	63	–5	35	8	3
B-700	0	–9	51	23	35	26	–14	4
C-1000	0	30	39,5	47	42,5	57	52,3	3
D-0	0	–15	4	6	–22	–9	–5	7

Claims

Zusammensetzung für eine feste Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung mit einem Schmelzpunkt von 25°C oder darüber, umfassend eine kontunuierliche Lipid-Komponente, umfassend ein oder mehrere polare Lipide, ein oder mehrere nicht-polare Lipide, gegebenenfalls eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und ein- bis dreiwertigen Alkoholen, in einer Menge von bis zu 15 Gew.-% der Zusammensetzung, sowie Heparin, ausgewählt aus nativem Heparin und fraktioniertem Heparin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus einem oder mehren polaren Lipiden, einem oder mehren nicht-polaren Lipiden und Heparin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bestehend im wesentlichen aus einem oder mehren polaren Lipiden, einem oder mehren nicht-polaren Lipiden, bis zu 15 Gew.-% Wasser und Heparin.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das eine oder die mehreren polaren Lipide Membranlipide sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das eine oder die mehreren polaren Lipide aus Glykolipiden ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das eine oder die mehreren nicht-polaren Lipide Glyceridester von Fettsäuren sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das eine oder die mehreren nicht-polaren Lipide Lipide pflanzlichen Ursprungs sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das eine oder die mehreren nicht-polaren Lipide Triglyceride umfassen, ausgewählt aus Palmkernöl-Fraktionen, die erhalten worden sind aus im Handel erhältlichen Fraktionen von Palmkernöl.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das eine oder die mehreren nicht-polaren Lipide C8-C10-Monoglyceride und/oder C16-C18-Monoglyceride umfassen.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, umfassend Wasser und einen oder mehrere ein- bis dreiwertige Alkohole.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der einwertige Alkohol Ethanol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der zweiwertige oder dreiwertige Alkohol ausgewählt ist aus 1,2-Propylen-glykol, Polyethylenglykol mit niedrigem Molekulargewicht und Glycerin.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 12, umfassend bis zu 10 Gew.-% Wasser.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, umfassend bis zu 5 Gew.-% Wasser.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das eine oder die mehreren polaren Lipide ausgewählt sind aus Phospholipiden.
Verfahren zur Herstellung einer Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung mit einem Schmelzpunkt von 25°C oder darüber umfassend – Vermischen von einem oder mehreren polaren Lipiden mit einem oder mehreren nicht-polaren Lipiden bei einer ersten Temperatur, bei der sich zumindest eine der Komponenten in flüssigem Zustand befindet, – Lösen von Heparin, ausgewählt aus nativem Heparin und fraktioniertem Heparin, in der erhaltenen flüssigen kontinuierlichen Lipid-Phase, – Kühlen der Lösung von Heparin in der Lipid-Phase oder von Teilen davon auf eine zweite Temperatur, bei der es sich verfestigt, – Formen von Tabletten, indem man die Kühlstufe mit Anteilen der Lösung durchführt oder aus einer Produktmasse. die in der Kühlstufe erhalten worden ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die erste Temperatur 25°C oder arüber beträgt.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Lösung in der Masse abgekühlt wird, umfassend die Bildung eines pulverförmigen Produktes aus der Produktmasse.
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Lösung in eine Düse eingespeist und auf eine Oberfläche oder in eine Aushöhlung gesprüht wird, die eine Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes der Flüssigkeit haben, wodurch ein pulverförmiges Produkt entsteht.
Verfahren nach Anspruch 17 oder 18 zur Herstellung einer Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung, umfassend das Verpressen des pulverförmigen Produktes zu einer Tablette.
Verfahren nach Anspruch 20, umfassend das Überziehen des/der Stempel(s) und/oder des Spritzkopfs zum Verpressen der Tablette vor dem Pressen mit einem Antihaftmittel.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Antihaftmittel ausgewählt ist aus Stearinsäure oder einem Salz davon.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Kühlen durchgeführt wird indem ein Anteil der Lösung in eine Form gegossen wird, wodurch eine Tabeltte gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Form vor dem Eingießen mit einem Antihaftmittel überzogen wird.
Verfahren nach Anspruch 24, umfassend das Überziehen der Tablette mit einem oder mehreren pulverförmigen pharmazeutischen Exzipientien.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei das eine oder die mehreren Exzipientien mechanisch in die Oberfläche der Tablette eingearbeitet werden, um einen Überzug zu bilden.
Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung, bestehend im wesentlichen aus einer kontinuierlichen Lipid-Phase, die gegebenenfalls einen inerten Nukleus enthält, wobei die Lipid-Phase gegebenenfalls eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und ein- bis dreiwertigen Alkoholen, in einer Menge von bis zu 15 Gew.% der Lipid-Phase enthalten kann, wobei die Zusammensetzung einen Schmelzpunkt von 25°C oder darüber aufweist und eine oder mehrere polare Lipid-Komponenten in Kombination mit einer oder mehreren nicht-polaren Lipid-Komponenten, sowie Heparin, ausgewählt aus nativem Heparin und frakitoniertem Heparin, umfasst.
Heparin-Tablette zur oralen Verabreichung, umfassend einen Kern, der einen Schmelzpunkt von 25°C oder darüber aufweist, wobei der Kern aus einer kontinuierlichen Lipid-Phase besteht und gegebenenfalls einen inneren Nukleus umfasst, wobei die kontinuierliche Lipid-Phase eine oder mehrere polare Lipid-Komponenten, eine oder mehrere nichtpolare Lipid-Komponenten umfasst, wobei die Lipid-Phase gegebenenfalls eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe, bestehend aus Wasser und ein- bis dreiwertigen Alkoholen, in einer Menge von bis zu 15 Gew.% der Lipid-Phase enthalten kann, sowie Heparin, ausgewählt aus nativem Heparin und frakitoniertem Heparin, umfassend ferner einen Überzug, bestehend aus pharmazeutischen Exzipientien.
Heparin-Tablette nach Anspruch 27 oder 28, wobei der Überzug einen oder mehrere Unter-Überzüge, bestehend aus pharmazeutischen Exzipientien, umfasst.