DE60315510T2

DE60315510T2 - Neue chirale hexansäureesterderivate, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von chiraler 2-(brommethyl)-2-ethyl-hexansäure

Info

Publication number: DE60315510T2
Application number: DE60315510T
Authority: DE
Inventors: Veronique Crocq-Stuerga; Patrick Roussel
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2008-04-24
Anticipated expiration: 2023-12-20
Also published as: JP2006510715A; DE60315510D1; FR2849024A1; EP1578714B1; FR2849024B1; BR0317527A; ES2289357T3; AU2003299361A1; CA2510365A1; WO2004058678A1; EP1578714A1; MXPA05006060A

Description

Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind neue chirale Verbindungen, die von Estern der Hexansäure abgeleitet sind, deren Verfahren und Herstellungszwischenstufen und deren Verwendung zur Synthese von chiraler 2-(Brommethyl)2-ethylhexansäure.
Die Dokumente US 2 250 422 , Rhinesmith et al. (J. Am. Chem. Soc., 1936, Band 58, 596–597), Acemoglu et al. (Adv. Synth. Catal., 2001, Band 343, 75–77), Arutyunyan et al. (Armyanskii Khimicheskii Zhurnal, 1980, Band 30, 748–754), Gilbert et al. (Biomed. Mass Spectro., 1974, Band 1, 142–144, Kayama et al. (Nippon Kagaku Kaishi, 1999, Nr. 2, 145–148), Goldhahn et al. (Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges., 1962, Band 295, 598–604), Kotschetkow (Zh. Obshch., 1956, Band 16, 971–975) und Gigsby et al. (J. of Organomet. Chem., 1987, Band 259, 71–182) beschreiben Verbindungen, die in der vorliegenden Anmeldung Zwischenstufen sind.
Aufgabe der Erfindung ist eine (R)- oder (S)-chirale Verbindung der Formel (I),
in der R₁ einen Hydroxyrest oder R'₁ bedeutet, wobei R'₁ eine säurefunktionsaktivierende Gruppe bedeutet, und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder einen Benzylrest bedeutet.
Unter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist jede Art von linearem oder verzweigtem Alkyl zu verstehen, und bevorzugt ein Methyl-, Ethyl- oder Propylrest oder ein lineares oder verzweigtes Butyl.
Unter Halogenatom ist das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Todatom zu verstehen.
Unter Alkylrest, der durch Halogen substituiert ist, ist ein Methyl- oder bevorzugt Ethylrest zu verstehen, der durch ein oder mehrere Chlor- oder Fluoratome substituiert ist. Unter säurefunktionsaktivierende Gruppe ist irgendeine Gruppe zu verstehen, die dem Fachmann bekannt ist, zum Beispiel ein Chlor- oder Bromatom, oder ein Esterrest, zum Beispiel abgeleitet von 1-Hydroxybenzotriazol, ein Thioesterrest, zum Beispiel abgeleitet von 2-Mercaptobenzothiazol, ein Amidrest, zum Beispiel abgeleitet von Benzotriazol-3-oxid, oder ein Mischanhydridrest, zum Beispiel abgeleitet von Sulfonaten oder Phosphaten.
Solche Gruppen sind insbesondere in Acylierungsverfahren bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist insbesondere eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor definiert, in der R₁ aus der Gruppe Hydroxyrest, Chlor- oder Bromatom, Mischanhydridrest, Aktivthioesterrest, Aktivesterrest und Aktivamidrest stammt, sowie eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor definiert, in der R₂ aus der Gruppe Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzylrest stammt.
Aufgabe der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie zuvor definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
in der R₂ wie zuvor definiert ist, mit einem Recktanten behandelt, der eine Kette der Formel
in der A und B jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und C ein Bromatom bedeutet oder A und B eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und C ein Wasserstoffatom bedeutet oder A und C ein Wasserstoffatom bedeuten und B eine Ketonfunktion bedeutet, binden kann,
um zu einer Verbindung der Formel (III)
zu gelangen, in der A, B, C und R₂ die obengenannten Bedeutungen aufweisen und bei der man gegebenenfalls die Ketonfunktion, die B bedeuten kann, schützt, um zu einer Verbindung der Formel (III')
zu gelangen, in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist und B' eine geschützte Ketonfunktion bedeutet, anschließend die Verbindung der Formel (III) oder (III') mit einem Enzym mit hydrolytischer Aktivität behandelt, um zu einer chiralen Verbindung der Formel (IV):
oder einer chiralen Verbindung der Formel (IV₁):
worin A, B, C und R₂ die obengenannten Bedeutungen aufweisen, oder einer entsprechenden chiralen Verbindung der Formel (IV') oder (IV'₁)
worin B' und R₂ die obengenannten Bedeutungen aufweisen, zu gelangen, und die Verbindung der Formel (IV) oder (IV₁) oder (IV') oder (IV'₁) unter Bedingungen behandelt, die die Entstehung der chiralen Verbindung der Formel (I_A):
in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist, ermöglichen, wobei diese Verbindung einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R₁ einen Hydroxyrest bedeutet und die man gegebenenfalls mit einem säurefunktionsaktivierenden Mittel behandelt, um zu einer chiralen Verbindung der Formel (I_B)
in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist, zu gelangen, die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R'₁ die obengenannte Bedeutung aufweist.
Der Reaktant, der die Kette mit der Formel -CH₂-CHA-CHB-CH₂C binden kann, ist ein Halogenderivat der Kette oder ein ungesättigtes Derivat am Ende der Kette. Beispiele sind nachfolgend im versuchteil dargestellt.
Der Schutz der Ketonfunktion, die B bedeuten kann, kann jeder Schutz sein, der dem Fachmann bekannt ist, zum Beispiel ein Ketal oder ein Thioketal.
Das Enzym mit einer hydrolytischen Aktivität, die die Asymmetrie induziert, kann insbesondere eine Esterase, Protease oder Lipase, zum Beispiel eine Schweineleberesterase, Chymotrypsin oder eine Schweinebauchspeicheldrüsenlipase sein. Unter den bevorzugten Enzymen können insbesondere das semigereinigte Schweineleberenzym zitiert werden, das unter seinem Handelsnamen Chirazym E₁ bekannt ist.
Die Bedingungen, die die Entstehung der chiralen Verbindung (I_A) ermöglichen, hängen natürlich von der Natur der eingesetzten Verbindung ab. Wenn es sich um eine Verbindung handelt, in der A und B eine zweite Bindung bilden, oder eine Verbindung, in der C ein Bromatom bedeutet, wird eine Reduktion zum Beispiel durch Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in Tetrahydrofuran ausgeführt. Wenn es sich um eine Verbindung handelt, in der B eine Ketonfunktion bedeutet, wird zum Beispiel eine Reduktion vom Typ Wolff-Kishner ausgeführt. Wenn es sich um ein Ketal handelt, kann eine Reduktion durch das Natrium im flüssigen Ammoniak ausgeführt werden. Wenn es sich um ein Thioketal handelt, kann eine Reduktion durch Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, insbesondere eines Nickelkatalysators, ausgeführt werden.
Das säurefunktionsaktivierende Mittel ist ein Mittel, das entweder ein Säurechlorid oder ein Säurebromid oder einen Ester oder einen Thioester oder ein Amid oder ein Mischanhydrid bilden kann. Solche Mittel sind herkömmlich und dem Fachmann bekannt, zum Beispiel beim Einsatz der Acylierungsreaktion.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), wie weiter oben definiert, zur Herstellung der chiralen Verbindung der Formel (A):
dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der Formel (I) ein Reduktionsmittel einwirken läßt, um zu einer chiralen Verbindung der Formel (V):
in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist, zu gelangen, die man verseift, wodurch man zu der chiralen Säure der Formel (VI)
gelangt, auf die man ein Bromierungsmittel einwirken läßt, um zu der chiralen Verbindung der Formel (A) zu gelangen.
Das Reduktionsmittel, das man auf die Verbindung (I) wirken läßt, ist zum Beispiel ein alkalisches Borhydrid, wie etwa ein Natriumborhydrid. Es kann auch ein Alkoxyboran oder ein Acylboran sein.
Die eingesetzte Verbindung (I) ist bevorzugt eine Verbindung, in der R₁ R'₁ bedeutet. Die Verseifung der Verbindung der Formel (V) kann unter den herkömmlichen Bedingungen ausgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Das Bromierungsmittel ist bevorzugt Bromhydridsäure. Das Malonatderivat der Formel (II) ist bekannt und beschrieben oder durch beschriebene Verfahren herstellbar.
Aufgabe der Erfindung sind schließlich Verbindungen der Formel (III) und (III'), in denen A und B eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und C ein Wasserstoffatom bedeutet, oder A und C ein Wasserstoffatom bedeuten und B eine Ketonfunktion bedeutet, und B' und R₂ wie zuvor definiert sind, so wie die chiralen Verbindungen der Formel (IV) und (IV₁), (IV') und (IV'₁), so wie die chiralen Verbindungen der Formel (V), (VI) und (A).
Die Verbindung der Formel (A) ist insbesondere bei der Synthese von therapeutisch wirksamen Verbindungen nützlich.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie jedoch zu beschränken.
BEISPIEL 1: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Stufe A: Dimethyl-2-(4-brombutyl)-2-ethylmalonat
Unter inertem Gas werden 10,6 g Dimethylethylmalonat, 57,4 g 1,4-Dibrombutan und 30 cm³ Tetrahydrofuran gemischt. Es wird auf +3 °C abgekühlt und es werden langsam 8,5 g tert-Kaliumbutylat in 55 cm³ Tetrahydrofuran eingeführt. Nach 1/4 Stunde läßt man die Temperatur langsam wieder ansteigen, dann wird sie unter Rühren 3 Std. lang auf 25 °C gehalten. Es wird in ein Gemisch aus 150 cm³ Wasser, 50 cm³ Methylenchlorid und 5 cm³ 2N-Chlorwasserstoffsäure gegossen, dekantiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid reextrahiert und die kombinierten organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 62 g eines Öls erhalten, das unter einem Druck von 1 mm Hg destilliert wird. Es werden 16,2 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃): 250 MHz 3,71 ppm OCH₃ (6H, s); 3,42 ppm CH₂Br (2H, t), 1,9 ppm CH₂ (6H, m), 1,2 ppm CH₂ (2H, m), 0,8 ppm CH₃ (3H, t).
Stufe B: (2R)-6-Brom-2-ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Es werden 565 cm³ Wasser, 16,1 g des Produkts, das in Stufe A erhalten wurde und 28,5 cm³ Dimethylsulfoxid gemischt, auf 30 °C erwärmt und der pH-Wert wird durch die Zugabe von 1N-Natriumcarbonat auf 7 eingestellt. Es werden 5,4 g Chirazym E1 zugegeben. Das Gemisch wird 30 Std. lang bei etwa 30 °C gerührt, wobei der pH-Wert auf 6,75 gehalten wird, dann wird das Enzym gefiltert. Das Enzym wird auf dem Filter durch allmähliche Zugabe von 170 cm³ Wasser gewaschen. Die so erhaltene wäßrige Phase wird durch Zugabe von 0,92 g Natriumbicarbonat basisch gemacht. Anschließend werden das Enzym sowie die wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid gewaschen. Die Gesamtheit der kombinierten wäßrigen Phasen wird auf einen pH-Wert 2,7 durch Zugabe von 30 cm³ 2N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es wird mit Isopropylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und es werden 12,9 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H, s); 3,40 ppm CH₂Br (2H, t), 2 ppm CH₂ (6H, m), 1,4 ppm CH₂ (2H, m), 0,8 ppm CH₃ (3H, t).
Ee = 95 % NMR CDCl₃ in Gegenwart von (R)-Methylbenzylamin
Stufe C: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Es werden 12,44 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 125 cm³ Tetrahydrofuran, 2,5 g 10%iges Palladium auf Kohle und 12,5 cm³ Triethylamin gemischt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gegeben und 20 Std. lang unter Rühren auf ungefähr 26 °C gehalten. Der Katalysator wird gefiltert und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und in 50 cm³ Isopropylether und 50 cm³ Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird durch die Zugabe von 15 cm³ 2N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dekantiert und die wäßrige Phase mit 50 cm³ Isopropylether reextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 8,91 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
BEISPIEL 2: Methyl-(2S)-2-{[(diethoxyphosphoryl)oxy]carbonyl}-2-ethylhexanat
Unter inertem Gas werden 8,5 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 42,5 cm³ Methylenchlorid und 8,5 cm³ Diethylchlorphosphat gemischt. 6,3 g 2,6-Lutidin werden langsam bei ungefähr 25 °C in 8,5 cm³ Methylenchlorid eingeführt. Nach 18 Std. unter Rühren bei ungefähr 25 °C werden 35 cm³ Methylenchlorid und 42,5 cm³ Wasser zugefügt. Die Zugabe erfolgt 5 Min. lang, dann wird dekantiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen.
Sie wird getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und es werden 16,96 g des erwarteten Produkts erhalten, das gelöst in 10 cm³ Methylenchlorid gelagert wird.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 4,3 ppm CH₂ (4H, q), 3,8 ppm OCH₃ (3H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,4 ppm CH₂ + CH₃ (10H, q), 0,8 ppm CH₃ (6H, t).
BEISPIEL 3: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Stufe A: Dimethyl-2-ethyl-2-(3-oxobutyl)malonat
Unter inertem Gas werden 10 cm³ Dimethyl-2-ethylmalonat, 20 cm³ Methanol und 2,5 cm³ Methylvinylketon gemischt. Im Laufe 1 Std. werden 7,5 cm³ Methylvinylketon und 1 cm³ 10%iges Natriummethylat in Methanol eingeführt. Das Gemisch wird anschließend unter Rühren auf 26–27 °C gehalten, auf ungefähr 15 °C abgekühlt, dann werden 2 cm³ 1N-Chlorwasserstoffsäure, dann 10 cm³ Wasser zugefügt. Es wird auf das halbe Volumen konzentriert, 90 cm³ Wasser zugefügt und mit Isopropylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und es werden 13,45 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,8 ppm OCH₃ (6H, s), 2,4 ppm CH₂ (2H, t), 2,2 ppm CH₂ + CH₃ (5H, t+s), 2 ppm CH₂ (4H, q), 0,8 ppm CH₃ (3H, t).
Stufe B: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)-5-oxohexansäure
Es werden 20 cm³ Wasser, 0,504 g des in Stufe A erhaltenen Produkts und 2 cm³ Dimethylsulfoxid gemischt. Das Gemisch wird unter Rühren auf ungefähr 33–35 °C gehalten, dann werden langsam 0,25 g Chirazym E1 zugefügt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 0,5N-Natriumcarbonat auf 7–7,3 gehalten wird. Nach 2 Std. werden 10 cm³ Methylenchlorid zugefügt, durch Zugabe von 3 cm³ 1N-Chlorwasserstoffsäure wird das Gemisch auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, weitere 10 cm³ Methylenchlorid werden zugefügt und dekantiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 0,491 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,8 ppm OCH₃ (3H, s), 2,4 ppm CH₂ (2H, t), 2,2 ppm CH₂ + CH₃ (5H, t+s), 1,9 ppm CH₂ (4H, q), 0,8 ppm CH₃ (3H, t).
Ee = 96 % NMR CDCl₃ in Gegenwart von (R)-Methylbenzylamin
Stufe C: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Es werden 0,25 g des in Stufe B erhaltenen Produkts mit 0,23 g NH₂-NH-SO₂-C₆H₄-CH₃ und 2,5 ml DMF gemischt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt und im Laufe 1 Stunde wird NaBH₃CN, gelöst in DMF (2 ml), zugefügt. Nach 24 Std. unter Rühren wird das Produkt isoliert, indem es in eine wäßrige Lösung aus 10%igem NaHCO₃ gegossen wird, es wird in Gegenwart von Ethylacetat extrahiert, um nach Konzentration 0,2 g des erwarteten Produkts zu erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH3 (6H, td).
BEISPIEL 4: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Stufe A: Dimethyl-2-ethyl-2-[2-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)ethyl]malonat
Unter inertem Gas werden bei 20–22 °C 4,65 g des in Stufe A aus Beispiel 3 erhaltenen Produkts und 23 cm³ Toluen gemischt. Es werden im Laufe von 10 Min. bei ungefähr 23 °C 3,7 g Ethandithiol und 4,25 g Bortrifluoridetherat zugefügt. Nach 17 Std. unter Rühren wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur in ein Gemisch aus 50 cm³ Isopropylether und 50 cm³ eines Wasser/Eis-Gemischs gegossen. Es wird 5 Min. lang gerührt, dekantiert, die wäßrige Phase wird mit Isopropylether reextrahiert, die kombinierten organischen Phasen mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung aus 1%igem Natriumbicarbonat gewaschen. Es wird getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und es werden 6,64 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,8 ppm OCH₃ (6H, s), 3,3 ppm S-CH₂-CH₂-S (4H, m), 2,2 ppm CH₂-S (2H, m), 2 ppm CH₂ (2H, q), 1,8 ppm CH₂ + CH₃ (5H, m+s), 0,9 ppm (3H, t)
Stufe B: (2R)-2-ethyl-2-(methoxycarbonyl)-4-(2-methyl-1,3-dithiolan-2-yl)butansäure
Es werden 6 cm³ Wasser, 0,124 g des in Stufe A erhaltenen Produkts und 0,6 cm³ Dimethylsulfoxid gemischt. Es werden langsam 0,125 g Chirazym E1 zugefügt, wobei die Temperatur auf 33–34 °C und der pH-Wert durch Zugabe von 0,2N-Natriumcarbonat auf 7,5–8,5 gehalten werden. Das Gemisch wird 26 Std. lang gerührt, dann werden 6 cm³ Methylenchlorid und 0,6 cm³ 1N-Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Es wird dekantiert, die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid reextrahiert, die organischen Phasen werden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 0,107 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,8 ppm OCH₃ (3H, s), 3,3 ppm S-CH₂-CH₂-S (4H, m), 2,2 ppm CH₂-S (2H, m), 2 ppm CH₂ (2H, q), 1,8 ppm CH₂ + CH₃ (5H, m+s), 0,9 ppm (3H, t).
Ee = 95 % NMR CDCl₃ in Gegenwart von (R)-Methylbenzylamin
Stufe C: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure.
Es werden 0,107 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 1 cm³ Tetrahydrofuran, 25 mg Nickel gemischt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gegeben und 20 Std. lang unter Rühren auf ungefähr 26 °C gehalten. Der Katalysator wird gefiltert und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und in 10 cm³ Isopropylether und 10 cm³ Wasser aufgenommen. Es wird dekantiert und die wäßrige Phase wird mit 10 cm³ Isopropylether reextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 0,5 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H,s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
BEISPIEL 5: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Stufe A: Dimethyl-2-ethyl-2-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]malonat
Es werden 0,45 cm³ Ethylenglykol, 10 mg Paratoluensulfonsäure und 0,88 cm³ Methylorthoformiat gemischt, dann werden 0,92 g des in Stufe A aus Beispiel 3 erhaltenen Produkts zugefügt. Das Gemisch wird unter Rühren 24 Std. lang auf Umgebungstemperatur gehalten, dann in 20 cm³ einer wäßrigen Lösung aus 1%igem Natriumbicarbonat gegossen. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 1,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 4 ppm O-CH₂-CH₂-O- (4H, s), 3,75 ppm OCH₃ (6H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,5 ppm CH₂ (2H,) m, 1,4 ppm CH₃ (3H, s), 0,9 ppm (3H, t).
Stufe B: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)-4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)butansäure
Es werden 20 cm³ Wasser, 0,55 g des in Stufe A erhaltenen Produkts und 2 cm³ Dimethylsulfoxid gemischt, unter Rühren auf 30–32 °C gehalten, dann werden langsam 0,266 g Chirazym E1 zugefügt und die Temperatur auf ungefähr 33 °C und der pH-Wert durch Zugabe von 0,5N-Natriumcarbonat auf 7,2–7,5 gehalten. Nach 24 Std. wird die Temperatur wieder auf 20 °C erhöht, dann werden 10 cm³ Methylenchlorid zugefügt. Das Gemisch wird durch Zugabe von 2,3 cm³ 1N-Chlorwasserstoffsdure angesäuert, dekantiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 0,452 g des erwarteten Rohprodukts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 4 ppm O-CH₂-CH₂-O- (4H, s), 3,8 ppm OCH₃ (6H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,6 ppm CH₂ (2H, m), 1,4 ppm CH₃ (3H, s), 0,9 ppm CH₃ (3H, t).
Ee = 99 % NMR CDCl₃ in Gegenwart von (R)-Methylbenzylamin
Stufe C: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Es werden 0,4 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 8 ml flüssigem NH₃ bei –70 °C mit 0,22 mg Na gemischt. Die Temperatur wird 3 Std. lang auf –70 °C gehalten. Bei –30 °C wird im Laufe 1 Std. eine Lösung aus NH₄Cl (2 ml) zugefügt und es wird mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 0,31 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
BEISPIEL 6: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Stufe A: (2E)-Dimethyl-2-[but-2-enyl]-2-ethylmalonat
Unter inertem Gas werden 10 cm³ Dimethyl-2-ethylmalonat, 20 cm³ DMF und 1,27 g NaH bei 0 °C gemischt. Im Laufe 1 Std. werden 5,8 g 4-Chloro-2-buten eingeführt, wobei die Temperatur auf 0 °C gehalten wird. Nach 2 Std. Reaktion bei 0 °C werden 10 ml 1N-HCl eingeführt, dann wird konzentriert, es werden 10 ml Wasser zugefügt und es wird mit Isopropylether extra hiert. Nach der Trocknung des Extrakts werden 8,2 g (E/Z/85/15) eines Öls wiedergewonnen.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 4,6 ppm Vinyl H (H, td), 4,2 ppm Vinyl H (H, q), 3.75 ppm OCH₃ (6H, s), 2,5 ppm CH₂ (2H, dd), 2,4 ppm CH₃ (3H, d), 1,4 ppm CH₂ (2H, q), 0,9 ppm (3H, t).
Stufe B: (2R,4E)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)-4-hexensäure
Es werden 8 g des in Stufe A erhaltenen Produkts gemischt. Es werden langsam 8 g Chirazym E1 zugefügt, wobei die Temperatur auf ungefähr 33 °C und der pH-Wert durch Zugabe von 1N-Natriumcarbonat auf 6,88 gehalten werden. Nach 24 Std. wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 6,8 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 4,6 ppm Vinyl H (H, td), 4,2 ppm Vinyl H (H, q), 3,70 ppm OCH₃ (3H, s), 2,6 ppm CH₂ (2H, dd), 2,5 ppm CH₃ (3H, d), 1,5 ppm CH₂ (2H, q), 0,9 ppm (3H, t).
Ee = 26 % NMR CDCl₃ in Gegenwart von (R)-Methylbenzylamin
Stufe C: (2R)-2-Ethyl-2-(methoxycarbonyl)hexansäure
Es werden 6 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 60 cm³ Tetrahydrofuran, 1,25 g 10%iges Palladium auf Kohle und 6,25 cm³ Triethylamin gemischt. Das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gegeben und 20 Std. lang unter Rühren auf ungefähr 26 °C gehalten. Der Katalysator wird gefiltert und mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und in 25 cm³ Isopropylether und 25 cm³ Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird durch die Zugabe von 7 cm³ 2N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, dekantiert und die wäßrige Phase mit 25 cm³ Isopropylether reextrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 5,7 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H, s), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
BEISPIEL 7: (2S)-2-(Brommethyl)-2-ethylhexansäure
Stufe A: (2R)-Methyl-2-ethyl-2-(hydroxymethyl)hexanat
Es werden 27,4 g einer in Beispiel 2 erhaltenen Mischanhydridlösung auf 16 g konzentriert, dann werden ihr unter Rühren und unter inertem Gas 53 cm³ Dimethylformamid zugefügt. Sie wird auf ungefähr +2 °C abgekühlt, dann werden langsam 1,75 g Natriumborhydrid zugefügt. 1 Std. 45 Min. nach dem Ende der Einführung werden 0,17 g Natriumborhydrid, dann 1 Std. später erneut 0,17 g Natriumborhydrid zugefügt. Anschließend werden 73 cm³ Isopropylether, dann bei 6–10 °C im Laufe von 15 Min., 35 cm³ einer wäßrigen Lösung aus 5%iger Weinsäure zugefügt. Nach 5 Min. unter Rühren wird dekantiert, die wäßrige Phase mit Isopropylether reextrahiert, dann werden die kombinierten organischen Phasen mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumbicarbonat, dann mit Wasser gewaschen. Das Gemisch wird getrocknet, unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und es werden 7,3 g des erwarteten Rohprodukts erhalten, das auf Silica chromatographiert wird, wobei mit einem 7-3-Heptan-Ethylacetatgemisch eluiert wird. Es werden 7,2 g des gereinigten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,79 ppm OCH₃ (3H, s), 3,69 ppm CH₂OH (2H, 5), 2 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
Stufe B: (2R)-2-Ethyl-2-(hydroxymethyl)hexansäure
7 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 70 ml Methanol gelöst und es werden bei 0 °C 37 ml 1N-Natriumcarbonat zugefügt. Das Gemisch wird 1 Std. lang auf 0 °C gehalten; das Medium wird konzentriert, der Rückstand in 37 ml 1N-HCl aufgenommen und das erwartete Produkt wird mit 2·50 ml Ethylacetat extrahiert. Es werden 5,6 g des erwarteten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,69 ppm CH₂OH (2H, s), 1,6 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
Stufe C: (25)-2-(Brommethyl)-2-ethylhexansäure
Es werden 5,6 g des Produkts, das wie in Stufe B beschrieben erhalten wurde, und 34,8 cm³ 62%iger Bromwasserstoffsäure gemischt, dann auf 92 °C ± 2 °C unter Rühren 7 Stunden lang erwärmt, dann 16 Stunden lang bei 20 °C ruhen gelassen. Dann wird auf 0 °C abgekühlt, es werden 60 cm³ Wasser, dann 9,8 cm³ 32%iges Natriumcarbonat zugefügt. Das Gemisch wird weiter gerührt und es werden 25 cm³ Toluen, dann erneut 50 cm³ Wasser und 50 cm³ Toluen eingeführt und 1 Stunde lang bei 20 °C gerührt. Das Gemisch wird dekantiert, mit Toluen reextrahiert, die organischen Phasen kombiniert, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Es werden 6,1 g des erwarteten Rohprodukts erhalten, die mittels Destillation unter 2 mm Hg gereinigt werden. Es werden 3,17 g des erwarteten Produkts (Bp₂ = 118–124 °C) erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃) 250 MHz 3,52 ppm CH₂Br (2H, s), 1,6 ppm CH₂ (4H, m), 1,2 ppm CH₂ (4H, m), 0,8 ppm CH₃ (6H, td).
α^D ₍₂₀₎ (1 % CHCl₃) = +4°

Claims

(R)- oder (S)-chirale Verbindung der Formel (I),
in der R₁ einen Hydroxyrest oder R'₁ bedeutet, wobei R'₁ eine säurefunktionsaktivierende Gruppe bedeutet, und R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder einen Benzylrest bedeutet.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R₁ aus der Gruppe Hydroxyrest, Chlor- oder Bromatom, Mischanhydridrest, Aktivthioesterrest, Aktivesterrest und Aktivamidrest stammt.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R₂ aus der Gruppe Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzylrest stammt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II),
in der R₂ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Recktanten behandelt, der eine Kette der Formel
in der A und B jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und C ein Bromatom bedeutet oder A und B eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und C ein Wasserstoffatom bedeutet oder A und C ein Wasserstoffatom bedeuten und B eine Ketonfunktion bedeutet, binden kann, um zu einer Verbindung der Formel (III)
zu gelangen, in der A, B, C und R₂ die obengenannten Bedeutungen aufweisen und bei der man gegebenenfalls die Ketonfunktion, die B bedeuten kann, schützt, um zu einer Verbindung der Formel (III')
zu gelangen, in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist und B' eine geschützte Ketonfunktion bedeutet, anschließend die Verbindung der Formel (III) oder (III') mit einem Enzym mit hydrolytischer Aktivität behandelt, um zu einer chiralen Verbindung der Formel (IV):
oder einer chiralen Verbindung der Formel (IV₁):
worin A, B, C und R₂ die obengenannten Bedeutungen aufweisen, oder einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV') oder (IV'₁)
worin B' und R₂ die obengenannten Bedeutungen aufweisen, zu gelangen, und die Verbindung der Formel (IV) oder (IV₁) oder (IV') oder (1V'₁) unter Bedingungen behandelt, die die Entstehung der chiralen Verbindung der Formel (I_A):
in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist, ermöglichen, wobei diese Verbindung einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R₁ einen Hydroxyrest bedeutet und die man gegebenenfalls mit einem säurefunktionsaktivierenden Mittel behandelt, um zu einer chiralen Verbindung der Formel (I_B)
in der R₂ die obengenannte Bedeutung aufweist, zu gelangen, die einer Verbindung der Formel (I) entspricht, in der R'₁ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung der chiralen Verbindung der Formel (A):
dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der Formel (I) ein Reduktionsmittel einwirken läßt, um zu einer chiralen Verbindung der Formel (V)
in der R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, zu gelangen, die man verseift, wodurch man zu der chiralen Säure der Formel (VI)
gelangt, auf die man ein Bromierungsmittel einwirken läßt, um zu der chiralen Verbindung der Formel (A) zu gelangen.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) einsetzt, in der R₁ R'₁, wie in Anspruch 1 definiert bedeutet.
Verbindung der Formel:
in der B' und R₂ wie in Anspruch 4 definiert sind.
Chirale Verbindungen der folgenden Formeln:
und
und
und
in denen A, B, C, B' und R₂ wie in Anspruch 4 definiert sind.
Chirale Verbindungen der folgenden Formeln:
und
in denen R₂ wie in Anspruch 5 definiert ist.
Chirale Verbindung der Formel (A):