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DE60314124T2 - 2-(2,6-dichlorphenyl)-diarylimidazole - Google Patents

2-(2,6-dichlorphenyl)-diarylimidazole Download PDF

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DE60314124T2
DE60314124T2 DE60314124T DE60314124T DE60314124T2 DE 60314124 T2 DE60314124 T2 DE 60314124T2 DE 60314124 T DE60314124 T DE 60314124T DE 60314124 T DE60314124 T DE 60314124T DE 60314124 T2 DE60314124 T2 DE 60314124T2
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Georg Fertig
Hans-Willi Krell
Thomas Dr. Von Hirschheydt
Edgar Voss
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue 2-(2,6-Dichlorphenyl)-diarylimidazole und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Diese Verbindungen sind Protein-Tyrosinkinasehemmer, insbesondere Hemmer der c-met-Kinase und sie sind daher hervorragende therapeutische Mittel zur Behandlung von Krebs. Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese neuen Verbindungen als aktive Mittel enthalten, zur Behandlung von Krebs und mit Krebs verwandten Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Protein-Tyrosinkinasen (PTKs), Enzyme, welche die Übertragung des γ-Phosphats von ATP an Tyrosinreste von Proteinsubstraten katalysieren, sind entscheidende Bestandteile der Signalwege, die Zellproliferation und Differenzierung kontrollieren. PTKs können in zwei große Familien unterteilt werden, Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen (NRTKs). RTKs erstrecken sich über die Plasmamembran und enthalten eine extrazelluläre Domäne, welche Liganden bindet und einen intrazellulären Anteil, der katalytische Aktivität besitzt und regulatorische Sequenzen. Die meisten RTKs wie etwa der Hepatozyten-Wachstumsfaktorrezeptor c-met besitzen eine einzelne Polypeptidkette und sind in Abwesenheit von Liganden monomer. Durch die Ligandenbindung an den extrazellulären Anteil von RTKs werden monomere Rezeptoren dimerisiert, was zu einer Autophosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in dem cytoplasmischen Anteil führt (für einen Überblick siehe: Blume-Jensen, P., und Hunter, T., Nature 411 (2001) 355-365; Hubbard, S. R., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 11987-11990; Zwick, E., et al., Trends Mol. Med. 8 (2002) 17-23). Im Allgemeinen stimuliert die Tyrosin-Autophosphorylierung entweder die intrinsische katalytische Kinaseaktivität des Rezeptors oder sie erzeugt Rekrutierungsstellen für nachgeschaltete Signalproteine, die Phosphotyrosin-Erkennungsdomänen enthalten, wie etwa die Src-Homologie-2 (SH2)-Domäne oder die Phosphotyrosinbindungs (PTB)-Domäne.
  • Proteintyrosinkinasen spielen eine entscheidende Rolle bei intrazellulären Signalübertragungswegen, die zu verschiedenen Zellantworten wie etwa der Proliferation, Apoptose und Differenzierung führen. Daher wurden diese Enzyme zu vorrangigen Zielen für die Entwicklung neuer Therapeutika, die dazu konzipiert sind, Krebszellproliferation, Metastasierung und Angiogenese zu blockieren und Apoptose zu fördern. Die in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschrittene Strategie ist die Verwendung monoklonaler Antikörper, um Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinasen anzusteuern. Die Verwendung kleiner Moleküle von Tyrosinkinase-Inhibitoren könnte jedoch entscheidende theoretische Vorteile gegenüber monoklonalen Antikörpern besitzen. Kleine molekulare Inhibitoren könnten eine bessere Gewebepenetration aufweisen, sie könnten eine Wirkung gegenüber intrazellulären Zielen und mutierten Zielen besitzen und sie könnten so gestaltet werden, dass sie oral bioverfügbar sind. Verschiedene Leitverbindungen haben eine vielversprechende Wirkung gegenüber solchen Zielen wie etwa dem EGFR, dem vaskulären endothelialen Zellwachstumsfaktorrezeptor und bcr-abl gezeigt.
  • Der Hepatozyten-Wachstumsfaktorrezeptor c-met wurde erstmals als aktiviertes Onkogen in einer mit N-Methyl-N'-nitrosoguanidinsäure behandelten humanen osteogenen Sarkomzelllinie (MUNG-HOS) über seine Fähigkeit, NIH 3T3-Mausfibroblasten zu transformieren, identifiziert. Der von dem c-met-Protoonkogen (lokalisiert auf Chromosom 7) codierte Rezeptor ist ein zweikettiges Protein, welches zusammengesetzt ist aus einer 50 kDa(α)-Kette, die an eine 145 kDa(β)-Kette in einem αβ-Komplex mit 190 kDa Disulfidverknüpft ist. Die α-Kette ist an der Zelloberfläche exponiert, während die β-Kette sich über die Zellmembran erstreckt und eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne besitzt. Das Vorhandensein dieser intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne klassifiziert c-met als Mitglied der Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTK) von Zelloberflächenmolekülen.
  • Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), auch als Streuungsfaktor (SF) bekannt, ist ein multifunktionales Cytokin, das verschiedene Antworten in unterschiedlichen Zellen und Geweben auslöst. Seit seiner ursprünglichen Entdeckung und Charakterisierung war HGF/SF Gegenstand intensiver Forschung, insbesondere im Hinblick auf seine Rolle bei der Krebsentwicklung und -progression. Heute deuten viele Hinweise auf seine Rolle als Regulator der Karzinogenese, Krebsinvasion und Metastasierung hin (für einen Überblick siehe: Herynk, M. H., und Radinsky, R., In Vivo 14 (2000) 587-596; Jiang, W., et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29 (1999) 209-248; Longati, P., et al., Curr. Drug Targets 2 (2001) 41-55; Maulik, G., et al., CytokineGrowth Factor Rev. 13 (2002) 41-59); Parr, C., und Jiang, W. G., Histol. Histopathol. 16 (2001) 251-268.
  • HGF/SF bindet an die reife c-met-Rezeptor-β-Kette und induziert deren Tyrosin-Phosphorylierung. Man nimmt an, dass solche Ereignisse die Bindung intrazellulärer Signalproteine, die scr-Homologie (SH)-Regionen enthalten wie etwa PLC-γ, Ras-GAP, PI-3-Kinase pp60c-src und der GRB-2-Socs-Komplex an den aktivierten Rezeptor fördern. Jedes SH2-enthaltende Protein kann eine andere Untergruppe von Signal-Phosphopeptiden aktivieren und somit verschiedene Antworten in der Zelle auslösen.
  • C-met-Mutationen wurden bei hereditären und sporadischen humanen papillären Nierenkarzinoms gut beschrieben, und sie wurden in Eierstockkrebs, kindlichem hepatozellulärem Karzinom, metastasierenden Kopf- und Nacken-Plattenepithelzellkarzinoma und Magenkrebs beschrieben. C-met ist außerdem sowohl bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom als auch bei kleinzelligem Bronchialkarzinom, in Brust-, Colon- und Prostatatumoren überexprimiert. Da c-met scheinbar eine wichtige Rolle bei der Onkogenese einer Vielfalt von Tumoren spielt, sind verschiedene Hemmungsstrategien entwickelt worden, um diese Rezeptortyrosinkinase therapeutisch anzusteuern.
  • Die Nützlichkeit der Hemmung der Proteintyrosinkinase c-met zur Hemmung des Tumorwachstums und der Invasion wurde in zahlreichen gut dokumentierten vorklinischen Untersuchungen gezeigt (z.B. Abounader, R., et al., J. Natl. Cancer Inst. 91 (1999) 1548-1556; Laterra, J., et al., Lab. Invest. 76 (1997) 565-577; Tomioka, D., Cancer Res. 61 (2001) 7518-7524; Wang, R., et al., J. Cell Biology 153 (2001) 1023-1033).
  • WO 96/18626 offenbar Hemmer von Tyrosinkinasen und c-met-Kinase, bei denen es sich um Derivate von 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-phenyl-5-(pyridin-4yl)-1H-imidazol handelt (Beispiele 5, 6 und 55). Diese zeigen jedoch ungünstige Cytochrom P450-Wechselwirkungen und außerdem einige unerwünschte physikalische Eigenschaften wie etwa eine geringe Bioverfügbarkeit.
  • Es wurde nun gefunden, dass mit den erfindungsgemäßen 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-phenyl-5-(pyridin-4yl)-1H-imidazolen diese Nachteile vermieden werden und dass diese verbesserte Eigenschaften als ProteintyrosinkinaseHemmer zeigen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    worin
    X Wasserstoff; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2 oder eine Gruppe A1-Q ist;
    A1 eine C1-C3-Alkylen-Gruppe bedeutet;
    Q OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 oder Halogen ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Dimethylphosphonylmethyl; 2,3-Epoxy-1-propyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxy-methyl; 2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-ylmethyl oder eine Gruppe A1-Q1 ist;
    Q1 C1-C2-Alkoxy; Cyano; Carboxyl; C1-C6-Alkoxycarbonyl; Carboxamid; -CO-NR3R4; C1-C6-Alkylsulfanyl; C1-C6-Alkylsulfenyl; C1-C6-Alkylsulfonyl bedeutet, und dann, wenn A1 eine 1,2-Ethylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe bedeutet Q1 Hydroxy oder NR3R4 ist;
    R2 C1-C6-Alkyl; Dimethylphosphonylmethyl; 2,3-Epoxy-1-propyl; 2,3-Dihydroxy-1-propyl; 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder A1-Q1 ist;
    R3, R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-C6-Alkyl oder
    zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O;
    Y Wasserstoff oder eine Gruppe A2-R ist;
    A2 C1-C5-Alkylen ist, welches gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl; Phenyl oder mit Hydroxy substituiert sein kann;
    R Hydroxy; lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy; Amino; Dimethylamino; Diethylamino; t-Butyloxycarbonylamino; Carboxyl; C1-C6-Alkoxycarbonyl; Triazolyl; Cyano; Piperidino; 1-Pyrrolidinyl; Morpholino; 4-Methylpiperazin-1-yl; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-Carboxyphenyl; Furan-3-yl; Thiophen-2-yl oder 3-Methylthiophen-2-yl bedeutet;
    Z ein oder zwei Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen; Hydroxy; Allyloxy; Methyl; C1-C5-Alkoxy; Methoxymethoxy; (2-Methoxyethoxy)methyloxy; Methylthio; Ethoxymethoxy; Methylendioxy; Ethinyl; Trimethylsilylethinyl und Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy; Cyano; Nitro; Methylendioxy; Carboxy oder Ethoxy.;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die pharmazeutischen Eigenschaften und die Antitumoreigenschaften aufgrund der c-met-Hemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere durch Vorhandensein eines 2,6-Dichlorphenylrestes in 2-Position des Imidazolringes bereitgestellt werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte C1-C6-Alkylgruppen im Hinblick auf R1, R2, R3, R4 und A2 sind Methyl, Ethyl und Propyl.
  • Bevorzugte C1-C6-Alkoxygruppen im Hinblick auf Q1, R und Z sind Methoxy, Ethoxy oder Isopropyloxy.
  • Bevorzugte Ringsysteme, die aus R3 und R4 zusammen gebildet sind, sind 1-Pyrrolidinyl, Piperidin, Morpholin oder 4-Methylpiperazin-1yl.
  • Bevorzugt stellt X = A1-Q -CH2OH oder -CH2-CH2-OH dar.
  • Bevorzugt ist X = -O-A1-Q1 -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CN.
  • Bevorzugte Gruppen für Y = A2.-R sind 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; 2-Methoxyethyl; 3-Methoxypropyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (R)-3-Hydroxybutyl; (S)-3-Hydroxybutyl; 2-Morpholinoethyl; 3-Morpholinopropyl; (CH2)3COOH; 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl; 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl; 3-Hydroxy-1-phenylpropyl; 3-tert-Butyloxyethyl; 2-Aminoethyl; 3-Aminopropyl; 4-Aminobutyl; 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl; 3-(N,N-Dimethylamino)propyl; 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl; CH2COOH; (CH2)2COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)3COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N (CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; (1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl; 3-(1,2,4-Triazol-3-yl)propyl.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Bevorzugt befindet sich der Substituent X in der 4-Position des Phenylrings, wohingegen sich der Substituent Z bevorzugt in der 3- oder 4-Position befindet. Wenn Z Benzyloxy oder eine substituierte Benzyloxygruppe darstellt, so befindet sich Z bevorzugt in der 3-Position.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Chlor, 4-Chlor; 3-Brom, 3-Iod; 3-Ethinyl; 3-Methoxymethoxy; 3-(2-Methoxyethoxy)methyloxy; 3-Methylthio; 3-Ethoxymethoxy; 3,4-Methylendioxy oder 3-Benzyloxy, welches ggf. substituiert ist mit Halogen; Methoxy; Cyano; Nitro; Methylendioxy; Carboxy oder Ethoxy.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    X Wasserstoff; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3 oder eine Gruppe CH2-Q ist;
    Q OH; NR3R4 oder NHCH2CH2NR3R4 ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Dimethylphosphonylmethyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxymethyl; 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder eine Gruppe A1-Q ist;
    A1 eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Gruppe bedeutet;
    Q1 Cyano; Carboxyl; Carboxamid; -CO-NR3R4 ist, und dann, wenn A1 eine 1,2-Ethylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe bedeutet, Q1 auch Hydroxy oder NR3R4 sein kann;
    R3, R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Methyl; Ethyl; 2-Morpholinoethyl oder
    zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O;
    Y 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; 2-Methoxyethyl; 3-Methoxypropyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (R)-3-Hydroxybutyl; (S)-3-Hydroxybutyl; 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl; 2-Morpholinoethyl; 3-Morpholinopropyl; 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl; 3-Hydroxy-1-phenylpropyl; 2-Aminoethyl; 3-Aminopropyl; 4-Aminobutyl; 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl; 3-(N,N-Dimethylamino)propyl; 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; oder (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2 ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Chlor; 4-Chlor; 3-Brom; 3-Iod, 3-Ethinyl; 3-Methoxymethoxy; oder 3-Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy; Cyano; Nitro; Methylendioxy; Carboxy oder Ethoxy;
    wobei der Substituent X sich in der 4-Position des Phenylrings befindet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    X Wasserstoff; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3 oder eine Gruppe CH2-Q ist;
    Q OH; NR3R4 oder NHCH2CH2NR3R4 ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Dimethylphosphonylmethyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxymethyl; oder eine Gruppe A1-Q ist;
    A1 eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Gruppe bedeutet;
    Q1 Cyano; Carboxyl; und dann, wenn A1 eine 1,2-Ethylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe bedeutet, Q1 auch Hydroxy oder NR3R4 sein kann;
    R3,R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Methyl; Ethyl; oder zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O;
    Y 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 2-Morpholinoethyl; 3-Morpholinopropyl; 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl; 2-Aminoethyl; 3-Aminopropyl; 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl; 3-(N,N-Dimethylamino)-propyl; oder 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Chlor; 4-Chlor; 3-Brom; 3-Iod, 3-Ethinyl; 3-Methoxymethoxy; oder 3-Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy; oder Cyano;
    wobei der Substituent X sich in der 4-Position des Phenylrings befindet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in den nicht einschränkenden Beispielen H1.1.1 bis H17.3.5 definiert und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Formel (I) repräsentiert 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-phenyl-5-(4-pyrimidinyl)-1H-imidazole, bei denen es sich um die Tautomere von 2-(2,6-Dichlorphenyl)-5-phenyl-4-(4-pyrimidinyl)-1H-imidazole handelt. Beide Tautomere stellen dieselbe Struktur dar, ihre Nomenklatur kann austauschbar verwendet werden und beide Tautomere sind Gegenstand der Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eines oder mehrere chirale Zentren enthalten und sie können als Racemate, racemische Gemische und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen Isomere, einschließlich optischer Isomere, im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst sind.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VII) mit einem Amin Y-NH2, worin X, Y und Z die vorstehend hierin angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von 80-180°C und durch anschließende Isolierung der Verbindung. Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (VII) können bevorzugt erhalten werden durch Oxidation der Sulfidgruppe der Thioether, die durch die allgemeine Formel (V) beschrieben sind.
  • Figure 00090001
  • Um die Sulfoxide der allgemeinen Formel (VI) zu erhalten, wird die Oxidation vorzugsweise durchgeführt, indem 3-Chlorperbenzoesäure verwendet wird. Zur Synthese der Sulfone der allgemeinen Formel (VII) wird bevorzugt OxonTM verwendet.
  • Die Thioether der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00090002
    können durch N-Desoxygenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden. Diese Reaktion wird bevorzugt durchgeführt unter Verwendung von Ethylbromacetat in Gegenwart von Triethylamin (Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3145). Alternativ kann diese Reduktion durch Verwendung von Triethylphosphit in Dimethylformamid erzielt werden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann erhalten werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, worin die Substituenten X und Z die vorstehend hierin definierte Bedeutung besitzen. Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine Kondensation und diese wird bevorzugt in Gegenwart von Ammoniak unter Verwendung von Verfahren, die für andere Aldehyde bekannt sind, durchgeführt.
  • Figure 00100001
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin der Substituent X die vorstehend hierin definierte Bedeutung besitzt, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in dem zuvor erwähnten Verfahren beschrieben.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
    Figure 00100002
    worin
    X OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2 oder CH2-Q ist;
    Q OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NH-CH2CH2NR3R4 oder Halogen bedeutet;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Dimethylphosphonylmethyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxymethyl; 2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-ylmethyl; Trifluormethylsulfonyl; Trimethylsilanyl; Triisopropylsilanyl; t-Butyldimethylsilanyl; Phenyldimethylsilanyl; 1,3-Di-t-butyldimethylsilanyloxy-2-propyl; 3-t-Butyldimethylsilanyloxy-2-t-butyldimethylsilanyloxymethyl-1-propyl oder eine Gruppe A1-Q1 ist;
    A1 eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe bedeutet;
    Q1 Cyano; Carboxyl; COOCH3; COOCH2CH3 bedeutet;
    R2 C1-C6-Alkyl; CH2-COO-CH2-CH3; Dimethylphosphonylmethyl; 2,3-Epoxy-1-propyl; 2,3-Dihydroxy-1-propyl; 2-Hydroxy-1-ethyl; 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder A1-Q1 ist;
    R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Methyl; Ethyl; 2-Morpholinoethyl oder
    zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O;
    unter der Maßgabe, dass X = OR1 nicht OH oder O-Allyl ist.
  • Bevorzugt befindet sich der Substituent X in der 4-Position des Phenylrings.
  • 2,6-Dichlorbenzaldehyde sind wertvolle Zwischenstufen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd und 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd sind aus dem Stand der Technik bekannt. Der 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd wurde aus 3-Hydroxybenzaldehyd synthetisiert (Eur. J. Med. Chem. 1993, 28, 103-115), dies erfordert aber die Verwendung von hoch toxischem Chlorgas und führt zu Nebenprodukten, da die Vorgehensweise aufgrund sehr geringer Ausbeuten (< 4%) keine wirtschaftliche Herstellung erlaubt; außerdem führt die erforderliche Verwendung von Chloroform zu grundlegenden ökologischen Problemen. Die andere bekannte Reaktion über eine Bromierungs-/Grignard-Abfolge erfordert insgesamt vier Schritte, einschließlich einer stöchiometrischen Bromierung mit Brom und der Verwendung von toxischem Chlormethylmethylether, um das Phenol zu schützen. Außerdem beträgt die Gesamtausbeute nur 40%.
  • Diese Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd und 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd bereit. Dieses Verfahren ist gekennzeichnet durch die Metallierung von geschütztem 2,4-Dichlorphenol oder 3,5-Dichlorphenol mit einer Lithiumbase, anschließende Umsetzung mit einem Ester oder Amid von Ameisensäure und Entschützen und Isolieren der Verbindungen. Eine geeignete Lithiumbase ist Methyllithium, N-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbistrimethylsilylamid, bevorzugt ist Butyllithium. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Der Metallierungsschritt wird bei -100°C bis -60°C, vorzugsweise bei -80°C bis -70°C durchgeführt. Geeignete Schutzgruppen sind Triisopropylsilanyl, t-Butyldimethylsilanyl oder Phenyldimethylsilanyl, bevorzugt ist Triisopropylsilanyl. Geeignete Derivate von Ameisensäure sind Methylformiat, Ethylformiat, Dimethylformamid oder N-Formylpiperidin, bevorzugt ist Dimethylformamid. Diese Vorgehensweise kann erfindungsgemäß auch für die Herstellung von 2,6-Dichlor-3-hydroxymethylbenzaldehyd und 2,6-Dichlor-4-hydroxymethylbenzaldehyd eingesetzt werden.
  • Die Bezeichnung „pharmazeutisch annehmbares Salz" betrifft, wie hierin verwendet, herkömmliche Säureadduktsalze oder Basenadduktsalze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) beibehalten und aus geeigneten nicht toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Beispiele für Säureadduktsalze beinhalten solche, die abgeleitet sind von anorganischen Salzen wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und solche, die abgeleitet sind von organischen Säuren wie etwa p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Beispiele für Basenadduktsalze beinhalten solche, die abgeleitet sind von Ammonium, Kalium, Natrium und quaternären Ammoniumhydroxiden wie etwa beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid. Die chemische Modifikation einer pharmazeutischen Verbindung (d.h. eines Wirkstoffs) zu einem Salz ist eine dem pharmazeutischen Chemiker gut bekannte Technik, um verbesserte physikalische und chemische Stabilität, Hygroskopizität, Fließfähigkeit und Löslichkeit von Verbindungen zu erhalten (siehe z.B. H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. Ausgabe, (1995), S. 196 und 1456-1457).
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) können als Medikamente, z.B. in Form pharmazeutischer Präparationen verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparationen können oral, z.B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, als Dragees, harte und weiche Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verwendet werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal erfolgen, z.B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z.B. in Form von Injetionslösungen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung pharmazeutischer Präparationen verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze davon und dergleichen können beispielsweise als solche Träger verwendet werden für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Abhängig von der Beschaffenheit der aktiven Substanz werden typischerweise jedoch keine Träger bei weichen Gelatinekapseln benötigt. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerin, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparationen können außerdem Konservierungsstoffe, Löslichkeitsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidanzien enthalten. Sie können außerdem noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen beinhalten.
  • Medikamente, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie auch ein Verfahren zu deren Herstellung, welches das Einbringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch annehmbarer Salze und, falls gewünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform, zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfasst.
  • Aufgrund ihrer Wirksamkeit als Tyrosinkinaseinhibitoren, vorzugsweise Inhibitoren von c-met-Kinase, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle Bestandteile von therapeutischen Mitteln mit dem Ziel der Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen, die mit einer erhöhten Expression des c-met-Rezeptors oder verwandter Kinaserezeptoren zusammenhängen. Typische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) blockieren die Phosphorylierungsaktivität von c-met-Kinase mit einem IC50 Wert von 0,5 nm bis 5 μM.
  • Daher kann die Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und muss auch in jedem bestimmten Fall an die individuellen Anforderungen angepasst werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) variieren, oder die entsprechende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Die Tagesdosis kann als einzelne Dosis oder in unterteilten Dosen verabreicht werden und außerdem kann die Obergrenze auch überschritten werden, wenn festgestellt wird, dass dies angezeigt ist.
  • Die folgenden Beispiele und Herstellungen veranschaulichen die Erfindung.
  • BEISPIELE
  • A Synthese substituierter 2,6-Dichlorbenzaldehyde
  • Beispiel A1
  • 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (A1)
  • Herstellung von 3,5-Dichlortriisopropylsilyloxybenzen (A1.1)
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,08 g (25 mmol) 3,5-Dichlorphenol und 6,70 g (62,5 mmol) 2,6-Lutidin in 75 ml trockenem CH2Cl2 wurden 9,96 g (32,5 mmol) Triisopropylsilyltriflat bei 0°C hinzugefügt und für 2 Stunden bei dieser Temperaur gerührt. Nach Hydrolyse mit Wasser (15 ml) wurde die organische Schicht mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Chromatographie des Rohprodukts an SiGel unter Verwendung von Iso-Hexan als Eluent ergab A1.1 als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,03-1,15 (m, 18H, CH3); 1,16-1,35 (m, 3H, CH); 6,73-6,80 (m, 2H, CHarom); 6,92-6,98 (m, 1H, CHarom.)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 12,7 (CH); 18,0 (CH3); 119,0, 121,6 (CHarom.); 135,2, 157,4 (Carom.)
  • Maßstabsvergrößerung
  • Zu einer Lösung von 200 g 3,5-Dichlorphenol und 330 ml 2,6-Lutidin in 3,0 l trockenem CH2Cl2 wurden 400 g Triisopropyl-silyltriflat bei 0°C innerhalb 1 h zugegeben und das Gemisch wurde für 3 weitere Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Hydrolyse mit 1,0 l Wasser wurde die organische Schicht mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene eingedampft (70°C180 mbar). Der Rückstand wurde in Petrolether aufgenommen und durch SiGel filtriert, um 360 g (92%) A1.1 als farbloses Öl zu erhalten.
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (A1) und 2,6-Dichlor-4-triisopropylsilyloxy-benzaldehyd (A1.2)
  • Eine Lösung von n-BuLi (2,5 M in Hexan, 9,4 ml, 23 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 7,49 g (23 mmol) A1.1 in trockenem THF (30 ml) unter Stickstoff hinzugefügt, wobei die Temperatur unter -67°C gehalten wurde. Nach Rühren für 45 Minuten bei -78°C wurden 2,14 g (29 mmol) trockenes Dimethylformamid hinzugefügt, wobei die Temperatur unter -65°C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch auf -10°C erwärmen. Nach Hydrolyse mit NaCl-gesättigter 2 N HCl (25 ml), wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Hexan (20 ml) hinzugefügt und das präzipitierte A1 (4,37 g, 23 mmol) wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen (5 ml), Smp. 229-230°C
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 6,94 (s, 2H, CHarom.); 10,25 (s, 1H, CH=O), 11,46 (s (br), 1H, OH)
    13C-NMR (62,9 MHz, DMSO-D6) δ = 117,0 (CHarom.); 120,7, 137,8, 162,1 (Carom.); 187,2 (CH=O)
  • Eine kleine Menge an 2,6-Dichlor-4-triisopropylsilyloxybenzaldehyd (A1.2) wurde aus der Iso-Hexan Mutterlauge durch Säulenchromatographie an SiGel isoliert (Iso-Hexan/Ethylacetat 20:1).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,05-1,17 (m, 18H, CH3); 1,19-1,39 (m, 3H, CH); 6,88 (s, 2H, CHarom.); 10,41 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 12,7 (CH); 17,9 (CH3); 121,5 (CHarom.); 123,4, 138,9, 160,4 (Carom.); 187,9 (CH=O)
  • Das Entschützen der phenolischen Hydroxy-Gruppe kann durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung von n-Bu4NF in THF erreicht werden und die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an SiGel (Iso-Hexan/Ethylacetat 1:1) (siehe Beispiel A3).
  • Maßstabsvergrößerung
  • Zu einer Lösung von 360 g A1.1 in 2,6 l trockenem Tetrahydrofuran wurden 440 ml n-BuLi (2,7 M in Hexan) unter Stickstoff hinzugefügt, wobei die Temperatur unter -65°C gehalten wurde. Nach Rühren für 2 h bei -70°C wurden 120 ml trockenes Dimethylformamid hinzugefügt, wobei die Temperatur unter -65°C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von 700 ml 4 M HCl wurde das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur heftig gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt (Zugabe von festem NaCl kann erforderlich sein) und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum reduziert. Umkristallisation des Präzipitats aus Toluol/Tetrahydrofuran ergab 154 g (70%) A1.
  • Beispiel A2
  • 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd (A2)
  • Herstellung von 2,4-Dichlortriisopropylsilyloxybenzen (A2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 2,4-Dichlorphenol ergab die Titelverbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,07-1,18 (m, 18H, CH3); 1,20-1,40 (m, 3H CH); 6,82 (d, 8,8 Hz, 1H, CHarom.); 7,07 (dd, 8,8 Hz, 2,5 Hz, 1H, CHarom.); 7,34 (d, 2,5 Hz, 1H, CHarom.)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 13,0 (CH); 18,0 (CH3); 120,8 (CHarom.); 125,9 (Carom.); 126,2 (Carom.); 127,6, 130,1 (CHarom.) 151,0 (Carom.)
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd (A2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von A2.1 ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 7,19 (d, 8,8 Hz, 1H, CHarom.); 7,39 (d, 8,8 Hz, 1H, CHarom.) 10,33 (s, 1H, CH=O), 10,92 (s (br), 1H, OH)
    13C-NMR (62,9 MHz, DMSO-D6) δ = 121,1 (CHarom.); 121,9, 123,8 (Carom.); 130,2 (CHarom.); 131,6 (CHarom.); 153,5 (Carom.); 190,5 (CH=O)
  • Beispiel A3
  • 2,6-Dichlor-4-hydroxymethylbenzaldehyd (A3)
  • Herstellung von 3,5-Dichlor(triisopropylsilyloxymethyl)benzen (A3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3,5-Dichlorbenzylalkohol ergab die Titelverbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 0,96-1,25 (m, 21H, i-Pr); 4,78 (s, 2H, OCH2); 7,23 (s, 2H, CHarom.)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 12,1 (CH); 18,1 (CH3); 64,0 (OCH2); 124,2, 127,0 (Carom.H); 134,9, 145,3 (Carom.)
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-(triisopropylsilyloxymethyl)benzaldehyd (A3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von A3.1 und mit Hydrolyse mit Eiswasser anstelle von wässriger HCl ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, das sich beim Stehen auf Eis verfestigte (Eluent: iso-Hexan/Ethylacetat 20:1).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,03-1,28 (m, 21H, i-Pr); 4,82 (s, 2H, OCH2); 7,37 (s, 2H, CHarom.); 10,48 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 12,0 (CH); 18,1 (CH3); 63,6 (OCH2); 126,8 (Carom.H); 128,6, 137,2, 149,0 (Carom.); 188,8 (CH=O)
  • Maßstabsvergrößerung
  • Zu einer Lösung von 70 g A3.1 in 220 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 131 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan) unter Stickstoff hinzugefügt, wobei die Temperatur unter -70°C gehalten wurde. Nach Rühren für 45 Minuten bei -75°C wurden 28 ml trockenes Dimethylformamid hinzugefügt, wobei die Temperatur unter -65°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde für weitere 30 Minuten bei -75°C gerührt und dann ließ man es innerhalb von 3 h auf 0°C erwärmen. Nach 2 h bei 0°C wurden 150 ml Eiswasser und 150 ml Ether hinzugefügt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem NaCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 73 g (95%) A3.2 als helles braunes Öl, das beim Stehen auf Eis fest wird.
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-hydroxymethylbenzaldehyd (A3)
  • 426 mg (1,2 mmol) A3.2 (426 mg, 1,2 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und eine Lösung von n-Bu4NF (1,3 ml, 1 M in THF, 1,3 mmol) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt und über Nacht wurde gerührt. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurden 134,0 mg A3 durch Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 2:1) als farbloser Feststoff isoliert, Smp. 109-110°C
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,99 (t, 4,4 Hz, 1H, OH); 4,74 (d, 4,4 Hz, 2H, OCH2); 7,40 (s, 2H, CHarom.), 10,48 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 63,4 (OCH2); 127,5 (Carom.H); 129,2, 137,4, 147,9 (Carom.); 188,7 (CH=O)
  • Maßstabsvergrößerung
  • Zu einer Lösung von 65 g (0,18 mol) A3.2 in 1100 ml Ethanol bei 50°C wurden 180 ml 0,25 N HCl hinzugefügt und das Gemisch wurde für 6 h bei 85°C gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, woraufhin das Produkt ausfiel. 700 ml Ethylacetat/Petrolether (2:1) wurden hinzugefügt und die organische Schicht wurde mit Wasser und wässrigem NaCl gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf etwa 100 g reduziert und 200 ml warmer Petrolether wurden hinzugefügt und es wurde kurz auf 50°C erwärmt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das präzipitierte A3 abfiltriert und mit Petrolether/Ethylacetat (15:1) gewaschen. Ausbeute: 24,3 g (66%). Reinigung der Mutterlauge durch Säulenchromatographie ergab weitere 4 g A3.
  • Beispiel A4
  • Herstellung von Methyl-(3,5-dichlor-4-formylphenoxy)acetat (A4)
  • Ein Gemisch aus 382 mg (2,0 mmol) A1, 337 mg (2,2 mmol) Methylbromacetat und 387 mg (2,8 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml trockenem Aceton wurde für 2 h bei 60°C gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an SiGel (Hexan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Ausbeute: 508 mg (97%) A4, farbloser Feststoff.
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-D6) δ = 3,72 (s, 3H, CH3); 5,04 (s, 2H, CH2); 7,28 (s, 2H, CHarom.); 10,29 (s, 1H, CH=O).
    13C-NMR (62,9 MHz, DMSO-D6) δ = 52,1 (CH3), 65,2 (CH2); 116,5 (CHarom.); 123,1, 137,5, 161,1 (Carom.); 168,3 (C=O); 187,8 (CH=O).
  • Beispiel A5
  • Herstellung von Ethyl-(3,5-dichlor-4-formylphenoxy)acetat (A5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A4 beschriebenen Reaktion, aber unter Umsetzung mit Ethylbromacetat ergab 94% A5.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1,32 (t, 7,2 Hz, 3H, CH3); 4,30 (q, 7,2 Hz, 2H, CH2); 4,68 (s, 2H, CH2); 6,92 (s, 2H, CHarom.); 10,41 (s, 1H, CH=O).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3): δ = 14,3 (CH3); 62,1, 65,5 (CH2); 116,4 (CHarom.); 123,8, 139,2, 160,9 (Carom.); 167,3 (C=O); 187,8 (CH=O).
  • Beispiel A6
  • Herstellung von (3,5-Dichlor-4-formylphenoxy)acetonitril (A6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A4 beschriebenen Reaktion, aber unter Umsetzung mit Bromacetonitril ergab 87% A6.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 4,87 (s, 2H, CH2); 7,02 (s, 2H, CHarom.); 10,42 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 53,7 (CH2); 113,7 (CN); 116,4 (CHarom.); 125,1, 139,3, 159,1 (Carom.); 187,5 (CH=O)
  • Beispiel A7
  • Herstellung von Dimethyl-(3,5-dichlor-4-formylphenoxymethyl)phosphinoxid (A7)
  • Zu einer Lösung von 191 mg (1,00 mmol) A1 in 4 ml trockenem Dimethylformamid wurden 139 mg (1,1 mmol) Chlormethyldimethylphosphinoxid und 194 mg (1.4 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Mikrowellenreaktor für 10 Minuten auf 200°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie an SiGel (Dichlormethan/Methanol 95:5), wurden 149 mg (53%) A7 als farbloser Feststoff erhalten, Smp. 136-139°C
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1,52 (d, 13,5 Hz, 6H, PCH3); 4,53 (d, 6,6 Hz, 2H, PCH2); 7,36 (s, 2H, CHarom.); 10,29 (s, 1H, CH=O).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3): δ = 14,0 (d, 69,0 Hz, PCH3); 67,3 (d, 78,7 Hz, PCH2); 116,5 (CHarom.); 122,9, 137,4 (Carom.); 162,1 (d, 10,3 Hz, Carom.); 187,6 (CH=O).
    31P-NMR (101,3 MHz, DMSO-D6): δ = 39,2 (C3P=O).
  • Beispiel A8
  • Herstellung von (rac)-2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)benzaldehyd (A8)
  • Zu einer Lösung von 6,64 g (35,0 mmol) A1, 10,03 g (38,0 mmol) Triphenylphosphin und 5,06 g (38,0 mmol) (rac)-2,2-Dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-methanol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 6,48 g (37,0 mmol) Diethylazodicarboxylat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Säulenchromatographie an SiGel (Hexan/Ethylacetat 4:1) wurden 6,12 g (57%) A8 als farblaoses Öl erhalten, das sich beim Stehen auf Eis verfestigte.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,41 (s, 3H, CH3); 1,46 (s, 3H, CH3); 3,75-4,61 (m, 5H, CHOR und CH2OR); 6,95 (s, 2H, CHarom.); 10,41 (s, 1H, CH=O).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 25,3, 26,8 (CH3); 66,4, 69,6, 73,6 (CH, CH2); 110,3 (C); 116,3 (CHarom.); 123,4, 139,2, 161,8 (Carom.); 187,8 (CH=O).
  • Herstellung von (R)-2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)benzaldehyd (A8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A8 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von (R)-2,2-Dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-methanol ergab A8.1 in 63% Ausbeute.
  • Herstellung von (S)-2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)benzaldehyd (A8.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A8 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von (S)-2,2-Dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-methanol ergab A8.2 in 55% Ausbeute.
  • Beispiel A9
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-methylthiobenzaldehyd (A9)
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-thiomethylbenzonitril (A9.1)
  • 7,1 g (101 mmol) Natriumthiomethylat wurden zu einer Lösung von 20,0 g (93 mmol) 2,6-Dichlor-4-nitrobenzonitrile (Pestic. Chem., Proc. Int. Congr. Pestic. Chem. 2., Tahoori, A. (Hrsg.) 1972, 5, 125-139) in 250 ml trockenem 2-Butanon bei -78°C hinzugefügt und man ließ die gerührte Suspension über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Alle flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde dreimal mit CH2Cl2 extrahiert (jeweils 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck auf 1/3 reduziert. 12,0 g (59%) A9.1 präzipitierten beim Stehen über Nacht bei -78°C und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Eine analytische Probe wurde durch Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 9:1) aufgereinigt.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 2,52 (s, 3H, SCH3); 7,18 (s, 2H, CHarom.)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 14,9 (SCH3); 109,5 (Carom.); 113,8 (CN); 124,0 (CHarom.); 138,4, 149,0 (Carom.)
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-thiomethylbenzaldehyd (A9)
  • Eine Lösung von 11,82 g (54 mmol) A9.1 in 65 ml trockenem CH2Cl2 wurde auf -3°C gekühlt und eine Lösung von 9,24 g (65 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid in 65 ml trockenem CH2Cl2 wurde langsam hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 1°C gehalten wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde für weitere 75 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis (250 g) und HCl (300 ml, 1:1) geschüttet und für 1 h heftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH2C12 extrahiert (jeweils 200 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurdem zweimal mit 5% NaHCO3 (jeweils 250 ml) und einmal mit gesättigtem NaCl (250 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 9:1) ergab 10,7 g (48 mmol) A9 als blass gelben Feststoff, Smp. 87,5-89,5°C.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 2,53 (s, 3H, SCH3); 7,16 (S, 2H, CHarom.); 10,43 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 14,8 (SCH3); 125,6 (CHarom.); 125,7, 137,8, 148,4 (Carom.); 188,0 (CH=O)
  • Beispiel A10
  • 2,6-Dichlor-4-methansulfinylbenzaldehyd (A10)
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,452 mmol) A9 in 6 ml Dichlormethan und 4 ml Ethylacetat bei -40°C wurde eine Lösung von 142 mg (0,452 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (55%) in 4 ml Ethylacetat innerhalb von 5 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren für 2 h bei -40°C, wurde das Gemisch auf Räumtemperatur erwärmen gelassen, dann wurden Wasser und Ethylacetat hinzugefügt. Die organische Schicht wurde zweimal mit 0,1 M NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an SiGel (Heptan/Ethylacetat 1:1) ergab 35 mg (33%) A10, Smp. 100-102°C.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 2,82(s, 3H, CH3), 7,65 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,50(s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 43,7 (CH3), 124,5 (C-3/C-5), 132,1 (C-1), 137,7 (C-2/C-6), 152,5 (C-4), 187,9 (CHO).
  • Beispiel A11
  • 2,6-Dichlor-4-methansulfonylbenzaldehyd (A11)
  • Die chromatografische Aufarbeitung von Beispiel A10 ergab weitere 20 mg (17%) A11, Smp. 125-128°C
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 3,14 (s, 3H, CH3), 7,94 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,50(s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 44.6 (CH3), 128,6 (C-3/C-5), 135,1 (C-1), 137,9 (C-2/C-6), 145,2 (C-4), 187,9 (CHO).
  • Beispiel A12
  • 2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyd (A12)
  • Zu einer Lösung von 3,00 g (15,7 mmol) A1 und 1.4 ml (19,7 mmol) 2-Bromethanol in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden 3,06 g (22,1 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch wurde für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Alle 30 Minuten wurden 0,2 ml 2-Bromethanol zugegeben, bis durch DSC (Hexane/Ethylacetat 1:1) kein A1 mehr beobachtet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde partitioniert zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt und abfiltriert, um 3,03 g (82%) A12 zu erhalten, Smp. 83-85°C.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 4,02 (t, 2H, 2'-H), 4,13(t, 2H, 1'-H), 6,96 (s, 2H, 3-H, 5-H), 10,50 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 60,9 (C-2'), 70,3 (C-1'), 116,2 (C-3,C-5), 123,1 (C-1), 139,1 (C-2,C-6), 161,9 (C-4), 187,7 (CHO).
  • Beispiel A13
  • 2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxy-1-propoxy)benzaldehyd (A13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A12, aber unter Umsetzung mit 3-Brom-propan-1,2-diol und Natriumhydrid und Reinigung durch präparative HPLC an RP 18 (Methanol-Wasser-Gradient) ergab 25% A13, Smp. 52-55°C
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 1,5-2,8 (br, 2H, OH), 3,75 (mc, 1H, 3'-H), 3,88 (mc, 1H, 3'-H), 4,11 (mc, 1H, 2'-H), 4,11 (s, 2H, 1'-H), 7,92 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,40 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 63,6 (C-3'), 70,26 (C-1'), 70,34 (C-2'), 116,6 (C-3/C-5), 123,7 (C-1), 139,5 (C-2/C-6), 162,0 (C-4), 188,1 (CHO).
  • Beispiel A14
  • 3,5-Dichlor-4-formylphenyl-trifluormethansulfonat (A14)
  • Eine Lösung von 500 mg (2,62 mmol) A1 in 4,0 ml trockenem Pyridin wurde auf 0°C gekühlt und 812 mg (2,88 mmol) Trifluormethansulfonat-Anhydrid wurden hinzugefügt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf eine Mischung aus Eis und 8 ml 6 M HCl geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an SiGel (Heptan/Ethylacetat 5:1) gereinigt, was 680 mg (80%) A14 als farbloses Öl ergab.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 7,40 (s, 2H, 2-H/6-H), 10,47 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 121,1 (q, CF3), 123,3 (C-2/C-6), 130,9 (C-4), 138,7 (C-3/C-5), 151,0 (C-1), 187,4 (CHO).
  • Beispiel A15
  • Herstellung von Ethyl-3,5-dichlor-4-formylbenzyloxyacetat (A15)
  • Eine Lösung von 500 mg (2.4 mmol) A3 in 5 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff wurde in einem Eisbad gekühlt und 73 mg (3,0 mmol) Natriumhydrid wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 410 mg (2,6 mmol) Ethylbromacetat wurde das Gemisch für 8 h auf 110°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an SiGel (Heptan/Ethylacetat 4:1) ergab 40 mg (6%) A15.
    1H-NMR (500 z, CDCl3) δ = 1,24 (t, 6 Hz, 3H, CH3); 4,11 (s, 2H, CH2); 4,19 (q, 6 Hz, 2H, CH2); 4,60 (s, 2H, CH2); 6,96 (s, 2H, CHarom.); 10,42 (CH=O)
    13C-NMR (125,8 MHz, CDCl3) δ = 12,7 (CH3); 60,5 (CH2), 66,9 (CH2); 70,2 (CH2); 126,5 (C-2/C-6); 128,3 (C-4); 136,1 (C-3/C-5); 143,4 (C-1); 168,7 (COOR), 187,4 (CH=O)
  • Beispiel A16
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-brommethylbenzaldehyd (A16)
  • 21,0 mg (0,8 mmol) Phosportribromid wurden zu einer gerührten Lösung von 480 mg (2,3 mmol) A3 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, und die Lösung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolyse (15 ml) wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl (10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 236 mg (0,9 mmol) A16 wurden durch Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 9:1) erhalten.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 4,38 (s, 2H, CH2Br); 7,42 (s, 2H, CHarom.); 10,46 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 29,9 (CH2Br); 130,0 (Carom.); 130,2 (Carom.H); 137,3, 144,1 (Carom.); 188,3 (CH=O)
  • Beispiel A17
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-chlormethylbenzaldehyd (A17)
  • 289 mg (2.5 mmol) Methansulfonylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 470 mg (2,3 mmol) A3 und 255 mg (2.5 mmol) Triethylamin in 20 ml trockenem Dichlormethan hinzugefügt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Hydrolyse (15 ml) wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaCl (10 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocket. 236 mg (0,9 mmol) A17 wurden durch Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 9:1) erhalten.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 4,52 (s, 2H, CH2Cl); 7,42 (s, 2H, CHarom.); 10,46 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 43,8 (CH2Cl); 129,6 (Carom.H); 130,0, 137,3, 143,7 (Carom.); 188,3 (CH=O)
  • Beispiel A18
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-p-toluolsulfonyloxybenzaldehyd (A18)
  • Eine Lösung von 488 mg (2,56 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid in 5 ml Lösungsmittel wurde zu einer Lösung von 500 mg (2.44 mmol) A3 und 617 mg Triethylamin in 20 ml trockenem Dichlormethan bei 0-5°C zugegeben und man ließ innerhalb 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Die organische Schicht wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an SiGel (Heptan/Ethylacetat 3:1) ergab 180 mg (21 %) A18, Smp. 77-80°C.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 2,48 (s, 3H, CH3), 5,03 (s, 2H, OCH2), 7,24 (s, 2H, 3-H/5-H), 7,33 (d, 2H, 2'-H/6'-H), 7,79 (d, 2H, 3'-H/5'-H), 10,42 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3): δ = 22,1 (CH3), 69,2 (CH2), 128,4 (C-2'/C-6'), 129,0 (C-3/C-5), 130,5 (C-3'/C-5'), 130,7, 133,0, 137,5, 140,4, 146,0 (Carom.), 188,5 (CHO).
  • Beispiel A19
  • Herstellung von N-(3,5-Dichlor-4-formyl)benzyl-morpholin (A19)
  • Zu einer Lösung von 215 mg (0,8 mmol) A16 und 75 mg (0,9 mmol) Morpholin in 5 ml Acetonitrtl wurden 119 mg (0,9 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt und das resultierende Gemisch wurde bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 94 mg (0,3 mmol) A19 durch Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 4:1) erhalten.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 2,45 (d, 4,6 Hz, 4H, OCH2); 3,48 (s, 2H, NCH2); 3,72 (d, 4,6 Hz, 4H, NCH2); 7,39 (S, 2H, CHarom.); 10,46 (s, 1H, CH=O)
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 53,7 (OCH2); 62,0, 67,0 (NCH2); 129,0 (Carom.); 129,9 (Carom.H); 137,1, 145,8 (Carom.); 188,7 (CHO)
  • Beispiel A20
  • Herstellung von Ethyl-3,5-dichlor-4-formylbenzylthioacetat (A20)
  • Eine Lösung von 200 mg (0,75 mmol) A16, 98 mg (0,97 mmol) Triethylamin und 99 g (0,82 mmol) Ethylthioacetat in 4,0 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur für 8 h gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand partitioniert zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an SiGel (Heptan/Ethylacetat 10:1) ergab 180 mg (79%) A20.
    1H-NMR (500 Mhz, CDCl3) δ = 1,31 (t, 6 Hz, 3H, CH3); 3,08 (s, 2H, SCH2); 3,62 (s, 2H, Ar-CH2); 4,25 (q, 6 Hz, 2H, CH2); 7,41 (s, 2H, CHarom.); 10,48 (CH=O)
    13C-NMR (125,8 MHz, CDCl3) δ = 14,2 (CH3); 32,3 (CH2), 35,1 (CH2); 61,6 (CH2); 129,4 (C-4); 130,0 (C-2/C-6); 137,1 (C-3/C-5); 144,6 (C-1); 169,8 (COOR), 188,3 (CH=O)
  • Beispiel A21
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethyl-thiomethyl)benzaldehyd (A21)
  • 67 mg (0,48 mmol) Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 100 mg (0,373 mmol) A16 und 32 mg (0,41 mmol) 2-Thioethanol in 4 ml trockenem Acetonitril hinzugefügt und für 4 h bei 80°C geführt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Chromatographie der Rückstandes an SiGel (Heptan/Ethylacetat 5:1) ergab 30 mg (30%) A21.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 2,05 (br, 1H, OH), 2,68 (t, 2H, SCH2), 3,72 (s, 2H, Ar-CH2), 3,79 (t, CH2OH), 7,38 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,47 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 34,5 (SCH2), 35,0 (Ar-CH2-S), 60,9 (CH2OH), 128,9 (C-1), 130,0 (C-3/C-5), 137,2 (C-2/C-6), 145,6 (C-4), 188,4 (CHO).
  • Beispiel A22
  • Herstellung von 4-(2-Morpholinoethyl)-3,5-dichlor-4-formylbenzylamin (A22)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A21, aber unter Umsetzung mit 4-(2-Aminoethyl) morpholin und Eluieren mit Ethylacetat ergab 19% A11.
    1H-NMR (500 Mhz, CDCl3) δ = 2,41; 2,52; 2,68; 3,66; 3,74; 7,44 (CHarom.); 10,48 (CH=O); (niedrige Auflösung im aromatischen Bereich)
    13C-NMR (125,8 MHz, CDCl3) δ = 50,8 (CH2-CH2); 54,0 (CH2-N); 56,7 (CH2-CH2); 57,9 (Ar-CH2); 66,8 (CH2O); 129,1 (C-4); 129,6 (C-2/C-6); 137,0 (C-3/C-5); 146,5 (C-1); 188,3 (CH=O)
  • Beispiel A23
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-benzaldehyd (A23)
  • 82 mg (3.4 mmol) Natriumhydrid wurden zu einer eisgekühlten Lösung von 500 mg (2,6 mmol) A1 und 342 mg (2,7 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid in 5 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde partitioniert zwischen wässrigem Ammoniak und Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft, um 370 mg (51%) A23 zu erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ = 3,38 (s, 3H, CH3), 3,52-3,62 (m, 2H, OCH2), 3,78-3,88 (m, 2H, OCH2), 5,32 (s, 2H, OCH2O), 7,09 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,42 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (62,9 MHz, CDCl3) δ = 59,5 (CH3), 68,8, 71,8 (OCH2), 93,8 (OCH2O), 118,0 (C-3/C-5), 124,1 (C-1), 139,2 (C-2/C-6), 160,8 (C-4), 188,1 (CHO).
  • Beispiel A24
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-1-(tert-butyldimethyl-silanyloxymethyl)-ethoxy]-benzaldehyd (A24)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A8, aber unter Umsetzung mit 1,3-Bis-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)propan-2-ol und Eluieren mit Heptan/Ethylacetat (5:1) ergab 86% A24.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = -0,01 (s, 6H, Si-CH3), 0,02 (s, 6H, Si-CH3), 0,82 (s, 18H, tBu), 3,71-3,89 (m, 4H, CH2OSi), 4,71-4,79 (m, 1H, CH), 7,22 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,27 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ = -5,16, -5,14 (SiCH3), 18,2 (C(CH2)3), 26,0 (C(CH2)3), 62,2 (CH2OSi), 80,4 (OCH), 117,6 (C-3/C-5), 122,6 (C-1), 138,0 (C-2/C-6), 162,6 (C-4), 187,9 (CHO).
  • Beispiel A25
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-benzaldehyd (A25)
  • 200 mg (0,4 mmol) A24 und 1 ml (13 mmol) Trifluoressigsäure wurden in 1 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft und durch präparative HPLC an RP 18 (Methanol-Wasser-Gradient) gereinigt, um A25 zu erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3,44-3,66 (m, 4H, CH2OH), 4,44-4,56 (m, 1H, CH), 4,90 (t, 2H, OH), 7,23 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,28 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ = 60,1 (CH2OH), 81,5 (OCH), 117,1 (C-3/C-5), 122,0 (C-1), 137,4 (C-2/C-6), 162,4 (C-4), 187,5 (CHO).
  • Beispiel A26
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-[3-((tert-butyldimethylsilanyloxy))-2-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-propoxy)-benzaldehyd (A26)
  • 3,43 g (18 mmol) A1, 7,40 g (18 mmol) Methansulfonsäure 3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)propylester (Kim, H. S., et al., J. Med. Chem. 44 (2001) 3092-3108), 3,72 g (27 mmol) Kaliumcarbonat und 41 mg (0,15 mmol) 18-Krone-6 wurden in 40 ml Dimethylformamid bei 40°C über Nacht gerührt. 600 ml Ethylacetat und 250 ml wässriges NaCl wurden hinzugefügt. Die organische Schicht wurde viermal mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen (jeweils 80 ml), über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstandes an SiGel (Heptan/Ethylacetat 10:1) ergab 508 mg (27%) A26.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0,00 (s, 12H, Si-CH3), 0,83 (s, 18H, tBu), 2,00-2,10 (m, 1H, CH), 3,60-3,73 (m, 4H, CH2OSi), 4,05-4,14 (m, 2H, O-CH2), 7,19 (s, 2H, 3-H/5-H), 10,26 (s, 1H, CHO).
    13C-NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ = -5,19, -5,14 (SiCH3), 18,3 (C(CH2)3), 26,1 (C(CH2)3), 43,6 (CH), 60,0 (CH2OSi), 67,0 (O-CH2), 116,6 (C-3/C-5), 122,7 (C-1), 138,0 (C-2/C-6), 162,5 (C-4), 188,0 (CHO).
  • Beispiel A27
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-4-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-benzaldehyd (A27)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A25 aber ausgehend von A26 ergab A27.
  • Beispiel A28
  • 2,6-Dichlor-3-hydroxymethylbenzaldehyd (A28)
  • Herstellung von 2,4-Dichlor(triisopropylsilyloxymethyl)benzen (A28.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A3.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 2,4-Dichlorbenzylalkohol ergab die Titelverbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1,1 (d, 7 Hz, 18H, CH3); 1,15-1,29 (m, 3H, CH); 4,83 (s, 2H, OCH2); 7,28 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H, C5-H); 7,32 (d, 2 Hz, 1H, C3-H); 7,59 (d, 8 Hz, 1H, C6-H)
    13C-NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ = 12,4 (CH); 18,4 (CH3); 62,5 (OCH2); 127,4, 128,5, 128,9 (Carom.H); 132,0, 133,1, 138,1 (Carom.)
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-3-(triisopropylsilyloxymethyl)benzaldehyd (A28.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel A3.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von A28.1 ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, das sich über Nacht beim Stehen verfestigte (Eluent: iso-Hexan/Ethylacetat 20:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1,03-1,15 (m, 18H, CH3); 1,15-1,29 (m, 3H, CH); 4,88 (s, 2H, OCH2); 7,44 (d, 8 Hz, 1H, C5-H); 7,80 (d, 8 Hz, 1H, C6-H), 10,50 (s, 1H, C=O)
    13C-NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ = 12,3 (CH); 18,4 (CH3); 62,3 (OCH2); 129,8 (Carom.H); 130,4 (Carom.); 131,6 (Carom.H); 133,4, 135,0, 140,3 (Carom.); 189,5 (C=O)
  • Herstellung von 2,6-Dichlor-3-hydroxymethylbenzaldehyd (A28)
  • 3,3 g (9,1 mmol) A28.2 wurde in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst und eine Lösung von n-Bu4NF (10,0 ml, 1 M in THF, 10,0 mmol) wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt und für 15 Minuten gerührt. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurden 600,0 mg (32%), A28 durch Säulenchromatographie an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 2:1), als farbloser Feststoff isoliert, Smp. 93-95°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4,82 (s, 2H, OCH2); 7,41 (d, 8 Hz, 1H, C5-H); 7,67 (d, 8 Hz, 1H, C6-H), 10,48 (s, 1H, C=O)
    13C-NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ = 61,7 (OCH2); 129,5 (Carom.H); 130,5 (Carom.); 132,1(Carom.H); 134,2, 135,2, 139,1 (Carom.); 189,2 (C=O)
  • B Synthese der Amide vom Typ "Weinreb"
  • Beispiel B1
  • 3-Brom-N-methoxy-N-methylbenzamid (B1)
  • 100,0 g (0,447 mol) 3-Brombenzoylchlorid wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 48,9 g (0,491 mol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und 140,0 ml (1,00 mol) Triethylamin in 650 ml trockenem Dichlormethan innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten hinzugefügt. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten wurden 370 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Fraktionierte Destillation im Vakuum ergab 101,4 g (93%) B1, Sdp. 114-129°C/0,07 mbar, als farbloses Öl.
    MS: 246 (API+)
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 3,35 (s, 3H, NCH3), 3,56 (s, 3H, OCH3), 7,27 (t, 1H, 5-H), 7,58 (m, 1H, 4-H), 7,60 (m, 1H, 6-H), 7,82 (t, 1H, 2-H).
  • Beispiel B2
  • 3-Iod-N-methoxy-N-methylbenzamid (B2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3-Iodbenzoylchlorid ergab B2.
    MS: 292 (API+)
  • Beispiel B3
  • 3-Chlor-N-methoxy-N-methylbenzamid (B3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3-Chlorbenzoylchlorid ergab B3.
    MS: 200 (API+)
  • Beispiel B4
  • 3-Benzyloxy-N-methoxy-N-methylbenzamid (B4)
  • Zu einer Suspension von 136,8 g (0,60 mol) 3-Benzyloxybenzoesäure in 1200 ml Dichlormethan wurden 60,6 g (0,6 mol) Triethylamin bei 10°C hinzugefügt. Eine Lösung von 64,8 g (0,60 mol) Ethylchlorformiat in 100 ml Dichlormethan wurde innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen 10°C und 15°C gehalten wurde. Nach Rühren für 40 Minuten und Zugabe von 58,2 g (0,60 mol) N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid wurde eine Lösung von 60,6 g (0,60 mol) Triethylamin innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten bei 10-15°C hinzugefügt. Die weitere Aufarbeitung ist gleich wie in Beispiel B1 beschrieben. Ausbeute: 131,9 g (81%) 64.
    MS: 273 (API+)
  • Beispiel B5
  • 3-Hydroxy-N-methoxy-N-methylbenzamid (B5)
  • Zu einer Lösung von 100 g (0,37 mol) B4 in 750 ml Tetrahydrofuran wurden 10 g Pd/C (10%) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck für 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiriert und das Filtrat wurde eingedampft, um 66,0 g B5 (98%) zu erhalten.
    MS: 182 (API+), 180 (API-)
  • Beispiel B6
  • 3-Methoxymethoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid (B6)
  • 69,0 g (380 mmol) B5 wurden in 500 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, auf 0°C gekühlt und 11,5 g (480 mmol) Natriumhydrid wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Eine Lösung von 31,2 ml (418 mmol) (Chlormethyl)-methylether in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei dieser Temperatur innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen 400 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser partitioniert. Die organische Schicht wurde mit 50 ml wässrigem Natriumhydrogencarbonat und zweimal mit Wasser (jeweils 80 ml) gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 73,5 g (87%) B6 als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS: 226 (API+)
  • Beispiel B7
  • 3-(4'-Cyanobenzyloxy)-N-methoxy-N-methylbenzamid (B7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B6 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 4-Cyanobenzylbromid ergab B7.
    MS: 297 (API+)
  • Beispiel B8
  • 3-(4'-Chlorbenzyloxy)-N-methoxy-N-methylbenzamid (B8)
  • 1,81 g (10,0 mmol) 65, 1,57 g (11,0 mmol) 4-Chlorbenzylalkohol und 3,03 g (15,0 mmol) Tributylphosphin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3,78 g (15,0 mmol) Azodicarbonylpiperidin wurden bei 10°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Präzipitats wurde die Mutterlauge bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen. Nach Filtration und Waschen mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat, 2 N HCl und Wasser wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Chromatographie des Rückstandes an SiGel (n-Heptan/Ethylacetat 2:1) ergab 2,8 g (90%) B8.
    MS: 306 (API+)
  • Beispiel B9
  • 3-(4'-Methoxybenzyloxy)-N-methoxy-N-methylbenzamid (B9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B8 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 4-Methoxybenzylalkohol ergab B9.
    MS: 302 (API+)
  • Beispiel B10
  • 3-(Allyloxy)-N-methoxy-N-methylbenzamid (B10)
  • Zu einer Lösung von 10,8 g (59.6 mmol) B5 und 5,42 ml (71,5 mmol) Allylbromid in 300 ml 2-Butanon wurden 41,1 g (298 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Nach Rühren bei 60°C für 15 Stunden wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Ausbeute: 12,1 g (92%) B10 als gelbliches Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS: 222 (API+)
  • Beispiel B11
  • 4-Chlor-N-methoxy-N-methylbenzamid (B11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 4-Chlorbenzoylchlorid ergab B11.
    MS: 200 (API+)
  • Beispiel B12
  • 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (B11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 4-Fluorbenzoylchlorid ergab B12.
    MS: 184 (API+)
  • Beispiel B13
  • 4-Chlor-3-methoxy-N-methoxy-N-methylbenzamid (B13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 4-Chlor-3-methoxybenzoylchlorid ergab B13.
    MS: 230 (API+)
  • Beispiel B14
  • 3-Benzyloxy-4-fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (B14)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B4 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3-Benzyloxy-4-fluorbenzoesäure ergab B14.
    MS: 290 (API+)
  • Beispiel B15
  • 3-Benzyloxy-4-methyl-N-methoxy-N-methylbenzamid (B15)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B4 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3-Benzyloxy-4-methoxybenzoesäure ergab B15.
    MS: 286 (API+)
  • Beispiel B16
  • 3-Methylthio-N-methoxy-N-methylbenzamid (B16)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel B4 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3-Methylthiobenzoesäure ergab B16.
    MS: 212 (API+)
  • C Synthese der "Ethanone"
  • Beispiel C1
  • 1-(3-Bromphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C1)
  • 19,8 ml (140 mmol) Diisopropylamin wurden in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf -75°C gekühlt und 87,6 ml einer Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 140 mmol) wurden innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten hinzugefügt. Nach Rühren für 15 Minuten bei -75°C wurde eine Lösung von 13,1 g (93 mmol) 2-Methylthio-4-methylpyrimidin in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten bei -75°C hinzugefügt und das Gemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 25,1 g (103 mmol) B1 innerhalb von 30 Minuten bei -75°C hinzugefügt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde auf 600 ml Ethylacetat/Wasser (1:1) geschüttet. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 23,3 g (77%) C1, Smp. 98-101°C.
    MS: M = 325 (ESI+), M = 323 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): "Enol" (75%) δ = 2,62 (s, 3H, SCH3), 5,97 (s, 1H, CH=C), 6,66 (s, 1H, 5-H-Pyrimidin), 8,34 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 14,7 (s, 1H, OH).
    "Keto" (25%) δ = 2,52 (s, 3H, SCH3), 4,35 (s, 2H, CH2), 6,97 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 8,46 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin).
  • Beispiel C2
  • 1-(3-Iodphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B2 ergab C2.
    MS: 371 (API+)
  • Beispiel C3
  • 1-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B3 ergab C3.
    MS: 279 (API+)
  • Beispiel C4
  • 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B4 ergab C4.
    MS: 351 (API+)
  • Beispiel C5
  • 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C5)
  • Beispiel C6
  • 1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B6 ergab C6.
    MS: 305 (API+)
  • Beispiel C7
  • 1-(3-[4'-Cyanobenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B7 ergab C7.
    MS: 376 (API+)
  • Beispiel C8
  • 1-(3-[4'-Chlorbenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B8 ergab C8.
    MS: 376 (API+)
  • Beispiel C8
  • 1-(3-[4'-Chlorbenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B8 ergab C8.
    MS: 385 (API+)
  • Beispiel C9
  • 1-(3-[4'-Methoxybenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B9 ergab C9.
    MS: 381 (API+)
  • Beispiel C10
  • 1-(3-Allyloxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B10 ergab C103.
    MS: 301 (API+)
  • Beispiel C11
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B11 ergab C11.
    MS: 279 (API+)
  • Beispiel C12
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C12)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B12 ergab C12.
    MS: 263 (API+)
  • Beispiel C13
  • 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B13 ergab C13.
    MS: 309 (API+)
  • Beispiel C14
  • 1-(3-Benzyloxy-4-fluorophenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C14)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B14 ergab C14.
    MS: 369 (API+)
  • Beispiel C15
  • 1-(3-Benzyloxy-4-methylphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanone (C15)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B15 ergab C15.
    MS: 365 (API+)
  • Beispiel C16
  • 1-(3-Methylthiophenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C16)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel C1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von B16 ergab C16.
    MS: 291 (API+)
  • Beispiel C17
  • 1-(3-Trimethylsilylacetylenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-ethanon (C17)
  • Zu einer Lösung von 16,3 g (44,0 mmol) C2 in 260 ml trockenem THF bei 10°C unter Stickstoff wurden 1,5 g (2,2 mmol) Bis-(Triphenylphosphin)palladium-II-chlorid, 900 mg (4,7 mmol) Kupfer-I-Iodid, 12 ml (85 mmol) Trimethylsilylacetylen und 30 ml Diisopropylamin hinzugefügt und das Gemisch wurde gewährt und allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden 260 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch wurde zweimal mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstandes an SiGel (iso-Hexan/Ethylacetat 3:1) ergab 12,5 g (83%) C17.
    MS: 341 (API+)
  • D Synthese der "Ketoxime"
  • Beispiel D1
  • 1-(3-Bromphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D1)
  • 12,75 g (39,5 mmol) C1 wurden in einem Gemisch aus 173 ml Eisessig, 136 ml Tetrahydrofuran und 17 ml Wasser gelöst. Nach Kühlen auf 5°C wurde eine Lösung von 3,24 g (47,0 mmol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen 5°C und 10°C gehalten wurde. Die Kühlung wurde entfernt und das Gemisch wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurden 320 ml Wasser und 320 ml Ethylacetat hinzugefügt Der pH-Wert wurde mit 3 N NaOH auf 8 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 8,33 g (60%) D1, Smp. 156-158°C.
    MS: M = 352 (ESI+), M = 340 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 2,20 (s, 3H, SCH3), 7,54 (t, 1H, 5-H-BrPh), 7,66 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 7,81(m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 12,9 (s, 1H, OH).
  • Beispiel D2
  • 1-(3-Iodphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C2 ergab D2 in 88% Ausbeute.
    MS: 400 (API+), 398 (API-)
  • Beispiel D3
  • 1-(3-Chlorphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C3 ergab D3 in 76% Ausbeute.
    MS: 308 (API+)
  • Beispiel D4
  • 1-(3-Benzyloxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C4 ergab D4 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 380 (API+), M = 378 (API-).
  • Beispiel D5
  • 1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D5)
  • 334 mg (1,0 mmol) D6 wurden in 20 ml Methanol gelöst, 200 μl 37% HCl wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab Säulenchromatographie an SiGel unter Verwendung eines Heptan-Ethylacetat Gradienten 190 mg (65%) D5 als weißen Feststoff.
    MS: 290 (API+), 288 (API-)
    1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 2,22 (s, 3H, SCH3), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,37 (t, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, 5,1 Hz, 1H, 5-H-Pyrimidin), 8,70 (d, 5,1 Hz, 1H, 6-H-Pyrimidin), 9,91 (s, 1H, OH), 12,73 (s, 1H, OH).
    13C-NMR (101 MHz, D6-DMSO): δ = 13,6 (SCH3), 111,6, 114,7, 119,9, 121,9, 130,7, 136,4, 154,2, 158,2, 158,8, 159,4, 171,8, 193,5
  • Beispiel D6
  • 1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C6 ergab D6 in 79% Ausbeute.
    MS: 334 (API+), 332 (API-)
  • Beispiel D7
  • 1-(3-[4'-Cyanobenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C7 ergab D7 in 72% Ausbeute.
    MS: 405 (API+)
  • Beispiel D8
  • 1-(3-[4'-Chlorbenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C8 ergab D8 in 66% Ausbeute.
    MS: M = 414 (API+), 412 (API-)
  • Beispiel D9
  • 1-(3-[4'-Methoxybenzyloxy]phenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C9 ergab D9 in 74% Ausbeute.
    MS: 410 (API+)
  • Beispiel D10
  • 1-(3-Allyloxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4yl)-2-hydroxyiminoethanon (D10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C10 ergab D10 in 84% Ausbeute.
    MS: 330 (API+), 328 (API-)
  • Beispiel D11
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C11 ergab D11 in 85% Ausbeute.
    MS: 308 (API+), 306 (API-)
  • Beispiel D12
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D12)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C12 ergab D12 in 72% Ausbeute.
    MS: 292 (API+), 290 (API-)
  • Beispiel D13
  • 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C13 ergab D13 in 98% Ausbeute.
    MS: 338 (API+), 336 (API-)
  • Beispiel D14
  • 1-(3-Benzyloxy-4-fluorophenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D14)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C14 ergab D14 in 74% Ausbeute.
    MS: 398 (API+), 396 (API-)
  • Beispiel D15
  • 1-(3-Benzyloxy-4-methylphenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D15)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C15 ergab D15 in 79% Ausbeute.
    MS: 394 (API+), 392 (API-)
  • Beispiel D16
  • 1-(3-Methylthiophenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D16)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C16 ergab D16 in 71% Ausbeute.
    MS: 320 (API+), 318 (API-)
  • Beispiel D17
  • 1-(3-Trimethylsilylacetylenyl)-2-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoethanon (D17)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel D1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von C17 ergab D17 in 54% Ausbeute, Smp. 140-145°C.
    MS: 370 (API+), 368 (API-)
  • E Synthese der "2,6-Dichlorphenyl-N-hydroxy-Imidazole"
  • Beispiel E1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxyimidazol (E1.1)
  • 27,9 g (79,3 mmol) D1, 14,6 g (83,2 mmol) 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 61,0 g (793 mmol) Ammoniumacetat wurden in 550 ml Eisessig gelöst und bei 100°C für 150 Minuten gerührt. Der Eisessig wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Wasser behandelt und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 8 eingestellt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 24,8 g (62%) E1 zu erhalten, Smp. 251-253°C. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Behandlung mit Diethylether ergab weitere 8,9 g (22%) E1.1.
    MS: M = 509 (API+), 507 (API-)
  • Beispiel E1.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von A1 ergab E1.2 in 85% Ausbeute.
    MS: M = 525 (API+), 523 (API-)
  • Beispiel E1.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von A3 ergab E1.3 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 539 (API+), 537 (API-)
  • Beispiel E1.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)phenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von A23 ergab E1.4 in 72% Ausbeute.
    MS: M = 613 (API+), 611 (API-)
  • Beispiel E2.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D2 ergab E2.1 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
  • Beispiel E2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D2 und A1 ergab E2.2 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
  • Beispiel E2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D2 und A3 ergab E2.3 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 585 (API+), 583 (API-)
  • Beispiel E3.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D3 ergab E3.1 in 85% Ausbeute.
    MS: M = 465 (API+), 463 (API-)
  • Beispiel E3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E3.2)
  • Beispiel E3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D3 und A3 ergab E3.3 in 67% Ausbeute.
    MS: M = 495 (API+), 493 (API-)
  • Beispiel E4.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 ergab E4.1 in 63% Ausbeute.
    MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
  • Beispiel E4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A1 ergab E4.2 in 82% Ausbeute.
    MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
  • Beispiel E4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A3 ergab E4.3 in 74% Ausbeute.
    MS: M = 563 (API-)
  • Beispiel E4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A4 ergab E4.4 in 72% Ausbeute.
    MS: M = 623 (API+), 621 (API-)
  • Beispiel E4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[ethoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A5 ergab E4.5 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 635 (API-)
  • Beispiel E4.6
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolane-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.6)
  • Beispiel E4.6.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolane-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.6.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A8.1 ergab E4.6.1 in 38% Ausbeute.
    MS: M = 665 (API+), 663 (API-)
  • Beispiel E4.6.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolane-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.6.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A8.2 ergab E4.6.2 in 41% Ausbeute.
    MS: M = 665 (API+), 663 (API-)
  • Beispiel E4.7
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.7)
  • Beispiel E4.7.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.7.1)
  • E4.7.1 wurde als Nebenprodukt (teilweises Entschützen des Ketals in Eisessig) aus Beispiel E4.6.2 in 42% Ausbeute isoliert.
    MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
  • Beispiel E4.7.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.7.2)
  • E4.7.2 wurde als Nebenprodukt (teilweises Entschützen des Ketals in Eisessig) aus Beispiel E4.6.1 in 37% Ausbeute isoliert.
    MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
  • Beispiel E4.8
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A7 ergab E4.8 in 79% Ausbeute.
    MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
  • Beispiel E4.9
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.9)
  • Beispiel E4.10
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A10 ergab E4.10 in 54% Ausbeute.
    MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
  • Beispiel E4.11
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.11)
  • Beispiel E4.12
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.12)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A6 ergab E4.12 in 68% Ausbeute.
    MS: M = 590 (API+), 588 (API-)
  • Beispiel E4.13
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthlopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.13)
  • Beispiel E4.14
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.14)
  • Beispiel E4.15
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.15)
  • Beispiel E4.16
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.16)
  • Beispiel E4.17
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-1-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-ethoxy]-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.17)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D4 und A24 ergab E4.17, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS: M = 853 (API+)
  • Beispiel E4.18
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-propoxy]-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E4.18)
  • Beispiel E5.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E5.1)
  • Beispiel E5.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E5.2)
  • Beispiel E5.3 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E5.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D5 und A3 ergab E5.3 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 475 (API+), 473 (API-)
  • Beispiel E6.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D6 ergab E6.1 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 487 (API-)
  • Beispiel E6.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D6 und A1 ergab E6.2 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 505 (API+), 503 (API-)
  • Beispiel E6.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D6 und A3 ergab E6.3 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 519 (API+), 517 (API-)
  • Beispiel E6.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.4)
  • Beispiel E6.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[ethoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D6 und A5 ergab E6.5 in 71% Ausbeute.
    MS: M = 591 (API+), 589 (API-)
  • Beispiel E6.6
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolane-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxy-phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.6)
  • Beispiel E6.6.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolane-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.6.1)
  • Beispiel E6.6.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolane-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.6.2)
  • Beispiel E6.7
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.7)
  • Beispiel E6.7.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.7)
  • Beispiel E6.7.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.7)
  • Beispiel E6.8
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D6 und A7 ergab E6.8 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 595 (API+), 593 (API-)
  • Beispiel E6.9
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E6.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D6 und A10 ergab E6.9 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
  • Beispiel E7.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E7.1)
  • Beispiel E7.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E7.2)
  • Beispiel E7.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E7.3)
  • Beispiel E7.4 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E7.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D7 und A12 ergab E7.4 in 84% Ausbeute,
    MS: M = 620 (API+), 618 (API-)
  • Beispiel E8.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D8 ergab E8.1 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
  • Beispiel E8.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E8.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D8 und A1 ergab E8.2 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
  • Beispiel E8.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E8.3)
  • Beispiel E9.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E9.1)
  • Beispiel E9.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E9.2)
  • Beispiel E9.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E9.3)
  • Beispiel E10.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E10.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D10 ergab E10.1 in 94% Ausbeute.
    MS: M = 485 (API+), 483 (API-)
  • Beispiel E10.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E10.2)
  • Beispiel E10.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E10.3)
  • Beispiel E11.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E11.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D11 ergab E11.1 in 96% Ausbeute.
    MS: M = 465 (API+), 463 (API-)
  • Beispiel E11.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E11.2)
  • Beispiel E11.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E11.3)
  • Beispiel E12.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E12.1)
  • Beispiel E12.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E12.2)
  • Beispiel E12.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E12.3)
  • Beispiel E13.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E13.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D13 ergab E13.1 in 88% Ausbeute.
    MS: M = 495 (API+), 493 (API-)
  • Beispiel E13.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E13.2)
  • Beispiel E13.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E13.3)
  • Beispiel E14.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E14.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D14 ergab E14.1 in 93% Ausbeute.
    MS: M = 553 (API+), 551 (API-)
  • Beispiel E14.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E14.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D14 und A1 ergab E14.2 in 95% Ausbeute.
    MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
  • Beispiel E14.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E14.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D14 und A3 ergab E14.3.
    MS: M = 583 (API+), 581 (API-)
  • Beispiel E15.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E15.1)
  • Beispiel E15.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E15.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D15 und A1 ergab E15.2 in 89% Ausbeute.
    MS: M = 565 (API+), 563 (API-)
  • Beispiel E15.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E15.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D15 und A3 ergab E15.3 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
  • Beispiel E16.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E16.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D16 ergab E16.1 in 87% Ausbeute.
    MS: M = 475 (API+), 473 (API-)
  • Beispiel E16.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E16.2)
  • Beispiel E16.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E16.3)
  • Beispiel E17.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-trimethylsilylacetylenylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E17.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel E1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von D17 ergab E17.1 in 61% Ausbeute.
    MS: M = 525 (API+), 523 (API-)
  • Beispiel E17.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-trimethylsilylacetylenylphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E17.2)
  • Beispiel E17.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-trimethylsilylacetylenylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (E17.3)
  • F Synthese der "2,6-Dichlorphenyl-N-H-Imidazole"
  • Beispiel F1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F1.1)
  • 78,1 g (130 mmol) E1.1, 59,8 g (391 mmol) Methylbromacetat und 181,6 ml (1,3 mol) Triethylamin wurden in 3,35 l Methanol gelöst und bei 60°C über Nacht gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat/Wasser partitioniert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Diisopropylether behandelt, abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 44,1 g (69%) F1, Smp. 183-186°C
    MS: M = 493 (ESI+), M = 491 (ESI-)
    1H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): δ = 2,18 (s, 3H, SCH3), 7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,5-7,8 (m, 5H, Ar-H), 7,87 (s, 1H, 2-H-BrPh), 8,56 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 13,4 (s, 1H, OH).
  • Beispiel F1.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F1.2)
  • 1,34 g (3,0 mmol) E1.2 und 6,71 ml (38,0 mmol) Triethylphosphit in 57 ml trockenem Dimethylformamid wurden bei 100°C für 2 h gerührt. Nach Entfernung aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab Säulenchromatographie des Rückstandes an SiGel (Dichlormethan/Methanol 20:1) F1.2 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 509 (API+), 507 (API-)
  • Beispiel F1.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E1.3 ergab F1.3 in 74% Ausbeute.
    MS: M = 523 (API+), 521 (API-)
  • Beispiel F1.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)phenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E1.4 ergab F1.4 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 597 (API+), 595 (API-)
  • Beispiel F2.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E2.1 ergab F2.1 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 539 (API+), 537 (API-)
  • Beispiel F2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E2.2 ergab F2.2 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
  • Beispiel F2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E2.3 ergab F2.3 in 56% Ausbeute.
    MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
  • Beispiel F3.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E3.1 ergab F3.1 in 64% Ausbeute.
    MS: M = 449 (API+), 447 (API-)
  • Beispiel F3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F3.2)
  • Beispiel F3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E3.3 ergab F3.3 in 98% Ausbeute.
    MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
  • Beispiel F4.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.1 ergab F4.1 in 76% Ausbeute. MS: M = 519 (API+), 517 (API-)
  • Beispiel F4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.2 ergab F4.2 in 42% Ausbeute. Als Nebenprodukt wurden 34% F4.4 erhalten.
    MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
  • Beispiel F4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.3 ergab F4.3 in 63% Ausbeute.
    MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
  • Beispiel F4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.4 ergab F4.4 in 79% Ausbeute. Ausgehend von E4.5 entstand ebenfalls F4.4 (trans-Veresterung in Methanol) in 81% Ausbeute.
    MS: M = 607 (API+), 605 (API-)
  • Beispiel F4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.5)
  • Zu einer Lösung von 3,96 g (6,5 mmol) F4.4 in 70 ml trockenem THF wurden 3,59 ml Lithiumalanat (1 M in Toluol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurden durch HPLC beobachtet und durch Zugabe von einigen Tropfen Wasser angehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an SiGel (Ethylacetat) gereinigt, um 3,40 g (90%) F4.5 als hellgelbes Öl zu erhalten, das sich beim Stehen verfestigte.
    MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
  • Beispiel F4.6
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.6)
  • Zu einer Lösung von 676 mg (1,1 mmol) F4.4 in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 125 mg (2,2 mmol) KOH in Wasser hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurden 100 μl Eisessig zugegeben. Das Gemisch wurde ohne weitere Reinigung behandelt (Beispiel G4.6), wobei eine Ausbeute von 100% angenommen wurde.
    MS: M = 591 (ESI-)
  • Beispiel F4.7
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.7)
  • Beispiel F4.7.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.7.1)
  • Beispiel F4.7.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.7.2)
  • Beispiel F4.8
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.8)
  • Beispiel F4.8.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.7.1 ergab F4.8.1 in 78% Ausbeute.
    MS: M = 609 (API+), 607 (API-)
  • Beispiel F4.8.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.8.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.7.2 ergab F4.8.2 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 609 (API+), 607 (API-)
  • Beispiel F4.9
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.8 ergab F4.9 in 72% Ausbeute.
    MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
  • Beispiel F4.10
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.10)
  • Beispiel F4.11
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.10 ergab F4.11 in 98% Ausbeute.
    MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
  • Beispiel F4.12
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.12)
  • Beispiel F4.13
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.12 ergab F4.13 in 72% Ausbeute.
    MS: M = 574 (API+), 572 (API-)
  • Beispiel F4.14
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.13)
  • Beispiel F4.15
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.15)
  • Beispiel F4.16
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.16)
  • Beispiel F4.17
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.17)
  • Beispiel F4.18
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-1-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-ethoxy]-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.18)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E4.17 ergab F4.18 in 27% Ausbeute.
    MS: M = 837 (API+)
  • Beispiel F4.19
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-propoxy]-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F4.19)
  • Beispiel F5.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F5.1)
  • Beispiel F5.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F5.2)
  • Beispiel F5.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F5.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E5.3 ergab F5.3 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 459 (API+), 457 (API-)
  • Beispiel F6.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E6.1 ergab F6.1 in 93% Ausbeute.
    MS: M = 473 (API+), 471 (API-)
  • Beispiel F6.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E6.2 ergab F6.2 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 489 (API+), 487 (API-)
  • Beispiel F6.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E6.3 ergab F6.3 in 44% Ausbeute.
    MS: M = 503 (API+), 501 (API-)
  • Beispiel F6.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E6.5 ergab F6.4 in 80% Ausbeute. (trans-Veresterung in Methanol)
    MS: M = 561 (API+), 559 (API-)
  • Beispiel F6.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F4.5 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.4 ergab F6.5 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 533 (API+), 531 (API-)
  • Beispiel F6.6
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F4.6 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.4 ergab F6.6. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet (Beispiel G6.6) wobei eine Ausbeute von 100% angenommen wurde.
    MS: M = 547 (API+), 545 (API-)
  • Beispiel F6.7
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.7)
  • Beispiel F6.7.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.7.1)
  • Beispiel F6.7.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.7.2)
  • Beispiel F6.8
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.8)
  • Beispiel F6.8.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.8.1)
  • Beispiel F6.8.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.8.2)
  • Beispiel F6.9
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E6.8 ergab F6.9 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
  • Beispiel F6.10
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methylthio-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F6.10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E6.9 ergab F6.10 in 66% Ausbeute.
    MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
  • Beispiel F7.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F7.1)
  • Beispiel F7.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F7.2)
  • Beispiel F7.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F7.3)
  • Beispiel F7.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F7.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E7.4 ergab F7.4 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 604 (API+), 602 (API-)
  • Beispiel F8.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E8.1 ergab F8.1 in 59% Ausbeute.
    MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
  • Beispiel F8.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F8.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E8.2 ergab F8.2 in 63% Ausbeute.
    MS: M = 569 (API-)
  • Beispiel F8.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F8.3)
  • Beispiel F9.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F9.1)
  • Beispiel F9.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F9.2)
  • Beispiel F9.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F9.3)
  • Beispiel F10.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F10.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E10.1 ergab F10.1 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 469 (API+), 467 (API-)
  • Beispiel F10.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (E10.2)
  • Beispiel F10.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F10.3)
  • Beispiel F11.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F11.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E11.1 ergab F11.1 in 80% Ausbeute.
    MS: M = 449 (API+), 447 (API-)
  • Beispiel F11.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F11.2)
  • Beispiel F11.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F11.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E11.3 ergab F11.3 in 33% Ausbeute.
    MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
  • Beispiel F12.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F12.1)
  • Beispiel F12.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F12.2)
  • Beispiel F12.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F12.3)
  • Beispiel F13.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F13.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.2 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E13.1 ergab F13.1 in 81% Ausbeute.
    MS: M = 479 (API+), 477 (API-)
  • Beispiel F13.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F13.2)
  • Beispiel F13.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F13.3)
  • Beispiel F14.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F14.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E14.1 ergab F14.1 in 87% Ausbeute.
    MS: M = 537 (API+), 535 (API-)
  • Beispiel F14.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F14.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E14.2 ergab F14.2 in 59% Ausbeute.
    MS: M = 553 (API+), 551 (API-)
  • Beispiel F14.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F14.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E14.3 ergab F14.3 in 65% Ausbeute.
    MS: M = 567 (API+), 565 (API-)
  • Beispiel F15.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F15.1)
  • Beispiel F15.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F15.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E15.2 ergab F15.2 in 87% Ausbeute.
    MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
  • Beispiel F15.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F15.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E15.3 ergab F15.3 in 83% Ausbeute.
    MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
  • Beispiel F16.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F16.1)
  • Beispiel F16.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F16.2)
  • Beispiel F16.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methylthioqpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F16.3)
  • Beispiel F17.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (F17.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel F1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von E17.1 ergab F17.1 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 437 (API+), 435 (API-)
  • Beispiel F17.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (F17.2)
  • Beispiel F17.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (F17.3)
  • G Synthese der "2,6-Dichlorphenyl-N-H-imidazol-sulfone" (und Sulfoxide)
  • Beispiel G1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G1.1)
  • Eine Lösung von 116,2 g (189 mmol) OxoneTM in 1,7 l Wasser wurde zu einer Lösung von 44,3 g (90,0 mmol) F1.1 in 2,15 l Methanol zugegeben. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an SiGel (n-Heptan/Ethylacetat Gradient 3:1 bis 1:1) ergab 34,1 g (72%) G1.1, Smp. 231-233°C
    MS: M = 525 (ESI+), M = 523 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): Haupttautomer (57%) δ = 3,35 (s, 3H, CH3), 7,3-7,7 (m, 6H, Ar-H), 7,84 (t, 1H, 2-H-Br-Ph), 8,64 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 11,2 (s, 1H, NH).
    2.Tautomer (43%) δ = 2,92 (s, 3H, CH3), 7,3-7,7 (m, 5H, Ar-H), 7,74 (t, 1H, 2-H-Br-Ph), 8,23 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 8,81 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 10,4 (s, 1H, NH).
  • Beispiel G1.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F1.2 ergab G1.2 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 541 (API+), 539 (API-)
  • Beispiel G1.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F1.3 ergab G1.3 in 7% Ausbeute.
    MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
  • Beispiel G1.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)phenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F1.4 ergab G1.4 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 629 (API+), 627 (API-)
  • Beispiel G2.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F2.1 ergab G2.1 in 4% Ausbeute.
    MS: M = 571 (API+), 569 (API-)
  • Beispiel G2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F2.2 ergab G2.2 in 40% Ausbeute.
    MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
  • Beispiel G2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F2.3 ergab G2.3 in 88% Ausbeute.
    MS: M = 601 (API+), 599 (API-)
  • Beispiel G3.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F3.1 ergab G3.1 in 89% Ausbeute.
    MS: M = 481 (API+), 479 (API-)
  • Beispiel G3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G3.2)
  • Beispiel G3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F3.3 ergab G3.3 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 511 (API+), 509 (API-)
  • Beispiel G4.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.1 ergab G4.1 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
  • Beispiel G4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.2 ergab G4.2 in 91% Ausbeute.
    MS: M = 567 (API+), 565 (API-)
  • Beispiel G4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.3 ergab G4.3 in 24% Ausbeute.
    MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
  • Beispiel G4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.4)
  • Beispiel G4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.5 ergab G4.5 in 94% Ausbeute.
    MS: M = 611 (API+), 609 (API-)
  • Beispiel G4.6
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.6 ergab G4.6 in 79% Ausbeute.
    MS: M = 625 (API+), 623 (API-)
  • Beispiel G4.7
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.7)
  • Beispiel G4.7.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-yl methoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.7.1)
  • Beispiel G4.7.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.7.2)
  • Beispiel G4.8
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.8)
  • Beispiel G4.8.1
  • (R)-2-(2,6Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.8.1 ergab G4.8.1 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
  • Beispiel G4.8.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.8.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.8.2 ergab G4.8.2 in 90% Ausbeute.
    MS: M = 641 (API+), 639 (API-)
  • Beispiel G4.9
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.9 ergab G4.9 in 91% Ausbeute.
    MS: M = 657 (API+), 655 (API-)
  • Beispiel G4.10
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.10)
  • Beispiel G4.11
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.11)
  • 216 mg (0,7 mmol) MCPBA wurden zu einer -40°C Lösung von 400 mg (0,7 mmol) F4.11 in 6 ml Dichlormethan/Ethylacetat (1:1) zugegeben. Nach 2 Stunden bei -40°C ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde mit Wasser/Ethylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Säulenchromatographie des Rückstandes ergab 180 mg (44%) G4.11.
    MS: M = 597 (API+), 595 (API-)
  • Beispiel 04.12
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.12)
  • Beispiel G4.13
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.13 ergab G4.13 in 79% Ausbeute.
    MS: M = 606 (API+), 604 (API-)
  • Beispiel G4.14
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.14)
  • Beispiel G4.15
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.15)
  • Beispiel G4.16
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methylthiopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.16)
  • Beispiel G4.17
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methan-sulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.17)
  • Beispiel G4.18
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy]-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.18)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F4.18 ergab G4.18 in 82% Ausbeute.
    MS: M = 641 (API+)
  • Beispiel G4.19
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-2-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-propoxy]-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G4.19)
  • Beispiel G5.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G5.1)
  • Beispiel G5.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G5.2)
  • Beispiel G5.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G5.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F5.3 ergab G5.3 in 81% Ausbeute.
    MS: M = 491 (API+), 489 (API-)
  • Beispiel G6.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.1 ergab G6.1 in 80% Ausbeute.
    MS: M = 505 (API+), 503 (API-)
  • Beispiel G6.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.2 ergab G6.2 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 521 (API+), 519 (API-)
  • Beispiel G6.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.3 ergab G6.3 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 535 (API+), 533 (API-)
  • Beispiel G6.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.4)
  • Beispiel G6.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.5 ergab G6.5 in 85% Ausbeute.
    MS: M = 565 (API+), 563 (API-)
  • Beispiel G6.6
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.6 ergab G6.6 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 579 (API+), 577 (API-)
  • Beispiel G6.7
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.7)
  • Beispiel G6.7.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.7.1)
  • Beispiel G6.7.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-mothoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.7.2)
  • Beispiel G6.8
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxy-methoxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.8)
  • Beispiel G6.8.1
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxy-methoxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.8.1)
  • Beispiel G6.8.2
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxy-methoxyphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.8.2)
  • Beispiel G6.9
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.9 ergab G6.9 in 77% Ausbeute.
    MS: M = 611 (API+), 609 (API-)
  • Beispiel G6.10
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G6.10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in. Beispiel G4.11 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F6.10 ergab G6.10 in 56% Ausbeute.
    MS: M = 551 (API+), 549 (API-)
  • Beispiel G7.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G7.1)
  • Beispiel G7.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G7.2)
  • Beispiel G7.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G7.3)
  • Beispiel G7.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G7.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F7.4 ergab G7.4 in 81% Ausbeute.
    MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
  • Beispiel G8.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F8.1 ergab G8.1 in 47% Ausbeute.
    MS: M = 587 (API+), 585 (API-)
  • Beispiel G8.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G8.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F8.2 ergab G8.2 in 68% Ausbeute.
    MS: M = 603 (API+), 601 (API-)
  • Beispiel G8.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G8.3)
  • Beispiel G9.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G9.1)
  • Beispiel G9.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G9.2)
  • Beispiel G9.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G9.3)
  • Beispiel G10.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G10.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F10.1 ergab G10.1 in 75% Ausbeute.
    MS: M = 501 (API+), 499 (API-)
  • Beispiel G10.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G10.2)
  • Beispiel G10.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G10.3)
  • Beispiel G11.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G11.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F11.1 ergab G11.1 in 87% Ausbeute.
    MS: M = 481 (API+), 479 (API-)
  • Beispiel G11.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G11.2)
  • Beispiel G11.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G11.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F11.3 ergab G11.3 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 511 (API+), 509 (API-)
  • Beispiel G12.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G12.1)
  • Beispiel G12.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G12.2)
  • Beispiel G12.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G12.3)
  • Beispiel G13.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G13.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F13.1 ergab G13.1 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 509,01 (API+), 507 (API-)
  • Beispiel G13.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G13.2)
  • Beispiel G13.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G13.3)
  • Beispiel G14.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G14.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F14.1 ergab G14.1 in 61% Ausbeute.
    MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
  • Beispiel G14.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G14.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F14.2 ergab G14.2 in 84% Ausbeute.
    MS: M = 585 (API+), 583 (API-)
  • Beispiel G14.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G14.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F14.3 ergab G14.3 in 80% Ausbeute.
    MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
  • Beispiel G15.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G15.1)
  • Beispiel G15.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G15.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F15.2 ergab G15.2 in 40% Ausbeute.
    MS: M = 581 (API+), 579 (API-)
  • Beispiel G15.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G15.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F15.3 ergab G15.3 in 61% Ausbeute.
    MS: M = 595 (API+), 593 (API-)
  • Beispiel G16.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G16.1)
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-hydroxy-imidazol (G16.1.1)
  • Zu einer Lösung von 480 mg (1 mmol) E16.1 in 3 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 246 mg (1 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure in 7 ml Dichlormethan bei 0°C hinzugefügt und bei dieser Temperatur für 6 Stunden gerührt. Nach Waschen mit 5%-igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser (jeweils 0°C) wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft, um 470 mg G16.1.1 (96%) zu erhalten.
    MS: 475 (API+), 473 (API-)
  • Beispiel G16.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G16.1)
  • Beispiel G16.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-methansulfinylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G16.1)
  • Beispiel G17.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G17.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel G1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von F17.1 ergab G17.1 in 98% Ausbeute.
    MS: M = 469 (API+)
  • Beispiel G17.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G17.1)
  • Beispiel G17.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-methansulfonylpyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (G17.1)
  • H Synthese der "2,6-Dichlorphenyl-N-H-imidazol-Aminopyrimidine"
  • Beispiel H1.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.1)
  • 52,4 mg (0,10 mmol) G1.1 und 120,2 mg (1,60 mmol) 3-Amino-1-propanol wurden für 60 Minuten auf 110°C erwärmt. Reinigung durch präparative HPLC/MS an RP 18 (Methanol-Wasser-Gradient) ergab 35,5 mg (68%) H1.1.1.
    MS: M = 520 (API+)
  • Beispiel H1.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 2-Aminoethanol ergab H1.1.2 in 43% Ausbeute.
    MS: M = 506 (API+)
  • Beispiel H1.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H1.1.3 in 83% Ausbeute.
    MS: M = 534 (API+)
  • Beispiel H1.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H1.1.4 in 69% Ausbeute.
    MS: M = 520 (API+)
  • Beispiel H1.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H1.1.5 in 74% Ausbeute.
    MS: M = 536 (API+)
  • Beispiel H1.1.6
  • (R)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H1.1.6 in 84% Ausbeute.
    MS: M = 536 (API+)
  • Beispiel H1.1.7
  • (S)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von (S)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H1.1.7 in 71% Ausbeute.
    MS: M = 536 (API+)
  • Beispiel H1.1.8
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-N-morpholinoethyl]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von N-(2-Aminoethyl)morpholin ergab H1.1.8 in 85% Ausbeute, Smp. 104-108°C.
    MS: M = 575 (ESI+), M = 573 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 2,4-2,7 (m, 6H, CH2N), 3,61 (q, 2H, CH2NH), 3,70 (t, 4H, OCH2), 5,67 (br, 1H, NH), 6,67 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,64 (d, 1H, Ar-H), 7,90 (t, 1H, 2-H-Bromphenyl), 8,17 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 10,6 (br, 1H, NH).
  • Beispiel H1.1.9
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-N-morpholinopropyl]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von N-(3-Aminopropyl)morpholin ergab H1.1.9 in 89% Ausbeute, Smp. 102-105°C.
    MS: M = 589 (ESI+), M = 587 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1;79 (Quintett, 2H, C-CH2-C), 2,4-2,6 (m, 6H, CH2N), 3,51 (q, 2H, CH2NH), 3,72 (t, 4H, OCH2), 5,77 (br, 1H, NH), 6,73 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,66 (d, 1H, Ar-H), 7,88 (t, 1H, 2-H-Bromphenyl), 8,13 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 10,5 (br, 1H, NH).
  • Beispiel H1.1.10
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-(3-[N-methylpiperazin-1-yl]propylamino)pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 1-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin ergab H1.1.10 in 73% Ausbeute, Smp. 113-116°C.
    MS: M = 602 (ESI+), M = 600 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1,79 (Quintett, 2H, C-CH2-C), 2,24 (NCH3), 2,3-2,7 (m, 10H, CH2N), 3,49 (q, 2H, CH2NH), 5,92 (br, 1H, NH), 6,74 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 7,2-7,6 (m, 4H, Ar-H), 7,66 (d, 1H, Ar-H), 7,89 (t, 1H, 2-H-Bromphenyl), 8,14 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 10,4 (br, 1H, NH).
  • Beispiel H1.1.11
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-tert-butoxycarbonylpropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von tert-Butyl-4-aminobutyrat ergab H1.1.11 in 25% Ausbeute.
    MS: M = 604 (API+)
  • Beispiel H1.1.12
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-carboxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.1.12)
  • 1 ml einer Lösung von 1,96 g KOH in 2,5 ml Wasser und 5 ml Ethanol wurde zu 50 mg (80 μmol) H1.1.11 hinzugefügt und das Gemisch wurde auf 110°C für 4 h erwärmt. Der Alkohol wurde entfernt und das Präzipitat wurde in Wasser gelöst und konzentrierte HCl wurde zugegeben, bis pH 1 erreicht war. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde die organische Schicht bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative HPLC/MS an RP 18 (Methanol-Wasser-Gradient) gereinigt und 20,5 mg (47%) H1.1.12 wurden gewonnen.
    MS: M = 548 (API+)
  • Beispiel H1.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.2 ergab H1.2.1 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 536 (API+)
  • Beispiel H1.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.2 und 2-Aminoethanol ergab H1.2.2 in 78% Ausbeute.
    MS: M = 522 (API+)
  • Beispiel H1.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.2 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H1.2.3 in 84% Ausbeute.
    MS: M = 550 (API+)
  • Beispiel H1.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino] pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.2 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H1.2.4 in 75% Ausbeute.
    MS: M = 536 (API+)
  • Beispiel H1.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.2 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H1.2.5 in 66% Ausbeute.
    MS: M = 552 (API+)
  • Beispiel H1.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.3 ergab H1.3.1 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 550 (API+)
  • Beispiel H1.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol H1.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.3 und 2-Aminoethanol ergab H1.3.2 in 60% Ausbeute.
    MS: M = 536 (API+)
  • Beispiel H1.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.3 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H1.3.3 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 564 (API+)
  • Beispiel H1.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.3.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.3 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H1.3.4 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 550 (API+)
  • Beispiel H1.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.3.5)
  • Beispiel H1.4.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)methylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.4 ergab H1.4.1 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+)
  • Beispiel H1.4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)methylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.4.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.4 und 2-Aminoethanol ergab H1.4.2 in 18% Ausbeute.
    MS: M = 608 (API+)
  • Beispiel H1.4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)methylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[3-methoxy-propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.4.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.4 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H1.4.3 in 13% Ausbeute.
    MS: M = 636 (API+)
  • Beispiel H1.4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)methylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2-methoxy-ethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.4.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.4 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H1.4.4 in 4% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+)
  • Beispiel H1.4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)phenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H1.4.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G1.4 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H1.4.5 in 25% Ausbeute.
    MS: M = 638 (API+)
  • Beispiel H2.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.1 ergab H2.1.1 in 52% Ausbeute.
    MS: M = 566 (API+)
  • Beispiel H2.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyri midin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.1 und 2-Aminoethanol ergab H2.1.2 in 59% Ausbeute.
    MS: M = 552 (API+)
  • Beispiel H2.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.1.3)
  • Beispiel H2.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.1.4)
  • Beispiel H2.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.1 und 2,3-Dihydroxypropylamin ergab H2.1.5 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 582 (API+)
  • Beispiel H2.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.2 ergab H2.2.1 in 49% Ausbeute.
    MS: M = 582 (API+)
  • Beispiel H2.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.2 und 2-Aminoethanol ergab H2.2.2 in 49% Ausbeute.
    MS: M = 568 (API+)
  • Beispiel H2.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.2 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H2.2.3 in 61% Ausbeute.
    MS: M = 596 (API+)
  • Beispiel H2.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.2 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H2.2.4 in 52% Ausbeute.
    MS: M = 582 (API+)
  • Beispiel H2.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.2 und 2,3-Dihydroxypropylamin ergab H2.2.5 in 39% Ausbeute.
    MS: M = 598 (API+)
  • Beispiel H2.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.3 ergab H2.3.1 in 34% Ausbeute.
    MS: M = 596 (API+)
  • Beispiel H2.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.3 und 2-Aminoethanol ergab H2.3.2 in 36% Ausbeute.
    MS: M = 582 (API+)
  • Beispiel H2.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.3 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H2.3.3 in 35% Ausbeute.
    MS: M = 610 (API+)
  • Beispiel H2.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.3.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.3 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H2.3.4 in 20% Ausbeute.
    MS: M = 596 (API+)
  • Beispiel H2.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-iodphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H2.3.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G2.3 und 2,3-Dihydroxypropylamin ergab H2.3.5 in 27% Ausbeute.
    MS: M = 612 (API+)
  • Beispiel H3.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.1)
  • Beispiel H3.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.2)
  • Beispiel H3.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.3)
  • Beispiel H3.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.4)
  • Beispiel H3.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.5)
  • Beispiel H3.1.6
  • (R)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G3.1 und (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H3.1.6 in 25% Ausbeute.
    MS: M = 492 (API+)
  • Beispiel H3.1.7
  • (S)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G3.1 und (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H3.1.7 in 35% Ausbeute.
    MS: M = 492 (API+)
  • Beispiel H3.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.2.1)
  • Beispiel H3.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.2.2)
  • Beispiel H3.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.2.3)
  • Beispiel H3.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2-methoxy-ethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.2.4)
  • Beispiel H3.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.2.5)
  • Beispiel H3.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.3.1)
  • Beispiel H3.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.3.2)
  • Beispiel H3.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.3.3)
  • Beispiel H3.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.3.4)
  • Beispiel H3.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.1.5)
  • Beispiel H3.3.6
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.3.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G3.1 und (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H3.1.6 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 522 (API+)
  • Beispiel H3.3.7
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H3.3.7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G3.3 und (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H3.3.7 in 40% Ausbeute.
    MS: M = 522 (API+)
  • Beispiel H4.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 ergab H4.1.1 in 72% Ausbeute.
    MS: M = 546 (API+)
  • Beispiel H4.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in. Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und 2-Aminoethanol ergab H4.1.2 in 64% Ausbeute.
    MS: M = 532 (API+)
  • Beispiel H4.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-M-imidazol (H4.1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H4.1.3 in 98% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H4.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-M-imidazol (H4.1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H4.1.4 in 83% Ausbeute.
    MS: M = 546 (API+)
  • Beispiel H4.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxybeityl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-M-imidazol (H4.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und (rac)-4-Amino-2-butanol ergab H4.1.5 in 24% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H4.1.6
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-M-imidazol (H4.1.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H4.1.6 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 562 (API+)
  • Beispiel H4.1.7
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-(2-dimethylaminoethyl)thioethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.1.7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und 2-(2-Dimethylaminoethyl)thioethylamin ergab H4.1.7 in 69% Ausbeute.
    MS: M = 619 (API+), 617 (API-)
  • Beispiel H4.1.8
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-(3-dimethylaminopropyl)thioethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.1.8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und 2-(3-Dimethylaminopropyl)thioethylamin ergab H4.1.8 in 63% Ausbeute.
    MS: M = 633 (API+), 631 (API-)
  • Beispiel H4.1.9
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-(2-dimethylaminoethyl)thiopropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.1.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.1 und 3-(2-Dimethylaminoethyl)thiopropylamin ergab H4.1.9 in 41% Ausbeute.
    MS: M = 633 (API+), 631 (API-)
    und 3-(3-Dimethylaminopropyl)thiopropylamin ergab H4.1.10 in 74% Ausbeute.
    MS: M = 647 (API+), 645 (API-)
  • Beispiel H4.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.2 ergab H4.2.1 in 51% Ausbeute.
    MS: M = 562 (API+)
  • Beispiel H4.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.2 und 2-Aminoethanol ergab H4.2.2 in 50% Ausbeute.
    MS: M = 548 (API+)
  • Beispiel H4.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.2 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H4.2.3 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 576 (API+)
  • Beispiel H4.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.2 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H4.2.4 in 54% Ausbeute.
    MS: M = 562 (API+)
  • Beispiel H4.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.2 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H4.2.5 in 40% Ausbeute.
    MS: M = 578 (API+)
  • Beispiel H4.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.3 ergab H4.3.1 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 576 (API+)
  • Beispiel H4.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.3 und 2-Aminoethanol ergab H4.3.2 in 57% Ausbeute.
    MS: M = 562 (API+)
  • Beispiel H4.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.3 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H4.3.3 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 590 (ESI+)
  • Beispiel H4.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.3.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.3 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H4.3.4 in 75% Ausbeute.
    MS: M = 576 (ESI+)
  • Beispiel H4.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.3.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.3 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H4.3.5 in 50% Ausbeute.
    MS: M = 592 (API+)
  • Beispiel H4.4.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.4.1)
  • Beispiel H4.4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.4.2)
  • Beispiel H4.4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.4.3)
  • Beispiel H4.4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.4.4)
  • Beispiel H4.4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[methoxycarbonylmethoxy]phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.4.5)
  • Beispiel H4.5.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.5.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.5 ergab H4.5.1 in 68% Ausbeute.
    MS: M = 606 (API+), 604 (API-)
  • Beispiel H4.5.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.5.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.5 und 2-Aminoethanol ergab H4.5.2 in 72% Ausbeute.
    MS: M = 592 (API+), 590 (API-)
  • Beispiel H4.5.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.5.3)
  • Beispiel H4.5.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.5.4)
  • Beispiel H4.5.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.5.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.5 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H4.5.5 in 35% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+)
  • Beispiel H4.6.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.6.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.6 ergab H4.6.1 in 31% Ausbeute.
    MS: M = 620 (API+)
  • Beispiel H4.6.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(3-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.6.2)
  • Beispiel H4.6.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.6.3)
  • Beispiel H4.6.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-carboxymethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.6.4)
  • Beispiel H4.6.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.6.5)
  • Beispiel H4.7.1
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.1)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.1.1)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1‚3]dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.1.2)
  • Beispiel H4.7.2
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.2)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.2.1)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.2.2)
  • Beispiel H4.7.3
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.3)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.3.1)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.3.2)
  • Beispiel H4.7.4
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.4)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.4.1)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.4.2)
  • Beispiel H4.7.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.5)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (14.7.5.1)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.7.5.2)
  • Beispiel H4.8.1
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (14.8.1)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.2 ergab H4.8.2.1 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.1 ergab H4.8.1.1 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 636 (API+), 634 (API-)
  • Beispiel H4.8.2
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.2)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.1 und 2-Aminoethanol ergab H4.8.1.2 in 46% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.2 und 2-Aminoethanol ergab H4.8.2.2 in 87% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
  • Beispiel H4.8.3
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.3)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.2 und 3-Methoxy-propylamin ergab H4.8.2.3 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 650 (API+), 648 (API-)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.1 und 3-Methoxy-propylamin ergab H4.8.1.3 in 68% Ausbeute,
    MS: M = 650 (API+), 648 (API-)
  • Beispiel H4.8.4
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2- methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.4)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.1 und 2-Methoxy-ethylamin ergab H4.8.1.4 in 20% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.4.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.8.2 und 2-Methoxy-ethylamin ergab H4.8.2.4 in 45% Ausbeute.
    MS: M = 622 (API+), 620 (API-)
  • Beispiel H4.8.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.5)
  • (R)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.5.1)
  • (S)-2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.8.5.2)
    • ergab H4.9.1 in 66% Ausbeute.
    • MS: M = 652 (API+)
  • Beispiel H4.9.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.9.3)
  • Beispiel H4.9.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.9.4)
  • Beispiel H4.9.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.9.5)
  • Beispiel H4.10.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.10.1)
  • Beispiel H4.10.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)0-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.10.2)
  • Beispiel H4.10.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.10.3)
  • Beispiel H4.10.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.10.4)
  • Beispiel H4.10.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methylthiophenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.10.5)
  • Beispiel H4.11.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.11.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.11 ergab H4.11.1 in 59% Ausbeute.
    MS: M = 608 (API+)
  • Beispiel H4.11.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.11.2)
  • Beispiel H4.11.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.11.3)
  • Beispiel H4.11.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.11.4)
  • Beispiel H4.11.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.11.5)
  • Beispiel H4.12.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.12.1)
  • Beispiel H4.12.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.12.2)
  • Beispiel H4.12.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.12.3)
  • Beispiel H4.12.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.12.4)
  • Beispiel H4.12.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfonylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.12.5)
  • Beispiel H4.13.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.13.1)
  • Beispiel H4.13.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.13.2)
  • Beispiel H4.13.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.13.3)
  • Beispiel H4.13.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.13.4)
  • Beispiel H4.13.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-cyanomethyloxyphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.13.5)
  • Beispiel H4.14.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.14.1)
  • Beispiel H4.14.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.14.2)
  • Beispiel H4.14.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.14.3)
  • Beispiel H4.14.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.14.4)
  • Beispiel H4.14.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholino)methylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.14.5)
  • Beispiel H4.15.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.15.1)
  • Beispiel H4.15.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.15.2)
  • Beispiel H4.15.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.15.3)
  • Beispiel H4.15.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.15.4)
  • Beispiel H4.15.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylmethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.15.5)
  • Beispiel H4.16.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.16.1)
  • Beispiel H4.16.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.16.2)
  • Beispiel H4.16.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.16.3)
  • Beispiel H4.16.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.16.4)
  • Beispiel H4.16.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyethylthiomethylphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.16.5)
  • Beispiel H4.17.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.17.1)
  • Beispiel H4.17.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.17.2)
  • Beispiel H4.17.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.17.3)
  • Beispiel H4.17.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.17.4)
  • Beispiel H4.17.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(N-morpholinoethylaminomethyl)phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.17.5)
  • Beispiel H4.18.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.18.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G4.18 ergab H4.18.1 in 31% Ausbeute.
    MS: M = 636 (API+)
  • Beispiel H4.18.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.18.2)
  • Beispiel H4.18.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.18.3)
  • Beispiel H4.18.4.
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.18.4)
  • Beispiel H4.18.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.18.5)
  • Beispiel H4.19.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.19.1)
  • Beispiel H4.19.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.19.2)
  • Beispiel H4.19.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.19.3)
  • Beispiel H4.19.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.19.4)
  • Beispiel H4.19.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-phenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H4.19.5)
  • Beispiel H5.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.1.1)
  • Beispiel H5.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.1.2)
  • Beispiel H5.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.1.3)
  • Beispiel H5.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.1.4)
  • Beispiel H5.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.1.5)
  • Beispiel H5.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.2.1)
  • Beispiel H5.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.2.2)
  • Beispiel H5.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.2.3)
  • Beispiel H5.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.2.4)
  • Beispiel H5.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.2.5)
  • Beispiel H5.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.3.1)
    • MS: M = 486,4 (API+)
  • Beispiel 15.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.3.2)
    • MS: M = 472,4 (API+)
  • Beispiel H5.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.3.3)
    • MS: M = 500,4 (API+)
  • Beispiel H5.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.3.4)
    • MS: M = 486,4 (API+)
  • Beispiel H5.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H5.3.5)
    • MS: M = 502,4 (API+)
  • Beispiel H6.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 ergab H6.1.1 in 83% Ausbeute, Smp. 160-162°C.
    MS: M = 500 (ESI+), M = 498 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 5,20 (s, 2H, OCH2O), 6,63 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 8,22 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 12,9 (s, 1H, NH).
    13C-NMR (62,9 MHz, D6-DMSO): δ = 32,1 (C-2'), 55,5 (OCH3), 58,6 (CH2OH), 93,8 (OCH2O).
  • Beispiel H6.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 2-Aminoethanol ergab H6.1.2 in 45% Ausbeute
    MS: M = 486 (API+)
  • Beispiel H6.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino] pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 3-Methoxy-propylamin ergab H6.1.3 in 43% Ausbeute
    MS: M = 514 (API+)
  • Beispiel H6.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino] pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 2-Methoxyethylamin ergab H6.1.4 in 47% Ausbeute
    MS: M = 500 (API+)
  • Beispiel H6.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxybutylamino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 3-Hydroxybutylamin ergab H6.1.5 in 13% Ausbeute.
    MS: M = 514 (API+)
  • Beispiel H6.1.6
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.1.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 2,3-Dihydroxypropylamin ergab H6.1.6 in 78% Ausbeute.
    MS: M = 516 (API+)
  • Beispiel H6.1.7
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-(2-dimethylamino-ethyl)thioethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.7)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von 06.1 und 2-(2-Dimethylaminoethyl)thioethylamin ergab H6.1.7 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 573 (ESI+), M = 571 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 2,23 (s, 6H, NCH3), 2,45-2,75 (m, 4H, S(CH2)2N), 2,82 (t, 2H, CH2S), 3,50 (s, 3H, OCH3), 3,68 (q, 2H, CH2-NH), 5,22 (s, 2H, OCH2O), 5,54 (t, 1H, NH), 6,86 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 7,05 (m, 1H, Ar-H), 7,3-7,5 (m, 6H, Ar-H), 8,12 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 10,5 (br, 1H, NH).
  • Beispiel H6.1.8
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-(2-dimethylamino-ethyl)thiopropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 2-(2-Dimethylaminoethyl)thiopropylamin ergab H6.1.8 in 69% Ausbeute.
    MS: M = 587 (ESI+), M = 585 (ESI-).
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 1,95 (Quintett, 2H, C-CH2-C), 2,21 (s, 6H, NCH3), 2,4-2,7 (m, 4H, S(CH2)2N), 2,65 (t, 2H, CH2S), 3,48 (s, 3H, OCH3), 3,58 (q, 2H, NH-CH2), 5,20 (s, 2H, OCH2O), 5,26 (t, 1H, NH), 6,84 (d, 1H, 5-H-Pyrimidin), 7,05 (m, 1H, Ar-H), 7,3-7,5 (m, 6H, Ar-H), 8,08 (d, 1H, 6-H-Pyrimidin), 10,8 (br, 1H, NH).
  • Beispiel H6.1.9
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 4-(2-Aminoethyl)morpholin ergab H6.1.9 in 91% Ausbeute.
    MS: M = 555 (API+), 553 (API-)
  • Beispiel H6.1.10
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-(morpholin-4-yl)propylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 4-(3-Aminopropyl)morpholin ergab H6.1.10 in 90% Ausbeute
    MS: M = 569 (API+), 567 (API-)
  • Beispiel H6.1.11
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-(N-methylpiperazin-1-yl)propylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 1-(3-Aminopropyl)-4-Methylpiperazin ergab H6.1.11 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 582 (API+), 580 (API-)
  • Beispiel H6.1.12
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2(2-dimethylaminoethoxy)ethylemino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.12)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)ethylamin ergab H6.1.12 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 557 (API+), 555 (API-)
  • Beispiel H6.1.13
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.1.13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.1 und 2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)ethylamin ergab H6.1.13 in 79% Ausbeute.
    MS: M = 599 (API+), 597 (API-)
  • Beispiel H6.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.2 ergab H6.2.1 in 43% Ausbeute.
    MS: M = 516 (API+)
  • Beispiel H6.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.2 und 2-Aminoethanol ergab H6.2.2 in 67% Ausbeute
    MS: M = 502 (API+)
  • Beispiel H6.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.2 und 3-Methoxypropylamin ergab H6.2.3 in 65% Ausbeute
    MS: M = 530 (API+)
  • Beispiel H6.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.2 und 2-Methoxyethylamin ergab H6.2.4 in 67% Ausbeute
    MS: M = 516 (API+)
  • Beispiel H6.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.2 und 2,3-Dihydroxypropylamin ergab H6.2.5 in 57% Ausbeute
    MS: M = 532 (API+)
  • Beispiel H6.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.3 ergab H6.3.1 in 4% Ausbeute.
    MS: M = 530 (API+)
  • Beispiel H6.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymelhoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyelhyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.3 und 2-Aminoethanol ergab H6.3.2 in 9% Ausbeute.
    MS: M = 516 (API+)
  • Beispiel H6.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.3 und 3-Methoxy-propylamin ergab H6.3.3 in 8% Ausbeute.
    MS: M = 544 (API+)
  • Beispiel H6.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.3.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.3 und 2-Methoxy-ethylamin ergab H6.3.4 in 4% Ausbeute.
    MS: M = 530 (API+)
  • Beispiel H6.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]-pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.3.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.3 und 2,3-Dihydroxypropylamin ergab H6.3.5 in 7% Ausbeute.
    MS: M = 546 (API+)
  • Beispiel H6.4.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.5 ergab H6.4.1 in 57% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H6.4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.4.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.5 und 2-Aminoethanol ergab H6.4.2 in 48% Ausbeute.
    MS: M = 546 (API+)
  • Beispiel H6.4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.4.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.5 und 3-Methoxy-propylamin ergab H6.4.3 in 65% Ausbeute.
    MS: M = 574 (API+)
  • Beispiel H6.4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.4.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.5 und 2-Methoxy-ethylamin ergab H6.4.4 in 59% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H6.4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[2-hydroxyethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]-pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.4.5)
  • Beispiel H6.5.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[carboxymethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.5.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.6 ergab H6.5.1 in 65% Ausbeute.
    MS: M = 574 (API+)
  • Beispiel H6.5.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[carboxymethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.5.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.6 und 2-Aminoethanol ergab H6.5.2 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H6.5.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[carboxymethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.5.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.6 und 3-Methoxy-propylamin ergab H6.6.3 in 24% Ausbeute.
    MS: M = 588 (API+)
  • Beispiel H6.5.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-[carboxymethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.5.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.6 und 2-Methoxy-ethylamin ergab H6.5.4 in 61% Ausbeute.
    MS: M = 574 (API+)
  • Beispiel H6.5.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-[carboxymethoxy]phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2- [2,3-dihydroxypropyl-amino]-pyrimidin-4-yl-N-H-imidazol (H6.3.5)
  • Beispiel H6.6.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.6.1)
  • Beispiel H6.6.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.6.2)
  • Beispiel H6.6.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.6.3)
  • Beispiel H6.6.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.6.4)
  • Beispiel H6.6.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.6.5)
  • Beispiel H6.7.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.7.1)
  • Beispiel H6.7.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.7.2)
  • Beispiel H6.7.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.7.3)
  • Beispiel H6.7.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.7.4)
  • Beispiel H6.7.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrlmidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.7.5)
  • Beispiel H6.8.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.8.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.9 ergab H6.8.1
    MS: M = 606 (API+)
  • Beispiel H6.8.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-NH-imidazol (H6.8.2)
  • Beispiel H6.8.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-melhoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.8.3)
  • Beispiel H6.8.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.8.4)
  • Beispiel H6.8.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(dimethylphosphinoylmethoxy)phenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.8.5)
  • Beispiel H6.9.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.9.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G6.10 ergab H6.9.1 in 28% Ausbeute.
    MS: M = 562 (API+)
  • Beispiel H6.9.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.9.2)
  • Beispiel H6.9.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.9.3)
  • Beispiel H6.9.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.9.4)
  • Beispiel H6.9.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-methansulfinylphenyl)-4-(3-methoxymethoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H6.9.5)
  • Beispiel H7.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.1.1)
  • Beispiel H7.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.1.2)
  • Beispiel H7.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.1.3)
  • Beispiel H7.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.1.4)
  • Beispiel H7.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.1.5)
  • Beispiel H7.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.2.1)
  • Beispiel H7.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.2.2)
  • Beispiel H7.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.2.3)
  • Beispiel H7.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.2.4)
  • Beispiel H7.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.2.5)
  • Beispiel H7.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxylphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.3.1)
  • Beispiel H7.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.3.2)
  • Beispiel H7.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.3.3)
  • Beispiel H7.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.3.4)
  • Beispiel H7.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.3.5)
  • Beispiel H7.4.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.4.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G7.4 ergab H7.4.1.
    MS: M = 631 (API+)
  • Beispiel H7.4.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.4.2)
  • Beispiel H7.4.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.4.3)
  • Beispiel H7.4.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.4.4)
  • Beispiel H7.4.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-4-(3-[4'-cyanobenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H7.4.5)
  • Beispiel H8.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.1 ergab H8.1.1 in 77% Ausbeute,
    MS: M = 582 (API+)
  • Beispiel H8.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.1 und 2-Aminoethanol ergab H8.1.2 in 46% Ausbeute.
    MS: M = 568 (API+)
  • Beispiel H8.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.1 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H8.1.3 in 84% Ausbeute.
    MS: M = 596 (API+)
  • Beispiel H8.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-melhoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.1 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H8.1.4 in 83% Ausbeute.
    MS: M = 582 (API+)
  • Beispiel H8.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.1 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H8.1.5 in 46% Ausbeute.
    MS: M = 598 (API+)
  • Beispiel H8.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.2 ergab H8.2.1 in 68% Ausbeute.
    MS: M = 596 (API+)
  • Beispiel H8.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.2 und 2-Aminoethanol ergab H8.2.2 in 60% Ausbeute.
    MS: M = 584 (API+)
  • Beispiel H8.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.2 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H8.2.3 in 67% Ausbeute.
    MS: M = 612 (API+)
  • Beispiel H8.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.2 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H8.2.4 in 64% Ausbeute.
    MS: M = 598 (API+)
  • Beispiel H8.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G8.2 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H8.2.5 in 11% Ausbeute.
    MS: M = 612 (API+)
  • Beispiel H8.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.3.1)
  • Beispiel H8.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.3.2)
  • Beispiel H8.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.3.3)
  • Beispiel H8.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxylphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.3.4)
  • Beispiel H8.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-chlorbenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H8.3.5)
  • Beispiel H9.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.1.1)
  • Beispiel H9.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.1.2)
  • Beispiel H9.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.1.3)
  • Beispiel H9.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.1.4)
  • Beispiel H9.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.1.5)
  • Beispiel H9.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.2.1)
  • Beispiel H9.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.2.2)
  • Beispiel H9.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.2.3)
  • Beispiel H9.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.2.4)
  • Beispiel H9.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.2.5)
  • Beispiel H9.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'methoxybenzyloxy]pheny)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.3.1)
  • Beispiel H9.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.3.2)
  • Beispiel H9.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.3.3)
  • Beispiel H9.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.3.4)
  • Beispiel H9.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-[4'-methoxybenzyloxy]phenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H9.3.5)
  • Beispiel H10.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G10.1 ergab H10.1.1 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 496 (API+)
  • Beispiel H10.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G10.1 und 2-Aminoethanol ergab H10.1.2 in 99% Ausbeute.
    MS: M = 482 (API+)
  • Beispiel H10.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.1.3)
  • Beispiel H10.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.1.4)
  • Beispiel H10.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.1.5)
  • Beispiel H10.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.2.1)
  • Beispiel H10.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.2.2)
  • Beispiel H10.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.2.3)
  • Beispiel H10.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.2.4)
  • Beispiel H10.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.2.5)
  • Beispiel H10.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxmethylyphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.3.1)
  • Beispiel H10.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxypPhenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.3.2)
  • Beispiel H10.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.3.3)
  • Beispiel H10.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.3.4)
  • Beispiel H10.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-allyloxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H10.3.5)
  • Beispiel H11.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 ergab H11.1.1 in 49% Ausbeute.
    MS: M = 476 (API+)
  • Beispiel H11.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-Aminoethanol ergab H11.1.2 in 40% Ausbeute, Smp. 129-134°C
    MS: M = 462 (API+)
  • Beispiel H11.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H11.1.3 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 490 (API+)
  • Beispiel H11.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H11.1.4 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 476 (API+)
  • Beispiel H11.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H11.1.5 in 86% Ausbeute.
    MS: M = 492 (+)
  • Beispiel H11.1.6
  • (R)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H11.1.6 in 47% Ausbeute.
    MS: M = 492 (API+)
  • Beispiel H11.1.7
  • (S)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-bromphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.7)
  • Beispiel H11.1.8
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[4-hydroxybutylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.8)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 4-Amino-1-butanol ergab H11.1.8 in 52% Ausbeute.
    MS: M = 488 (API+)
  • Beispiel H11.1.9
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[5-hydroxypentylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.9)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 5-Amino-1-pentanol ergab H11.1.9 in 53% Ausbeute, Smp. 188-194°C.
    MS: M = 504 (API+)
  • Beispiel H11.1.10
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxy-2,2-dimethylpropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.10)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 3-Amino-2,2-dimethyl-1-propanol ergab H11.1.10 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 504 (API+)
  • Beispiel H11.1.11
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxybutylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.11)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und (rac)-4-Amino-2-butanol ergab H11.1.11 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 490 (API+)
  • Beispiel H11.1.12
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxy-1-phenylpropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.12)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und (rac)-3-Amino-3-phenyl-1-propanol ergab H11.1.12 in 31% Ausbeute, Smp. 129-134°C
    MS: M = 552 (API+)
  • Beispiel H11.1.13
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-tert-butyloxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.13)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-tert-Butyloxyethylamin ergab H11.1.13 in 84% Ausbeute.
    MS: M = 518 (API+)
  • Beispiel H11.1.14
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.14)
  • Eine Lösung von 30 mg (0,06 mmol) G11.1 wurde in einen Autoklaven gegeben und 10 ml flüssiger Ammoniak wurden hinzugefügt. Nach 20 h bei 40°C wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an SiGel (Dichlormethan/methanolischer Ammoniak 95:5) gereinigt. Ausbeute: 17 mg (64%) H11.1.14.
    MS: M = 418 (API+)
  • Beispiel H11.1.15
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(2-tert-butyloxycarbonyl-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.15)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und N-BOC-Ethylendiamin ergab H11.1.15 in 81% Ausbeute.
    MS: M = 561 (API+)
  • Beispiel H11.1.16
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(3-tert-butyloxycarbonyl-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.16)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und N-BOC-1,3-Diaminopropan ergab H11.1.16 in 81% Ausbeute.
    MS: M = 575 (API+)
  • Beispiel H11.1.17
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(4-tert-butyloxycarbonyl-aminobutyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.17)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und N-BOC-1,4-Diaminobutan ergab H11.1.17 in 75% Ausbeute.
    MS: M = 589 (API+)
  • Beispiel H11.1.18
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.18)
  • Aus H11.1.15 durch Behandlung mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur über Nacht. Isoliert als Trifluoracetat in 63% Ausbeute.
    MS: M = 461 (API+)
  • Beispiel H11.1.19
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(3-aminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.19)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H11.1.18 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von H11.1.16 ergab H11.1.19 in 82% Ausbeute.
    MS: M = 475 (API+)
  • Beispiel H11.1.20
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(4-aminobutyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.20)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H11.1.1.18 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von H11.1.17 ergab H11.1.20 in 26% Ausbeute.
    MS: M = 489 (API+)
  • Beispiel H11.1.21
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(2-N,N-dimethylaminoethyl)-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.21)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und N,N-Dimethylethylendiamin ergab H11.1.21 in 69% Ausbeute, Smp. 109-119°C
    MS: M = 489 (API+)
  • Beispiel H11.1.22
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(3-N,N-dimethylaminopropyl)amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.22)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und N,N-Dimethyl-1,3-diaminopropan ergab H11.1.22 in 67% Ausbeute, Smp. 98-113°C
    MS: M = 503 (API+)
  • Beispiel H11.1.23
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(pyrrolidin-1-yl)propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.23)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin ergab H11.1.23 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 529 (API+)
  • Beispiel H11.1.24
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(morpholin-4-yl)propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.24)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 4-(3-Aminopropyl)morpholin ergab H11.1.24 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 545 (API+)
  • Beispiel H11.1.25
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.25)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 1-(3-Aminopropyl)-4-methylpiperazin ergab H11.1.25 in 69% Ausbeute, Smp. 113-118°C
    MS: M = 558 (API+)
  • Beispiel H11.1.26
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(tert-butylcarboxy)methylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.26)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und tert-Butyl-2-aminoacetat ergab H11.1.26 in 18% Ausbeute.
    MS: M = 532 (API+)
  • Beispiel H11.1.27
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(tert-butylcarboxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.27)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und tert-Butyl-3-aminopropionat ergab H11.1.27 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 546 (API+)
  • Beispiel H11.1.28
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(tert-butylcarboxy)propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.28)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und tert-Butyl-4-aminobutyrat ergab H11.1.28 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H11.1.29
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(R)-1-(tert-butylcarboxy)propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.29)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und tert-Butyl-2-aminobutyrat ergab H11.1.29 in 47% Ausbeute.
    MS: M = 560 (API+)
  • Beispiel H11.1.30
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[carboxymethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.30)
  • Aus H11.1.26 mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur über Nacht.
    MS: M = 476 (API+)
  • Beispiel H11.1.31
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-carboxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.31)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H11.1.29 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von H11.1.27 ergab H11.1.31.
    MS: M = 490 (API+)
  • Beispiel H11.1.32
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-carboxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.32)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H11.1.29 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von H11.1.28 ergab H11.1.32.
    MS: M = 504 (API+)
  • Beispiel H11.1.33
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(R)-1-carboxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.33)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H11.1.29 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von H11.1.29 ergab H11.1.29.
    MS: M = 504 (API+)
  • Beispiel H11.1.34
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(2-aminoethoxy)ethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.34)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-(2-Aminoethoxy)ethylamin ergab H11.1.34 in 30% Ausbeute.
    MS: M = 505 (API+)
  • Beispiel H11.1.35
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(2-N,N-dimethylaminopropoxy)propylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.35)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-(2-N,N-Dimethylaminoethoxy)ethylamin ergab H11.1.35 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 561 (API+)
  • Beispiel H11.1.36
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)thioethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.36)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H11.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)thioethylamin ergab H11.1.36 in 79% Ausbeute.
    MS: M = 549 (API+), 547 (API-)
  • Beispiel H11.1.37
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)thioethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.37)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)thioethylamin ergab H11.1.37 in 87% Ausbeute.
    MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
  • Beispiel H11.1.38
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(2-N,N-dimethylaminoethyl)thiopropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.38)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 3-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)thiopropylamin ergab H11.1.38 in 62% Ausbeute.
    MS: M = 563 (API+), 561 (API-)
  • Beispiel H11.1.39
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(3-N,N-dimethylaminopropyl)thiopropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.39)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 3-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)thiopropylamin ergab H11.1.39 in 68% Ausbeute.
    MS: M = 577 (API+), 575 (API-)
  • Beispiel H11.1.40
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(3-methylthiophen-2-yl)methylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.40)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 und 2-Aminomethyl-3-methylthiophen ergab H11.1.40 in 40% Ausbeute.
    MS: M = 528 (API+)
  • Beispiel H11.1.41
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(thiophen-2-yl)ethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.41)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 2-(Thiophen-2-yl)ethylamin ergab H11.1.41 in 74% Ausbeute.
    MS: M = 528 (API+)
  • Beispiel H11.1.42
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[(furan-3-yl)methylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.42)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 3-Aminomethylfuran ergab H11.1.42 in 45% Ausbeute.
    MS: M = 498 (API+)
  • Beispiel H11.1.43
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.43)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethylamin ergab H11.1.43 in 49% Ausbeute.
    MS: M = 513 (API+)
  • Beispiel H11.1.44
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-(1,2,4-triazol-3-yl)propylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.1.44)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.1 3-(1,2,4-Triazol-3-yl)propylamin ergab H11.1.44 in 81% Ausbeute.
    MS: M = 527 (API+)
  • Beispiel H11.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.2.1)
  • Beispiel H11.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.2.2)
  • Beispiel H11.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.2.3)
  • Beispiel H11.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.2.4)
  • Beispiel H11.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.2.5)
  • Beispiel H11.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G11.3 ergab H11.3.1 in 13% Ausbeute.
    MS: M = 506 (API+), 504 (API-)
  • Beispiel H11.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.3.2)
  • Beispiel H11.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.3.3)
  • Beispiel H11.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.3.4)
  • Beispiel H11.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H11.3.5)
  • Beispiel H12.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.1.1)
  • Beispiel H12.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylanino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.1.2)
  • Beispiel H12.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.1.3)
  • Beispiel H12.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.1.4)
  • Beispiel H12.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.1.5)
  • Beispiel H12.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.2.1)
  • Beispiel H12.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.2.2)
  • Beispiel H12.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.2.3)
  • Beispiel H12.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.2.4)
  • Beispiel H12.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.2.5)
  • Beispiel H12.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.3.1)
  • Beispiel H12.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.3.2)
  • Beispiel H12.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.3.3)
  • Beispiel H12.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.3.4)
  • Beispiel H12.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H12.3.5)
  • Beispiel H13.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.1.1)
  • Beispiel H13.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.1.2)
  • Beispiel H13.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.1.3)
  • Beispiel H13.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.1.4)
  • Beispiel H13.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.1.5)
  • Beispiel H13.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.2.1)
  • Beispiel H13.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.2.2)
  • Beispiel H13.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.2.3)
  • Beispiel H13.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.2.4)
  • Beispiel H13.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.2.5)
  • Beispiel H13.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.3.1)
  • Beispiel H13.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.3.2)
  • Beispiel H13.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.3.3)
  • Beispiel H13.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.3.4)
  • Beispiel H13.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H13.3.5)
  • Beispiel H14.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.1 ergab H14.1.1 in 68% Ausbeute.
    MS: M = 564 (API+)
  • Beispiel H14.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.1 und 2-Aminoethanol ergab H14.1.2 in 73% Ausbeute.
    MS: M = 550 (API+)
  • Beispiel H14.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.1.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.1 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H14.1.3 in 80% Ausbeute.
    MS: M = 578 (API+)
  • Beispiel H14.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.1.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.1 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H14.1.4 in 67% Ausbeute.
    MS: M = 564 (API+)
  • Beispiel H14.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.1 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H14.1.5 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 580 (API+)
  • Beispiel H14.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.2 ergab H14.2.1 in 58% Ausbeute. MS: M = 580 (API+)
  • Beispiel H14.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.2 und 2-Aminoethanol ergab H14.2.2 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 566 (API+)
  • Beispiel H14.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.2 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H14.2.3 in 77% Ausbeute.
    MS: M = 594 (API+)
  • Beispiel H14.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyoxy-4-fluorpheny)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.2 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H14.2.4 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 580 (API+)
  • Beispiel H14.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.2 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H14.2.5 in 48% Ausbeute.
    MS: M = 596 (API+)
  • Beispiel H14.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.3 ergab H14.3.1 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 594 (API+)
  • Beispiel H14.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.3 und 2-Aminoethanol ergab H14.3.2 in 39% Ausbeute.
    MS: M = 580 (API+)
  • Beispiel H14.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.3 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H14.3.3 in 24% Ausbeute.
    MS: M = 608 (API+)
  • Beispiel H14.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.3.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.3 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H14.3.4 in 60% Ausbeute.
    MS: M = 594 (API+)
  • Beispiel H14.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-fluorphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H14.3.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G14.3 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H14.3.5 in 49% Ausbeute.
    MS: M = 610 (API+)
  • Beispiel H15.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.1.1)
  • Beispiel H15.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.1.2)
  • Beispiel H15.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.1.3)
  • Beispiel H15.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.1.4)
  • Beispiel H15.1.5
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.1.5)
  • Beispiel H15.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.2.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.2 ergab H15.2.1 in 71% Ausbeute.
    MS: M = 576 (API+)
  • Beispiel H15.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.2.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.2 und 2-Aminoethanol ergab H15.2.2 in 76% Ausbeute.
    MS: M = 562 (API+)
  • Beispiel H15.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.2.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.2 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H15.2.3 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 590 (API+)
  • Beispiel H15.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.2.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.2 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H15.2.4 in 70% Ausbeute.
    MS: M = 576 (API+)
  • Beispiel H15.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.2.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.2 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H15.2.5 in 53% Ausbeute.
    MS: M = 592 (API+)
  • Beispiel H15.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.3.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.3 ergab H15.3.1 in 58% Ausbeute.
    MS: M = 590 (API+)
  • Beispiel H15.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.3.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.3 und 2-Aminoethanol ergab H15.3.2 in 45% Ausbeute.
    MS: M = 576 (API+)
  • Beispiel H15.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[3-methoxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.3.3)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.3 und 3-Methoxy-1-aminopropan ergab H15.3.3 in 27% Ausbeute.
    MS: M = 604 (API+)
  • Beispiel H15.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2-methoxyethyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.3.4)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.3 und 2-Methoxy-1-aminoethan ergab H15.3.4 in 60% Ausbeute.
    MS: M = 590 (API+)
  • Beispiel H15.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-benzyloxy-4-methylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H15.3.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G15.3 und (rac)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H15.3.5 in 55% Ausbeute.
    MS: M = 606 (API+)
  • Beispiel H16.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.1.1)
  • Beispiel H16.1.2
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.1.2)
  • Beispiel H16.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.1.3)
  • Beispiel H16.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.1.4)
  • Beispiel H16.1.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.1.5)
  • Beispiel H16.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.2.1)
  • Beispiel H16.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.2.2)
  • Beispiel H16.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.2.3)
  • Beispiel H16.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.2.4)
  • Beispiel H16.2.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.2.5)
  • Beispiel H16.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.3.1)
  • Beispiel H16.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.3.2)
  • Beispiel H16.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.3.3)
  • Beispiel H16.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.3.4)
  • Beispiel H16.3.5
  • (rac)-2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-methylthiophenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H16.3.5)
  • Beispiel H17.1.1
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenyphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.1.1)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G17.1 ergab H17.1.1 in 69% Ausbeute.
    MS: M = 464 (API+)
  • Beispiel H17.1.2
  • 2(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.1.2)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G17.1 und 2-Aminoethanol ergab H17.1.2 in 71% Ausbeute.
    MS: M = 450 (API+)
  • Beispiel H17.1.3
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[3-mothoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.1.3)
  • Beispiel H17.1.4
  • 2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2-methoxyethylamino]-pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.1.4)
  • Beispiel H17.1.5
  • (R)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.1.5)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G17.1 und (R)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H17.1.5 in 61% Ausbeute.
    MS: M = 480 (API+)
  • Beispiel H17.1.6
  • (S)-2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropyl-amino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.1.6)
  • Eine analoge Reaktion zu der in Beispiel H1.1.1 beschriebenen Reaktion, aber ausgehend von G17.1 und (S)-2,3-Dihydroxypropylamin ergab H17.1.6 in 63% Ausbeute.
    MS: M = 480 (API+)
  • Beispiel H17.2.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropyamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazo (H17.2.1)
  • Beispiel H17.2.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.2.2)
  • Beispiel H17.2.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.2.3)
  • Beispiel H17.2.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2-metoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.2.4)
  • Beispiel H17.2.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.2.5)
  • Beispiel H17.3.1
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[3-hydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.3.1)
  • Beispiel H17.3.2
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2-hydroxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.3.2)
  • Beispiel H17.3.3
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[3-methoxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.3.3)
  • Beispiel H17.3.4
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2-metoxyethylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H17.3.4)
  • Beispiel H17.3.5
  • 2-(2,6-Dichlor-4-hydroxymethylphenyl)-4-(3-acetylenylphenyl)-5-(2-[2,3-dihydroxypropylamino]pyrimidin-4-yl)-N-H-imidazol (H117.3.5)
  • Beispiel J: c-met-Autoaktivierungs-Kinase-Assay (AKA)
  • Assayprinzip
  • C-met ist eine typische Tyrosinkinase, die an der Metastasierung, Proliferation/Apoptose und Angiogenese von Tumoren beteiligt ist. Bei dem Assay handelt es sich um einen ELISA-Assay zur Messung der Phosphorylierung von c-met unter Verwendung eines Phosphotyrosin-spezifischen Antikörpers.
  • Zelllysat von humanem Colonadenokarzinom HT29, dessen hoher Anteil an c-met bekannt ist, wird an die Wells einer Mikrotiterplatte (MTP) über einen Anti-hHGF-Rezeptor-Antikörper (Anti-hHGFR) gebunden. Die ATP-Phosphorylierung von c-met wird in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen nachgewiesen, wobei Anti-Phosphotyrosin-Maus-IgG und ein POD-markiertes Ziege-Anti-Maus-IgG-Detektionssystem verwendet werden. Unter Verwendung des klassischen POD-Substrats TMB wird eine Absorption bei 450 nm/620 nm verwendet, um die enzymatische Aktivität zu berechnen.
  • Materialien:
    • Platten: 96-Well-Polystyrolplatten (NUNC) Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatten
    • Zelllinie/Lysat: HT29 (ATCC HTB-38), humanes Colonadenokarzinom (Konfluenz: 2,5 × 105 Zellen/cm2), werden mit PBS gewaschen und mit Lysepuffer für 10 min auf Eis inkubiert. Der Überstand wird gesammelt und mit TBS verdünnt. Das Lysat wird in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei -80°C gelagert.
    • Reagenzien (alle Arbeitslösungen werden bei 4°C gehalten, wenn nicht anders angegeben): Anti-hHGFR-Detektionsstammlbsung: 50 μg/ml (R&D Systems, Katalog Nr. BAF 358) Antikörperendkonzentration: 1 μg/ml
    • p-Tyr (PY99) Maus-Stammlösung: 200 μg/ml (Santa Cruz Biotechnology, monoklonaler IgG2b Katalog Nr. SC-7020) Endkonzentration: 0,2 μg/ml Ziege-Anti-Maus-IgG: 2 ml (BIO RAD, Katalog Nr. 170-6516) (H+L)-HRP-Konjugat; Endkonzentration: 1:2000
    • Blockierungsreagenz: Roche Diagnostics GmbH, Katalog Nr. 1112589 für ELISA, verdünnt 1:10 in TBS
    • ATP: Adenosin-5'-triphosphat, Stammlösung 10 mM, Stammlösung 10 mM (Roche Diagnostics GmbH, Katalog Nr. 127531) Endkonzentration: 40 μM
    • TBS: Tris-gepufferte Saline, 50 mM TRIS pH 7,5 (Roche Diagnostics GmbH, Katalog Nr. 708976), 150 mM NaCl (SIGMA, Katalog Nr. S-3014)
    • Waschpuffer TBS-T: Tris-gepufferte Saline, 50 mM TRIS pH 7,5 150 mM NaCl, enthaltend 0,5% Tween 20
    • Kinasepuffer: Tris-gepufferte Saline, 50 mM TRIS pH 7,5, 100 mM NaCl, 60 mM MgCl2 (SIGMA Chemical Company, Katalog Nr. M-1028)
    • Lysepuffer: 50 mM TRIS pH 7,5 enthaltend 1% Nonidet P40 (Roche Diagnostics GmbH, Katalog Nr. 1754599) 0,5% Desoxycholinsäure (SIGMA Chemical Company, Katalog Nr. D-6750) Endkonzentration: 1 mM 1 mM PMSF-Stammlösung 70 mM (Diagnostics GmbH, Katalog Nr. 837091 40 μl/ml Complete (Roche Diagnostics GmbH, Katalog Nr. 1836145) Endkonzentration: 40 μl/ml
    • TMB: Tetramethylbenzidin (Intergen Company, Katalog Nr. 91000)
    • Proben: 10 mM in DMSO (gelagert bei -20°C) auf Raumtemperatur aufgetaut
  • Vorgehensweise:
    • 1. Zugabe von 50 μl Anti-hHGFR-Detektionsantikörper in Blockierungsreagenz zu der Assay Platte (Endkonzentration 1 μg/ml), Inkubieren der Assayplatte für 60 min bei Raumtemperatur auf einem MTP-Schüttler.
    • 2. Entfernen der Anti-hHGFR-Detektionsantikörper-Lösung von der Assayplatte.
    • 3. Zugeben von 250 μl Blockierungsreagenz pro Well zu der Assayplatte, Inkubieren der Assayplatte für 20 h, bei 4°C.
    • 4. Entfernen des Blockierungsreagenzes von der Assayplatte.
    • 5. Zugeben von 50 μl HT29-Lysat, Inkubieren der Assayplatte für 180 min bei 4°C auf einem MTP-Schüttler.
    • 6. Waschen der Assayplatte mit 2 × 200 μl TBS-Puffer pro Well.
    • 7. Zugeben von 40 μl 0,2% DMSO in Kinasepuffer zu der Assayplatte.
    • 8. Zugeben von 40 μl Probenlösung (gelöst in Kinasepuffer – Endkonzentration 22,5 μM).
    • 9. Verdünnen der Proben (Verhältnis 1:3) in MTP.
    • 10. Zugeben von 10 ml ATP gelöst in Kinasepuffer (200 μM) zu den Proben (Endkonzentration 40 μM ATP) Positivkontrolle: Zugeben von 40 μl Kinasepuffer plus 10 μl 200 μM ATP. Negativkontrolle: Zugeben von 40 μl Kinasepuffer plus 10 μl Kinasepuffer ohne ATP. Inkubieren der Assayplatte für 60 min bei Raumtemperatur auf einem MTP-Schüttler.
    • 11. Waschen der Assayplatte mit 2 × 200 μl TBS-Puffer und 2 × 200 μl Blockierungsreagenz pro Well.
    • 12. Zugeben von 50 μl P-Tyr (PY99) monoklonalem Maus-IgG2b in Blockierungsreagenz (Endkonzentration 200 ng/ml) zu der Assayplatte, Inkubieren der Assayplatte über Nacht bei 4°C auf einem MTP-Schüttler.
    • 13. Waschen der Assayplatte mit 2 × 200 μl TBS-Puffer und 2 × 200 μl Blockierungsreagenz pro Well.
    • 14. Zugeben von 50 μl Ziege-Anti-Maus-IgG (H+L)-HRP-Konjugat in Blockierungsreagenz (Verhältnis 1:2000), Inkubieren der Assayplatte für 60 min bei Raumtemperatur auf einem MTP-Schüttler.
    • 15. Waschen der Assayplatte mit 6 × 200 μl TBS-T-Puffer pro Well.
    • 16. Zugeben von 50 μl TMB-Lösung, Inkubieren für 30 min bei Raumtemperatur auf einem MTP-Schüttler, Zugeben von 25 μl 1M H2SO4.
    • 17. Messung der optischen Dichte (E) bei 450 nm/620 nm.
    • 18. Berechnen der prozentualen Hemmung als: 1-[(EProbe – ENegativ-Kontrolle)/(EPositiv-Kontrolle – ENegativ-Kontrolle) × 100]
  • Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen bei der Untersuchung in dem obigen Assay typischerweise IC50-Werte für die Kinase-Hemmung im Bereich von etwa 1 nM bis etwa 10 μM. Beispiel K: Tabletten-Formulierung (nasse Granulierung)
    Element Bestandteile mg/Kapsel
    1. Verbindung der Formel (I) 5 25 100 500
    2. Lactose wasserfrei DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. Mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Vermischen der Elemente 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen des Granulats bei 50°C.
    • 3. Passieren des Granulats durch eine geeignete Mahlausrüstung.
    • 4. Hinzufügen von Element 5 und Vermischen für 3 Minuten; Pressen mit einer geeigneten Presse.
  • Beispiel L: Kapsel-Formulierung
    Element Bestandteile mg/Kapsel
    1. Verbindung der Formel (I) 5 25 100 500
    2. wässrige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren
    • 1. Vermischen der Elemente 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Hinzufügen der Elemente 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.
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Claims (15)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01840001
    worin X Wasserstoff; OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2 oder eine Gruppe A1-Q ist; A1 eine C1-C3-Alkylen-Gruppe bedeutet; Q OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2; NR3R4; NHCH2CH2NR3R4 oder Halogen ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Dimethylphosphonylmethyl; 2,3-Epoxy-1-propyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxy-methyl; 2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-ylmethyl oder eine Gruppe A1-Q1 ist; Q1 C1-C2-Alkoxy; Cyano; Carboxyl; C1-C6-Alkoxycarbonyl; Carboxamid; -CO-NR3R4; C1-C6-Alkylsulfanyl; C1-C6-Alkylsulfenyl; C1-C6-Alkylsulfonyl bedeutet, und dann, wenn A1 eine 1,2-Ethylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe bedeutet Q1 Hydroxy oder NR3R4 ist; R2 C1-C6-Alkyl; Dimethylphosphonylmethyl; 2,3-Epoxy-1-propyl; 2,3-Dihydroxy-1-propyl; 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder A1-Q1 ist; R3, R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C1-C6-Alkyl oder zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O; Y Wasserstoff oder eine Gruppe A2-R ist; A2 C1-C5-Alkylen ist, welches gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl; Phenyl oder mit Hydroxy substituiert sein kann; R Hydroxy; lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy; Amino; Dimethylamino; Diethylamino; t-Butyloxycarbonylamino; Carboxyl; C1-C6-Alkoxycarbonyl; Triazolyl; Cyano; Piperidino; 1-Pyrrolidinyl; Morpholino; 4-Methylpiperazin-1-yl; O-A1-NR3R4; S-A1-NR3R4; 4-Carboxyphenyl; Furan-3-yl; Thiophen-2-yl oder 3-Methylthiophen-2-yl bedeutet; Z ein oder zwei Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen; Hydroxy; Allyloxy; Methyl; C1-C5-Alkoxy; Methoxymethoxy; (2-Methoxyethoxy)methyloxy; Methylthio; Ethoxymethoxy; Methylendioxy; Ethinyl; Trimethylsilylethinyl und Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy; Cyano; Nitro; Methylendioxy; Carboxy oder Ethoxy.; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Alkylgruppen in Bezug auf R1, R2, R3, R4 und A2 Methyl, Ethyl oder Propyl sind; Alkoxygruppen in Bezug auf Q1, R und Z Methoxy, Ethoxy oder Isopropyloxy sind; Ringsysteme, die aus R3 und R4 zusammen gebildet sind 1-Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholin- oder 4-Methylpiperazin-1-yl bedeuten; X = A1-Q -CH2OH oder -CH2-CH2-OH bedeutet; X = -O-A1-Q1 -O-CH2-CH2-OH; -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CN ist; Y = A2-R 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; 2-Methoxyethyl; 3-Methoxypropyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (R)-3- Hydroxybutyl; (S)-3-Hydroxybutyl; 2-Morpholinoethyl; 3-Morpholinopropyl; (CH2)3COOH; 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl; 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl; 3-Hydroxy-1-phenylpropyl; 3-tert-Butyloxyethyl; 2-Aminoethyl; 3-Aminopropyl; 4-Aminobutyl; 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl; 3-(N,N-Dimethylamino)propyl; 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl; CH2COOH; (CH2) 2COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)3COOC(CH3)3; (CH2)2-N-COOC(CH3)3; (CH2)3-N-COOC(CH3)3; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2; (1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl oder 3-(1,2,4-Triazol-3-yl)propyl ist; und wobei der Substituent X sich in der 4-Position des Phenylrings befindet, wohingegen der Substituent Z sich in der 3- oder 4- Position befindet, mit der Maßgabe, dass dann, wenn Z Benzyloxy oder eine substituierte Benzyloxygruppe bedeutet, Z sich in der 3-Position befindet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Chlor; 4-Chlor; 3-Brom; 3-Iod, 3-Ethinyl; 3-Methoxymethoxy; 3-(2-Methoxyethoxy)methyloxy; 3-Methylthio; 3-Ethoxymethoxy; 3,4-Methylendioxy; 3-Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy; Cyano; Nitro; Methylendioxy; Carboxy oder Ethoxy.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3 oder eine Gruppe CH2-Q ist; Q OH; NR3R4 oder NHCH2CH2NR3R4 ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Dimethylphosphonylmethyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxymethyl; 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder eine Gruppe A1-Q ist; A1 eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Gruppe bedeutet; Q1 Cyano; Carboxyl; Carboxamid; -CO-NR3R4 ist, und dann, wenn A1 eine 1,2-Ethylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe bedeutet, Q1 auch Hydroxy oder NR3R4 sein kann; R3,R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Methyl; Ethyl; 2-Morpholinoethyl oder zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O; Y 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; 2-Methoxyethyl; 3-Methoxypropyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (R)-3-Hydroxybutyl; (S)-3-Hydroxybutyl; 3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl; 2-Morpholinoethyl; 3-Morpholinopropyl; 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl; 3-Hydroxy-1-phenylpropyl; 2-Aminoethyl; 3-Aminopropyl; 4-Aminobutyl; 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl; 3-(N,N-Dimethylamino)-propyl; 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl; CH2COOH; (CH2)2COOH; (CH2)3COOH; CH(C2H5)COOH; (CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-O-(CH2)2-NH2; (CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2; (CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2; (CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2; oder (CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2 ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Chlor; 4-Chlor; 3-Brom; 3-Iod, 3-Ethinyl; 3-Methoxymethoxy; oder; 3-Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy; Cyano; Nitro; Methylendioxy; Carboxy oder Ethoxy; wobei der Substituent X sich in der 4-Position des Phenylrings befindet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff; OR1; (SO)CH3; (SO2)CH3 oder eine Gruppe CH2-Q ist; Q OH; NR3R4 oder NHCH2CH2NR3R4 ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Dimethylphosphonylmethyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxymethyl; oder eine Gruppe A1-Q ist; A1 eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Gruppe bedeutet; Q1 Cyano; Carboxyl bedeutet, und dann, wenn A1 eine 1,2-Ethylen- oder 1,3-Propylen-Gruppe bedeutet auch Hydroxy oder NR3R4 sein kann; R3,R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Methyl; Ethyl; oder zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O; Y 2-Hydroxyethyl; 3-Hydroxypropyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 2-Morpholinoethyl; 3-Morpholinopropyl; 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl; 2-Aminoethyl; 3-Aminopropyl; 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl; 3-(N,N-Dimethylamino)propyl oder 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 3-Chlor; 4-Chlor; 3-Brom; 3-Iod, 3-Ethinyl; 3-Methoxymethoxy oder 3-Benzyloxy, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Methoxy oder Cyano; und wobei der Substituent X sich in der 4-Position des Phenylrings befindet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, welche in den Beispielen H1.1.1 bis H17.3.5 wiedergegeben ist.
  7. Optisches Isomer oder Tautomer einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 01880001
    worin X OR1; SR2; (SO)R2; (SO2)R2 oder CH2-Q ist; Q OR1; SR2; SOR2; SO2R2; NR3R4; NH-CH2CH2NR3R4 oder Halogen bedeutet; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Dimethylphosphonylmethyl; (R)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; (S)-2,3-Dihydroxy-1-propyl; 1,3-Dihydroxy-2-propyl; 3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-1-propyl; 2-Methoxyethoxymethyl; 2,2-Dimethyl-1,3-Dioxolan-4-ylmethyl; Trifluormethylsulfonyl; Trimethylsilanyl; Triisopropylsilanyl; t-Butyldimethylsilanyl; Phenyldimethylsilanyl; 1,3-Di-t-butyldimethylsilanyloxy-2-propyl; 3-t-Butyldimethylsilanyloxy-2-t-butyldimethylsilanyloxymethyl-1-propyl oder eine Gruppe A1-Q1 ist; A1 eine Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe bedeutet; Q1 Cyano; Carboxyl; COOCH3; COOCH2CH3 bedeutet; R2 C1-C6-Alkyl; CH2-COO-CH2-CH3; Dimethylphosphonylmethyl; 2,3-Epoxy-1-propyl; 2,3-Dihydroxy-1-propyl; 2-Hydroxy-1-ethyl; 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl oder A1-Q1 ist; R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Methyl; Ethyl; 2-Morpholinoethyl oder zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus N oder O; unter der Maßgabe, dass X = OR1 nicht OH oder O-Allyl ist.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 01890001
    oder (VII)
    Figure 01900001
    gekennzeichnet durch Oxidation der Sulfid-Gruppe der durch die allgemeine Formel (V) beschrieben Thioether,
    Figure 01900002
    welche durch N-Deoxygenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden
    Figure 01900003
    wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 8 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 01910001
    erhalten werden, und wobei die Substituenten X und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch Erwärmen einer Verbindung der. allgemeinen Formel (VI) oder (VII) nach Anspruch 9 mit einem Amin Y-NH2 und anschließende Isolierung der Verbindung; wobei die Substituenten X, Y und Z die in einem der Ansprüche 1 bis 5 angegebene Bedeutung haben.
  11. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd und 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, gekennzeichnet durch die Metallierung von geschütztem 2,4-Dichlorphenol oder 3,5- Dichlorphenol mit einer Lithium-Base, anschließende Umsetzung mit einem Ester oder Amid der Ameisensäure, und Entschützen und Isolierung der Verbindungen.
  12. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-3-hydroxymethylbenzaldehyd und 2,6-Dichlor-4-hydroxymethylbenzaldehyd, gekennzeichnet durch die Metallierung von geschütztem 2,4-Dichlorbenzylalkohol oder 3,5-Dichlorbenzylalkohol mit einer Lithium-Base, anschließende Umsetzung mit einem Ester oder Amid der Ameisensäure, Entschützen mit einer Säure oder einem Fluoridsalz und Isolierung der Verbindungen.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als aktiven Bestandteil und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthält.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die durch c-met Kinase vermittelt werden.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
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