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DE60313472T2 - Pyrrolidindion-substituierte piperidin-phthalazone als pde4-inhibitoren - Google Patents

Pyrrolidindion-substituierte piperidin-phthalazone als pde4-inhibitoren Download PDF

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DE60313472T2
DE60313472T2 DE60313472T DE60313472T DE60313472T2 DE 60313472 T2 DE60313472 T2 DE 60313472T2 DE 60313472 T DE60313472 T DE 60313472T DE 60313472 T DE60313472 T DE 60313472T DE 60313472 T2 DE60313472 T2 DE 60313472T2
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DE
Germany
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compounds
formula
alkoxy
salts
dione
Prior art date
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DE60313472T
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DE60313472D1 (de
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Geert Jan Sterk
Armin Hatzelmann
Johannes Barsig
Degenhard Marx
Hans-Peter Kley
Johannes A. Dr. Christiaans
Wiro M. Menge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Nycomed GmbH
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Publication date
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Description

  • Gebiet der Anwendung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, welche in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Bekannter technischer Hintergrund
  • Die internationalen Patentanmeldungen WO98/31674 (= USP 6 103 718 ), WO99/31071 , WO99/31090 , WO99/47505 (= USP 6 255 303 ), WO01/19818 , WO01/30766 , WO01/30777 , WO01/94319 , WO02/064584 , WO02/085885 und WO02/085906 offenbaren Phthalazinonderivate mit PDE4-inhibitorischen Eigenschaften. In der internationalen Patentanmeldung WO94/12461 und in der europäischen Patentanmeldung EP 0 763 543 sind 3-Aryl-pyridazin-6-on- und Arylalkyl-diazinon-Derivate als selektive PDE4-Inhibitoren beschrieben. Die internationale Patentanmeldung WO93/07146 (= USP 5 716 954 ) offenbart Benzo- und Pyridopyridazinon- und Pyridazinthionverbindungen mit PDE4-inhibitorischer Aktivität.
  • Im "Journal of Medicinal Chemistry", Bd. 33, Nr. 6, 1990, S. 1 735-1 741, sind 1,4-Bis(3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)benzol-Derivate als potente Phosphodiesterase-Inhibitoren und -Inodilatoren beschrieben. Im "Journal of Medicinal Chemistry", Bd. 45, Nr. 12, 2002, S. 2 520-2 525, 2 526-2 533, und im Bd. 44, Nr. 16, 2001, S. 2 511-2 522 und S. 2 523-2 535, sind Phthalazinonderivate als selektive PDE4-Inhibitoren beschrieben.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun herausgefunden, dass Piperidinderivate, welche nachfolgend detaillierter beschrieben werden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
  • Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel 1
    Figure 00020001
    worin
    R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
    R3 ein Phenylderivat der Formel (a) oder (b) bedeutet
    Figure 00020002
    worin
    R4 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
    R5 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
    R6 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
    R7 1-4C-Alkyl bedeutet und
    R8 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
    oder worin
    R7 und R8 gemeinsam und einschließlich der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist,
    R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet,
    wobei
    R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet,
    n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Wenn R1 und R2 zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, dann sind die Kohlenstoffatome in den Positionen 6 und 7 in dem Hexahydrophthalazinon-Ringsystem der Verbindungen der Formel 1 aneinander über eine Doppelbindung verbunden (→ Tetrahydrophthalazinon-Ringsystem).
  • 1-4C-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind die Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und Methylreste.
  • 1-4C-Alkoxy ist ein Rest, welcher zusätzlich zu dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält. Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche in diesem Kontext erwähnt werden können, sind zum Beispiel die Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxy-, Propoxy-, Iso-Propoxy-, Ethoxy- und Methoxyreste. Bevorzugt sind die Methoxy- und Ethoxyreste.
  • 1-4C-Alkoxy, welches vollständig oder überwiegend durch Fluor substituiert ist, ist zum Beispiel der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy, der Trifluormethoxyund der Difluormethoxyrest, wobei der Difluormethoxyrest bevorzugt ist. "Überwiegend" in diesem Zusammenhang bedeutet, dass mehr als die Hälfte der Wasserstoffatome in der 1-4C-Alkoxygruppe durch Fluoratome ersetzt wurde.
  • 3-7C-Cycloalkoxy steht für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Cycloheptyloxy, von denen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
  • 3-7C-Cycloalkylmethoxy stehen für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy oder Cycloheptylmethoxy, von denen Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
  • Als spiro-verknüpfte 5-, 6- oder 7-gliedrige Kohlenwasserstoffringe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sind, können der Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cycloheptan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran- und der Tetrahydrothiophenring erwähnt werden.
  • Geeignete Salze für Verbindungen der Formel 1 sind alle Säureadditionssalze. Besonders Erwähnung können die pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, die üblicherweise in der Pharmazie Anwendung finden, finden. Jene geeigneten sind wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Glukonsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesure, Buttersäure, Sulphosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren in Salzpräparaten Anwendung finden – und zwar in Abhängigkeit davon ob eine mono- oder polybasische Säure betroffen ist, und in Abhängigkeit davon, welches Salz erwünscht ist – in einem äquimolaren quantitativen Verhältnis oder in einem davon unterschiedlichen.
  • Pharmakologisch bedenkliche Salze, welche zum Beispiel als Prozessprodukte während der Herstellung der Ver bindungen gemäß der Erfindung im industriellen Maßstab erhalten werden, werden zu pharmakologisch unbedenklichen Salzen durch Verfahren, die dem Fachmann im Fachbereich bekannt sind, umgewandelt.
  • Gemäß dem Wissen des Experten können die Verbindungen der Erfindung sowie ihre Salze, z. B. wenn sie in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmittel enthalten. Eingeschlossen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind deshalb alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel 1, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel 1.
  • Verbindungen der Formel 1, welche hervorzuheben sind, sind jene, in denen
    R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
    R3 ein Phenylderivat der Formel (a) oder (b) bedeutet
    Figure 00050001
    worin
    R4 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R5 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R6 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R7 Methyl bedeutet und
    R8 Wasserstoff bedeutet,
    oder worin
    R7 und R8 zusammen und einschließlich der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring bilden,
    R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet,
    worin
    R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und
    n eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel 1, welche besonders hervorzuheben sind, sind jene, in denen [0017]
    R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
    R3 ein Phenylderivat der Formel (a) bedeutet
    Figure 00060001
    worin
    R4 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R5 1-2C-Alkoxy bedeutet,
    R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet,
    worin
    R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und
    n 1 bedeutet,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel 1, sind jene, in denen
    R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden,
    R3 ein Phenylderivat der Formel (a) bedeutet
    Figure 00060002
    worin
    R4 Methoxy bedeutet,
    R5 Methoxy bedeutet,
    R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet, worin
    R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und
    n 1 ist,
    sowie die Salze dieser Verbindungen.
  • Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen R3 für ein Phenylderivat der Formel (a) steht.
  • Eine andere spezielle Ausführungsform der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen R3 für ein Phenylderivat der Formel (a) steht und n 1 ist.
  • Noch eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden und R3 für ein Phenylderivat der Formel (a) steht.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, in welchen R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden, R3 für ein Phenylderivat der Formel (a) steht und n 1 ist.
  • Noch eine weitere spezielle Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel 1, in welchen R1 und R2 eine zusätzliche Bindung bilden, R3 für ein Phenylderivat der Formel (b) steht, R6 Methoxy ist, R7 Methyl ist, R8 Wasserstoff ist oder R7 und R8 zusammen und einschließlich der zwei Kohlenstoffatome, an welche sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen Cyclopentan- oder Cyclohexanring bilden und n 1 ist.
  • Die Verbindungen der Formel 1 sind chirale Verbindungen. Chirale Zentren existieren in den Verbindungen der Formel 1 in den Positionen 4a und 8a. In dem Fall, dass R3 für ein Phenylderivat der Formel (b) steht, gibt es ein weiteres chirales Zentrum, in dem Dihydrofuranring, wenn die Substituenten -R7 und -CH2R8 nicht identisch sind. Gleichwohl sind in diesem Zusammenhang jene Verbindungen bevorzugt, bei denen die Substituenten -R7 und -CH2R8 identisch sind oder zusammen mit dem Einschluss der zwei Kohlenstoffatome, an welche sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffring bilden.
  • Figure 00080001
  • Deshalb schließt die Erfindung alle denkbaren reinen Diastereomere und reinen Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sowie alle Mischungen davon unabhängig von dem Verhältnis, einschließlich der Racemate, ein. Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel 1, in welchen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 8a cis-konfiguriert sind. Besonders bevorzugt in diesem Zusammenhang sind jene Verbindungen, in welchen die absolute Konfiguration (gemäß den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog) S in der Position 4a und R in der Position 8a ist.
  • Racemate können in ihre entsprechenden Enantioeren durch Verfahren, die einem Fachmann im Fachbereich bekannt sind, aufgespalten werden. Vorzugsweise werden die racemischen Mischungen in zwei Diastereomere während der Herstellung mithilfe eines optisch aktiven Trennmittels auf der Stufe der Cyclohexancarbonsäuren oder der 1,2,3,6-Tetrahydrobenzoesäuren aufgetrennt (zum Beispiel Ausgangsverbindungen A8, A9 und A10).
  • Als Trennmittel können zum Beispiel optisch aktive Amine wie die (+)- und (-)-Formen von 1-Phenylethylamin [(R)-(+)-1-Phenylethylamin = (R)-(+)-α-Methylbenzylamin oder (S)-(-)-1-Phenylethylamin = (S)-(-)-α-Methylbenzylamin)] und Ephedrin, den optisch aktiven Alkaloiden Chinin, Cinchonin, Cinchonidin und Brucin erwähnt werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zum Beispiel hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema 1 beschrieben ist. Reaktionsschema 1:
    Figure 00100001
  • Das Reaktionsschema 1 zeigt, dass die Verbindungen der Formel 1 zum Beispiel hergestellt werden können, ausgehend von 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, welcher in einem ersten Reaktionsschritt mit tert-Butylcarbazat umgesetzt wird, um 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A7) zu erhalten. Die Verbindung A7 wird zum Beispiel mit dem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex reduziert, um 4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hydrazino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A6) zu erhalten. Die Behandlung der Verbindung A6 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure führt zur Bildung von Piperidin-4-yl-hydrazin-dihydrochlorid (Ausgangsverbindung A5).
  • Die Reaktion von Piperidin-4-yl-hydrazin-dihydrochlorid mit Benzoyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäuren, Benzoyl-1,2,3,4,5,6,-hexahydrobenzoesäuren, 2-[1-(2,3-Dihydro-benzofuran-4-yl)-methanoyl]-cyclohexancarbonsäuren oder -cyclohexencarbonsäuren der Formeln 4a oder 4b führt zu den Piperidinderivaten der Formel 3.
  • Die Piperidinderivate der Formel 3 werden mit Chloracetylchlorid (3-Chlorpropionylchlorid, 4-Chlorbutyrylchlorid oder 5-Chlorpentanoylchlorid) umgesetzt, wobei man die Verbindungen der Formel 2 erhält, welche ihrerseits in dem Endreaktionsschritt mit Pyrrolidin-2,5-dion umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel 1 zu erhalten.
  • Die Reaktion der Piperidinderivate der Formel 3 mit Chloracetylchlorid (3-Chlorpropionylchlorid, 4-Chlorbutyrylchlorid oder 5-Chlorpentanoylchlorid) wird zum Beispiel in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Homologe, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan, (Di-)ethylenglykolether, Dichlormethan, Chloroform oder Homologe, Ethylacetat oder Pyridin, vorzugsweise in Aceton, Ethylacetat oder Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, zum Beispiel Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, durchgeführt. Alternativ wird die Reaktion in einem zweiphasigen System eines Lösungsmittels der oben erwähnten Liste und Wasser mit einer der vorstehend erwähnten organischen Basen oder in einem zweiphasigen System eines Lösungsmittels der oben erwähnten Liste und Wasser, die eine anorganische Base wie Natrium(oder Kalium)carbonat, Natri um(oder Kalium)hydrogencarbonat oder Natrium(oder Kalium)-hydroxid mit oder ohne einem hinzugesetzten quaternären Alkylammonium-Phasentransferkatalysator, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid oder einem Homolog davon, enthält, durchgeführt. Im Allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur zwischen –30 und +50 °C, vorzugsweise liegt die Reaktionstemperatur bei etwa 0 °C.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel 2 mit Pyrrolidin-2,5-dion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Homologe, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethylenglykolethern, vorzugsweise Dimethylformamid oder Butanon, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Bariumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat durchgeführt; die bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 150 °C liegen, bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur von 20 bis 100 °C.
  • In einer Abwandlung der oben erwähnten Reaktionsbedingungen kann ein geeignetes basisches Salz von Pyrrolidin-2,5-dion (zum Beispiel das Kalium- oder Natriumsalz von Pyrrolidin-2,5-dion) direkt verwendet werden, anstelle der Herstellung davon in situ durch die Zugabe einer geeigneten Base zu Pyrrolidin-2,5-dion in der Reaktionsmischung.
  • Bei einem alternativen Syntheseweg können die Verbindungen der Formel 3 mit 1-(2-Chlorethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(3-Chlor-propanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(4-Chlorbutanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion oder 1-(5-Chlorpentanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion] umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel 1 zu erhalten.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel 3 mit 1-(2-Chlor-ethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(3-Chlor-propanoyl)pyrrolidin-2,5-dion, 1-(4-Chlor-butanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion oder 1-(5-Chlorpentanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion] wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Aceton oder Homologe, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Diethylenglykolethern, vorzugsweise Dimethylformamid oder Butanon, in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Bariumhydroxid oder Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt; wobei die bevorzugte Base Kaliumcarbonat ist. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 150 °C liegen, bevorzugt ist eine Reaktionstemperatur zwischen 20 und 100 °C.
  • Die Verbindungen der Formel 1, welche durch die oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können dann, sofern erwünscht, zu ihren Salzen umgewandelt werden, oder erhaltene Salze der Verbindungen der Formel 1 können dann, sofern erwünscht, zu den freien Verbindungen umgewandelt werden. Entsprechende Verfahren sind der im Fachbereich erfahrenen Person bekannt.
  • Die Herstellung von Benzoyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäuren, Benzoyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoeäuren, 2-[1-(2,3-Dihydro-benzofuran-4-yl)-methanoyl]-cyclohexancarbons.uren oder -cyclohexencarbonsäuren ist der im Fachbereich erfahrenen Person bekannt (siehe zum Beispiel Ausgangsverbindungen und Intermediate).
  • 1-(2-Chlor-ethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion ist im Handel verfügbar. 1-(3-Chlor-propanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion, 1-(4-Chlor-butanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion oder 1-(5-Chlorpentanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion können gemäß Verfahren hergestellt werden, die der im Fachbereich erfahrenen Person bekannt sind; zum Beispiel durch die Reaktion des Chloralkanoylchlorids mit dem Pyrrolidin-2,5-dion-natrium-, -kalium- oder -lithiumsalz in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran.
  • Geeigneterweise werden die Umwandlungen analog zu Verfahren, welche der im Fachbereich erfahrenen Person an sich bekannt sind, durchgeführt, zum Beispiel in der Weise, welche in den nachfolgenden Beispielen beschrieben ist.
  • Die Substanzen gemäß der Erfindung werden in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Unterziehen desselben einer der gängigen Reinigungsverfahren, wie Säulenchromatographie auf einem geeigneten Trägermaterial.
  • Salze werden erhalten, indem die freie Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel einem Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einem niedermolekulargewichtigen aliphatischen Alkohol wie Ethanol, Isopropanol) aufgelöst werden, welche die gewünschte Säure enthält, oder zu welcher die gewünschte Säure dann hinzugesetzt wird. Die Salze werden erhalten durch Filtrieren, erneute Präzipitation, Präzipitieren mit einem Nicht-Lösungsmittel für das Additionssalz oder durch Abdampfen des Lösungsmittels. Erhaltene Salze können durch Basischmachen zu den freien Verbindungen umgewandelt werden, welche ihrerseits zu Salzen umgewandelt werden können. Auf diese Weise können pharmakologisch bedenkliche Salze zu pharmakologisch unbedenklichen Salzen umgewandelt werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung detaillierter, ohne sie zu beschränken. In gleicher Weise können weitere Verbindungen der Formel 1, von denen die Herstellung nicht explizit beschrieben wird, in einer analogen Weise oder in einer Weise, welche einer im Fachbereich erfahrenen Person bekannt ist, unter Anwendung von üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen, welche in den Beispielen erwähnt sind, sowie ihre Salze, sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung.
  • In den Beispielen steht RT für die Raumtemperatur, h für Stunde(n), min für Minute(n) und Schmp. für Schmelzpunkt. Beispiele Endprodukte 1. 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-phthalazin-2-yl]-piperidin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-pyrrolidin-2,5-dion
    Figure 00150001
  • Eine Mischung von 1 g der Ausgangsverbindung A1, 0,4 g Succinimid und 1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wird 18 h lang bei RT gerührt, wonach die Mischung mit 100 ml Ethylacetat verdünnt wird. Nach dem Filtrieren dieser Mischung wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie (Ethylacetat : Methanol/2 : 1) gereinigt. Die Titelverbindung wird aus Ethylacetat kristallisiert. Schmp.: 171-173 °C.
  • Alternative Synthese
  • Eine Mischung von 5 mMol der Ausgangsverbindung A2, 6 mMol von 1-(2-Chlor-ethanoyl)-pyrrolidin-2,5-dion und 20 mMol Kaliumcarbonat in 20 ml Dimethylformamid wird bei RT gerührt. Nach 18 h werden 100 ml Wasser und 300 ml Diethy lether der Mischung hinzugesetzt. Die Etherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Konzentrierung der Lösung wird die Titelverbindung kristallisiert. Schmp.: 171-173 °C.
  • [0049] In einer weiteren Alternative wird Ethylacetat anstelle von Diethylether bei der Aufarbeitung der oben erwähnten alternativen Synthese verwendet.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate
  • A1. (4aS,8aR)-2-[1-(2-Chlor-ethanoyl)-piperidin-4-yl]-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on
  • Eine Lösung von 10 g Chloracetylchlorid in 100 ml Dichlormethan wird langsam zu einer Lösung von 10 g der Ausgangsverbindung A2 und 20 ml Triethylamin in 100 ml Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird Wasser der Reaktion hinzugesetzt, und die resultierende Mischung wird 30 min lang gerührt. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt und mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen wird die Verbindung durch Chromatographie (Ethylacetat : Petrolether (60-80 °C/q1 : 1) gereinigt und aus Diethylether kristallisiert. Schmp.: 104-106 °C.
  • A2. (4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 50 mMol des Salzes von (S)-(-)-α-Methylbenzylamin und (cis)-2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure (Ausgangsverbindung A8), 55 mMol Piperidin-4-yl-hydrazindihydrochlorid und 100 mMol Triethylamin in 150 ml 1-Propanol wird 18 h lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen auf RT wird das Präzipitat abfiltriert und getrocknet. Schmp.: 285-288°C.
  • A3. (4aS,8aR)-4-(3,4-Diethoxy-phenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochlorid
  • Hergestellt aus dem Salz von (S)-(-)-α-Methylbenzylamin und (cis)-2-(3,4-Diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure (Ausgangsverbindung A9) in 2-Propanol, wie für die Verbindung A2 beschrieben. Schmp.: 248-250 °C.
  • A4. (cis)-4-(7-Methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydro-2H-phthalazin-1-on-hydrochiorid
  • Hergestellt aus (cis)-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure (Ausgangsverbindung A10) in 1-Propanol, wie für die Verbindung A2 beschrieben. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wird der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumcarbonat aufgeteilt. Die Dichlormethanschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und nach der Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ether präzipitiert die Verbindung. Schmp.: 288-290 °C.
  • A5. Piperidin-4-yl-hydrazin-dihydrochlorid
  • Eine Mischung von 0,1 Mol 4-(N'-tert-Butoxycarbonylhydrazino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A6) und 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird bei 90 °C 60 min lang erhitzt, wonach die Klarlösung abgedampft wird. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Schmp.: 256-259 °C.
  • A6. 4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hydrazino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 150 ml einer Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran (1,0 Mol/1) wird langsam zu einer Lösung von 0,12 Mol 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (Ausgangsverbindung A7) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird die Mischung weitere 30 min lang gerührt, wonach 100 ml Wasser hinzugesetzt werden, um den Überschuss an Borhydrid zu zerstören. Anschließend wird das Tetrahydrofuran abgedampft, und die resultierende wässrige Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels über Magnesiumsulfat wird der Ether abgedampft. Schmp.: 112-115 °C.
  • A7. 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Mischung von 0,15 Mol 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (im Handel verfügbar) und 0,15 Mol tert-Butylcarbazat in 250 ml Hexan wird 18 h lang bei RT gerührt. Das Präzipitat wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Schmp.: 172-174 °C.
  • A8. (cis)-2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
  • Hergestellt wie in der WO98/31674 beschrieben.
  • A9. (cis)-2-(3,4-Diethoxybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
  • Hergestellt wie in der WO99/47505 beschrieben.
  • A10. (cis)-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-7-methoxybenzofuran-4-carbonyl)-1,2,3,6-tetrahydrobenzoesäure
  • Hergestellt wie in der WO99/31090 beschrieben.
  • Kommerzielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen brauchbare pharmakologische Eigenschaften, welche sie industriell nutzbar machen. Als selektive cyclische Nukleotidphosphodiesterase-(PDE-)Inhibitoren (insbesondere vom Typ 4) sind sie einerseits geeignet als Bronchialtherapeutika (für die Behandlung von Verstopfungen der Luftwege aufgrund ihrer erweiternden Wirkung, aber auch aufgrund ihrer die Atmungsgeschwindigkeit oder den Antrieb zum Atmen erhöhenden Wirkung) und für die Behebung von erektiler Dysfunktion aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung, aber andererseits insbesondere für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere einer entzündlichen Natur, z. B. der Luftwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen, des ZNS und der Gelenke, die durch Mediatoren, wie Histamin, PAF (Plättchen aktivierender Faktor), Arachidonsäurederivate, wie Leukotriene und Prostaglandine, Cytokine, Interleukine, Chemokine, alpha-, beta- und gamma-Interferon, Tumor-Nekrosefaktor (TNF) oder sauerstofffreie Radikale und Proteasen. In diesem Zusammenhang werden die Verbindungen gemäß der Erfindung durch eine gute Löslichkeit, eine gute Tolerierbarkeit und eine hohe Wirksamkeit in pharmakologischen In-vivo-Modellen bei einer oralen Verabreichung unterschieden.
  • Aufgrund ihrer PDE inhibierenden Eigenschaften können die Verbindungen gemäß der Erfindung in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wo sie zum Beispiel für die Behandlung und Prophylaxe der folgenden Krankheiten verwendet werden können: akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergen-induzierte) Luftwegserkrankungen von unterschiedlichem Ursprung (Bronchitis, allergische Bronchitis, Bronchialasthma, Emphysem, COPD); Dermatosen (insbesondere vom proliferativen, entzündlichen und allergischen Typ), wie Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im anogenitalen Bereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, Discoid-Lupus erythematosus, follikulare und weitverbreitete Pyodermie, endogene und exogene Akne, Akne rosacea und andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen bzw. -störungen; Erkrankungen, welche auf einer übermäßigen Ausschüttung von TNF und Leukotrienen basieren, zum Beispiel Erkrankungen vom Arthritis-Typ (rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), Erkrankungen des Immunsystems (AIDS, Multiple Sklerose); Graft-versus-Host-Reaktion bzw. Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßungen, Typen von Schock (septischer Schock, Endotoxin-Schock, gramnegative Sepsis, toxisches Schocksyndrom und ARDS (Atembeschwerdensyndrom bei Erwachsenen) und auch generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Falschreaktionen im Bereich der oberen Luftwege basieren (Pharynx, Nase) und den benachbarten Regionen (paranasale Nebenhöhlen, Augen), wie allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Bindehautentzündung, und auch nasale Polypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Inhibitor behandelt werden können, wie Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund der Gewebe entspannenden Wirkung der PDE-Inhibitoren behandelt werden können, wie zum Beispiel erektile Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter in Verbindung mit Nierensteinen. Ferner sind die Verbindungen der Erfindung nützlich bei der Behandlung von Diabetes insipidus und von mit der zerebralen metabolischen Inhibierung assoziierte Zustände, wie zerebraler Senilität, Altersdemenz (Alzheimer-Erkrankung), mit Parkinson oder Multiinfarkt-Demenz assoziierter Gedächtnisbeeinträchtigung; und auch Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Depressionen oder arterioskleriotischer Demenz.
  • Die Erfindung betrifft weiter die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere der genannten Krankheiten.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
  • Die Erfindung betrifft darüber hinaus pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Verfahren hergestellt, die an sich bekannt sind und dem Fachmann auf dem Gebiet vertraut sind. Als pharmazeutische Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen) entweder als solche verwendet, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Arzneimittelträgern, z. B. in der Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Caplets, Zäpfchen, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen, wobei der Gehalt an aktiver Verbindung vorteilhafter Weise zwischen 0,1 und 95 beträgt und wo durch die geeignete Wahl der Hilfsstoffe und/oder Arzneimittelträger bzw. Excipienten eine pharmazeutische Verabreichungsform (z. B. eine Form mit verzögerter Freisetzung oder eine enterische Form), die genau zu der aktiven Verbindung und/oder dem gewünschten Eintritt der Wirkung passen, erhalten werden kann.
  • Der Fachmann auf dem Gebiet ist mit Hilfsstoffen oder Arzneimittelträgern vertraut, die für die gewünschten pharmazeutischen Formulierungen aufgrund seines/ihres Expertenwissens geeignet sind. Zusätzlich zu Lösungsmitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Arzneimittelträgern einer aktiven Verbindung können zum Beispiel Antixodianzien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Solubi lisierungsmittel, Färbemittel, Komplexbildner oder Permeations-Promotoren verwendet werden.
  • Die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann auf einem beliebigen der allgemein anerkannten Verabreichungswege, wie sie im Fachbereich verfügbar sind, erfolgen. Veranschaulichende Beispiele für geeignete Verabreichungswege schließen die intravenöse, orale, nasale, parenterale, topische, transdermale und rektale Abgabe ein. Die orale Abgabe ist bevorzugt.
  • Für die Behandlung von Erkrankungen der Atmungswege werden die Verbindungen gemäß der Erfindung vorzugsweise auch durch Inhalation in der Form eines Aerosols verabreicht; wobei die Aerosol-Teilchen mit einer festen, flüssigen oder gemischten Zusammensetzung vorzugsweise einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafter Weise von 2 bis 6 μm, aufweisen.
  • Die Aerosol-Erzeugung kann zum Beispiel durch druckbetriebene Düsenzerstäuber oder Ultraschall-Zerstäuber, aber vorteilhafter Weise durch mit Treibgas betriebene dosierte Aerosole oder treibgasfreie Verabreichung von mikronisierten aktiven Verbindungen von Inhalationskapseln durchgeführt werden.
  • Je nach dem verwendeten Inhalatorsystem enthalten die Verabreichungsformen zusätzlich zu den aktiven Verbindungen weiterhin die erforderlichen Arzneimittelträger, wie zum Beispiel Treibgase (z. B. Frigen im Fall von dosierten Aerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Aromastoffe, Füllstoffe (z. B. Lactose im Fall von Pulver-Inhalatoren) oder, falls zutreffend, weitere aktive Verbindungen.
  • Für die Zwecke der Inhalation steht eine große Zahl von Apparaten zur Verfügung, mit welchen Aerosole von opti maler Teilchengröße unter Anwendung einer Inhalationstechnik erzeugt und verabreicht werden können, welche für den Patienten so passend wie möglich ist. Zusätzlich zu dem Einsatz von Adaptern (Spacern, Expandern) und birnenförmigen Behältern (z. B. Nebulator®, Volumatic®) und automatischen Vorrichtungen, die ein Pufferspray ausstoßen (Autohaler®), für dosierte Aerosole, insbesondere im Fall von Pulver-Inhalatoren, sind eine Reihe von technischen Lösungen verfügbar (z. B. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhalator), durch deren Verwendung eine optimale Verabreichung der aktiven Verbindung erreicht werden kann.
  • Für die Behandlung von Dermatosen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung insbesondere in der Form jener pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die für die topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung (= aktive Verbindungen) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt und weiter verarbeitet, wodurch geeignete pharmazeutische Formulierungen erhalten werden. Geeignete pharmazeutische Formulierungen sind zum Beispiel Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, fetthaltige Salben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden durch an sich bekannte Verfahren hergestellt. Die Dosierung der aktiven Verbindungen wird in der Reihenfolge der für PDE-Inhibitoren üblichen Größe durchgeführt. Topische Applikationsformen (wie Salben) für die Behandlung von Dermatosen enthalten somit die aktiven Verbindungen in einer Konzentration von beispielsweise 0,1 – 99 Die Dosis für die Verabreichung durch Inhalation liegt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis im Fall der systemischen Therapie (p.o. oder i.v.) beträgt zwischen 0,03 und 3 mg/kg pro Tag.
  • Biologische Untersuchungen
  • Der zweite cyclische Boten-AMP (cAMP) ist für die Inhibierung entzündlicher und immunokompetenter Zellen allgemein bekannt. Das PDE4-Isoenzym wird weitgehend in Zellen exprimiert, die an der Initiierung und Übertragung entzündlicher Erkrankungen beteiligt sind (H Tenor und C Schudt, in "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), und dessen Inhibierung führt zu einem Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration und somit zu der Inhibierung der zellulären Aktivierung (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
  • Das entzündungshemmende Potenzial von PDE4-Inhibitoren in vivo in verschiedenen Tiermodellen ist beschrieben worden (MM Teixeira, TIPS 18: 164-170, 1997). Für die Erforschung der PDE4-Inhibierung auf zellulärer Ebene (in vitro) kann eine große Vielzahl an pro-entzündlichen Antwortreaktionen bestimmt werden. Beispiele sind die Superoxid-Produktion von neutrophilen (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) oder eosinophilen (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) Granulozyten, die als Chemolumineszenz mit erhöhtem Luminol gemessen werden können, oder die Synthese des Tumor-Nekrosefaktor-α in Monozyten, Makrophagen oder dendritischen Zellen (Gantner et al., Brit. J Pharmacol 121: 221-231, 1997, und Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Außerdem ist das immunomodulatorische Potenzial von PDE4-Inhibitoren durch die Inhibierung von T-Zellen-Antwortreaktionen wie die Cytokin-Synthese oder Proliferation evident (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Substanzen, welche die Sekretion der vorgenannten pro-entzündlichen Mediatoren inhibieren, sind jene, die PDE4 inhibieren. Die PDE4-Inhibierung durch die Verbindungen gemäß der Erfindung ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung entzündlicher Prozesse.
  • Verfahren zum Messen der Inhibierung von PDE4-Aktivität
  • Die PDE-Aktivität wurde wie von Thompson et al. beschrieben (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) mit einigen Modifizierungen bestimmt (Bauer und Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). Bei einem Assay-Endvolumen von 200 μl (Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen) enthielt die Assay-Mischung 20 mM Tris (pH-Wert 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 μM cAMP, [3H] cAMP (etwa 30 000 cpm/Assay), die Testverbindung und ein Aliquot von Cytosol von humanen Neutrophilen, welche hauptsächlich PDE4-Aktivität enthält, wie von Schudt et al. beschrieben (Naunyn-Schmiedberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); der PDE3-spezifische Inhibitor Motapizon (1 μM) wurde zur Unterdrückung der PDE3-Aktivität, die sich aus der Kontamination von Plättchen ergab, eingeschlossen. Serielle Verdünnungen der Verbindungen wurden in DMSO zubereitet und weiter 1:100 (v/v) in den Assays verdünnt, um die gewünschten Endkonzentrationen der Inhibitoren bei einer DMSO-Konzentration von 1 % (v/v) zu erhalten, die allein nur leicht die PDE4-Aktivität beeinflusste.
  • Nach der Vorinkubation während 5 min bei 37°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von Substrat (cAMP) eingeleitet und die Assays wurden für weitere 15 min bei 37°C inkubiert. 50 μl 0,2 N HCl wurden zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und die Assays wurden etwa 10 min lang auf Eis stehen gelassen. Im Anschluss an die Inkubation mit 25 μg 5'-Nukleotidase (Crotalus atrox-Schlangengift) während 10 min bei 37°C wurden die Assays auf QAE Sephadex A-25 geladen (1 ml Bettvolumen). Die Säulen wurden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH-Wert 6,0) eluiert und das Eluat wurde in Bezug auf die Radioaktivität ausgezählt. Die Resultate wurden um die Blindwerte berichtigt (gemessen in Gegenwart von denaturiertem Protein), die unter 5 % der Gesamtradioaktivität lagen. Die Menge der hydrolysierten cyclischen Nukleotide überschritt nicht 30 % der ursprünglichen Substratkonzentra tion. Die IC50-Werte für die Verbindungen gemäß der Erfindung für die Inhibierung der PDE4-Aktivität wurden anhand der Konzentrations-Inhibierungs-Kurven durch nichtlineare Regression ermittelt.
  • Die Inhibierungswerte, die für die Verbindungen gemäß der Erfindung ermittelt wurden, ergeben sich aus der nachstehenden Tabelle A, in welcher die Zahlen der Verbindungen den Zahlen der Beispiele entsprechen. Tabelle A
    Inhibierung von PDE4-Aktivität [gemessen als – logIC50 (Mol/1)]
    Verbindung -logIC50
    1 10,66

Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel 1
    Figure 00280001
    worin R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, R3 ein Phenylderivat der Formel (a) oder (b) bedeutet
    Figure 00280002
    worin R4 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R6 1-4C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R7 1-4C-Alkyl bedeutet und R8 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder worin R7 und R8 gemeinsam und einschließlich der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Kohlenwas serstoffring bilden, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet, wobei R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, in denen R1 und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, R3 ein Phenylderivat der Formel (a) oder (b) bedeutet
    Figure 00290001
    worin R4 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R5 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R6 1-2C-Alkoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkoxy bedeutet, R7 Methyl bedeutet und R8 Wasserstoff bedeutet, oder worin R7 und R8 zusammen und einschließlich der beiden Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, einen spiro-gebundenen Cyclopentan-, Cyclohexan-, Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring bilden, R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet, worin R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  3. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, in denen R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, R3 ein Phenylderivat der Formel (a) bedeutet
    Figure 00300001
    worin R4 1-2C-Alkoxy bedeutet, R5 1-2C-Alkoxy bedeutet, R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet, worin R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und n 1 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  4. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, in denen R1 und R2 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, R3 ein Phenylderivat der Formel (a) bedeutet worin
    Figure 00300002
    R4 Methoxy bedeutet, R5 Methoxy bedeutet, R9 -C(O)-(CH2)n-R10 bedeutet, worin R10 Pyrrolidin-2,5-dion-1-yl bedeutet und n 1 bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  5. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 8a cis-konfiguriert sind, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  6. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen die absolute Konfiguration in Position 4a S und in Position 8a R ist, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  7. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 mit dem chemischen Namen 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-phtalazin-2-yl]-piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)pyrrolidin-2,5-dion, sowie die Salze dieser Verbindung.
  8. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 mit dem chemischen Namen 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydro-1H-phtalazin-2-yl]-piperidin-1-yl}-2-oxoethyl)pyrrolidin-2,5-dion.
  9. Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie die pharmakologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder die pharmakologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zusammen mit den herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und/oder Trägern.
  11. Verwendung von Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Bronchialasthma, COPD oder allergischer Rhinitis.
  12. Verwendung von Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  13. Verwendung von Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
  14. Verwendung von Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Schuppenflechte oder atopischem Ekzem.
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