DE60311788T2 - Kombinationstherapie zur behandlung von krebs - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ZD6126 und ZD1839 enthält; ein Kit, das ZD6126 und ZD1839 enthält; und die Verwendung von ZD6126 und ZD1839 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung behandelt wird, und insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor.
- Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, u.a. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde bereits mit Krankheitszuständen assoziiert, u.a. mit diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoider Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Die Bildung neuer Blutgefäße durch Angiogenese ist ein pathologisches Schlüsselmerkmal mehrerer Krankheiten (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)). So ist es beispielsweise für das Wachstum eines soliden Tumors erforderlich, daß dieser Tumor seine eigene Blutversorgung ausbildet, von der er bezüglich der Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen in kritischer Art und Weise abhängt; wird diese Blutversorgung mechanisch unterbrochen, so stirbt der Tumor nekrotisch ab. Die Neovaskularisierung ist weiterhin ein klinisches Merkmal der Hautläsionen bei Psoriasis, des invasiven Pannus in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis und von atherosklerotischen Plaques. Die Neovaskularisierung in der Retina ist pathologisch bei Makuladegeneration und bei diabetischer Retinopathie.
- Es wird angenommen, daß die Umkehr der Neovaskularisierung durch Schädigung des neu gebildeten vaskulären Endothels eine vorteilhafte therapeutische Wirkung hat. In der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 99/02166 werden tricyclische Verbindungen beschrieben, die überraschenderweise eine selektive schädigende Wirkung auf neu gebildete Blutgefäße haben, aber nicht auf das normale, etablierte vasale Endothel der Wirtsspezies. Hierbei handelt es sich um eine Eigenschaft, die bei der Behandlung von mit Angiogenese assoziierten Erkrankungen, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, Lymphödem, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenerkrankungen mit Proliferation der Netzhautgefäße einschließlich Makuladegeneration, von Wert ist.
- Verbindungen, die neu gebildete Blutgefäße schädigen, werden als auf die Gefäße zielende Mittel (vascular targeting agents, VTAs) bezeichnet, die auch als gefäßschädigende Mittel (vascular damaging agents, VDAs) bekannt sind.
- Eine derartige Verbindung, die in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 99/02166 beschrieben wird, ist N-Acetylcolchinol-O-phosphat (auch bekannt als (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-3-cycloheptenyl-dihydrogenphosphat; Beispiel 1 der WO 99/02166), das hier als ZD6126 bezeichnet wird:
- Es wird angenommen, daß ZD6126 neu gebildete Blutgefäße schädigt, beispielsweise die Blutgefäße von Tumoren, und so den Angiogeneseprozeß effektiv umkehrt. Es wurde berichtet, daß ZD6126 Tumorblutgefäße zerstört, was zu Gefäßokklusion und extensiver Tumornekrose führt (Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329).
- In der WO 99/02166 heißt es:
„die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zur Anwendung kommen. Zur Behandlung von soliden Tumoren kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Strahlentherapie oder in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen, beispielsweise ausgewählt aus Mitoseinhibitoren, zum Beispiel Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetaboliten, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; interkalierenden Mittel, zum Beispiel Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, zum Beispiel Asparaginase; Topoisomeraseinhibitoren, zum Beispiel Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylatsynthaseinhibitoren, zum Beispiel Raltitrexed; Substanzen, die biologische Reaktionen modifizieren, zum Beispiel Interferon; Antikörpern, zum Beispiel Edrecolomab, und Antihormonen, zum Beispiel Tamoxifen. Bei einer solchen Kombinationsbehandlung kann man die einzelnen Behandlungskomponenten gleichzeitig oder nacheinander anwenden." - In der WO 99/02166 wird nirgends eine Kombination aus einem VTA und einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGF = epidermal growth factor receptor) für die Behandlung eines Krankheitszustands einschließlich Krebs vorgeschlagen.
- In der WO 99/02166 wird nirgends die spezielle Kombination aus ZD6126 und ZD1839 vorgeschlagen.
- In der WO 99/02166 wird nirgends angegeben, daß die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit anderen Behandlungen zu überraschenden vorteilhaften Wirkungen führt.
- Bei ZD1839 handelt es sich um N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin:
- Bei ZD1839, das auch unter der Bezeichnung IressaTM (Warenzeichen von AstraZeneca UK Limited) bekannt ist, handelt es sich um einen EGFR-TKI (EGFR = epidermal growth factor receptor; TKI = tyrosine kinase inhibitor). ZD1839 wird in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/33980 beschrieben.
- In den letzten Jahren ist entdeckt worden, daß bestimmte Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase-Enzyme bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellreplikation initiieren, von Bedeutung sind. Diese großen Proteine, die die Zellmembran durchspannen, besitzen eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren, beispielsweise den EGFR-Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), und einen intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen und somit zur Beeinflussung der Zellproliferation dient.
- EGFR gehört zur erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen, zu der EGFR, erbB2, erbB3 und erbB4 zählen; diese Rezeptor-Tyrosinkinasen sind bekanntlich häufig eine Triebkraft der Proliferation und des Überlebens von Tumorzellen (Übersichtsartikel: Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Ein Mechanismus, bei dem dies bewerkstelligt werden kann, ist durch Überexpression des Rezeptors auf Proteinebene, im allgemeinen infolge von Genamplifikation. Dies ist bei vielen gewöhnlichen Humankarzinomen beobachtet worden (Übersichtsartikel: Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73; Übersichtsartikel Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLCs) einschließlich Adenokarzinomen (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) sowie anderen Lungenkarzinomen (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebs, wie Kolon-, Rektal- oder Magenkrebs (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), Prostatakrebs (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), Eierstockkrebs (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), Kopf- und Halskrebs (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) oder Bauchspeicheldrüsenkrebs (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188).
- Es wird weithin angenommen, daß infolge der Fehlregulierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren zahlreiche Tumore klinisch aggressiver werden und daher mit einer schlechteren Prognose für den Patienten korrelieren (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Neben diesen klinischen Befunden deutet eine Fülle präklinischer Informationen darauf hin, daß die erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen an der Zelltransformation beteiligt ist. Hierzu gehören die Beobachtungen, daß zahlreiche Tumorzellinien einen oder mehrere der erbB-Rezeptoren überexprimieren und daß EGFR oder erbB2 bei Transfektion in Nichttumorzellen diese Zellen transformieren können. Daneben hat eine Reihe präklinischer Studien gezeigt, daß durch Ausschalten einer oder mehrerer erbB-Wirkungen durch kleine Inhibitoren, dominante Negative oder inhibitorische Antikörper antiproliferative Wirkungen induziert werden können (Übersichtsartikel: Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Somit hat man erkannt, daß Inhibitoren dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen als selektiver Inhibitor der Proliferation von Säugetierkrebszellen von Wert sein sollten (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Neben diesen präklinischen Daten haben Befunde unter Verwendung von inhibitorischen Antikörpern gegen EGFR und erbB2 (c-225 bzw. Tratuzumab) sich in der Klinik als vorteilhaft für die Behandlung von ausgesuchten soliden Tumoren erwiesen (Übersichtsartikel: Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550-6565).
- Die Amplifikation und/oder Aktivität von Mitgliedern der erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen ist bei einer Reihe von nichtmalignen proliferativen Störungen wie Psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), gutartiger prostatischer Hyperplasie (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), Atherosklerose und Restenose (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549) festgestellt worden und soll daher dabei eine Rolle spielen. Es wird daher erwartet, daß Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen vom erbB-Typ bei der Behandlung dieser und anderer nichtmaligner Störungen mit übermäßiger Zellproliferation von Nutzen sind.
- Aus der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 96/33980 ist bekannt, daß ZD1839 auf EGFR-Tyrosinkinase hemmend wirkt (J R Woodburn et al. in Proc. Amer. Assoc. Cancer Research, 1997, 38, 633, und Pharmacol. Ther., 1999, 82, 241-250; außerdem A.E. Wakeling et al. in Cancer Research, 2002, 62, 5749-5754) und die Proliferation von Krebsgewebe inhibiert.
- In der WO 96/33980 heißt es, daß erfindungsgemäße Verbindungen, zu denen ZD1839 gehört, zusammen mit anderen Krebstherapien verabreicht werden kann. Dort heißt es: „Die vorstehend definierte antiproliferative Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben der erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung auch noch eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen umfassen, z.B. cytotoxische oder cytostatische Antitumorsubstanzen, beispielsweise diejenigen, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, beispielsweise Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin; Tubulinabbau-Inhibitoren wie Taxol; Alkylierungsmitteln, beispielsweise cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Tegafur, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung 239362, wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutaminsäure; interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin, Mitomycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid und Camptothecin; die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln, beispielsweise Interferon; Antihormonen, beispielsweise Antiöstrogenen, wie Tamoxifen, oder beispielsweise Antiandrogenen, wie 4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid, oder beispielsweise LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten, wie Goserelin, Leuprorelin oder Buserelin, und Inhibitoren der Hormonsynthese, beispielsweise Aromatase-Inhibitoren, wie den in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0296749 beschriebenen, beispielsweise 2,2'-[5-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]bis (2-methylpropionitril), sowie beispielweise Inhibitoren von 5α-Reduktase, wie 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on, ausgewählt sind."
- In der WO 96/33980 wird nirgends eine Kombination aus einem VTA und einem EGFR-TKI für die Behandlung eines Krankheitszustands einschließlich Krebs vorgeschlagen.
- Gefäßschädigende Wirkungen und Angiogenese werden in der WO 96/33980 nicht erörtert.
- Es wurde nun unerwarteterweise und überraschenderweise gefunden, daß die spezielle Verbindung ZD6126 bei Verwendung in Kombination mit ZD1839 erheblich bessere Antitumorwirkungen liefert als ZD6126 und ZD1839 bei jeweils alleiniger Verwendung.
- Zu den Antikrebswirkungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung gehören Antitumorwirkungen, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Überlebensrate. Zu den Antitumorwirkungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zählen u.a. eine Inhibierung des Tumorwachstums, eine Verlangsamung des Tumorwachstums, eine Tumorregression, ein Schrumpfen des Tumors, eine längere Zeit bis zum erneuten Wachsen des Tumors nach Behandlungsende und eine Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung. Es wird angenommen, daß bei Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Warmblüter wie den Menschen, der einer Behandlung für Krebs mit einem soliden Tumor bedarf, die Zusammensetzung eine Wirkung hervorrufen wird, die sich beispielsweise durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren messen läßt: das Ausmaß der Antitumorwirkung, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Überlebensrate.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Erzielung einer gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird, wobei ZD6126 und ZD1839 jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kombinationsprodukt, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, das
- a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
- b) ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
- c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit bereitgestellt, das
- a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
- b) ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform und
- c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer pharmazeutischen Kombination, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und eine wirksame Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, enthält, zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verabreichung an einen Warmblüter wie den Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, bereitgestellt. Eine derartige therapeutische Behandlung umfaßt eine aus unangemessener Angiogenese resultierende gefäßschädigende Wirkung, eine Antikrebswirkung und eine Antitumorwirkung.
- Eine erfindungsgemäße Kombinationsbehandlung gemäß der hier angegebenen Definition kann durch gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung bewerkstelligt werden. Eine Kombinationsbehandlung gemäß der hier angegebenen Definition kann als alleinige Therapie angewandt werden oder Chirurgie oder Radiotherapie umfassen.
- Die Chirurgie kann den Schritt einer teilweisen oder vollständigen Tumorresektion vor, während oder nach der Verabreichung der hier beschriebenen Kombinationsbehandlung mit ZD6126 umfassen.
- Unerwarteterweise und überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verabreichung einer Dreifachkombination von ZD6126, ZD1839 und ionisierender Strahlung Antitumorwirkungen ergibt, die größer sind als die mit einer der drei Therapien alleine erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von ZD6126 und ZD1839 erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von ZD6126 und ionisierender Strahlung erzielten Wirkungen, größer sind als die mit der Kombination von ZD1839 und ionisierender Strahlung erzielten Wirkungen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht wird bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht wird, bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht wird, wobei ZD6126 und ZD1839 jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können, bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält, die dem Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht wird, wobei ZD6126 und ZD1839 jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können, bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Kombination bereitgestellt, die eine wirksame Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, zur gleichzeitigen, aufeinanderfolgenden oder getrennten Verabreichung mit einer wirksamen Menge ZD1839 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, enthält und vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung an einen Warmblüter wie den Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung bedarf, verabreicht wird.
- Ein Warmblüter wie der Mensch, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bedeutet einen Warmblüter wie den Menschen, der vor, nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer Kombinationsbehandlung mit ZD6126 und ZD1839 mit ionisierender Strahlung behandelt wird. Die ionisierende Strahlung kann dem Warmblüter wie dem Menschen beispielsweise im Zeitraum von einer Woche vor bis einer Woche nach der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer Kombinationsbehandlung mit ZD6126 und ZD1839 verabreicht werden. Das bedeutet, daß ZD6126, ZD1839 und die ionisierende Strahlung getrennt oder hintereinander in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig verabreicht werden können. Der Warmblüter kann die Wirkung von ZD6126, ZD1839 und Strahlung gleichzeitig erfahren.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man die ionisierende Strahlung vor der Verabreichung von ZD6126 oder ZD1839 oder nach der Verabreichung von ZD6126 oder ZD1839.
- Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung verabreicht man die ionisierende Strahlung vor der Verabreichung von ZD6126 und ZD1839 oder nach der Verabreichung von ZD6126 und ZD1839.
- Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ZD1839 über einen längeren Zeitraum kontinuierlich täglich verabreicht, während dessen ZD6126 und ionsierende Strahlung jeweils periodisch, d.h. wenige Tage, beispielsweise jeweils 1-5 Tage, verabreicht werden.
- Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mindestens der Addition der Wirkungen jeder der Komponenten der Behandlung bei alleiniger Verwendung, d.h. von ZD6126, ZD1839 und ionisierender Strahlung bei alleiniger Verwendung, entspricht.
- Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung größer ist als Addition der Wirkungen jeder der Komponenten der Behandlung bei alleiniger Verwendung, d.h. von ZD6126, ZD1839 und ionisierender Strahlung bei alleiniger Verwendung.
- Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, daß die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine synergistische Wirkung ist.
- Erfindungsgemäß ist eine Kombinationsbehandlung so definiert, daß sie eine synergistische Wirkung liefert, wenn die beispielsweise durch das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder den Überlebenszeitraum gemessene Wirkung therapeutisch größer ist als die bei Dosierung einer der Komponenten der Kombinationsbehandlung in ihrer herkömmlichen Dosis erzielbare Wirkung. So ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung beispielsweise synergistisch, wenn die Wirkung therapeutisch größer ist als die mit ZD6126 oder ZD1839 oder ionisierender Strahlung alleine erzielbare Wirkung. Des weiteren ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung synergistisch, wenn in einer Gruppe von Patienten, die auf ZD6126 oder ZD1839 oder ionisierende Strahlung alleine nicht (oder schlecht) anspricht, eine vorteilhafte Wirkung erhalten wird. Überdies ist die Wirkung der Kombinationsbehandlung so definiert, daß sie eine synergistische Wirkung liefert, wenn eine der Verbindungen in ihrer herkömmlichen Dosis dosiert wird und die andere Komponente bzw. die anderen Komponenten in verringerter Dosis dosiert wird/werden und die beispielsweise durch das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder den Überlebenszeitraum gemessene therapeutische Wirkung der bei Dosierung von herkömmlichen Mengen der Komponenten der Kombinationsbehandlung erzielbaren Wirkung entspricht. Insbesondere wird Synergie als vorliegend erachtet, wenn die herkömmliche Dosis von ZD6126 oder ZD1839 oder ionisierender Strahlung verringert werden kann, ohne das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und/oder die Überlebensdaten zu beeinträchtigen, insbesondere ohne die Ansprechdauer zu beeinträchtigen, aber mit weniger und/oder weniger störenden Nebenwirkungen als bei Verwendung von herkömmlichen Dosen jeder Komponente.
- Wie oben bereits angegeben, sind die erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlungen gemäß der hier angegebenen Definition wegen ihrer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung von Interesse. Von solchen erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlungen wird angenommen, daß sie bei der Prophylaxe und Behandlung, bei denen Angiogenese vorliegt einer breiten Palette von Krankheitszuständen, einschließlich Krebs (einschließlich Leukämie, multiplem Myelom und Lymphom), Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuter und chronischer Nephropathie, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Netzhautgefäßproliferation einschließlich altersbedingter Makuladegeneration, von Nutzen sind. Insbesondere wird erwartet, daß derartige erfindungsgemäße Kombinationsbehandlungen vorteilhafterweise das Wachstum von primären und rezidivierenden soliden Tumoren, z.B. des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lunge und der Haut, verlangsamen.
- Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, in einer für eine parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Creme, in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen, vorliegen, oder die Verabreichung kann durch direkte Injektion in den Tumor oder durch regionale Verabreichung oder durch lokale Verabreichung erfolgen. Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann das ZD6126 der Kombinationsbehandlung endoskopisch, intratracheal, intraläsional, perkutan, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intratumoral verabreicht werden. Vorzugsweise wird ZD6126 intravenös verabreicht. Im allgemeinen werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen vorteilhafterweise in Einheitsdosisform vor.
- ZD6126 wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 10-500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Warmblüters, bei einem Menschen beispielsweise etwa 0,3-15 mg/kg, verabreicht. Eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 0,3-15 mg/kg, vorzugsweise 0,5-5 mg/kg, ist vorgesehen und ist normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 25-250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 0,5-5 mg/kg verwendet.
- In der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 01/74369 wurde berichtet, daß die Wirkung einer gegebenen Dosis von ZD6126 dadurch erhöht werden kann, daß man sie in Teildosen verabreicht. Unter Teildosen ist zu verstehen, daß die einem Warmblüter wie dem Menschen über einen Zeitraum von einem Tag (beispielsweise einen Zeitraum von 24 Stunden von Mitternacht bis Mitternacht) zu verabreichende Gesamtdosis in zwei oder mehr Fraktionen der Gesamtdosis geteilt wird und diese Fraktionen so verabreicht werden, daß der Zeitraum dazwischen etwa mehr als 0 Stunden bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden und besonders bevorzugt etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden beträgt. Die Fraktionen der Gesamtdosis können gleich oder ungleich sein.
- So kann beispielsweise die Gesamtdosis in zwei Teile, die etwa gleich sein können, geteilt werden, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen größer gleich zwei Stunden und kleiner gleich 4 Stunden ist.
- ZD6126 kann bei Verwendung in Kombination mit ZD1839 in Teildosen verabreicht werden.
- Für ZD1839 kann eine herkömmliche Tablettenformulierung zur oralen Verabreichung an Menschen mit 50 mg, 100 mg, 250 mg oder 500 mg Wirkstoff verwendet werden. Zweckmäßigerweise liegt die orale Tagesdosis von ZD1839 beispielsweise im Bereich von 25 bis 750 mg, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 600 mg und besonders bevorzugt im Bereich von 100 bis 400 mg.
- Die Radiotherapie kann gemäß den bekannten Praktiken der klinischen Radiotherapie verabreicht werden. Bei den Dosierungen der ionisierenden Strahlung handelt es sich um die für die Verwendung in der klinischen Radiotherapie bekannten Dosierungen. Die Strahlentherapie schließt beispielsweise die Verwendung von γ-Strahlen, Röntgenstrahlen und/oder die direkte Zufuhr von Strahlung aus Radioisotopen ein. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch andere Formen von DNA-schädigenden Faktoren, wie Mikrowellen und UV-Strahlung. So können beispielsweise Röntgenstrahlen über einen Zeitraum von 5-6 Wochen 5 Tage pro Woche in Tagesdosen von 1,8-2,0 Gy verabreicht werden. Eine in Fraktionen aufgeteilte Gesamtdosis liegt normalerweise im Bereich von 45-60 Gy. Als Teil eines Radiotherapie-Behandlungszyklus können einzelne größere Dosen, beispielsweise 5-10 Gy, verabreicht werden. Einzelne Dosen können intraoperativ verabreicht werden. Es kann eine hyperfraktionierte Strahlentherapie angewandt werden, bei der kleine Dosen Röntgenstrahlung regelmäßig über einen Zeitraum verabreicht werden, beispielsweise 0,1 Gy pro Stunde über eine Reihe von Tagen. Die Dosierungsbereiche für Radioisotope variieren stark und hängen von der Halbwertszeit des Isotops, der Stärke und der Art der emittierten Strahlung und der Aufnahme durch die Zellen ab.
- Wie oben angegeben, hängt die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands benötigte Größe der Dosis jeder Therapie notwendigerweise vom behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit ab. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden. So kann es beispielsweise erforderlich oder wünschenswert sein, die oben erwähnten Dosen der Komponenten der Kombination zu verringern, um die Toxizität herabzusetzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon. Salze von ZD6126 zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung von ZD6126 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon auch andere Salze brauchbar sein. Derartige Salze können mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, gebildet werden. Beispiele für derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
- Salze von ZD1839 zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung von ZD1839 und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon auch andere Salze brauchbar sein. Beispiele für Salze sind ein Säureadditionssalz von ZD1839, beispielsweise ein Mono- oder Disäureadditionssalz, mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Tirfluoressigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure.
- ZD6126 kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
- N-Acetylcolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) wird unter Inertatmosphäre in Acetonitril gelöst und mit Hilfe einer Spritze mit 1,2,3-Triazol (14,67 g, 212,4 mmol) versetzt. Nach Zugabe von Di-tert.-butyldiethylphosphoramidit (37,7 g, 151,4 mmol) wird die Reaktionsmischung bei etwa 20°C gerührt, um die Bildung des Phosphitester-Zwischenprodukts abzuschließen. Dann wird bei etwa 10°C Cumolhydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis die Oxidation beendet ist. Nach Zugabe von Essigsäurebutylester (50 ml) und Natronlauge (250 ml einer 1 M Lösung) wird die Reaktionsmischung gerührt und die wäßrige Phase verworfen. Die organische Lösung wird mit Natronlauge (2 × 250 ml einer 1 M Lösung) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird bei etwa 15°C Trifluoressigsäure (95,3 g, 836 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Normaldruck destilliert. ZD6126 kristallisiert und wird bei Umgebungstemperatur isoliert.
- ZD1839 kann gemäß einem der bekannten Verfahren zur Herstellung von ZD1839 synthetisiert werden. So kann ZD1839 beispielsweise gemäß den in der WO 96/33980 beschriebenen Verfahren hergestellt werden (siehe Beispiele 1, 10 und 24-31).
- Die Wirkung von ZD6126 in Kombination mit ZD1839 kann anhand des folgenden Tests gezeigt werden.
- LoVo-Tumormodell
- Athymischen Nacktmäusen wurden subkutan 1,5 × 107 humane LoVo-Tumorzellen (erhalten von der European Collection of Cell Cultures, ECACC, CAMR, Salisbury, Wiltshire, SP4 oJG, UK; Kat.-Nr. CCL 229) implantiert, wonach die Tumore bis zu einem Durchmesser von ungefähr 9 mm wachsen gelassen wurden. Gruppen von 8 tumortragenden Mäusen wurden dann folgendermaßen behandelt:
Kontrolltieren wurde intraperitoneal (i.p.) ein Bolus von 0,1 ml PBSA/10 g am Tag 0 und dann etwa 2 Stunden später oral (p.o.) 0,1 ml 0,1%iges Tween 80/10 g am Tag 0 gefolgt von p.o. 0,1 ml 0,1%iges Tween 80/10 g einmal täglich an den Tagen 1-13 verabreicht;
ZD6126 alleine wurde am Tag 0 in einer Menge von 200 mg/kg i.p. verabreicht;
ZD1839 alleine wurde an den Tagen 0-13 in einer Menge von 200 mg/kg/Tag p.o. verabreicht; und
(im Kombinationsarm) wurden am Tag 0 200 mg ZD1626/kg i.p. und dann 2 Stunden später 200 mg ZD1839/kg p.o. am Tag 0, gefolgt von 200 mg ZD1839/kg p.o. einmal täglich an den Tagen 1-13 verabreicht. Das Tumorwachstum wurde zweimal pro Woche aus Schublehrenmessungen des Tumordurchmessers bestimmt und die für die Verdopplung der Tumorgröße benötigte Zeit mit Hilfe der Mann-Whitney-U-Statistik verglichen. - Ergebnisse
- Die durch die Kombination von ZD6126 und ZD1839 bewirkte Tumorwachstumsverzögerung war signifikant (Mann-Whitney-U-Test) größer als entweder ZD1839 alleine (P < 0,01) oder ZD6126 alleine (P < 0,05). Die Wachstumsverzögerung durch die Kombination war größer als die Summe der Wachstumsverzögerungen durch die beiden Einzelbehandlungen.
- Die Wirkung von ZD6126 in Kombination mit ZD1839 und gegebenenfalls mit ionisierender Strahlung kann anhand des folgenden Tests gezeigt werden.
- A549-NSCLC-Xenograftmodell
- Es wurde ein Human-NSCLC-Xenograftmodell (NSCLC = nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom) verwendet. Athymischen Nacktmäusen wurden subkutan (s.c.) A549-Human-NSCLC-Zellen injiziert. Mit der Behandlung wurde nach 7 Tagen begonnen, als die Tumore sich etabliert hatten (Tumorvolumen: 100-300 mm3). Gruppen von Tieren (N = 5-10 pro Gruppe) erhielten über einen Zeitraum von 2 Wochen jede Woche an zwei aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 8, 9, 15, 16) eine Einmittel-Behandlung mit 4 Gy Radiotherapie (RT) oder über einen Zeitraum von 2 Wochen jede Woche an 1 Tag (Tage 10, 17) eine Behandlung mit ZD6126 (150 mg/kg intraperitoneal (i.p.)) oder eine Behandlung mit ZD1839 (2,5 mg pro Tag oral (p.o.)) an den Tagen 7-11 und 14-18. Weitere Gruppen von Tieren erhielten Zwei- oder Dreimittelkombinationen von RT, ZD6126 und ZD1839 unter Verwendung der gleichen Dosen und Verabreichungsschemata wie für die Einmittel-Behandlung (N = 5-10 pro Gruppe). Die Tiere in allen Gruppen wurden am Tag 42 nach der Tumorzellenimplantation getötet, als die Kontrolltumore eine Größe von ungefähr 2,0 cm3 erreicht hatten.
- Ergebnisse
- Im Vergleich mit Kontrolltieren induzierten RT, ZD6126 und ZD1839 eine deutliche Inhibierung des Tumorwachstums. Die Kombination von ZD6126/ZD1839 oder ZD6126/RT oder ZD1839/RT führte zu einer größeren Inhibierung als jedes einzelne Mittel alleine. Die Dreifachkombination von ZD6126, ZD1839 und RT induzierte die größten Wirkungen auf das Tumorwachstum.
-
Claims (11)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
- Kit, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer aus unangemessener Angiogenese resultierenden gefäßschädigenden Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
- Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 10, bei der die Gesamtdosis des dem Warmblüter über einen Zeitraum von einem Tag zu verabreichenden ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in zwei oder mehr Fraktionen der Gesamtdosis geteilt wird und diese Fraktionen dem Warmblüter so verabreicht werden, daß der Zeitraum dazwischen mehr als 0 Stunden bis etwa 10 Stunden beträgt.
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