DE60309465T2

DE60309465T2 - Verfahren zur Hemmung oder Vorbeugung von urogenitaler Atrophie und deren Symptome bei Frauen

Info

Publication number: DE60309465T2
Application number: DE60309465T
Authority: DE
Inventors: Taru Blom; Paula GRÖNROOS; Kaija Halonen; Pirkko Härkönen
Original assignee: Hormos Medical Ltd
Current assignee: Hormos Medical Ltd
Priority date: 2002-06-06
Filing date: 2003-05-14
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2023-05-15
Also published as: AU2003227790A1; NZ536118A; ZA200408321B; ATE344025T1; NO20150487L; WO2003103649A1; CN100448437C; CA2484542C; IL164528A; HRP20041150B1; HRP20041150A2; CN1658851A; CA2484542A1; PL372758A1; CY1105787T1; NO339194B1; JP4362442B2; EP1509215A1; EP1509215B1; IL164528A0

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hemmung von urogenitaler Atrophie bei Frauen, insbesondere Frauen während oder nach der Menopause. Die Erfindung betrifft auch Vorbeugung oder Behandlung von urogenitalen Atrophie-bezogenen Symptomen bei Frauen, insbesondere Frauen während oder nach der Menopause.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Während und nach der Menopause entwickeln bejahrte Frauen häufig Symptome, die auf Östrogendefizienz zurückzuführen sind. Diese Symptome schließen Hitzewallungen, Schweißausbruch, Asomnie, Depression, vaginale Trockenheit, Harn-Inkontinenz, Nausea, Schmerz, Osteoporose, koronare Herzerkrankung, schmerzhafte Brustspannung, Ödem, Erschöpfung, verringerte sexuelle Aktivität, wie auch nachfolgende psychosoziale Probleme (Payer, 1990; Rekers, 1990) ein. Zusätzlich wird behauptet, dass Östrogene neuroprotektive Wirkungen haben. Sinkende Östrogenkonzentrationen können daher die mentalen Aktivitäten alternder Frauen negativ beeinflussen (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Östradiol ist dafür bekannt, hervorragend zur Behandlung von klimakterischen Symptomen zu sein, und seine Verwendung in der Behandlung dieser Symptome steigt rasch an. Östrogene verursachen jedoch ein gesteigertes Risiko von endometrialem und Brustkrebs. Es ist möglich, die Karzinogenität von endometrialem Krebs durch sequenzielle Verabreichung von Progestin zu senken, aber das Risiko für Brustkrebs wird durch Progestine nicht verringert. Das Karzinogenitätsrisiko begrenzt die Länge von Östrogenersatzbehandlung, obwohl es sehr nützlich wäre, die Behandlung aufgrund der schützenden Wirkungen von Östrogenen im Knochen, im kardiovaskulären System, im zentralen Nervensystem und bei Harnsymptomen langfristig fortzusetzen.
"SERM"s (selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren) haben sowohl Östrogen-artige wie antiöstrogene Eigenschaften (Kauffman & Bryant, 1995). Die Wirkungen können, wie im Falle von Tamoxifen und Toremifen, die Östrogen-artige Wirkung im Knochen, partiell Östrogenartige Wirkung im Uterus und der Leber und rein antiöstrogene Wirkung bei Brustkrebs haben, Gewebe-spezifisch sein. Raloxifen und Droloxifen sind zu Tamoxifen und Toremifen ähnlich, außer dass ihre antiöstrogenen Eigenschaften dominieren. Auf der Grundlage der publizierten Information verursachen alle SERMs wahrscheinlicher klimakterische Symptome als sie zu verhindern. Sie haben dennoch andere wichtige Nutzen in bejahrten Frauen: sie senken Gesamtund LDL-Cholesterin, senken daher das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen und sie können Osteoporose vorbeugen und Brustkrebswachstum bei postmenopausalen Frauen hemmen. Es sind auch beinahe reine Antiöstrogene in Entwicklung. Sie sind hauptsächlich auf die Behandlung von Brustkrebs ausgerichtet (Wakeling & Bowler, 1988).
Die Verbindung (Desaminohydroxy)toremifen, die auch unter Code FC-1271a oder dem generischen Namen Ospemifen bekannt ist, hat relativ schwache östrogene und antiöstrogene Wirkungen in den klassischen hormonellen Tests (Kangas, 1990). Sie hat Antiosteoporose-Wirkungen und senkt Gesamt- und LDL-Cholesterin-Spiegel, sowohl in experimentellen Modellen, wie auch in menschlichen Freiwilligen (International patent publications WO 96/07402 und WO 97/32574). Sie hat auch Antitumor-Aktivität in einem frühen Stadium der Brustkrebsentwicklung in einem tierischen Brustkrebs-Modell. Ospemifen ist das erste SERM, für das gezeigt wurde, dass es günstige Wirkungen bei klimakterischen Syndromen in gesunden Frauen hat.
Die europäische Patentanmeldung EP 664124 A1 schlägt die Verwendung von Raloxifen oder verwandten Verbindungen zur Hemmung von Hautatrophie oder vaginaler Atrophie, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, vor.
WO 02/07718 offenbart, dass das Ospemifen, d.h., (Desaminohydroxy)toremifen, in Behandlung von vaginaler Trockenheit wirksam ist. Jedoch unterrichtet das Dokument nicht darüber, dass Ospemifen gegen irgendwelche Harn-Symptome oder gegen andere vaginale Symptome wirksam wäre.
US 5 352 699 offenbart ein Verfahren zur Behandlung vaginaler Atrophie durch topische Verabreichung von Retinsäure.
US 5 747 059 unterrichtet darüber, dass 1-Centochroman eine vorteilhafte Wirkung auf die Vaginalmucosa in Tierversuchen hat. Es gibt jedoch essentielle Unterschiede in den Strukturen zwischen Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und 1-Centochroman: Verbindung (I) ist eine Triphenylalken- (spezifischer Triphenylbuten-) Verbindung, wohingegen die im zitierten Dokument offenbarten Verbindungen Triphenylalkan-Verbindungen sind, wobei die Alkankette zusammen mit einem Hydroxy-Substituenten in einer Phenylgruppe einen Ring gebildet hat. Darüber hinaus gelten die in der zitierten Referenz offenbarten Verbindungen nicht als SERMs.
US 2001034340 A1 bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von vaginaler Atrophie durch Verabreichen von konjugierten Östrogenen, insbesondere konjugierten Pferde-Östrogenen, USP, und Medroxyprogesteronacetat. SERMs werden für diesen Zweck nicht vorgeschlagen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß einem Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I)
oder eines geometrischen Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines Metaboliten davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TORE VI (4-Hydroxy(desaminohydroxy)toremifen), TORE VII (4,4'-Dihydroxy(desaminohydroxy)toremifen, TORE XVIII ((Desaminocarboxy)toremifen), TORE VIII (4-Hydroxy(desaminocarboxy)toremifen) und TORE XIII (Toremifenmonophenol), zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von urogenitaler Atrophie bei Frauen, wobei sich urogenitale Atrophie bezieht auf

i) Harnsymptome bzw. Symptome der Harnwege, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen der Mikturation, Dysurie, Hämaturie, Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegsinfektionen, Harnwegsentzündung, Nokturie, Harn-Inkontinenz, Inkontinenz bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang oder
ii) vaginalen Symptomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Reizung, Jucken, Brennen, übelriechendem Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck und postkoitalem Bluten.

Gemäß eines anderen Aspekts betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung von Formel (I)
oder eines geometrischen Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines Metaboliten davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TORE VI (4-Hydroxy(desaminohydroxy)toremifen), TORE VII (4,4'-Dihydroxy(desaminohydroxy)toremifen, TORE XVIII ((Desaminocarboxy)toremifen), TORE VIII (4-Hydroxy(desaminocarboxy)toremifen) und TORE XIII (Toremifenmonophenol), zur Herstellung einer pharmazeu tischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Symptomen verbunden mit urogenitaler Atrophie bei Frauen, wobei die Symptome sind:

KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1A bis 1D zeigen Änderungen (vom Start bis zur 12. Behandlungswoche) im Karyopyknose-Index für Oberflächenzellen des vaginalen Epithels für die Individuen, die täglich mit 30 mg Ospemifen, d.h. FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) und 60 mg Raloxifen (1D) behandelt wurden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäßen Verwendungen sind für Frauen während oder nach der Menopause besonders nützlich. Dennoch ist die erfindungsgemäße Verwendung nicht auf Frauen in dieser Altersgruppe beschränkt.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Verwendung des Östrogenrezeptor-Modulators Ospemifen in Frauen während oder nach der Menopause. Ospemifen ist das Z-Isomer der Verbindung der Formel (I), und es ist einer der Hauptmetaboliten von Toremifen, es ist bekannt dafür, ein Östrogen-Agonist und -Antagonist zu sein (Kangas, 1990; Internationale Patentanmeldungen WO 96/07402 und WO 97/32574).
Der Begriff "Metabolit" soll so verstanden werden, dass er die in Kangas (1990) auf Seite 9 erwähnten Oxidationsmetaboliten (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), insbesondere TORE VI und TORE XVIII, umfasst.
Die Verwendung von Mischungen von Isomeren der Verbindung (I) soll auch in diese Erfindung eingeschlossen sein.
Die Atrophie, die zu hemmen ist, ist urogenitale Atrophie. Mit urogenitaler Atrophie verbundene Symptome können in zwei Untergruppen geteilt werden: Harnsymptome und vaginale Symptome.
Als Beispiele von Harnsymptomen bzw. Symptomen der Harnwege können Störungen der Mikturation, Dysurie, Hämatourie, Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegeinfektionen, Harnwegentzündung, Nokturie, Harn-Inkontinenz bei Drang und unfreiwilliger Harnabgang genannt werden.
Als Beispiele vaginaler Symptome können Reizung, Jucken, Brennen, übelriechender Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck und postkoitales Bluten genannt werden.
Die Wirkung von Atrophie der Haut ist kosmetisch, kann aber auch mit pathologischen Zuständen, wie verringerter Fähigkeit der Haut, Wundheilung zu durchlaufen, verbunden sein. Atrophie oder Alterung der Haut tritt in Erscheinung als Änderung der Glätte und Textur, verursachend Rauhigkeit in Aussehen und Griffigkeit der äußeren Oberfläche der Haut, Änderung der die mechanischen Eigenschaften der Haut bewirkenden Elastizität der Haut und Änderungen der Hautpigmentierung. Hautalterung in postmenopausalen Frauen kann auch als Abnahme der Mitoserate von Keratinozyten, Änderungen in Hautdicke und Abnahme von Glucosaminoglucanen und löslichem Kollagen, die mit dem Feuchtigkeitsgehalt der Haut verknüpft sind, gemessen werden.
Die neuen und überraschenden Effekte von Ospemifen wurden in einer klinischen Studie festgestellt. In dieser Studie wurde bejahrten weiblichen Freiwilligen Raloxifen (60 mg/Tag) oder Ospemifen in unterschiedlichen Dosen während einer Dauer von 3 Monaten gegeben. Bei den Dosishöhen von 30, 60 und 90 mg Ospemifen täglich wurde eine signifikante Abnahme vaginaler Atrophie beobachtet. Diese Eigenschaften sind neu und einzigartig unter den bekannten selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) und zeigen, dass Ospemifen in den Dosen von 25 mg bis etwas weniger als 100 mg täglich, insbesondere 30 bis 90 mg täglich, erfolgreich eingesetzt werden kann, um von Atrophie, insbesondere urogenitaler Atrophie in Frauen während oder nach der Menopause, abgeleitete Symptome zu lindern. Darüber hinaus hat Ospemifen im Vergleich zu jeglicher bekannten Antiöstrogen- oder SERM-Verbindung ein überlegenes Profil östrogener und antiöstrogener Wirkungen.
Die Verbindung (I) kann erfindungsgemäß auf verschiedenen Wegen, wie oralen, topischen, transdermalen, intravaginalen oder subkutanen Wegen, von denen orale oder transdermale Verabreichungswege die bevorzugtesten sind, verabreicht werden.
Geeignete Zubereitungsformen schließen z.B. Tabletten, Kapseln, Granula, Puder, Suspensionen, Sirupe und transdermale Formulierungen, Salben, Cremes oder Gele ein. Auch subkutane Implantate können für Daueranwendung nützlich sein. Für vaginale lokale Freisetzung werden vaginale Cremes, Gele, Vagitorien, Vaginaltabletten, Pessarien oder Scheidenringe bevorzugt.
EXPERIMENTE
Eine klinische Phase I-II-Studie wurde ausgeführt, um die Wirkungen von Ospemifen auf endometriale Dicke, endometriale Pathologie (Biopsie entnommen durch Kürettage, wie von Vuopala et al., 1982, beschrieben) und Portio-Abstriche in gesunden postmenopausalen weiblichen Freiwilligen im Altersbereich von 55 bis 69 Jahren zu studieren. Verträglichkeit und Pharmakokinetiken wurden auch festgestellt. Raloxifen (60 mg täglich) wurde als Referenz verwendet. Ospemifen wurde per oral in den Dosen 30, 60 und 90 mg täglich gegeben. Es waren 29 Freiwillige bei jeder Dosishöhe, wie auch in der Raloxifengruppe. Ospemifen wurde in Gelatinekapseln, enthaltend entweder 30, 60 oder 90 mg Ospemifen, verabreicht. Die Dicke des Endometriums wurde durch Ultraschalldiagnostik mittels eines Hitachi EUB-405-Geräts aus gewertet. Das Vaginalepithel wurde durch Karyopyknose-Index beurteilt, der eine unter Fachleuten wohlbekannte Beurteilungsmethode ist. Bei diesem Verfahren wird der vaginale Anteil von Portio-Abstrichen als Prozentsatz der Anzahl an Zellen verschiedener Schichten berechnet: die parabasale Zellschicht, die intermediäre Zellschicht und die oberflächliche Zellschicht. Östrogenität zeigt sich durch eine Verschiebung hin zum Anteil oberflächlicher Zellen. In postmenopausalen Frauen ist dieser Anteil normalerweise nahe null, und Östradiolbehandlung steigert den Anteil auf nahe 100. Proben wurden vor und nach der Behandlung (bei 3 Monaten) genommen.
Bewertung der vaginalöstrogenen Wirkung von Ospemifen (Referenzbeispiel)
Tabelle 1 zeigt die Änderung im Reifeindex für parabasale Zellen (MI 1) und im Reifeindex für oberflächliche Zellen (MI 3) nach 3-monatiger Verabreichung verschiedener Dosen von Ospemifen oder Raloxifen.
Tabelle 1. Änderung im Reifeindex für parabasale Zellen (MI 1) und Reifeindex für oberflächliche Zellen (MI 3) nach 3-monatiger Verabreichung verschiedener Dosen von Ospemifen oder Raloxifen. (MI 1:Index 100 keine Östrogenität; Index 0 vollöstrogen und MI 3: Index 100 vollöstrogen; Index 0 keine Östrogenität).
1A bis 1D zeigen Änderungen (vom Start bis zu 12. Behandlungswoche) im Karyopyknose-Index für Oberflächenzellen des vaginalen Epithels für die Individuen, die täglich mit 30 mg Ospemifen (1A), 60 mg Ospemifen (1B), 90 mg Ospemifen (1C) und 60 mg Raloxifen (1D) behandelt wurden. In den Figuren wird anstelle des generischen Namens Ospemifen der Code FC-1271a verwendet.
Portio-Abstrich-Bewertungen zeigen, dass niemand in der Raloxifen-Gruppe (1D) eine signifikante Änderung im Karyopyknose-Index für oberflächliche Zellen von der Basisli nie bis zum Behandlungsabschluss hatte. Die meisten der Individuen in der Ospemifen-Gruppe hatten leichte Anstiege im Index, aber im Rest der Probanden war der östrogene Effekt sehr schwach, wenn überhaupt messbar. In allen Fällen war der Anstieg klein (< 40, außer in einem Fall, der 45 in der 90 mg-Gruppe war), verglichen mit Östradiol, von dem man weiß, dass es den Index nahezu um 100 steigert. Ein schwacher, aber statistisch signifikanter östrogener Effekt in den Portio-Abstrichen wurde folglich belegt. In keiner der Proben wurden pathologische Veränderungen festgestellt.
Bewertung der endometrialöstrogenen Wirkung von Ospemifen (Referenzbeispiel)
Ospemifen hatte eine schwach östrogene Wirkung auf endometriale Histologie. Dieser Effekt ist deutlich schwächer als der, der bei Östrogen-Ersatztherapie festgestellt wird. Es gab keine malignen Befunde im Endometrium. Die Dicke des Endometriums, wie durch Ultraschalldiagnostik bewertet, zeigte nur einen geringen, statistisch nicht signifikanten Anstieg in der Dicke (Durchschnitt 0,2 mm, 0,5 mm und 0,5 mm) bei den Dosishöhen von 30, 60 bzw. 90 mg. Die gemessenen Werte waren immer kleiner als 8 mm, was als eine Dicke betrachtet wird, die für eine physiologisch signifikante Östrogenität von SERMs, wie Tamoxifen, Indikativ ist (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).
Wirkung auf urogenitale Atrophie und damit verbundene Symptome
In den klinischen Phase I- und II-Studien sind 241 postmenopausale Frauen mit Ospemifen behandelt worden. 77 wurden mit 25–30 mg, 78 mit 50–60 mg, 78 mit 90–100 mg und 8 mit 200 mg täglicher Dosis Ospemifen behandelt. In den Kontrollgruppen wurden 47 mit Placebo und 29 mit Raloxifen behandelt. Einige der Probanden berichteten spontan über Linderung der mit urogenitaler Atrophie verbundenen Symptome. Die Symptome schließen sowohl vaginale als auch Harnsymptome, wie vaginale Beschwerden mit Reizung, Jucken, Brennen, Schmerzen, postkoitales Bluten, Juckreiz der Schamlippen und/oder übelriechenden Ausfluss und Leukorrhoe ein. Die in individuellen Fällen gelinderten Harnsymptome schließen Harn-Inkontinenz, wiederkehrende Harnweginfektionen, Störungen der Mikturation, Frequenz des Harnlassens, Nokturie, Empfindung der Dringlichkeit, Inkontinenz bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang ein. Auch die Krankenhausärzte berichteten Fälle, bei denen Zeichen urogenitaler Atrophie, wie vaginaler Pallor, Petechien, Zerreibbarkeit, Atrophie der vaginalen Mucosa und Ulzeration durch Ospemifen gelindert wurden.
Auf der Grundlage der gegenwärtigen Daten wird erwartet, dass die optimale klinische Dosis höher als 25 mg täglich und niedriger als 100 mg täglich ist. Eine besonders vorzuziehende tägliche Dosis wird im Bereich von 30 bis 90 mg gefunden. Bei den höheren Dosen (100 und 200 mg täglich) zeigt Ospemifen Eigenschaften, die denen von Tamoxifen und Toremifen ähnlicher sind. Ospemifen ist ein besonders wertvolles Medikament, weil es eine exzellente Verträglichkeit besitzt. Zusätzlich senkt Ospemifen Gesamt- und LDL-Cholesterin, steigert HDL-Cholesterin und verhütet Osteoporose und Brustkrebs-Frühstadien. Die vorliegende Erfindung deutet darauf hin, dass Ospemifen und andere Verbindungen der Formel (I) auch wäh rend Menopause als Hormonersatztherapie statt Östrogenen, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko von Brust- und Endometriumkrebs steigern, verwendet werden kann.
Es wird geschätzt werden, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung in die Gestaltung einer Auswahl an Ausführungsformen einfließen können, von denen hier nur ein paar offenbart sind. Es wird für den Fachmann offensichtlich sein, dass andere Ausführungsformen existieren und nicht vom Geist der Erfindung abweichen. Daher sind die beschriebenen Ausführungsformen beispielhaft und sollen nicht als einschränkend ausgelegt werden.
LITERATURVERWEISE

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Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
oder eines geometrischen Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines Metaboliten davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TORE VI (4-Hydroxy(desaminohydroxy)toremifen), TORE VII (4,4'-Dihydroxy(desaminohydroxy)toremifen), TORE XVIII ((Desaminocarboxy)toremifen), TORE VIII (4-Hydroxy(desaminocarboxy)toremifen) und TORE XIII (Toremifenmonophenol), zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung von urogenitaler Atrophie bei Frauen, wobei sich urogenitale Atrophie bezieht auf i) Harnsymptome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen der Mikturation, Dysurie, Hämaturie, Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegeinfektionen, Harnwegeentzündung, Nokturie, Harn-Inkontinenz, Inkontinenz bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang oder ii) vaginalen Symptomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Reizung, Jucken, Brennen, übelriechendem Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck und postkoitalen Bluten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (I) Ospemifen ist.
Verwendung der Verbindung der Formel (I)
oder eines geometrischen Isomers, eines Stereoisomers, eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eines Metaboliten davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TORE VI (4-Hydroxy(desaminohydroxy)toremifen), TORE VII (4,4'-Dihydroxy(desaminohydroxy)toremifen), TORE XVIII ((Desaminocarboxy)toremifen), TORE VIII (4-Hydroxy(desaminocarboxy)toremifen) und TORE XIII (Toremifenmonophenol), zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Symptomen verbunden mit urogenitaler Atrophie bei Frauen, wobei die Symptome sind: i) Harnsymptome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Störungen der Mikturation, Dysurie, Hämaturie, Frequenz des Harnlassens, Empfindung der Dringlichkeit, Harnwegeinfektionen, Harnwegeentzündung, Nokturie, Harn-Inkontinenz, Inkontinenz bei Drang und unfreiwilligem Harnabgang oder ii) vaginalen Symptomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Reizung, Jucken, Brennen, übelriechendem Ausfluss, Infektion, Leukorrhoe, Pruritus der Schamlippen, Gefühl von Druck und postkoitalem Bluten.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung (I) Ospemifen ist.
Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung oral, topisch, transdermal, intravaginal oder subkutan verabreicht wird.