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DE60307237T2 - Verwendung von tyrosine-kinase inhibitoren zur behandlung von cns krankheiten - Google Patents

Verwendung von tyrosine-kinase inhibitoren zur behandlung von cns krankheiten Download PDF

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DE60307237T2
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pain
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS, insbesondere zur Behandlung von Depression, Schizophrenie, Angstzuständen, Migräne, Gedächtnisverlust, Schmerz und neurodegenerativen Krankheiten, welches das Verabreichen einer Verbindung, die fähig ist, Mastzellen zu dezimieren, an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst. Derartige Verbindungen können ausgewählt werden aus Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere aus nicht-toxischen, selektiven und potenten c-kit-Inhibitoren. Bevorzugt ist der Inhibitor unfähig, den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern.
  • Neuronen übermitteln ein Signal in Form eines Aktionspotentials entlang ihrer Axone zu anderen Neuronen oder zu Effektorzellen. Zwischen den Neuronen werden viele positive oder negative Signale ausgetauscht und integriert, wodurch bedeutsame "Feuermuster" erzeugt werden. Die Kommunikation zwischen zwei Neuronen basiert auf der Wirkung zahlreicher Neurotransmitter auf spezifische Rezeptoren, die an den Synapsen lokalisiert sind. Eine Unterbrechung in der Regulation der Neurotransmission ist verantwortlich für neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Des Weiteren ist die Wirkung von Neurotransmittern auf ihre jeweiligen Rezeptoren normalerweise zeitbegrenzt, so dass die Rezeptoren wiederholt auf die nächste Stimuli-Welle antworten können. Diesbezüglich heben verschiedene Mechanismen die Aktion von Neurotransmittern auf: sie können durch aktive Prozesse in die präsynaptischen Nervenenden zurückgepumpt werden (Wiederaufnahme), sie können durch Enzyme zerstört werden, oder sie können einfach in die umgebenden Bereiche diffundieren.
  • Gemäß "The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 14, Neurologic Disorders" können Änderungen in der Neurotransmitter- Synthese, -Speicherung, -Freisetzung oder dem Neurotransmitter-Abbau oder Änderungen in der Anzahl und Affinität der Rezeptoren Neurotransmission bewirken und klinische Erkrankungen verursachen.
  • Unter den Neutrotransmittern seien Glutamat und Aspartat, welche die hauptsächlichen erregenden Neurotransmitter darstellen, genannt, während Aminobuttersäure (GABA) der hauptsächliche inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn ist. Die erste Theorie bezüglich Depression betraf jedoch das noradrenerge System (NS) (Shildkraut J. et al., 1965, Am J. Psychiat. 122, 509–522). Zu dieser Zeit wurde beobachtet, dass trizyklische Verbindungen (ADT) und Monoamin-Oxidase-Inhibitoren das Niveau von Noradrenalin modifizieren. Später, im Jahr 1978, zeigten Sulser F. et al., Biochem. Pharmacol. 27, 257–261, dass diese Antidepressiva zu einer Abnahme der Anzahl an postsynaptischen β-adrenergen Rezeptoren führen. Aus diesem Grund wurde angenommen, dass Depression auf die Deregulation von noradrenergen präsynaptischen Stimuli sowie der post-synaptischen Rezeptoren zurückzuführen ist (Siever L. J. et al. (1985), Am. J. Psychiat. 142, 1017–1031). 1986 wiesen Rasmussen et al., Brain Res. 385, 395–400, die Gegenwart von Serotonin (5-Hydroxytriptamin, 5-HT)-Rezeptoren in NA-Neuronen nach. Es wurde gezeigt, dass Behandlungen mit ADT ebenso eine Herunterregulation der 5-HT2-Rezeptoren hervorrufen (Sugrue M. F. et al., 1981, Pharmacol. Ther. 13, 219–247). Somit spielen die NA- und 5-HT-Systeme offenbar eine wesentliche Rolle bei der Regulation von Stimmungen und Verhalten.
  • In den 90er Jahren waren die Forschungen auf die Suche nach spezifischen Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI), wie beispielsweise Fluoxetin, Parxetin oder Sertralin, gerichtet (Pinder R. M. et al., 1993, Med. Res. Rev. 13, 259–325). Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT)-Niveaus werden durch die Aufnahme von Tryptophan und durch intraneuronale Monoamin-Oxidase-Aktivität reguliert.
  • Mittlerweise wurde eine Abnahme des HVA-Niveaus, dem Hauptabbauprodukt von Dopamin (DA) bei deprimierten Patienten beobachtet (Kapur S. et al., 1992, Biol. Psychiat. 32, 1–17). Ebenso wurde gezeigt, dass GABA in die Physiopathologie von Depressionen verwickelt ist, da (i) unipolare Patienten verminderte GABA-Niveaus aufweisen, (ii) einige Antidepressiva die Freisetzung von GABA in vivo induzieren und (iii) Agonisten von GABA-Rezeptoren antidepressive Wirkungen aufweisen (Lloyd K. G. et al., 1989, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 13, 341–351).
  • Vor kurzem wurde beschrieben, dass andere Faktoren bei ZNS-Erkrankungen eine Rolle spielen könnten. Beispielsweise wurde beobachtet, dass 30 bis 70% der Patienten, die von Melancholie betroffen sind, hohe Niveaus an Plasma-Cortisol aufweisen und in dem von Caroll B. J. et al. (1981), Arch. Gen. Psychiat. 38, 15, beschriebenen Test mit Dexamethason nicht erfasst werden. Zudem modifizieren Corticosteroide (i) die Expression von Serotonin-Rezeptoren und (ii) die Aktivität der Tryptophan-Hydroxylase, welche das Schlüsselenzym bei der Synthese von 5-HT ist (Biegon A., 1990, Ann. NY Acad. Sci. 600, 427–431).
  • Im Hinblick auf postpartale oder klimakterische Depression induziert eine wiederholte Verabreichung von Östrogen eine Herunterregulation von Dopamin-D2-Rezeptoren (Munemura M. et al., 1989, Endocrinology 124, 346–355 und Roy E. J. et al., 1990, Brain. Res. Bull. 25, 221–227).
  • Zu weiteren Neurotransmittern zählen das gut bekannte Acetylcholin, Norepinephrin, welches mit adrenergen Rezeptoren interagiert und durch Tyrosin-Hydroxylase und Monoamin-Oxidase reguliert wird, Endorphine, bei denen es sich um Polypeptide handelt, die viele zentrale Neuronen aktivieren und mit Opiod-Rezeptoren interagieren, Enkephaline, Dynorphine, Histamine, Vasopressin, vasoaktives intestinales Pep tid, Carnosin, Bradykinin, Cholecystokinin, Bombesin, Somatostatin, Corticotropin-freisetzender Faktor, Neurotensin und Adenosin.
  • Wie oben erwähnt, können jedes Ungleichgewicht dieser Neurotransmitter oder jegliche Deregulation der assoziierten Rezeptoren zur Entwicklung von ZNS-Erkrankungen führen, die von psychiatrischen Erkrankungen bis zu Migräne, Schmerz, Gedächtnisverlust und Nervenzellen-Degeneration reichen.
  • Derzeit zählen zu verfügbaren Behandlungen selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), wie beispielsweise Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Fluvoxamin. Andere Verbindungen beinhalten Nefazodon, welches den 5-HT2-Rezeptor blockiert und die Wiederaufnahme von 5-HT inhibiert, und Norepinephrin, Trazodon, welches ein 5-HT2-Rezeptor-Blocker und ein 1-noradrenerger Blocker ist, Mirtazapin, welches 2-adrenerge Autorezeptoren sowie 5-HT2-, 5-HT3- und H1-Rezeptoren blockiert, trizyklische Verbindungen, wie beispielsweise Imipramin und Desipramin, tetrazyklische Verbindungen, welche das Niveau von freiem Norepinephrin und von 5-HT erhöhen, und Monoamin-Oxidase-Inhibitoren (MAOI), welche die oxidative Deaminierung von Norepinephrin, Dopamin und 5-HT inhibieren. Ebenso seien Lithium-Antidepressiva zur Behandlung bipolarer Erkrankungen genannt.
  • Diese Verbindungen sind jedoch lediglich bei etwa 65% der depressiven Patienten wirksam, von denen ein großer Anteil von der sogenannten "refraktorischen Depression" betroffen ist. In einigen Fällen ist das Leben des Patienten derart gefährdet, dass eine Aufnahme in ein Krankenhaus und elektrokonvulsive Therapie erforderlich sind. Dies zeigt die Schwere dieser Erkrankungen. Zudem weisen die oben erwähnten Verbindungen zahlreiche Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise Tachykardie, Sedierung und Gewichtszunahme.
  • Schizophrenie ist eine schwere mentale Erkrankung, die ungefähr 1% der Bevölkerung der westlichen Länder betrifft. Zu verfügbaren an tipsychotischen (neuroleptischen) Arzneimitteln zählen Chlorpromazin und Haloperidol, welche eine Affinität für den Dopamin-2-Rezeptor zeigen. Es wurden jedoch nachteilige Nebenwirkungen, wie beispielsweise Sedierung, Dystonie, Tremor und Akathisie beobachtet, und ein signifikanter Prozentteil der Patienten spricht nicht auf die Behandlungen an.
  • Somit besteht das Problem darin, alternative Lösungen zu finden, um Erleichterung und Heilung für die zahlreichen Patienten, die von diesen Krankheiten betroffen sind, zu erzielen.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird vorgeschlagen, dass Mastzellen in ZNS-Erkrankungen verwickelt sind oder zu diesen beitragen. Mastzellen (MC) sind Gewebeelemente, die von einer bestimmten Untergruppe hämatopoetischer Stammzellen, welche CD34, c-kit und CD13-Antigene exprimieren, stammen (Kirshenbaum et al., Blood. 94: 2333–2342, 1999, und Ishizaka et al., Curr. Opin. Immunol. 5: 937–43, 1993). Unreife MC-Vorläufer zirkulieren im Blutstrom und differenzieren in Geweben. Diese Differenzierungs- und Proliferationsprozesse stehen unter dem Einfluss von Zytokinen, von denen der wichtigste der Stammzellfaktor (SCF) ist, der ebenso als Kit-Ligand (KL), Steelfaktor (SL) oder Mastzellen-Wachstumsfaktor (MCGF) bezeichnet wird. Der SCF-Rezeptor wird durch das Protooncogen c-kit kodiert, welches zu der Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase-Unterfamilie gehört (Boissan and Arock, J. Leukoc. Biol. 67: 135–48, 2000). Dieser Rezeptor wird ebenso auf anderen hämatopoetischen oder nicht hämatopoetischen Zellen exprimiert. Die Ligation des c-kit-Rezeptors durch SCF induziert dessen Dimerisierung und nachfolgende Transphosphorylierung, was zu der Rekrutierung und Aktivierung verschiedener intracytoplasmatischer Substrate führt. Diese aktivierten Substrate induzieren vielfältige intrazelluläre Signalwege, die für Zellproliferation und -aktivierung verantwortlich sind (Biossan and Arock, 2000). Mastzellen sind gekennzeichnet durch ihre Heterogenität, nicht nur im Hinblick auf die Gewebelokalisation und Struktur, sondern ebenso bezüglich ihrer funktionellen und histochemischen Niveaus (Aldenborg and Enerback., Histochem. J. 26: 587–96, 1994; Bradding et al. J., J. Immunol. 155: 297–307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147: 247–53, 1991; Miller et al., Curr Opin Immunol. 1: 637–42, 1989; Welle et al., J. Leukoc. Biol. 61: 233–45, 1997).
  • Nach diesseitiger Auffassung trägt die Aktivierung von Mastzellen durch verschiedene Stimuli, wie beispielsweise Stress, Trauma, Infektion sowie durch Neurotransmitter, zur Exazerbation (Verschlimmerung) des chemischen Ungleichgewichts bei, was ZNS-Erkrankungen verursacht.
  • Insbesondere wird Mastzell-Degranulation durch gewöhnliche Neurotransmitter, wie beispielsweise Neurotensin, Somatostatin, Substanz P und Acetylcholin, durch Wachstums- oder Überlebensfaktoren, insbesondere NGF, TGFβ1, stimuliert (siehe 1). Mastzellen, die in die Antwort auf derartige Stimuli verwickelt sind, können Gehirnmastzellen sein, aber auch andere Mastzellen, die den Inhalt ihrer Granula in den Blutstrom freisetzen, welcher schließlich sensorische, motorische oder Gehirnneuronen erreicht. Die Anfärbung von Gehirnmastzellen ähnelt der CTMC-Färbung; sie zeigt jedoch das sekretorische Muster von MMC, was vermuten lässt, dass sie eine bestimmte Untergruppe von Mastzellen, welche Spezifitäten aufweisen, darstellen.
  • Nach der Mastzell-Aktivierung setzen die freigesetzten Granula verschiedene Faktoren frei, die Neurotransmission und das Überleben der Neuronen modulieren und verändern können. Unter diesen Faktoren spielt Serotonin eine wichtige Rolle, da ein Anstieg des Niveaus an freiem Serotonin bei deprimierten Patienten beobachtet wurde. Alternativ kann auf die plötzliche "Explosion" von Serotonin eine Periode der Serotonin-Knappheit folgen, was zu Schmerz und Migräne führt. Folglich nehmen wir an, dass Mastzellen auf autokrine oder parakrine Weise die Deregulation der Neurotransmission verschlimmern. Beispielsweise aktiviert die Angst- oder Stress-induzierte Freisetzung von Neurotransmittern, wie beispielsweise Serotonin, Mastzellen, welche wiederum den Inhalt ihrer Granula freisetzen, was weiter zum chemischen Ungleichgewicht im Gehirn beiträgt und zu ZNS-Erkrankungen führt. Andere durch Mastzellen freigesetzte Mediatoren können in vasoaktive, nozizeptive, proinflammatorische und andere Neurotransmitter kategorisiert werden. Zusammengefasst können diese Faktoren eine beträchtliche Störung der Aktivität von Neuronen, seien es sensorische, motorische oder ZNS-Neuronen, induzieren.
  • Wir beobachteten außerdem, dass Patienten, die von Mastozytose betroffen sind, eher dazu neigen, ZNS-Erkrankungen zu entwickeln, als die normale Bevölkerung. Dies kann durch die Gegenwart von aktivierenden Mutationen im c-kit-Rezeptor erklärt werden, welcher eine Degranulation der Mastzellen und eine "Explosion" von Faktoren, die zum chemischen Ungleichgewicht und zu einer Veränderung der Neurotransmission beitragen, induziert.
  • In einigen Fällen können aktivierte Mastzellen ebenso an der Zerstörung von neuronalen Geweben beteiligt sein, indem sie einen Cocktail verschiedener Proteasen und Mediatoren freisetzen, die in drei Gruppen eingeteilt werden: vorgebildete Granula-assoziierte Mediatoren (Histamin, Proteoglycane und neutrale Proteasen), von Lipiden abgeleitete Mediatoren (Prostaglandine, Thromboxane und Leucotriene) und verschiedene Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 und IFN-γ). Die Freisetzung von Mediatoren (TNF-α, Histamin, Leucotriene, Prostaglandine usw.) sowie von Proteasen durch aktivierte Mastzellen führt nach diesseitiger Auffassung zu (i) Induktion von Entzündung und Vasodilation (Gefäßerweiterung) und (ii) zu Zerstörung von neuronalem Gewebe.
  • Folglich schlägt die vorliegende Erfindung vor, Mastzellen unter Verwendung von Verbindungen, die im Wesentlichen spezifisch für Mastzellen sind, zu dezimieren. In dieser Hinsicht werden Tyrosinkinase-Inhibitoren und insbesondere c-kit-spezifische Kinase-Inhibitoren verwendet, um die Proliferation, Lebensfähigkeit und Aktivierung von Mastzellen zu inbibieren.
  • Es wird ein neuer Weg zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen zur Verfügung gestellt, welcher darin besteht, Mastzellen, die in die Pathogenese dieser Erkrankungen verwickelt sind und zu diesen beitragen, zu zerstören. Es stellte sich heraus, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere c-kit-Inhibitoren, zum Erreichen dieses Ziels besonders geeignet sind.
  • Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, welches die Verabreichung einer Verbindung, welche Mastzellen dezimieren kann, an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Ein derartiges Verfahren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen kann die Verabreichung eines Tyrosinkinase-Inhibitors an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfassen.
  • Tyrosinkinase-Inhibitoren werden beispielsweise aus monozyklischen, bizyklischen oder heterozyklischen Arylverbindungen (WO 92/20642), Vinylen-Azaindol-Derivaten (WO 94/14808) und 1-Cyclopropyl-4-pyridyl-Quinolonen ( US 5,330,992 ), Styryl-Verbindungen ( US 5,217,999 ), Styryl-substituierten Pyridyl-Verbindungen ( US 5,302,606 ), Seleoindolen und Seleniden (WO 94/03427), trizyklischen Polyhydroxyl-Verbindungen (WO 92/21660) und Benzylphosphonsäure-Verbindungen (WO 91/15495), Pyrimidin-Derivaten ( US 5,521,184 und WO 99/03854), Indolinon-Derivaten und Pyrrol-substituierten Indolino nen ( US 5,792,783 , EP 934 931 , US 5,834, 504 , US 5,883, 166 , US 5,883,113 , US 5,886,020 , WO 96/40116 und WO 00/38519) sowie aus bis-monozyklischen, bizyklischen Aryl- und Heteroaryl-Verbindungen ( EP 584 222 , US 5,656,643 und WO 92/20642), Quinazolin-Derivaten ( EP 602 851 , EP 520 722 , US 3,772,295 und US 4,343,940 ) und Aryl- und Heteroaryl-Quinazolin ( US 5,721,237 , US 5,714,493 , US 5,710,158 und WO 95/15758) ausgewählt.
  • Bevorzugt sind diese Tyrosinkinase-Inhibitoren unfähig, den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen gerichtet, welches die Verabreichung eines c-kit-Inhibitors an einen Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Bevorzugt ist dieser c-kit-Inhibitor ein nicht-toxischer, selektiver und potenter c-kit-Inhibitor. Derartige Inhibitoren können ausgewählt werden aus Indolinonen, Pyrimidin-Derivaten, Pyrrolopyrimidin-Derivaten, Quinazolin-Derivaten, Quinoxalin-Derivaten, Pyrazol-Derivaten, bis-monozyklischen, bizyklischen oder heterozyklischen Arylverbindungen, Vinylen-Azaindol-Derivaten und Pyridyl-Quinolon-Derivaten, Styryl-Verbindungen, Styryl-substituierten Pyridyl-Verbindungen, Seleoindolen, Seleniden, trizyklischen Polyhydroxyl-Verbindungen und Benzylphosphonsäure-Verbindungen.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen ist das Interesse auf Pyrimidin-Derivate, wie beispielsweise N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivate ( US 5,521,184 und WO 99/03854), Indolinon-Derivate und Pyrrolsubstituierte Indolinone ( US 5,792,783 , EP 934 931 , US 5,834,504 , US 5,883,116 , US 5,883,113 , US 5,886,020 , WO 96/40116 und WO 00/38519) sowie bis-monozyklische, bizyklische Aryl- und Heteroaryl-Verbindungen ( EP 584 222 , US 5,656,643 und WO 92/20642), Quinazo lin-Derivate ( EP 602 851 , EP 520 722 , US 3,772,295 und US 4,343,940 ), 4-Amino-substituierte Quinazoline ( US 3,470,182 ), 4-Thienyl-2-(1H)-quinazolone, 6,7-Dialkoxyquinazoline ( US 3,800,039 ), Aryl- und Heteroaryl-Quinazoline ( US 5,721,237 , US 5,714,493 , US 5,710,158 und WO 95/15758), 4-Anilinoquinazolin-Verbindungen ( US 4,464,375 ) und 4-Thienyl-2-(1H)-Quinazolone ( US 3,551,427 ), gerichtet.
  • Somit betrifft die Erfindung bevorzugt ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, welches die Verabreichung eines nichttoxischen, potenten und selektiven c-kit-Inhibitors in Form eines Pyrimidin-Derivats, insbesondere eines N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivats der Formel I, umfasst:
    Figure 00100001
    wobei
    R1 Pyrazinyl, 1-Methyl-1H-pyrrolyl, Amino- oder Amino-niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, wobei die Aminogruppe jeweils frei ist oder in Form eines niederen Alkylamino, di-niederen Alkylamino, niederen Alkanoylamino oder Benzoylamino vorliegt, 1H-Indolyl oder 1H-Imidazolyl, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines fünfgliedrigen Rings, oder unsubstituiertes oder niederes Alkyl-substituiertes Pyridyl, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines Rings und unsubstituiert oder am Stickstoffatom substituiert durch Sauerstoff, ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind,
    eines oder zwei der Radikale R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Nitro, Fluor-substituiertes niederes Alkoxy oder ein Radikal der Formel II sind -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II),wobei
    R9 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist,
    X Oxo, Thio, Imino, N-niederes Alkyl-imino, Hydroximino oder O-niederes Alkyl-hydroximino ist,
    Y Sauerstoff oder die Gruppe NH ist,
    n 0 oder 1 ist, und
    R10 ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal mit 5 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Naphthyl-Radikal, jeweils unsubstituiert oder substituiert durch Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkyl-amino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl oder durch unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl, wobei das Phenyl-Radikal unsubstituiert oder wie oben aufgeführt substituiert ist, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder Cycloalkenyl-niederes Alkyl mit jeweils bis zu 30 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Anteil, ein monozyklisches Radikal mit 5 oder 6 Ringbestandteilen und 1 bis 3 Ringatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei an das Radikal ein oder zwei Benzol-Radikale gebunden sein können, oder niederes Alkyl, substituiert durch ein derartiges monozyklisches Radikal, ist,
    und die übrigen Radikale R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, welches unsubstituiert oder durch Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Pipera zinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl substituiert ist, oder niederes Alkanoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, Carboxy oder niederes Alkylcarbonyl sind, wobei der Ausdruck "nieder" in jedem Fall ein Radikal mit bis zu einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet, oder ein Salz einer derartigen Verbindung, welches wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist.
  • Bevorzugt ist das N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivat aus Verbindungen gemäß Formel II ausgewählt:
    Figure 00120001
    wobei
    R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe oder einer zyklischen oder heterozyklischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe,
    und R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum zumindest eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion, aufweist.
  • Bevorzugt ist R7 die folgende Gruppe:
  • Figure 00130001
  • Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten folgendermaßen definiert:
    R1 ist eine heterozyklische Gruppe, insbesondere eine Pyridylgruppe,
    R2 und R3 sind H,
    R4 ist ein C1-C3-Alkyl, insbesondere eine Methylgruppe,
    R5 und R6 sind H,
    und R7 ist eine Phenylgruppe, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum zumindest eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion aufweist, beispielsweise die Gruppe:
  • Figure 00130002
  • Somit betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, die auf dem Fachgebiet als CGP57148B bekannt ist, umfasst: 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid gemäß folgender Formel:
  • Figure 00140001
  • Die Herstellung dieser Verbindung ist in Beispiel 21 der EP 564 409 beschrieben; die Herstellung der β-Form, welche besonders geeignet ist, ist in WO 99/03854 beschrieben.
  • Alternativ kann der c-kit-Inhibitor ausgewählt werden aus:
    • – Indolinon-Derivaten, insbesondere Pyrrol-substituierten Indolinonen,
    • – monozyklischen, bizyklischen Aryl- und Heteroaryl-Verbindungen, Quinazolin-Derivaten und
    • – Quinaxolinen, wie beispielsweise 2-Phenyl-Quinaxolin-Derivaten, beispielsweise 2-Phenyl-6,7-dimethoxy-quinaxolin.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung das oben beschriebene Verfahren, wobei der c-kit-Inhibitor unfähig ist, den Zelltod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern.
  • Zu den hierin beschriebenen ZNS-Erkrankungen zählen beispielsweise psychiatrische Erkrankungen, Migräne, Schmerz, Gedächtnisverlust und Nervenzellen-Degeneration.
  • Insbesondere ist das erfindungsgemäße Verfahren geeignet zur Behandlung folgender Erkrankungen:
    • – Depression, einschließlich dysthymische Erkrankung, cyclothymische Erkrankung, bipolare Depression, schwere oder "melancholische" Depression, atypische Depression, refraktorische Depression, saisonale Depression, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom und nachklimakterisches (Post-Menopausen-)Syndrom.
    • – Andere Syndrome, wie beispielsweise mentale Verlangsamung, Konzentrationsverlust, pessimistische Sorge, Unruhe, Selbstablehnung, verminderte Libido,
    • – Schmerz, einschließlich akuter Schmerz, postoperativer Schmerz, chronischer Schmerz, nozizeptiver Schmerz, Krebsschmerz, neuropatischer Schmerz, psychogene Schmerzsyndrome,
    • – Angstzustände, einschließlich Angst in Verbindung mit Hyperventilation und herzbezüglichen Arrhythmien, Phobie-Erkrankungen, obsessiv-kompulsive Erkrankungen, posttraumatische Stresserkrankungen, akute Stresserkrankungen und allgemeine Angstzustände,
    • – psychiatrische Erkrankungen, wie beispielsweise Panikattacken einschließlich Psychose, Delusions-Erkrankungen, Konversions-Erkrankungen, Phobien, Manien, Delirium, dissoziative Episoden, einschließlich dissoziative Amnesie, dissoziative Poromanie und dissoziative Identitätsstörung, Persönlichkeitsentfremdung, Katatonie, Anfälle,
    • – schwere psychiatrische Notfälle, einschließlich Suizidverhalten, Selbstvernachlässigung, gewalttätiges oder aggressives Verhalten, Trauma, Grenzlinien-Persönlichkeit und akute Psychose,
    • – Schizophrenie, einschließlich paranoide Schizophrenie, disorganisierte Schizophrenie, katatonische Schizophrenie und undifferenzierte Schizophrenie,
    • – neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Prion-Erkrankungen, Motor-Neuron-Erkrankungen (MND) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
  • Somit ist in einer bevorzugten Ausführungsform das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von Depression geeignet.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Schmerzbehandlung geeignet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von Angstzuständen geeignet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen geeignet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von Schizophrenie geeignet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen geeignet.
  • Das oben beschriebene Verfahren ist ebenso zur Behandlung von Gedächtnisverlust geeignet.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung von Migräne geeignet.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind die oben erwähnten c-kit-Inhibitoren Inhibitoren von aktiviertem c-kit. Im Rahmen der Erfindung bezeichnet der Ausdruck "aktiviertes c-kit" ein konstitutiv aktiviertes mutantes c-kit, welches wenigstens eine Mutation, ausgewählt aus Punktmutationen, Deletionen, Insertionen und ebenso Modifikationen und Alterationen der natürlichen c-kit-Sequenz (SEQ ID No 1), enthält. Derartige Mutationen, Deletionen, Insertionen, Modifikationen und Alterationen können in der Transphosphorylase-Domäne, in der Juxtamembran-Domäne sowie in jeder Domäne, die direkt oder indirekt für c-kit-Aktivität verantwortlich ist, vorliegen. Der Ausdruck "aktiviertes c-kit" bezeichnet hierin ebenso SCF-aktiviertes c-kit. Bevorzugte und optimale SCF-Konzentrationen zur Aktivierung von c-kit liegen im Bereich von 5∃10–7 M bis 5∃10–6 M, bevorzugt bei etwa 2∃10–6 M. In einer bevorzugten Ausführungsform weist das aktivierte mutante c-kit in Stufe a) wenigstens eine Mutation in der Nähe von Y823, insbesondere zwischen den Aminosäuren 800 und 850 der SEQ ID No 1, die bei c-kit-Autophosphorylierung eine Rolle spielt, auf, insbesondere die Mutanten D816V, D816Y, D816F und D820G. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform weist das aktivierte mutante c-kit in Stufe a) eine Delektion in der Juxtamembran-Domäne von c-kit auf. Eine derartige Deletion liegt beispielsweise zwischen Codon 573 und 579 und wird als c-kit d(573–579) bezeichnet. Ebenso von Interesse ist die Punktmutation V559G in der Nähe der Juxtamembran-Domäne von c-kit.
  • In dieser Hinsicht betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie oben definiert, welches die Verabreichung einer Verbindung, bei der es sich um einen selektiven, potenten und nicht-toxischen Inhibitor von aktiviertem c-kit handelt, an einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei der c-kit-Inhibitor erhältlich ist durch ein Screening-Verfahren, welches folgende Stufen umfasst:
    • a) In-Kontakt-Bringen von (i) aktiviertem c-kit und (ii) wenigstens einer zu testenden Verbindung unter Bedingungen, die die Bildung eines Komplexes der Komponenten (i) und (ii) ermöglichen,
    • b) Selektieren der Verbindungen, die aktiviertes c-kit inhibieren,
    • c) Testen und Selektieren einer Untergruppe von in Stufe b) identifizierten Verbindungen, welche unfähig sind, den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern.
  • Dieses Screening-Verfahren kann außerdem einen Schritt umfassen, der darin besteht, eine Untergruppe von in Stufe b) identifizierten Verbindungen, bei denen es sich um Inhibitoren von mutantem aktiviertem c-kit (beispielsweise in der Transphosphorelase-Domäne) handelt, und die ebenso SCF-aktiviertes c-kit-wild(typ) inhibieren können, zu testen und zu selektieren. Alternativ handelt es sich in Stufe a) bei dem aktivierten c-kit um SCF-aktiviertes c-kit-wild(typ).
  • Die beste Art und Weise zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, putative Inhibitoren mit einer Konzentration über 10 μM in Stufe a) zu testen. Relevante Konzentrationen sind beispielsweise 10, 15, 20, 25, 30, 35 oder 40 μM.
  • In Stufe c) liegt das IL-3 bevorzugt in den Kulturmedien der IL-3-abhängigen Zellen mit einer Konzentration von 0,5 bis 10 ng/ml, bevorzugt von 1 bis 5 ng/ml, vor.
  • Zu Beispielen für IL-3-abhängige Zellen zählen:
    • – Zelllinien, die natürlicherweise c-kit exprimieren und deren Wachstum und Überleben von c-kit abhängig ist. Unter diesen Zellen können humane Mastzelllinien unter Verwendung folgender Verfahren etabliert werden: Normale humane Mastzellen können mit retroviralen Vektoren infiziert werden, welche Sequenzen enthalten, die für ein mutantes c-kit kodieren und das c-kit-Signalpeptid und eine TAG-Sequenz enthalten, welche die Unterscheidung von mutantem c-kit von c-kit-wild(typ), welche in hämatopoetischen Zellen exprimiert werden, mit Hilfe von Antikörpern ermöglicht.
  • Diese Technik ist vorteilhaft, da sie keine Zellsterblichkeit induziert und der genetische Transfer stabil ist und zufriedenstellende Ausbeuten (um die 20%) ergibt. Reine normale humane Mastzellen können routinemäßig durch Kultivieren von Vorläuferzellen, die aus humanem Nabelvenen-Blut stammen, erhalten werden. Hierbei wird heparinisiertes Blut aus der Nabelvene auf einem Ficoll-Gradienten derart zentrifugiert, dass mononukleare Zellen von den anderen Blutkomponenten isoliert werden. CD34+-Vorläuferzellen werden dann von den oben erwähnten isolierten Zellen unter Verwendung des immunomagnetischen Selektionssystems MACS (Miltenyi Biotech) gereinigt. Die CD34+-Zellen werden dann bei 37°C in 5% CO2-Atmosphäre mit einer Konzentration von 105 Zellen pro ml in MCCM-Medium (α-MEM, supplementiert mit L-Glutamin, Penizillin, Streptomycin, 5∃10–5 M β-Mercaptoethanol, 20% fötalem Kälberserum, 1% bovinem Albuminserum und 100 ng/ml rekombinantem humanem SCF) kultiviert. Das Medium wird alle 5 bis 7 Tage ausgetauscht. Der prozentuale Anteil der in der Kultur vorliegenden Mastzellen wird wöchentlich unter Verwendung von May-Grünwal-Giemsa- oder Toluidin-Blau-Färbung festgestellt. Anti-Tryptase-Antikörper können ebenso verwendet werden, um Mastzellen in Kultur nachzuweisen. Nach 10-wöchiger Kultur wird eine reine zelluläre Population von Mastzellen (> 98%) erhalten.
  • Es ist möglich, unter Verwendung von Standardverfahren Vektoren herzustellen, welche c-kit exprimieren, um die wie oben beschrieben etablierten Zelllinien zu transfizieren. Die cDNA des humanen c-kit wurde von Yarden et al., (1987) EMBO J. 6 (11), 3341–3351, beschrieben. Der kodierende Bereich von c-kit (3000 bp) kann unter Verwendung der folgenden Oligonukleotide durch PCR amplifiziert und kloniert werden:
    • – 5'AAGAAGAGATGGTACCTCGAGGGGTGACCC3' (SEQ ID No 2) sense
    • – 5'CTGCTTCGCGGCCGCGTTAACTCTTCTCAACCA3' (SEQ ID No 3) antisense
  • Die mit NotI und XhoI verdauten PCR-Produkte wurden unter Verwendung von T4-Ligase in den pFlag-CMV-Vektor (SIGMA) inseriert, welcher mit NotI und XhoI verdaut und unter Verwendung von CIP (Biolabs) dephosphoryliert wurde. Das pFlag-CMV-c-kit wird verwendet, um den bakteriellen Klon XL1-Blue zu transfomieren. Die Transformation der Klone wird unter Verwendung folgender Primer verifiziert:
    • – 5'AGCTCGTTTAGTGAACCGTC3' (SEQ ID No 4) sense,
    • – 5'GTCAGACAAAATGATGCAAC3' (SEQ ID No 5) antisense.
  • Gerichtete Mutagenese wird unter Verwendung der relevanten Kassetten unter Anwendung üblicher Routineverfahren durchgeführt.
  • Der Vektor Migr-1 (ABC) kann als Basis zur Konstruktion retroviraler Vektoren, die zum Transfizieren reifer Mastzellen verwendet werden, dienen. Dieser Vektor ist vorteilhaft, da er die für GFP kodierende Sequenz am 3'-Ende eines IRES enthält. Dieses Merkmal ermöglicht die Selektion von Zellen, die mit dem Retrovirus infiziert sind, unter Anwendung direkter Analyse mit einem Fluorozytometer. Wie oben erwähnt, kann die N-terminale Sequenz der c-kit-cDNA derart modifiziert werden, dass eine Flag-Sequenz eingeführt wird, die dazu dient, heterogenes c-kit von endogenem c-kit zu unterscheiden.
  • Zu weiteren IL-3-abhängigen Zelllinien, die verwendet werden können, zählen beispielsweise:
    • – BaF3-Mauszellen, die eine Wildtyp- oder mutierte Form von c-kit (in der Juxtamembran und in den katalytischen Stellen) exprimieren, sind von Kitayama et al. (1996), Blood 88, 995–1004, und Tsujumura et al. (1999), Blood 93, 1319–1329, beschrieben.
    • – IC-2-Mauszellen, die entweder c-kitWT oder c-kitD824Y exprimieren, sind von Piao et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 14665–14669, beschrieben. IL-3-unabhängige Zelllinien sind:
    • – HMC-1, eine Faktor-unabhängige Zelllinie, die von einem Patienten mit Mastzell-Leukämie stammt, exprimiert ein bezüglich der Juxtamembran mutantes c-kit-Polypeptid, welches konstitutive Kinase-Aktivität aufweist (Furitsu T. et al., J. Clin. Invest., 1993; 92: 1736–1744; Butterfield et al., Establishment of an immature mast cell line from a patient with mast cell leukemia. Leuk Res. 1988; 12: 345–355; Nagata et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995; 92: 10560–10564).
    • – Die Zelllinie P815 (Mastozytom-Zellen, welche natürlicherweise eine c-kit-Mutation an Position 814 exprimieren) wurde von Tsujimura et al. (1994), Blood 83, 2619–2626, beschrieben.
  • Das Ausmaß, in dem die Komponente (ii) aktiviertes c-kit inhibiert, kann in vitro oder in vivo bestimmt werden. Wenn es in vivo gemessen wird, sind Zelllinien bevorzugt, die ein aktiviertes mutantes c-kit exprimieren, welches wenigstens eine Mutation in der Nähe von Y823, insbesondere zwischen den Aminosäuren 800 und 850 der SEQ ID No 1, die bei der c-kit-Autophosphorylierung eine Rolle spielt, aufweist, insbesondere die Mutanten D816V, D816Y, D816F und D820G. Beispiele für Zelllinien, die ein aktiviertes mutantes c-kit exprimieren, sind oben gegeben.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren außerdem einen Schritt, der darin besteht, Verbindungen, die c-kit-wild(typ) mit einer Konzentration unter 1 μM inhibieren können, zu testen und zu selektieren. Dies kann in vitro oder in vivo bestimmt werden.
  • Somit sind die Verbindungen, die gemäß dem obigen Verfahren identifiziert und selektiert werden, potente, selektive und nicht-toxische c-kit-wild(typ)-Inhibitoren.
  • Alternativ kann das oben beschriebene Screening-Verfahren in vitro durchgeführt werden. Dabei kann die Inhibition von mutantem aktiviertem c-kit und/oder c-kit-wild(typ) unter Anwendung biologischer Standardtechniken, wie beispielsweise Immunopräzipitation und Western-Blot, bestimmt werden. Bevorzugt wird die Menge der c-kit-Phosphorylierung gemessen.
  • In einer weiteren Ausführungsform betriff die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der oben beschriebenen ZNS-Erkrankungen, wobei das Screening-Verfahren folgende Stufen umfasst:
    • a) Durchführen eines Proliferations-Assays mit Zellen, die ein mutantes c-kit (beispielsweise in der Transphosphorylase-Domäne) exprimieren, wobei die Mutante ein permanent aktiviertes c-kit ist, mit einer Vielzahl von Testverbindungen zur Identifizierung einer Untergruppe von Kandidat-Verbindungen, die auf aktiviertes c-kit abzielen, jeweils mit einem IC50 < 10 μM, durch Messen des Zelltod-Ausmaßes,
    • b) Durchführen eines Proliferations-Assays mit Zellen, die c-kit-wild(typ) exprimieren, mit der Untergruppe der in Stufe (a) identifizierten Kandidat-Verbindungen, wobei die Zellen IL-3-abhängige Zellen sind, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zur Identifizierung einer Untergruppe von Kandidat-Verbindungen, die spezifisch auf c-kit abzielen,
    • c) Durchführen eines Proliferations-Assays mit Zellen, die c-kit exprimieren, mit der Untergruppe der in Stufe (b) identifizierten Verbindungen und Selektieren einer Untergruppe von Kandidat-Verbindungen, die auf c-kit-wild(typ) abzielen, jeweils mit einem IC50 < 10 μM, bevorzugt einem IC50 < 1 μM, durch Messen des Zelltod-Ausmaßes.
  • Das Ausmaß des Zelltods kann durch 3H-Thymidin-Einbau, das Trypan-Blau-Ausschluss-Verfahren oder Fließzytometrie mit Propidium-Iodid gemessen werden. Dabei handelt es sich um übliche Techniken, die routinemäßig auf dem Gebiet angewendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren beinhaltet die Prävention, Verzögerung des Einsetzens und/oder die Behandlung von ZNS-Erkrankungen beim Menschen. Im Hinblick auf die Prion-Erkrankungen umfasst die Erfindung die Behandlung von Säugetieren, wie beispielsweise Rinder- und Vogelarten.
  • In dem oben definierten Verfahren kann jegliche Verbindung, die fähig ist, Mastzellen zu dezimieren, verwendet werden. Bei derartigen Verbindungen kann es sich, wie oben ausgeführt, um Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie beispielsweise c-kit-Inhibitoren, handeln; sie sind je doch nicht auf irgend eine bestimmte Familie beschränkt, solange die Verbindung die Fähigkeit zeigt, Mastzellen zu dezimieren. Die Dezimierung der Mastzellen kann unter Verwendung beispielsweise einer der oben angegebenen Mastzelllinien unter Anwendung von Routineverfahren bewertet werden. Die besten Verbindungen sind Verbindungen, die die größte Selektivität aufweisen.
  • Kontrollzelllinien beinhalten andere hämatopoetische Zelllinien, bei denen es sich nicht um Mastzellen oder verwandte Zellen oder Zelllinien handelt. Zu diesen Kontrollzelllinien zählen SCF-unabhängige, expandierte, humane, normale CD34+-Zellen. Zu diesen Kontrollzellen zählen außerdem beispielsweise die humane T-Lymphozyten-Zelllinie Jurkat (ATCC Nr. TIB-152 und daraus abgeleitete mutante Zelllinien), die humane B-Lymphozyten-Zelllinien Daudi oder Raji (ATCC Nr. CCL-213 bzw. CCL-86), die humane monozyklische Zelllinie U 937 (ATCC Nr. CRL-1593.2) und die humane HL-60-Zelllinie (ATCC Nr. CCL-240) und daraus abgeleitete mutante Zelllinien (CRL-2258 und CRL-2392).
  • Derartige Verbindungen können anhand eines Verfahrens zur Identifizierung von Verbindungen, die fähig sind, Mastzellen zu dezimieren, selektiert werden, wobei die Verbindung nicht toxisch für Zelltypen ist, bei denen es sich nicht um Mastzellen handelt, ist, und wobei das Verfahren folgende Stufen umfasst:
    • a) Kultivieren von Mastzellen in vitro in einem Kulturmedium, welches für Mastzellen geeignet ist,
    • b) Zugabe wenigstens einer zu testenden Verbindung zu dem Kulturmedium und Inkubieren der Zellen für einen verlängerten Zeitraum,
    • c) Selektieren der Verbindungen, die den Tod der Mastzellen fördern,
    • d) Identifizieren einer Untergruppe von in Stufe c) selektierten Verbindungen, die unfähig sind, den Tod von Zellen, ausgewählt aus den oben erwähnten Kontrollzelllinien, zu fördern.
  • Somit umfasst die Erfindung die Verwendung der oben definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise psychiatrischen Erkrankungen, Migräne, Schmerz, Gedächtnisverlust und Nervenzellen-Degeneration.
  • Die Erfindung ist ebenso gerichtet auf die Verwendung der oben definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die aus folgenden Untergruppen ausgewählt sind:
    • – Depression, einschließlich dysthymische Erkrankung, cyclothymische Erkrankung, bipolare Depression, schwere oder "melancholische" Depression, atypische Depression, saisonale Depression, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom und klimakterisches (Post-Menopausen-)Syndrom.
    • – Andere Syndrome, wie beispielsweise mentale Verlangsamung, Konzentrationsverlust, pessimistische Sorge, Unruhe, Selbstablehnung und verminderte Libido,
    • – Schmerz, einschließlich akuter Schmerz, postoperativer Schmerz, chronischer Schmerz, nozizeptiver Schmerz, Krebsschmerz, neuropatischer Schmerz und psychogene Schmerzsyndrome,
    • – Angstzustände, einschließlich Angst in Verbindung mit Hyperventilation und herzbezüglichen Arrhythmien, Phobie-Erkrankungen, obsessiv-kompulsive Erkrankungen, posttraumatische Stresserkrankungen, akute Stresserkrankungen und allgemeine Angstzustände,
    • – psychiatrische Notfälle, wie beispielsweise Panikattacken, einschließlich Psychose, Delusions-Erkrankungen, Konversions-Erkrankungen, Phobien, Manien, Delirium, dissoziative Episoden, einschließlich dissoziative Amnesie, dissoziative Poromanie und dissoziative Identitätsstörung, Persönlichkeitsentfremdung, Katatonie und Anfälle,
    • – schwere psychiatrische Erkrankungen, einschließlich Suizidverhalten, Selbstvernachlässigung, gewalttätiges oder aggressives Verhalten, Trauma, Grenzlinien-Persönlichkeit und akute Psychose,
    • – Schizophrenien, einschließlich paranoide Schizophrenie, disorganisierte Schizophrenie, katatonische Schizophrenie und undifferenzierte Schizophrenie,
    • – neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Prion-Erkrankungen, Motor-Neurone-Disease (MND) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
  • Die in dieser Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf vielen verschiedenen Wegen, beispielsweise oral, intravenös, intramuskulär, intraarteriell, intramedulär, intrathekal, intraventrikular, transdermal, subkutan, intraperitoneal, intranasal, enteral, topisch, sublingual oder rektal, verabreicht werden.
  • Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen (Wirkstoffen) können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger enthalten, welche Arzneistoffträger und Hilfsstoffe umfassen, welche die Verarbeitung der aktiven Bestandteile in Präparationen zur pharmazeutischen Verwendung erleichtern. Weitere Details bezüglich Formulierungs- und Verabreichungstechniken können der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) entnommen werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Träger, wie sie auf dem Gebiet bekannt sind, in Dosierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen die Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Auf schlämmungen, Suspensionen und Ähnliches zur Aufnahme durch den Patienten.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist.
  • Im Hinblick auf die Schmerzbehandlung kann in einigen Fällen topische Verabreichung am geeignetesten sein. Hierbei können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Gelen, Pasten, Salben, Cremes, Lotionen, flüssigen Suspensionen, wässrigen, wässrigalkoholischen oder öligen Lösungen oder Dispersionen vom Lotion- oder Serumtyp, wasserfreien oder lipophilen Gelen, Emulsionen mit flüssiger oder halbfester Konsistenz vom Milch-Typ, erhältlich durch Dispergieren einer Fettphase in einer wässrigen Phase oder vice versa, Suspensionen oder Emulsionen mit weicher, halbfester Konsistenz vom Creme- oder Geltyp oder, alternativ, Mikroemulsionen, Mikrokapseln, Mikropartikeln oder vesikulären Dispersionen des ionischen und/oder nicht-ionischen Typs vorliegen. Diese Zusammensetzungen können gemäß den Standardverfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Ingredienzen enthalten, die üblicherweise in der Dermatologie und Kosmetik verwendet werden. Sie können wenigstens ein Ingredienz enthalten, ausgewählt aus hydrophilen oder lipophilen Geliermitteln, hydrophilen oder lipophilen aktiven Mitteln, Konservierungsmitteln, Weichmachern, Vikosität-erhöhenden Polymeren, Feuchtmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Konservierungsmitteln, Antioxidantien, Lösungsmitteln und Füllstoffen, Antioxidationsmitteln, Lösungsmitteln, Duftstoffen, Füllstoffen, Screening-Mitteln, Bakteriziden, Geruchsabsorptionsmitteln und Farbstoffen.
  • Als Öle, die in der Erfindung verwendet werden können, seien Mineralöle (flüssiges Paraffin), pflanzliche Öle (Flüssigfraktion von Sheabutter, Sonnenblumenöl), tierische Öle, synthetische Öle, Silikonöle (Cyclomethicon) und fluorierte Öle erwähnt. Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) und Wachse (Paraffin, Carnauba, Bienenwachs) können ebenso als fettige Substanzen verwendet werden.
  • Zu Emulgatoren, die in der Erfindung verwendet werden können, zählen beispielsweise Glycerolstearat, Polysorbat 60 und die PEG-6/PEG-32/Glykolstearat-Mischung.
  • Als hydrophile Geliermittel seien beispielhaft Carboxyvinyl-Polymere (Carbomer), Acryl-Copolymere, wie beispielsweise Acrylat/Alkylacrylat-Copolymere, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie beispielsweise Hydroxypropylzellulose, Tonarten und natürliche Gummis erwähnt; als lipophile Geliermittel seien modifizierte Tonarten, wie beispielsweise Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie beispielsweise Aluminiumstearate und hydrophobes Siliziumdioxid (Silica), oder, alternativ, Ethylzellulose und Polyethylen erwähnt.
  • Als hydrophile aktive Mittel können Proteine oder Protein-Hydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, Vitamine, Stärke und Pflanzenextrakte, insbesondere die von Aloe Vera, verwendet werden.
  • Als lipophile aktive Mittel können Retinol (Vitamin A) und dessen Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und dessen Derivate, essentielle Fettsäuren, Ceramide und essentielle Öle verwendet werden. Diese Mittel geben bei ihrer Verwendung der Haut extra Feuchtigkeit oder weisen hauterweichende Eigenschaften auf.
  • Außerdem kann ein grenzflächenaktiver Stoff in der Zusammensetzung enthalten sein, um ein tieferes Eindringen der Verbindung, die Mastzellen dezimieren kann, wie beispielsweise eines Tyrosinkinase-Inhibitors, bevorzugt eines c-kit-Inhibitors, zu gewährleisten.
  • Unter den möglichen Bestandteilen umfasst die Erfindung Penetrations-verstärkende Mittel, beispielsweise ausgewählt aus Mineralölen, Wasser, Ethanol, Triacetin, Glyzerin und Propylenglykol, Kohäsi onsmittel, ausgewählt beispielsweise aus Polyisobutylen, Polyvinylacetat und Polyvinylalkohol, und Verdickungsmittel.
  • Chemische Verfahren zur Verstärkung der topischen Absorption der Wirkstoffe sind auf dem Gebiet gut bekannt. Zu Verbindungen mit Penetrations-verstärkenden Eigenschaften zählen beispielsweise Natriumlaurylsulfat (Dugard, P. H. und Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Invest. Dermatol., V. 60, pp. 263–69, 1973), Laurylaminoxid (Johnson et al., US 4,411,893 ), Azon (Rjadhyaksha, US 4,405,616 und 3,989,816 ) und Decylmethylsulfoxid (Sekura, D. L. und Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Pharmacology of the Skin, Advances in Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257–69, 1972). Es wurde beobachtet, dass eine Erhöhung der Polarität der Kopfgruppe in amphoteren Molekülen ihre Penetrations-verstärkenden Eigenschaften erhöht, jedoch auf Kosten der Zunahme ihrer hautirritierenden Eigenschaften (Cooper, E. R. and Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195–210, 1987).
  • Eine zweite Klasse chemischer Verstärker werden im Allgemeinen als Co-Lösungsmittel (Hilfslösungsmittel) bezeichnet. Diese Materialien werden topisch relativ leicht absorbiert, und durch verschiedene Mechanismen wird eine Verstärkung der Permeation für einige Wirkstoffe erreicht. Ethanol (Gale et al., US Pat. Nr. 4,615,699 und Campbell et al., US Pat. Nr. 4,460,372 und 4,379,454), Dimethylsulfoxid ( US 3,740,420, 3,743,727 und US 4,575,515 ) und Glyzerinderivate, US 4,322,433 ) sind einige Beispiele für Verbindungen, die eine Fähigkeit zur Verstärkung der Absorption verschiedener Verbindungen gezeigt haben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, umfassen Zusammensetzungen, in denen Verbindungen zur Dezimierungg von Mastzellen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren und c-kit-Inhibitoren, in einer wirksamen Menge enthalten sind, um die beabsichtigte Wirkung zu erzielen. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis liegt innerhalb der Möglichkeiten und Fähigkeiten des Fachmanns. Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf die Menge an aktivem Bestandteil (Wirkstoff), die die Symptome oder den Zustand verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität können durch pharmazeutische Standardverfahren in Zellkulturen oder anhand von Versuchstieren bestimmt werden; z. B. ED50 (die Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist) und LD50 (die Dosis, die bei 50% der Population letal ist). Das Dosisverhältnis von toxischen zu therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden kann. Bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die hohe therapeutische Indices aufweisen. Wie oben erwähnt, ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor und insbesondere ein c-kit-Inhibitor gemäß der Erfindung unfähig, den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zu fördern.
  • Die Erfindung betrifft ebenso ein Produkt, enthaltend wenigstens eine Verbindung, die Mastzellen dezimieren kann, wie beispielsweise einen Tyrosinkinase-Inhibitor, insbesondere einen nicht-toxischen, selektiven und potenten c-kit-Inhibitor, und wenigstens ein Antidepressivum, Antipsychotikum oder Anxiolytikum zur gleichzeitigen, separaten oder sequenziellen Verwendung zur Behandlung der oben definierten ZNS-Erkrankungen.
  • SEQUENZLISTE
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001

Claims (20)

  1. Verwendung eines c-kit-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten der Formel I:
    Figure 00340001
    wobei R1 Pyrazinyl, 1-Methyl-1H-pyrrolyl, Amino- oder Amino-niederes Alkyl-substituiertes Phenyl, wobei die Aminogruppe jeweils frei ist oder in Form eines niederen Alkylamino, di-niederen Alkylamino, niederen Alkanoylamino oder Benzoylamino vorliegt, 1H-Indolyl oder 1H-Imidazolyl, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines fünfgliedrigen Rings, oder unsubstituiertes oder niederes Alkyl-substituiertes Pyridyl, gebunden an ein Kohlenstoffatom eines Rings und unsubstituiert oder am Stickstoffatom substituiert durch Sauerstoff, ist, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind, einer oder zwei der Radikale R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils Nitro, Fluor-substituiertes niederes Alkoxy oder ein Radikal der Formel II sind -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II), wobei R9 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist, X Oxo, Thio, Imino, N-niederes Alkyl-imino, Hydroximino oder O-niederes Alkyl-hydroximino ist, Y Sauerstoff oder die Gruppe NH ist, n 0 oder 1 ist, und R10 ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal mit 5 bis 22 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Naphthyl-Radikal, jeweils unsubstituiert oder substituiert durch Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkyl-amino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl oder durch unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl, wobei das Phenyl-Radikal unsubstituiert oder wie oben aufgeführt substituiert ist, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederes Alkyl oder Cycloalkenyl-niederes Alkyl mit jeweils bis zu 30 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Anteil, ein monozyklisches Radikal mit 5 oder 6 Ringbestandteilen und 1 bis 3 Ringatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei an das Radikal ein oder zwei Benzol-Radikale gebunden sein können, oder niederes Alkyl, substituiert durch ein derartiges monozyklisches Radikal, ist, und die übrigen Radikale R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, welches unsubstituiert oder durch Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder durch Morpholinyl substituiert ist, oder niederes Alkanoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, Carboxy oder niede res Alkylcarbonyl sind, wobei der Ausdruck "nieder" in jedem Fall ein Radikal mit bis zu einschließlich 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet, oder ein Salz einer derartigen Verbindung, welches wenigstens eine salzbildende Gruppe aufweist.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Inhibitor ausgewählt ist aus N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten mit der Formel II:
    Figure 00360001
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe oder einer zyklischen oder heterozyklischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe, und R7 eine Phenylgruppe ist, die zumindest einen Substituenten trägt, welcher wiederum zumindest eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion, aufweist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei R7
    Figure 00370001
    ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der Inhibitor 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der c-kit-Inhibitor erhältlich ist durch ein Screening-Verfahren, welches folgende Stufen umfasst: a) Durchführen eines Proliferations-Assays mit Zellen, die ein mutantes c-kit (beispielsweise in der Transphosphorylase-Domäne) exprimieren, wobei die Mutante ein permanent aktiviertes c-kit ist, mit einer Vielzahl von Testverbindungen zur Identifizierung einer Untergruppe von Kandidat-Verbindungen, die auf aktiviertes c-kit abzielen, jeweils mit einem IC50 < 10 μM, durch Messen des Zelltod-Ausmaßes, b) Durchführen eines Proliferations-Assays mit Zellen, die c-kit-wild(typ) exprimieren, mit der Untergruppe der in Stufe (a) identifizierten Kandidat-Verbindungen, wobei die Zellen IL-3-abhängige Zellen sind, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert werden, zur Identifizierung einer Untergruppe von Kandidat-Verbindungen, die spezifisch auf c-kit abzielen, c) Durchführen eines Proliferations-Assays mit Zellen, die c-kit exprimieren, mit der Untergruppe von in Stufe (b) identifizierten Verbindungen und Selektieren einer Untergruppe von Kandidat- Verbindungen, die auf c-kit-wild(typ) abzielen, jeweils mit einem IC50 < 10 μM, bevorzugt einem IC50 < 1 μM, durch Messen des Zelltod-Ausmaßes.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Vorbeugung, Verzögerung des Einsetzens und/oder Behandlung von ZNS-Erkrankungen beim Menschen.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen, Migräne, Schmerz, Gedächtnisverlust und Nervenzellen-Degeneration.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Depression, einschließlich dysthymische Erkrankung, cyclothymische Erkrankung, bipolare Depression, schwere oder "melancholische" Depression, atypische Depression, refraktorische Depression, saisonale Depression, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom und klimakterisches (Post-Monopausen-)Syndrom.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von mentaler Verlangsamung, Konzentrationsverlust, pessimistischer Sorge, Unruhe, Selbstablehnung und verminderter Libido.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Schmerz, einschließlich akuter Schmerz, postoperativer Schmerz, chronischer Schmerz, nozizeptiver Schmerz, Krebsschmerz, neuropatischer Schmerz und psychogene Schmerzsyndrome.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Angstzuständen, einschließlich Angst in Verbindung mit Hyperventilation und herzbezüglichen Arrhythmien, Phobie-Erkrankungen, obsessiv-kompulsive Erkrankungen, posttraumatische Stresserkrankungen, akute Stresserkrankungen und allgemeine Angstzustände.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Panikattacken, einschließlich Psychose, Delusions-Erkrankungen, Konversions-Erkrankungen, Phobien, Manien, Delirium, dissoziative Episoden, einschließlich dissoziative Amnesie, dissoziative Poromanie und dissoziative Identitätsstörung, Persönlichkeitsentfremdung, Katatonie und Anfälle.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung schwerer psychiatrischer Erkrankungen, einschließlich Suizidverhalten, Selbstvernachlässigung, gewalttätiges oder aggressives Verhalten, Trauma, Grenzlinien-Persönlichkeit und akute Psychose.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Schizophrenie, einschließlich paranoide Schizophrenie, disorganisierte Schizophrenie, katatonische Schizophrenie und undifferenzierte Schizophrenie.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Prion-Erkrankungen, Motor-Neurone-Disease (MND) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
  17. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Gedächtnisverlust.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Migräne.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Schmerz.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei das Medikament zur topischen Verabreichung geeignet ist.
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