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DE60303104T2 - Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Etoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Etoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDF

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DE60303104T2
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DE
Germany
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formula
compound
synthesis
perindopril
alanine
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DE60303104T
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Fabienne Breard
Jean-Pierre Lecouve
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Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Les Laboratoires Servier SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von N-[(S)-1-Carbethoxybutyl]-(S)-alanin und dessen Verwendung bei der Synthese von Perindopril und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Genauer betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00010001
    sowie von ihren Additionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Base.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) ist nützlich bei der Synthese von Perindopril der Formel (II):
    Figure 00010002
    sowie von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril sowie seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen. Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
  • Diese beiden Wirkungen tragen zu den vorteilhaften Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine therapeutische Anwendung sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es wichtig, das Zwischenprodukt der Formel (I) mit einem wirksamen Syntheseverfahren herstellen zu können.
  • Einige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) sind bereits bekannt.
    • – So beschreibt die Druckschrift Tet. Lett. 23(16) (1982), 1677–1680 die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung von 2-Oxovaleriansäureethylester mit Alanin-tert.-butylester in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in Ethanol.
    • – Das Patent EP 0 309 324 beschreibt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung des Benzylesters von Alanin mit α-Bromvaleriansäureethylester in Gegenwart von Triethylamin in Dimethylformamid.
    • - Die Patente EP 0 308 340 und EP 0 308 341 beschreiben die Herstellung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung von Norvalinsäureethylester-Hydrochlorid mit Brenztraubensäure in Gegenwart von Wasserstoff, Palladium-auf-Kohlenstoff und Natriumhydroxid in Wasser.
  • Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Glyoxylethylester der Formel (III):
    Figure 00020001
    mit der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00020002
    umsetzt, so daß man die racemische Verbindung der Formel (V) erhält:
    Figure 00020003
    welche man einer Deracemisierung durch enzymatische Hydrolyse unterwirft, so daß man das Isomere (R) der Formel (Va) erhält:
    Figure 00030001
    welches man in sein Triflat der Formel (VI) umwandelt:
    Figure 00030002
    welches man mit dem Alaninderivat der Formel (VII):
    Figure 00030003
    in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Allkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00030004
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierung und einer Abspaltung der Schutzgruppe der Säurefunktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die bevorzugten Gruppen R sind die tert.-Butyl- und Benzyl-gruppe.
  • Man erhält die Verbindung der Formel (IV) ausgehend von Allylbromid und Zinkpulver und sie kann mit Vorteil in situ hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (VI) ist ein neues Produkt, welches als Syn thesezwischenprodukt in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie nützlich ist, insbesondere bei der Synthese von Perindopril, und demzufolge integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel : N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin
  • Stufe A : (2RS)-2-Hydroxy-4-pentensäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 32,2 g Glyoxylsäureethylester in Dimethylformamid nacheinander 28,4 ml Allylbromid und 22,3 g Zink, wobei man die Reaktionstemperatur unterhalb 50 °C hält.
  • Anschließend bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur und gibt dann eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, wonach man die Mischung extrahiert und die organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft und die Titelverbindung erhält.
  • Stufe B : (2R)-2-Hydroxy-4-pentensäureethylester
  • Man gibt zu 100 ml Wasser und 100 ml eines Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 7 53 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen racemischen Verbindung. Anschließend rührt man die Mischung während einiger Minuten und stellt dann den pH-Wert durch Zugabe einer 0,1 N Natriumhydroxidlösung auf 7 ein und gibt 800 mg der Lipase von Pseudomonas fluorescens mit einer Aktivität von 31,5 E/mg zu. Die Hydrolyse erfolgt bei Raumtemperatur unter Rühren bei konstantem pH-Wert, den man durch Zugabe einer 1 N Natriumhydroxidlösung bei 7 hält. Man unterbricht die Hydrolyse, nachdem 196 ml 1 N Natriumhydroxidlösung zugegeben worden sind, was einem Umwandlungsgrad von 54 % entspricht.
  • Anschließend extrahiert man die Mischung mit Ether, trocknet die organischen Phasen, filtriert sie, verdampft die Lösungsmittel und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe C : (2R)-2-(p-Trifluormethansulfonyloxy)-4-pentensäureethylester
  • Man gibt zu einer bei 0 °C gehaltenen Lösung von 18,9 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Dichlormethan tropfenweise 14,6 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 9,7 ml Pyridin in Lösung in Dichlormethan. Man setzt das Rühren während 2 Stunden bei 0 °C fort und gibt dann Wasser zu. Anschließend wäscht man die organische Phase mit einer 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet dann die organische Phase, filtriert sie, verdampft die Lösungsmittel und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe D : (2S)-2-(((1S)-2-Benzyloxy-1-methyl-2-oxoethyl]-amino}-4-pentensäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 9 g (S)-Alaninbenzylester in Dichlormethan 10,2 ml Triethylamin. Nach dem Rühren während 5 Minuten kühlt man die Mischung auf 0 °C ab und gibt eine Lösung von 13,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Dichlormethan tropfenweise zu. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei 0 °C bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während weiterer 2 Stunden, wonach man eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugibt. Man extrahiert die Mischung mit Ether, trocknet die organische Phase, filtriert, dampft ein, reinigt den erhaltenen Rückstand und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe E : N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin
  • Man beschickt eine Hydriervorrichtung mit 20 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol und gibt dann 0,5 g 10 % Pd auf Kohlenstoff zu. Man hydriert bei normalem Druck und Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
  • Man entfernt den Katalysator durch Filtration und isoliert N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin durch Eindampfen zur Trockne.

Claims (4)

  1. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00060001
    dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylethylester der Formel (III):
    Figure 00060002
    mit der Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00060003
    umsetzt, so daß man die racemische Verbindung der Formel (V) erhält:
    Figure 00060004
    welche man einer Deracemisierung durch enzymatische Hydrolyse unterwirft, so daß man das Isomere (R) der Formel (Va) erhält:
    Figure 00060005
    welches man in sein Triflat der Formel (VI) umwandelt:
    Figure 00060006
    welches man mit dem Alaninderivat der Formel (VII):
    Figure 00070001
    in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Allkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00070002
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierung und einer Abspaltung der Schutzgruppe der Säurefunktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzylgruppe oder eine tert.-Butylgruppe bedeutet,
  3. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00070003
  4. Verfahren zur Synthese von Perindopril oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 herstellt.
DE60303104T 2003-09-30 2003-09-30 Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Etoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril Expired - Lifetime DE60303104T2 (de)

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