DE60212819T2

DE60212819T2 - Salzformarme polyallylamine

Info

Publication number: DE60212819T2
Application number: DE60212819T
Authority: DE
Inventors: S. John Acton PETERSEN; Keith Steven Sudbury BURKE; Randall Stephen Arlington HOLMES-FARLEY
Original assignee: Genzyme Corp
Current assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2001-04-18
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2022-04-11
Also published as: KR20040018357A; JP2010111704A; ZA200308063B; US20020159968A1; AU2002252632B2; WO2002085378A1; US20100068167A1; NZ528829A; CN1503676A; US8377428B2; EP1379258B1; DE60212819D1; US7541024B2; ZA200308065B; CA2444587A1; ATE331525T1; CN1290515C; JP5170932B2; CA2444587C; HK1058620A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
In den vergangenen Jahren haben Polyallylamin-Polymere zahlreiche Verwendungen als therapeutische Mittel gefunden. Beispielsweise wurde berichtet, dass Polyallylamine bei der Behandlung von Patienten mit erhöhten Serumphosphat-Gehalten und Hyperphosphatämie wirksam sind (z.B. die US Patente Nr. 5,496,545 und 5,667,775). Erhöhtes Serumphosphat ist oftmals bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Hypoparathyreoidismus, akuter unbehandelter Akromegalie und bei Übermedikation mit Therapeutika, die Phosphatsalze enthalten, vorhanden. Polyallylamine haben auch Anwendungen als Komplexbildner für Gallensäure (z.B. US Patent Nr. 5,624,963, 5,703,188, 5,840,766 und 6,060,517) und zum Senken der Harnsäurekonzentrationen (US Patent Nr. 5,985,938) gefunden. Besonders bemerkenswert ist das Arzneimittel Sevelamer Hydrochlorid (Sevelamer), das von der Food and Drug Administration (Überwachungsstelle für Lebens- und Arzneimittel) für die Behandlung von Hyperphosphatämie zugelassen worden ist.
Das charakteristische Strukturmerkmal eines Polyallylamin-Polymers ist die Gegenwart von Wiederholungseinheiten aus polymerisiertem Allylamin-Monomer. Sevelamer ist beispielsweise ein Homopolymer, welches Wiederholungseinheiten umfasst, in denen der Aminstickstoff aus dem polymerisierten Allylamin-Monomer nicht substituiert ist. Die Struktur der Wiederholungseinheit aus dem Sevelamer-Homopolymer ist nachstehend in
Strukturformel (I) gezeigt:
In anderen Polyallylaminen ist der Aminstickstoff in den polymerisierten Allylamin-Monomer-Wiederholungseinheiten substituiert. Geeignete Substituenten sind nachstehend beschrieben.
Um die Wirksamkeit aufrecht zu halten und unerwünschte Nebenwirkungen zu verhindern ist es von kritischer Bedeutung, dass die Bestandteile in einem pharmazeutischen Produkt, einschließlich des pharmakologisch aktiven Bestandteils, über ausgedehnte Zeiträume, typischerweise mindestens zwei Jahre lang, chemisch stabil sind. Während dieses Zeitraums müssen Zersetzungsgeschwindigkeiten innerhalb akzeptabler Grenzen liegen. Aminverbindungen sind jedoch für oxidative Zersetzung anfällig. Aus diesem Grund werden Arzneimittel, die Amin-funktionelle Gruppen enthalten, im Allgemeinen in Form eines Salzes, typischerweise eines Hydrochlorid-Salzes (HCl) gelagert und verabreicht, das in den meisten Fällen stabiler ist als das entsprechende freie Amin. Sevelamer wird beispielsweise als ein Salz gelagert und verabreicht, bei dem 40% der Amingruppen protoniert sind, als das Hydrochloridsalz (18 Gew.-% des Polymers sind Chlorid).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nunmehr überraschenderweise herausgefunden, dass Aminenthaltende Polymere, bei denen signifikant weniger als 40% der Amingruppen protoniert sind, sich in Geschwindigkeiten zersetzen, welche für Zwecke der Arzneimittelstabilität innerhalb akzeptabler Grenzen liegen. Die Technik hat Richtlinien für das Testen der Stabilität von Arzneimitteln erstellt, welche umfassen: International Conference on Harmonization (ICH), Abschnitt Q1A "Stability Testing of New Drug Substances and Products" (überarbeitet), und den Code of Federal Regulations (CFR), 21 CFR 211.166 "Guideline for Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologics". Beispielsweise wurde gezeigt, dass unter Bedingungen beschleunigten Stabilitätstestens Polyallylamin-Hydrochlorid mit zwischen 4 Gew.-% Chlorid bis 12 Gew.-% Chlorid mindestens zwei Jahre lang mit minimaler Zersetzung gelagert werden kann. Zusätzlich besitzt diese Form von Polyallylamin Hydrochlorid mit "niedrigem Chloridgehalt" oder "niedrigem Salzgehalt" die gleichen wünschenswerten therapeutischen Eigenschaften und Formulierungseigenschaften wie die entsprechenden Polymere mit höheren Chloridgehalten. Auf Basis der vorstehend genannten Entdeckungen werden hierin stabile pharmazeutische Formulierungen von Polyallylamin-Polymeren mit niedrigen Protonierungsgraden und neue Medikamente, welche diese Polymere umfassen, offenbart. Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff "stabil" in Bezug auf das Polymer und dessen pharmazeutische Formulierungen, dass die pharmazeutische Formulierung des Polymers sich in Geschwindigkeiten zersetzt, welche für Zwecke der Arzneimittelstabilität innerhalb akzeptabler Grenzen liegen, während die therapeutische Wirksamkeit beibehalten wird.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein stabiles Polyallylamin-Polymer, wobei 9,0% bis 27,0% der Amingruppen in dem Polyallylamin-Polymer protoniert sind (z.B. Polyallylamin Hydrochlorid, wobei zwischen 4,0 Gew.-% und 12,0 Gew.-% des Polymers Chloridanion sind). Stärker bevorzugt sind zwischen 11% bis 20,0% der Amingruppen in dem Polyallylamin-Polymer protoniert (z.B. Polyallylamin Hydrochlorid, wobei zwischen 5,0 Gew.-% und 9,0 Gew.-% des Polymers Chloridanion sind). Die Amingruppen sind bevorzugt als ein Hydrochloridsalz protoniert.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Medikament, welches das vorstehend beschriebene stabile Polyallylamin-Polymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst.
Die Niedrigsalzform von Polyallylamin hat bedeutende therapeutische Vorteile und Vorteile bei der Formulierung der Arzneimittel, im Vergleich mit dem entsprechenden Polymer, das höhere Salzgehalte hat. Beispielsweise werden Polyallylamine gewöhnlich dazu verwendet, bei Patienten mit Nierenversagen Serumkonzentrationen an Phosphat zu erniedrigen. Unglücklicherweise leiden die meisten Patienten mit Nierenversagen auch an einem niedrigen pH-Wert des Bluts oder "Azidose". Niedrigsalzformen von Polyallylamin haben weniger Anionen, die in das Blut freigesetzt werden, und besitzen eine höhere Anzahl von nicht protonierten basischen Aminen, im Vergleich zu Formen des Polymers mit höheren Salzgehalten, und würden daher tendenziell den pH- Wert des Bluts erhöhen. Zweitens verringert ein niedriger Salzgehalt das Gewicht und Volumen der endgültigen Dosierungsform, wodurch deren Formulierung und Verabreichung vereinfacht wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Polyallylamin ist ein Polymer mit Wiederholungseinheiten aus polymerisierten Allylamin-Monomer(en). Die Amingruppe eines Allylmonomers kann unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise mit einer oder zwei geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₀ Alkylgruppen. Die Alkylgruppe bzw. die Alkylgruppen sind gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy-, Amin-, Halogen-, Phenyl-, Amid- oder Nitrilgruppen substituiert. Bevorzugt umfassen die Polyallylamin-Polymere der vorliegenden Erfindung Wiederholungseinheiten, welche dargestellt werden durch Strukturformel (I):
Ein Polyallylamin kann ein Copolymer sein, welches Wiederholungseinheiten aus zwei oder mehr unterschiedlichen polymerisierten Allylmonomeren umfasst, oder mit Wiederholungseinheiten aus einem oder mehreren polymerisierten Allylmonomeren und Wiederholungseinheiten aus einem oder mehreren polymerisierten Nicht-Allylmonomeren. Beispiele von geeigneten Nicht-Allylmonomeren umfassen Acrylamin-Monomere, Acrylat-Monomer, Maleinsäure, Maleimid-Monomere, Vinylacylat-Monomere und Alkylsubstituierte Olefine. Bevorzugt umfassen die Polyallylamine der vorliegenden Erfindung jedoch lediglich Wiederholungseinheiten aus polymerisiertem Allylamin-Monomer. Stärker bevorzugt sind die Polyallylamin-Polymere der vorliegenden Erfindung Homopolymere. Noch stärker bevorzugt sind die Polyallylamin-Polymere der vorliegenden Erfindung Homopolymere aus Wiederholungseinheiten, die durch die Strukturformel (I) dargestellt werden.
Obwohl ein Polyallylamin unvernetzt sein kann, ist es bevorzugt vernetzt bzw. quervernetzt. Geeignete Vernetzungsmittel umfassen Epichlorhydrin, 1,4-Butandioldiglycidylether, 1,2-Ethandioldiglycidylether, 1,3-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorethan, 1,3-Dibrompropan, 1,2-Dibromethan, Succinyldichlorid, Dimethylsuccinat, Toluoldiisocyanat, Acryloylchlorid und Pyromellithsäuredianhydrid. Epichlorhydrin ist ein bevorzugtes Vernetzungsmittel. Typischerweise sind zwischen 9% und 30% der allylischen Stickstoffatome an eine Vernetzungsgruppe gebunden, bevorzugt zwischen 15% und 21%. Bevorzugt ist Epichlorhydrin das Vernetzungsmittel, was zu 2-Hydroxypropyl-Vernetzungsgruppen führt.
Polyallylamine können mit organischen oder anorganischen Säuren, die physiologisch akzeptable Anionen umfassen, protoniert sein. Die Anionen können durch verschiedene Mittel teilweise oder vollständig gegen andere physiologisch akzeptable Anionen ausgetauscht werden, beispielsweise indem das Polymer vor dem Vernetzen über ein Anionenaustauschharz geführt wird. Ein Polyallylamin-Polymer kann mehr als einen Typ an Anion umfassen. Beispiele geeigneter anorganischer Anionen umfassen Halogen (insbesondere Chlorid), Carbonat, Bicarbonat, Sulfat, Bisulfat, Hydroxid, Nitrat, Persulfat und Sulfit. Geeignete organische Ionen umfassen Acetat, Ascorbat, Benzoat, Citrat, Dihydrogencitrat, Hydrogencitrat, Oxalat, Succinat, Tartrat, Taurocholat, Glycocholat und Cholat. Chlorid ist ein bevorzugtes Anion.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyallylamin-Polymer mit Epichlorhydrin vernetzt und sind zwischen 9% bis 30% (bevorzugt 15% bis 21%) der allylischen Stickstoffatome an eine Vernetzungsgruppe gebunden und ist das Anion Chlorid. Stärker bevorzugt ist das Polyallylamin-Polymer ein Homopolymer. Noch stärker bevorzugt ist das Polyallylamin-Polymer ein Homopolymer, welches Wiederholungseinheiten umfasst, die durch die Strukturformel (I) dargestellt werden.
In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Polyallylamin-Polymer ein Homopolyallylamin, das mit 9,0–9,8%, bevorzugt 9,3–9,5% Epichlorhydrin vernetzt ist, und die aktive chemische Komponente des als Sevelamer HCl bekannten Arzneimittels ist.
Die hierin beschriebenen Polyallylamin-Polymere sind zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen geeignet, umfassend Hyperphosphatämie (z.B. Patienten mit hohen Serumphosphatgehalten, wie etwa Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium, Hypoparathyreoidismus, Akromegalie und Übermedikation mit Phosphatsalzen). Die hierin beschriebenen Polymere sind auch geeignet als Komplexbildner für Gallensäure, bei der Behandlung von Wilson-Krankheit, zum Senken der Harnsäurekonzentrationen in einem Patienten, und bei der Prävention von Thrombose von Shunts wie etwa denjenigen, die in Verbindung mit Nierendialyse verwendet werden können. Dosismengen zwischen 0,5 Gramm/Tag und 10 Gramm/Tag sind typisch, und betragen bevorzugt zwischen 3 Gramm/Tag und 6 Gramm/Tag.
Das Polymer kann alleine verabreicht werden oder in einem Medikament, welches das Polymer, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel und gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Arzneimittel umfasst. Die Polymere werden bevorzugt oral verabreicht und noch stärker bevorzugt oral mit einer Mahlzeit verabreicht. Geeignete Träger und Verdünnungsmittel werden für den Fachmann unmittelbar ersichtlich sein. Die Materialien für diese Träger und Verdünnungsmittel können anorganischer oder organischer Natur sein und umfassen beispielsweise Siliziumoxid, Stearinsäure, Gelatine, Albumin, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Konservierungsmittel (Stabilisatoren), Schmelzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffer. Die therapeutisch wirksame Menge kann in einer Reihe von Dosierungen verabreicht werden, die geeignete Zeiträume wie etwa Minuten oder Stunden voneinander beabstandet sind.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1 – Herstellung von Sevelamer Hydrochlorid (Polyallylamin-Homopolymer) mit niedrigem Chloridgehalt
Sevelamer HCl mit verschiedenen Chloridgehalten (~1%, ~5%, ~9%, bezogen auf Gewicht) wurde aus kommerziell erhältlicher Sevelamer-Masse (~18 Gew.-% Chlorid), hergestellt von Dow Chemicals (Midland, Michigan) hergestellt. Die Sevelamer-Masse wurde in Wasser aufgeschlämmt und weiter mit 50% wässriger Natriumhydroxidlösung (NaOH) neutralisiert. Variierende Mengen an NaOH wurden zugegeben um die erwünschte Verringerung des Chloridgehalts, bezogen auf das Gewicht des Polymers, zu erreichen. Beispielsweise ergibt die Zugabe von 0,5 Äquivalenten NaOH, bezogen auf das gesamte Chlorid in Renagel (~18%), eine 50% Verringerung an Chlorid, was zu Sevelamer mit 9% Chlorid, bezogen auf das Gewicht des Polymers führt, 0,75 Äquivalente NaOH ergeben eine 75% Verringerung an Chlorid, was zu Sevelamer mit 5 Gew.-% Chlorid führt, und 0,95 Äquivalente oder mehr führten zu Sevelamer mit 1 Gew.-% Chlorid.
Neutralisiertes Sevelamer wurde filtriert und in einer entsprechenden Menge Wasser, so dass die Leitfähigkeit der Aufschlämmung weniger als 1 mS/cm beträgt, erneut suspendiert. Die Suspension wurde filtriert und in einen 70°C Umluftofen gestellt, bis sie trocken war. Das getrocknete Sevelamer wurde danach gemahlen und gesiebt.
Alternativ können Polyallylamin-Polymere, die mit Epichlorhydrin vernetzt sind, synthetisiert werden wie in den US Patenten Nr. 5,496,545, 5,667,775, 6,083,495, 5,702,696 und 5,487,999 beschrieben, und wie vorstehend beschrieben neutralisiert werden um den gewünschten prozentualen Chloridgehalt, bezogen auf das Gewicht des Polymers, zu ergeben.
Beispiel 2 – Stabilitätsstudien mit Sevelamer HCl mit niedrigem Chloridgehalt
Die in Beispiel 1 beschriebenen Sevelamer Hydrochlorid Polymere (ein Polyallylamin-Homopolymer) mit niedrigem Chloridgehalt, mit 9%, 5% bzw. 1% Chlorid, bezogen auf das Gewicht des Polymers, wurden in Einklang mit den Richtlinien der International Conference on Harmonisation (ICH) auf Stabilität getestet. Die beschleunigten Stabilitätstests umfassten, jede der entsprechenden Polymerproben mit niedrigem Chloridgehalt während 1, 2, 3 und 6 Monaten in einen Ofen bei 40°C mit 75% relativer Luftfeuchtigkeit zu platzieren. Zu jedem Zeitpunkt wurde ein Teil der entsprechenden Polymerprobe entfernt und unter Verwendung von zwei Assays analysiert, dem Phosphatbindeassay und dem Assay auf lösliche Oligomere. Beide Assays sind anerkanntermaßen Assays, die Stabilität für Polyallylamin-Polymere anzeigen.
Der Phosphatbindeassay bestimmt die Kapazität von Sevelamer Hydrochlorid, Phosphat zu binden, was ein Indikator dessen therapeutischen Wirksamkeit ist. Der Assay wird ausgeführt, indem man die Sevelamer Hydrochlorid-Proben mit einer Lösung mit bekannter Phosphatkonzentration mischt, den Polymer-Phosphat-Komplex abfiltriert und die Konzentration des ungebundenen Phosphats mittels Ionenchromatographie quantifiziert.
Der Assay auf lösliche Oligomere bestimmt die Menge an löslichen Oligomeren in jeder Sevelamer Hydrochlorid-Probe. Der Gehalt an titrierbarem Amin und löslichen Oligomeren ist ein Indikator für die Stabilität des Polymers zu jedem Zeitpunkt. Der Assay wird durchgeführt, indem Ninhydrin mit Oligomeren umgesetzt wird, die zu jedem entsprechenden Zeitpunkt aus Proben von Sevelamer Hydrochlorid extrahiert worden waren. Spektrophotometrische Quantifizierung um die Menge an restlichen löslichen Oligomeren zu bestimmen wurde durchgeführt, indem die Absorption des derivatisierten Probenextrakts mit der Absorption bekannter Standards verglichen wurde.
Die Ergebnisse der Stabilitätstests zeigen, dass die Proben mit einer Zusammensetzung von 9 Gew.-% und 5 Gew.-% Chlorid sehr gute Stabilitätsprofile aufweisen (was bedeutet, dass sie ihre Fähigkeit beibehalten Phosphat zu binden, und die Gehalte an restlichem löslichen Oligomer für jede Probe innerhalb akzeptabler Grenzen liegen). Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen an, dass Versionen von Sevelamer Hydrochlorid mit niedrigem Chloridgehalt, mit einer Zusammensetzung von 9 Gew.-% und 5 Gew.-% Chlorid, Stabilitätsprofile aufweisen, welche ähnlich sind zu Sevelamer Hydrochlorid mit einem Chloridgehalt von 18% (der Chloridgehalt, der in dem derzeit kommerziell vertriebenen Sevelamer Arzneimittelprodukt angetroffen wird). Die Ergebnisse der beschleunigten Stabilitätstests zeigen weiter an, dass die Lagerbeständigkeit eines Sevelamer Hydrochlorid Arzneimittelprodukts mit niedrigem Chloridgehalt mindestens 2 Jahren entspricht.

Claims

Medikament umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel und ein stabiles Polyallylaminhydrochlorid-Polymer, wobei zwischen 4 bis 12 Gewichtsprozent des Polymers ein Chloridanion ist.
Medikament nach Anspruch 1, wobei zwischen 5 bis 9 Gewichtsprozent des Polymers ein Chloridanion ist.
Medikament nach Anspruch 2, wobei das Polymer ein Homopolymer ist.
Medikament nach Anspruch 3, wobei das Polymer eine Wiederholungseinheit umfasst, dargestellt durch Strukturformel (I):
Medikament nach Anspruch 4, wobei das Polymer quervernetzt ist.
Medikament nach Anspruch 5, wobei das Polymer über 2-Hydroxypropyl-Quervernetzungsgruppen quer vernetzt ist.
Medikament nach Anspruch 6, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel und ein stabiles Polyallylamin-Homopolymer umfassend Wiederholungseinheiten dargestellt durch Strukturformel (I):
wobei das Homopolymer über 2-Hydroxypropylgruppen quer vernetzt ist, zwischen 9% und 30% der Amingruppen des Homopolymers an eine der 2-Hydroxypropyl-Quervernetzungsgruppen gebunden sind und zwischen 5 und 9 Gewichtsprozent des Homopolymers ein Chloridanion ist.