DE60212734T2

DE60212734T2 - Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Doxazosin

Info

Publication number: DE60212734T2
Application number: DE60212734T
Authority: DE
Inventors: Pawan Irvine Seth
Original assignee: Cimex Pharma AG
Current assignee: Acino Pharma AG
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-06-13
Publication date: 2006-11-09
Anticipated expiration: 2022-06-14
Also published as: EP1293196A2; CY1106084T1; PT1293196E; DK1293196T3; ATE321537T1; EP1293196B1; DE60212734D1; US20030059467A1; EP1293196A3; ES2259698T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Im Vergleich zu herkömmlichen pharmazeutischen Formen weisen Formen mit verzögerter Freisetzung verschiedene Vorteile auf, unter denen sich eine Abnahme in der Zahl der täglichen Dosen von medizinischen Produkten, somit ein gesteigerter Komfort für den Patienten und eine bessere Einhaltung der Behandlung und verringerte plasmatische Spitzen mit einer Reduktion in den unerwünschten Wirkungen, die vorzugsweise während dieser Spitzen auftreten, befinden. Diese Verringerung in unerwünschten Wirkungen ist insbesondere hinsichtlich Substanzen mit einem geringen therapeutischen Index (Verhältnis zwischen therapeutischen und toxischen plasmatischen Konzentrationen) wünschenswert. Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung einer solchen Formulierung.
Einige Formulierungen für verzögerte Freisetzung von Doxazosin sind in der Literatur beschrieben. Eine Formulierung mit osmotischer Pumpe ist in der US-P-4765989 beschrieben: die aktive Substanz wird mit einer osmotisch aktiven Geliersubstanz gemischt, und die gesamte Mischung wird mit einer Formulierung beschichtet, die auf einem Polymer beruht, das für den aktiven Grundbestandteil undurchlässig aber gegenüber Wasser durchlässig ist. Eines oder mehrere Ausgangslöcher werden in der Beschichtung angebracht um die Freisetzung des aktiven Grundbestandteils zu erlauben, wenn das Polymer quillt. Diese Art von Formulierung, obwohl sie hinsichtlich der Kinetiken der Freisetzung, die sie bildet, vorteilhaft ist, besitzt dennoch den Nachteil, dass sie aufgrund der verwendeten komplexen Technologie sehr teuer herzustellen ist (insbesondere das Einstechen des Ausgangslochs für den aktiven Grundbestandteil unter Verwendung eines Laserstrahls). Die US-P-5849240 und die US-P-5965163 beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von Minigranalien enthaltend Doxazosin und eine Matrix, die aus zwei Polymeren zusammengesetzt ist, eines ist hydrophil und das andere hydrophob, das bei einer Temperatur in Abhängigkeit von den Formeln im Bereich zwischen 35 und 150°C schmelzbar ist. Wie es jedoch für Matrizes, die eine hydrophobe Substanz enthalten, oft der Fall ist, zeigen die Beispiele in diesem Patent klar, dass einerseits das Freisetzungsprofil weit davon entfernt ist, linear zu sein und dass andererseits nur ein Teil des aktiven Grundbestandteils (83 bis 89 % in den angegebenen Beispielen) freigesetzt wird. Die US-P-6210712 beschreibt eine osmotische Pumpe, die eine osmotisch aktive hydrophile Substanz (Polyethylenoxid) mit dem aktiven Grundbestandteil verbindet. Das gesamte Gemisch ist mit einer Mischung aus Ethylcellulose (wasserundurchlässig) und Hydroxypropylcellulose (durchlässig) beschichtet. Eine zweite Beschichtung, die für Wasser aber nicht für den aktiven Grundbestandteil durchlässig ist, wird über diese Gesamtkombination aufgetragen. Diese Formulierung besitzt auch den Nachteil einer ganz komplexen Technologie (zwei Beschichtungen und Einstechen des Ausgangslochs für den aktiven Grundbestandteil).
Die WO 97/18814 stellt pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung für orale Verabreichung bereit, die im Wesentlichen aus einer aktiven Verbindung; Polyethylenoxid mit geringem Molekulargewicht, HPMC und Tablettenträgerstoff Formulierungen, die eine konstante Rate der Freisetzung des Arzneistoffs im in vitro Modell des Gastrointestinaltrakts liefern, bestehen.
Keines der obigen Dokumente lehrt oder schlägt die vorliegende Erfindung vor.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung von Doxazosin mit verzögerter Freisetzung. Es ist beabsichtigt, dass Doxazosin hier sowohl die Basenform als auch die Form der Salze, besonders Hydrochlorid und Monomethansulfonat einschließt.
Die Erfindung liefert somit eine Doxazosin Zusammensetzung umfassend: (a) einen Tablettenkern, umfassend von 1 bis 5 Gew.-% an Doxazosin und 50 bis 80 Gew.-% an Polyethylenoxid, welches eine hydrophile Matrix bildet, wobei der Kern durch Verpressen von Granalien erhalten wird; und gegebenenfalls (b) eine Beschichtung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung besteht aus einer Tablette. Die Tablette kann enterisch beschichtet sein oder nicht, und sie kann eine kosmetische Beschichtung erhalten, um den Komfort des Patienten zu verstärken.
Die Tablette (ohne irgendeine Beschichtung auch als Tablettenkern bezeichnet) umfasst von 0,5 bis 10 Gew.-% an Doxazosin und 20 bis 95 Gew.-% an Polyethylenoxid (PEO), bezogen auf das Gewicht der Tablette (ohne irgendeine Beschichtung). Die Menge an Doxazosin pro Dosisform kann zwischen 2 und 40 mg variieren.
Vorzugsweise reicht der Anteil an Doxazosin von 1 bis 5 %. Vorzugsweise reicht der Anteil an Polyethylenoxid von 50 bis 80 %.
PEO wird als eine hydrophile Matrix wirken.
Gemäß einer Ausführungsform in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besitzt das Polyethylenoxid ein Molekulargewicht, das von 50.000 bis 8.000.000 und vorzugsweise von 100.000 bis 3.000.000 variiert. Das benötigte Molekulargewicht für das PEO kann durch Mischen von PEO mit verschiedenen Molekulargewichten, die kommerziell erhältlich sind, erhalten werden. In einer Ausführungsform umfasst die hydrophile Matrix zwischen 20 und 90 Gew.-% an Polyethylenoxid mit einer Viskosität bei 25 °C und bei 5 % von zwischen 8.800 und 17.600 cPs und zwischen 5 und 30 Gew.-% an Polyethylenoxid mit einer Viskosität bei 25 °C und bei 5 % von zwischen 65 und 90 cPs.
Die Tablette (der Kern davon) umfasst zusätzlich klassische Trägerstoffe, wie (mikrokristalline) Cellulose, Gleitmittel (z.B. Stearinsäure, Glycerylbehenat, etc.), Siliciumdioxid, zersetzende Mittel, wasserlösliche Polymere (Polyvinylpyrrolidon), etc.
Die unbeschichtete Tablette (auch als "Tablettenkern" bezeichnet) kann erhalten werden durch Herstellen einer Mischung der Ausgangsverbindungen und direktes Verpressen. Alternativ dazu werden das Geliermittel und der aktive Bestandteil zusammen granuliert, und die resultierenden Granalien werden gegebenenfalls mit anderen Trägerstoffen zu einer Tablette verpresst. Dieses Nassgranulieren der verschiedenen Bestandteile, gefolgt von Verpressen zu Tabletten, ist bevorzugt.
Gemäß dieser zweiten Ausführungsform kann die Granalierung wie folgt erreicht werden.
Ein erstes Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(i) das Mischen im Trockenzustand und für eine ausreichende Zeitdauer von Doxazosin, Polyethylenoxid und gegebenenfalls einem oder mehreren Additiven;
(ii) das Zugeben von Lösungsmittel, gefolgt vom Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(iii) das Granulieren des in Schritt (ii) erhaltenen Gemisches;
(iv) das Trocknen der derart gebildeten Granalien für eine ausreichende Zeitdauer;
(v) gegebenenfalls das Zugeben von einem von mehreren Additiven unter Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer, gegebenenfalls mit einem weiteren Sieben;
(vi) das Verpressen des aus den vorhergehenden Schritten erhaltenen Gemisches unter Erhalten der gewünschten verpressten Tablette und
(vii) gegebenenfalls das Beschichten der verpressten Tablette.

Ein zweites Verfahren umfasst die folgenden Schritte:

(i) das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer von Doxazosin und gegebenenfalls einem von mehreren Additiven mit einem Lösungsmittel;
(ii) das Zugeben von Polyethylenoxid und Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(vii) das Granulieren des in Schritt (ii) erhaltenen Gemisches;
(iv) das Trocknen der derart gebildeten Granalien für eine ausreichende Zeitdauer;
(v) gegebenenfalls das Zugeben von einem von mehreren Additiven unter Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer, gegebenenfalls mit einem weiteren Sieben;
(vi) das Verpressen des aus den vorhergehenden Schritten erhaltenen Gemisches unter Erhalten der gewünschten verpressten Tablette und
(vii) gegebenenfalls das Beschichten der verpressten Tablette.

In einer Ausführungsform wird das Granulieren von Schritt (iii) durch Leiten über ein Sieb geeigneter Maschengröße durchgeführt.
In einer Ausführungsform umfasst das Lösungsmittel Wasser, Alkohol (z.B. Isopropanol) oder ein Gemisch davon.
Die kosmetische Beschichtung kann Pigmente und herkömmliche Trägerstoffe, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Polyethylenglykol umfassen.
Die enterische Beschichtung kann, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80 % eines gastroresistenten Polymers und von 10 bis 40 % eines hydrophilen Siliciumdioxids umfassen.
Das gastroresistente Polymer widersteht dem sauren Medium des Magens und des Zwölffingerdarms, aber wird sich im Darm auflösen, sobald der pH-Wert ein vorbestimmtes Niveau (z.B. über 5,5 oder über 7) erreicht. Dieses gastroresistente Polymer kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (unbehandelter) Poly(meth)acrylsäure, Cellulose und Alkylcellulose-Phthalaten besteht. Das Molekulargewicht kann innerhalb breiter Grenzen schwanken, wie vom Fachmann erkannt werden wird. Der Begriff "unbehandelt" wird zur Unterscheidung von der US-P-5580578 verwendet. Vorzugsweise ist es von der Art des Eudragit L30D55.
Hydrophiles Siliciumdioxid ist ein bekanntes hydrophiles Antiheftmittel, dessen Definition dem Fachmann bekannt ist und die in der Literatur gefunden werden kann. Syloid^® 244FP ist ein hydrophiles Siliciumdioxid, das von Grace Chemicals erhalten werden kann.
Die enterische Beschichtung kann weiterhin Polyethylenglykol, anwesend in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der funktionellen Beschichtung, umfassen. Stearinsäure, Dibutylsebacat, Propylenglykol und/oder Triethylcitrat können anstelle oder zusätzlich zu Polyethylenglykol verwendet werden.
Die Beschichtung stellt für gewöhnlich von 2 bis 10 Gew.-% des Gewichts des Tablettenkerns dar.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bietet eine verzögerte Freisetzung; vorzugsweise liefert sie eine wirksame Freisetzung von Doxazosin für einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden, vorzugsweise von mindestens 12 Stunden.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Tablette umfassend:

(a) einen Kern umfassend Doxazosin, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose; der Kern wird durch Verpressen von Granalien erhalten;
(b) eine Beschichtung, die kosmetisch oder enterisch ist.

BEISPIELE
Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung dar, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Die folgende Kernformulierung wurde hergestellt
Das Povidon wird in dem Gemisch aus Wasser und Isopropanol gelöst. Das Doxazosin, mikrokristalline Cellulose und Polyethylenoxid werden in einem Hochgeschwindigkeitsmischer (Stephan UMC5) trocken gemischt. Die Flüssigkeit wird in das Pulvergemisch gegossen und dieses wird für 5 Minuten vermischt. Das in granulärer Form erhaltene Produkt wird auf einem oszillierenden Granulator (Erweka FGS), der mit einem Sieb, das eine Maschengröße von 2 mm besitzt, ausgestattet ist, nass bestimmt und anschließend in einem Inkubator bei 45°C getrocknet bis eine konstante Masse erhalten wird. Das trockene Produkt in granulärer Form wird ein zweites Mal auf einem Sieb, das eine Maschengröße von 0,8 mm besitzt, bestimmt.
Das folgende Gemisch wird anschließend hergestellt
Das Gemisch wird auf einer rotierenden Tablettenpresse (Fette P2), die mit 7 mm Stiften ausgestattet ist, und bei einer Härte von nahe bei 70 Newton verpresst.
Diese Tablettenkerne wurden anschließend mit einer Zwischenbeschichtung der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
Das Pharmacoat 606 (HPMC) wird gewogen und in 75 % gereinigtem Wasser gelöst. Das Poylethylenglykol 6000, Eisenoxid und Titandioxid werden gewogen und in dem verbleibenden gereinigten Wasser gelöst und mit einem Ultraturrax homogenisiert. Diese Suspension wird mit der Pharmacoat Lösung gemischt und durch ein Sieb geleitet, das eine Maschengröße von 350 μm besitzt.
Die Kerne werden in ein Glatt GPCG1 verflüssigtes Bett, das mit einer Bodensprühkammer ausgestattet ist, gegeben. Nach Vorheizen bei 46°C für 15 Minuten wird die Suspension auf die Tabletten unter Verwendung der folgenden Sprühparameter gesprüht:
Nachdem das Sprühen abgeschlossen ist, werden die beschichteten Tabletten bei 45°C für 20 Minuten getrocknet.
Die so erhaltenen Tabletten werden einem Zersetzungsassay unterzogen, in Übereinstimmung mit der europäischen und amerikanischen Pharmacopoeia, gemäß dem folgenden Verfahren:
Die Ergebnisse sind in % in der folgenden Tabelle angegeben.
Beispiel 2
Die folgenden Kerngranalien Formulierung wurde hergestellt
Es wird demselben Verfahren wie in Beispiel 1 gefolgt, mit der Ausnahme, dass kein Wasser anwesend ist.
Das folgende Gemisch wird anschließend hergestellt
Das Gemisch wird auf einer rotierenden Tablettenpresse (Fette P2), die mit 7 mm Stiften ausgestattet ist, und bei einer Härte von nahe bei 70 Newton verpresst.
Diese Tablettenkerne wurden anschließend mit einer Zwischenbeschichtung der folgenden Zusammensetzung beschichtet:
Das Pharmacoat 606 (HPMC) wird gewogen und in 75 % gereinigtem Wasser gelöst. Das Poylethylenglykol 6000, Eisenoxid und Titandioxid werden gewogen und in dem verbleibenden gereinigten Wasser gelöst und mit einem Ultraturrax homogenisiert. Diese Suspension wird mit der Pharmacoat Lösung gemischt und durch ein Sieb geleitet, das eine Maschengröße von 350 μm besitzt.
Die Kerne werden in ein Glatt GPCG1 verflüssigtes Bett, das mit einer Bodensprühkammer ausgestattet ist, gegeben. Nach Vorheizen bei 46°C für 15 Minuten wird die Suspension auf die Tabletten unter Verwendung der folgenden Sprühparameter gesprüht:
Nachdem das Sprühen abgeschlossen ist, werden die beschichteten Tabletten bei 45°C für 20 Minuten getrocknet.
Die so erhaltenen Tabletten werden einem Zersetzungsassay unterzogen, in Übereinstimmung mit der europäischen und amerikanischen Pharmacopoeia, gemäß dem folgenden Verfahren:
Die Ergebnisse sind in % in der folgenden Tabelle angegeben
Beispiel 3
Die folgenden Kerngranalien Formulierung wurde hergestellt
Es wird demselben Verfahren wie in Beispiel 1 gefolgt, mit der Ausnahme, dass kein Wasser anwesend ist.
Die folgende enterische Beschichtungsformulierung wird anschließend aufgebracht:
PEG 8000 wird in 45 % der Menge an gereinigtem Wasser gelöst. Diese Lösung wird zu der Eudragit Suspension gegeben und mit einem Paddelrührer für 45 Minuten gerührt. Syloid^® 244FP wird in dem verbleibenden Teil des Wassers aufgelöst, und die Suspension wird mit einem Hochgeschwindigkeitshomogenisator Ult ra Turrax^® T25 homogenisiert. Die zwei Suspensionen werden gemischt, und das Gemisch wird auf die Tabletten in einer Vektorbeschichtungspfanne unter Verwendung der folgenden Parameter gesprüht:
Diese Beschichtung ist unbehandelt, weil kein Ofen verwendet wird, sobald die Beschichtung aufgetragen wurde.
Die so erhaltenen Tabletten werden einem Zersetzungsassay, in denselben Bedingungen wie in Beispiel 1, unterzogen. Die Ergebnisse sind in % in der folgenden Tabelle angegeben.

Claims

Doxazosinzusammensetzung umfassend: (a) einen Tablettenkern, umfassend von 1 bis 5 Gew.-% an Doxazosin und 50 bis 80 Gew.-% an Polyethylenoxid, welches eine hydrophile Matrix bildet, wobei der Kern durch Verpressen von Granalien erhalten wird, und gegebenenfalls (b) eine Beschichtung.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die hydrophile Matrix zwischen 20 und 90 Gew.-% an Polyethylenoxid mit einer Viskosität bei 25°C und bei 5% von zwischen 8.800 und 17.600 cPs und zwischen 5 und 30 Gew.-% an Polyethylenoxid mit einer Viskosität bei 25°C und bei 5% von zwischen 65 und 90 cPs umfaßt, wobei das Molekulargewicht des Polyethylenoxids im Bereich von 50.000 bis 8.000.000 liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die Menge an Doxazosin pro Dosierungsform zwischen 2 und 40 mg variiert.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin der Tablettenkern Doxazosin, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon und mikrokristalline Cellulose umfaßt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Beschichtung eine kosmetische Beschichtung ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Beschichtung eine enterische Beschichtung ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei die enterische Beschichtung, bezogen auf das Gewicht der Beschichtung, von 30 bis 80% eines gastroresistenten Polymers, von 10 bis 40% eines hydrophilen Siliciumdioxids und von 5 bis 30% Polyethylenglykol umfaßt.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend die Schritte: (i) das Naßgranulieren der verschiedenen Komponenten und (ii) das Verpressen der derart erhaltenen Granalien in eine Tablette; und gegebenenfalls (iii) das Beschichten der Tablette.
Verfahren gemäß Anspruch 8, umfassend die Schritte: (i) das Mischen im Trockenzustand und für eine ausreichende Zeitdauer von Doxazosin, Polyethylenoxid und gegebenenfalls einem oder mehreren Additiven; (ii) das Zugeben von Lösungsmittel, gefolgt vom Mischen für eine ausreichende Zeitdauer; (iii) das Granulieren des in Schritt (ii) erhaltenen Gemisches; (iv) das Trocknen der derart gebildeten Granalien für eine ausreichende Zeitdauer; (v) gegebenenfalls das Zugeben von einem von mehreren Additiven unter Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer, gegebenenfalls mit einem weiteren Sieben; (vi) das Verpressen des aus den vorhergehenden Schritten erhaltenen Gemisches unter Erhalten der gewünschten verpressten Tablette und (vii) gegebenenfalls das Beschichten der verpressten Tablette.
Verfahren gemäß Anspruch 9, worin das Granulieren von Schritt (iii) durch Leiten über ein Sieb geeigneter Maschengröße durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, worin das Lösungsmittel Wasser, Alkohol oder ein Gemisch davon umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 8, umfassend die Schritte: (i) das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer von Doxazosin und gegebenenfalls einem von mehreren Additiven mit einem Lösungsmittel; (ii) das Zugeben von Polyethylenoxid und das Mischen für eine ausreichende Zeitdauer; (iii) das Granulieren des in Schritt (ii) erhaltenen Gemisches; (iv) das Trocknen der derart gebildeten Granalien für eine ausreichende Zeitdauer; (v) gegebenenfalls das Zugeben von einem von mehreren Additiven unter Mischen im Trockenzustand für eine ausreichende Zeitdauer, gegebenenfalls mit einem weiteren Sieben; (vi) das Verpressen des aus den vorhergehenden Schritten erhaltenen Gemisches unter Erhalten der gewünschten verpressten Tablette und (vii) gegebenenfalls das Beschichten der verpressten Tablette.