DE60212619T2

DE60212619T2 - Herstellungsverfahren eines füllers zur trennung eines optischen isomers und anwendung in der chromatographie

Info

Publication number: DE60212619T2
Application number: DE60212619T
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Arai-shi IKEDA; Atsushi Tsukuba-shi ONISHI; Koichi Himeji-shi MURAZUMI
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 2001-04-12
Filing date: 2002-04-12
Publication date: 2006-10-05
Anticipated expiration: 2022-04-13
Also published as: CN1511063A; US20040112830A1; EP1391239A1; EP1391239A4; EP1391239B1; KR100843406B1; WO2002083298A1; ATE330702T1; KR20030092067A; JPWO2002083298A1; CN1259125C; US6991729B2; DE60212619D1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes, welcher zur Trennung von optischen Isomeren geeignet ist, und ein Verfahren zur Verwendung desselben. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes, welcher zur Trennung einer Mischung aus optischen Isomeren geeignet ist, wodurch optisch aktive Polymerverbindungen gleichmäßig und wirksam auf einem Träger aufgebracht werden können. Die Erfindung betrifft auch einen Füllstoff, verwendet zur Trennung optischer Isomere, deren Trennungsfähigkeit verbessert ist, und ein Verfahren zur Verwendung des Füllstoffes.
Hintergrund der Erfindung
Herkömmlicherweise wurden Trennungstechnologien umfassend Flüssigkeitschromatographie, überkritische Chromatographie und Gaschromatographie als ein Verfahren zur Isolierung eines gewünschten Bestandteils aus einer Isomermischung, welche zwei oder mehr Bestandteile enthält, weit verbreitet für verschiedene Arten von Analysen verwendet, wie ökologische Analysen, metabolische Analysen und Verunreinigungsanalysen. Diese Trennungstechnologien werden als eine Art von Analysetechnologie betrachtet und weisen einen Aspekt auf, der sich von einer Technologie zur Isolation eines bestimmten Bestandteils mit einer hohen Reinheit aus einer Mischung, die viele Bestandteile umfasst, unterscheidet. In anderen Worten, das Konzept der „Trennung" auf dem Gebiet der Analysetechnologie bedeutet die Trennung jedes Bestandteils aus einer Mischung, die viele Bestandteile umfasst, mit solch einer Reinheit, die notwendig ist, um jeden Bestandteil zu identifizieren. Daher begleitet die Verunreinigung eines Bestandteils mit anderen Bestandteilen unvermeidbar die „Trennung" in diesem Sinn. Auf der anderen Seite bedeutet auf dem Gebiet der Trennung von physiologisch aktiven Substanzen und der Trennung von optisch aktiven Antipoden die „Trennung" einer einzelnen Substanz mit hoher Reinheit. Daher kann die Trennung von, zum Beispiel, optisch aktiven Verbindungen mit einer hohen Reinheit, nicht durch Trennungstechnologien erzielt werden, die für herkömmliche chemische Analysen eingesetzt werden. In der jüngsten Zeit haben die Forscher eine Chromatographieauftrennung in einem Simulated Moving Bed in einem industriellen Maßstab mit hoher Reinheit eingesetzt.
Unter diesen Bedingungen hat die Forderung nach Füllstoffen, welche zur Trennung optischer Isomere verwendet werden, zugenommen und Technologien zur Herstellung von Füllstoffen mit stabilen Qualitäten in einem großen Maßstab sind notwendig.
Eines der bekannten Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere ist ein Verfahren, wobei Silica-Gel in eine Lösung aus Polysaccharid-Derivaten eingetaucht und das Lösungsmittel aus der Lösung destilliert wird, wie von Okamoto et al. (Y. Okamoto, M. Kawashima und K. Hatada, J. Am. Chem. 106, 5357, 1984) vorgeschlagen. Die anderen sind Stoßverfahren mit einem Hochgeschwindigkeitsfluss beschrieben in JP 3-2009, B und ein Verfahren zur Herstellung eines Trägers durch Sprühen offenbart in JP 63-84626, A.
Diese Verfahren können erfolgreich einen Füllstoff zur Trennung optischer Isomere in einer Menge von einigen hundert Gramm bereitstellen, einer Menge die normalerweise in einem Labormaßstab verwendet wird. Der erzeugte Füllstoff weist eine Trennungsfähigkeit auf, die bis zu einem gewissen Maße ausreichend ist.
Wenn ein Forscher jedoch versuchte, einen Füllstoff zur Trennung optischer Isomere in einem größeren Maßstab herzustellen, d.h. in einer Menge von 1 kg bis einigen 10 kg, stellte sich heraus, dass ein Füllstoff mit einer ausgezeichneten Trennungsfähigkeit nicht immer durch dieses Verfahren erzielt werden konnte. Zum Beispiel ist es schwierig, den Träger gleichmäßig auf aktiven Bestandteilen wie Polysaccharidderivaten aufzutragen und die Innenwände der Poren des Trägers mit dem Polysaccharidderivaten zu benetzen. Zusätzlich bleibt nach der Vervollständigung des Aufbringverfahrens das Lösungsmittel in dem Träger ungleichmäßig zurück. Des Weiteren werden Granulate durch Agglomeration von nicht-aufgetragenen Polysaccharidderivaten gebildet. Diese Faktoren verringern die Trennungsfähigkeit auf solch ein Maß, dass der erhaltene Füllstoff in der Praxis nicht verwendet werden kann.
Wenn die Säulen des Weiteren mit einem Füllstoff zur Trennung optischer Isomere gefüllt werden und die optischen Isomere getrennt werden, ist es bevorzugt dass die Säulen einen geringeren Druckverlust aufweisen, um Flüssigkeit, Gas oder überkritisches Fluid hindurchzulassen. Im Hinblick auf diese Anforderung, können im allgemeinen Verfahren, die den Träger brechen können, nicht eingesetzt werden. Obwohl die oben genannten Verfahren ausgezeichnete Füllstoffe in einem Labormaßstab bereitstellen, können die Verfahren daher nicht immer gute Füllstoffe in einem großen Maßstab bereitstellen, d.h. bei einer Herstellung im kommerziellen Maßstab aufgrund der größeren Mischkraft, die auf den Träger und die Polysaccharidderivate ausgeübt wird, oder eine Änderung der anderen Bedingungen.

JP-A-10-185894 offenbart die Herstellung eines Füllstoffes für die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie.
JP-A-2000-256220 offenbart ein Trennungsmittel.
JP-A-1992-0032528 offenbart eine teilchenförmige Form eines Polysaccharids, abgeleitet aus einem aromatischen oder aliphatischen Carbamat.
US 5,155,144 offenbart einen mikroporösen Bogen.
US 3,799,917 offenbart Vinylpolymerisation durch ein Bulkverfahren.
FR 1,102,384 offenbart Mischvorrichtungen.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere in einem kommerziellen Maßstab herzustellen, die eine ausgezeichnete Trennungsfähigkeit aufweisen, einen Füllstoff zur Trennung optischer Isomere mit einer ausgezeichneten Trennungsfähigkeit, die in einem kommerziellen Maßstab hergestellt werden, und ein Verfahren, welches die Füllstoffe einsetzt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere bereitzustellen, wobei der Füllstoff einen Träger umfasst und eine optisch aktive Polymerverbindung, welche auf dem Trä ger aufgebracht ist, und den so erzeugten Füllstoff, und ein Verfahren zur Verwendung des Füllstoffes.
Zusammenfassung der Erfindung
Um die zuvor genannten Probleme zu lösen, stellt die Erfindung das Verfahren aus Anspruch 1 zur Verfügung. Bevorzugte Ausführungsformen sind in Ansprüchen 2 bis 11 und 12 definiert. Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsformen definiert:

(1) ein Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere, umfassend das Anordnen eines Trägers und einer optisch aktiven Polymerverbindungslösung in einem Behälter, und Mischen des Trägers und der Lösung mit einem Doppelspindelvertikalmischer, um so die optisch aktive Polymerverbindung auf den Träger aufzubringen;
(2) das Verfahren beschrieben in dem Verfahren (1), wobei der Doppelspindelvertikalmischer zwei Rührblätter aufweist, die sich jeweils in dem Tank unter Rotieren herumbewegen;
(3) das in dem Verfahren (1) oder (2) beschriebene Verfahren, wobei die Bewegungsrichtung und die Rotationsrichtung jedes Rührblatts gleichgerichtet oder gegensätzlich ausgerichtet ist;
(4) Verfahren wie in dem Verfahren (3) beschrieben, wobei sich jedes Blatt entlang eines Hypochloids oder eines Hypercycloids bewegt;
(5) Verfahren wie in einem der Verfahren (1)–(4) beschrieben, wobei jedes der Blätter ein gebogener Rührstab oder ein gebogener Rührring ist;
(6) Verfahren wie in einem der Verfahren (1)–(5) beschrieben, wobei die optisch aktive Polymerverbindungslösung eine Polymerverbindung umfasst, und die Polymerverbindung ein Polysaccharidderivat ist;
(7) Verfahren wie in Verfahren (6) beschrieben, wobei das Polysaccharidderivat mindestens eines ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Celluloseesterderivat, einem Cellulosecarbamatderivat und einem Amyloseesterderivat und einem Amylosecarbamatderivat;
(8) Verfahren wie in einem der Verfahren (1)–(7) beschrieben, wobei der Träger ein poröser anorganischer Träger ist;
(9) Verfahren wie in einem der Verfahren (1)–(8) beschrieben, wobei der Träger eine mittlere Partikelgröße von 1–300 μm und eine mittlere Porengröße von 200–8.000 Å aufweist;
(10) Verfahren wie in einem der Verfahren (1)–(8) beschrieben, wobei der Träger eine mittlere Partikelgröße von 15–100 μm und eine mittlere Porengröße von 200–4.000 Å; und
(11) Verfahren wie in Verfahren (1) beschrieben, wobei der Träger Silicagel ist.
(13) In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zur Lösung der vorgenannten Probleme, wird der Füllstoff zur Trennung optischer Isomere, wie in dem Verfahren (11) beschrieben, zur optischen Auflösung durch ein Chromatographieauftrennung eingesetzt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine Darstellung eines Hypocloids.
2 zeigt eine Darstellung eines Hypercloids.
3 zeigt ein Chromatogramm, erhalten durch die Flüssigkeitschromatographievorrichtung in dem Arbeitsbeispiel 4.
4 zeigt ein Chromatogramm, erhalten mit der Flüssigkeitschromatographievorrichtung in dem Vergleichsbeispiel 4.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Doppelspindelvertikalmischer gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst wenigstens einen Tank, der einen Träger und eine optisch aktive Polymerverbindungslösung enthält, und zwei Rührblätter, die den Inhalt des Tanks rühren, wobei die Rührblätter so angeordnet sind, dass sie den Inhalt rühren können.
Das Volumen des Tanks beträgt normalerweise 0,03–3 m³.
Vorzugsweise bewegen sich beide Rührblätter in dem Tank umher, während sie sich um ihre eigene Achse drehen. Die Kombination der Umherbewegung und des Drehens jedes Rührblattes ermöglicht es, die optisch aktive Polymerverbindung gleichmäßig auf den Träger aufzubringen. Dieses spezielle Rühren ermöglicht es, dass auch die Poren des Trägers zum Aufbringen der Verbindung verwendet werden. Des Weiteren verhindert das Rühren erfolgreich, dass sich die Verbindung zu Granulaten agglomeriert.
Die zwei Rührblätter können sich in der gleichen Richtung oder in gegensätzlichen Richtungen drehen.
Vorzugsweise bewegen sich die zwei Rührblätter entlang der Ortslinie solch eines Hypocloids, wie in 1 dargestellt, oder der solch eines Hypercloids, wie in 2 dargestellt.
Jedes Rührblatt kann die Form eines gebogenen Rührstabes oder eines gebogenen Rührringes aufweisen.
Besonders bevorzugte Beispiele der Form des gebogenen Rührstabs sind ein Haken oder ein ankerförmiger Haken.
Der Einsatz dieser Arten von Rührblättern führt zu einem durch und durch gleichmäßigen Rühren, was zu einem vollständigen Mischen des Trägers in einer Partikelform und der optisch aktiven Polymerverbindungslösung führt. Die Rührblätter mit der speziellen Form können solche Rührkräfte wie Presskräfte oder Knetpresskräfte auf die Inhalte ausüben. Daher werden die Füllstoffpartikel in der Nähe des Heizelementes des Behälters leicht durch solche ersetzt, die sich in anderen Teilen des Tanks aufhalten, wodurch die Entfernung des Lösungsmittels aus dem System wirksam beschleunigt wird. Diese Wirkung erleichtert wiederum das Trocknen des Füllstoffes und reduziert die Agglomeration der Partikel.
Der Füllstoff zur Trennung optischer Isomere umfasst den Träger und eine optisch aktive Polymerverbindung, die darauf aufgetragen ist. Ein Beispiel der optisch aktiven Polymerverbindung ist ein Polysaccharidderivat, welches ein modifiziertes Polysacchariderzeugnis ist.
Das Polysaccharidderivat kann jedes sein ausgewählt aus einem natürlich auftretenden Polysaccharid, modifiziertem natürlichen Polysaccharid und synthetisierten Polysaccharid, solange es optisch aktiv ist.
Beispiele der Polysaccharide sind: α-1,4-Glucan (Amylose, Amylopectin), β-1,4-Glucan (Cellulose), α-1,6-Glucan (Dextran), β-1,6-Glucan (Pustulan), α-1,3-Glucan, β-1,3-Glucan (Curdlan, Schizophylan, etc.), β-1,2-Glucan (Crawn Gall Polysaccharid), β-1,4-Galactan, α-1,6-Mannan, β-1,4-Mannan, β-1,2-Fructan (Inulin), β-2,6-Fructan (Levan), β-1,4-Xylan, β-1,3-Xylan, β-1,4-N-Acetylchitosan (Chitin), Pullulan, Agalose, Araginsäure, Cyclodextrine, etc. Es kann auch amylosehaltige Stärke eingesetzt werden.
Unter diesen sind Cellulose, Amylose, β-1,4-Xylan, β-1,4-Chitosan, Chitin, β-1,4 Mannan, Inulin, Curdlan etc. besonders bevorzugt, da hochreine Erzeugnisse einfach erhältlich sind. Cellulose, Amylose etc. sind besonders bevorzugt.
Der zahlengemittelte Polymerisationsgrad, welcher durch die mittlere Anzahl an Pyranose- oder Furanoseringe je Molekül angegeben wird, dieser Polysaccharide beträgt typischerweise wenigstens 5, vorzugsweise nicht weniger als 10. Dieses Maß hat keine spezifische Obergrenze. Im Hinblick auf die leichtere Handhabung sollte sie jedoch nicht mehr als 1.000, vorzugsweise nicht mehr als 500 betragen. Des Weiteren liegt der zahlengemittelte Polymerisationsgrad im Bereich zwischen 5 und 1.000, bevorzugter zwischen 10 und 1.000, besonders bevorzugt zwischen 10 und 500.
Bevorzugte Saccharidderivate umfassend Polysaccharidverbindungen abgeleitet in dem ein Teil oder alle der Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen der oben genannten Polysaccharide durch Verbindungen ersetzt werden, die Gruppen aufweisen, die mit Hydroxylgruppen reagieren können, so dass die Verbindungen an die Polysaccharide durch Esterbindung, Urethanbindung, Etherbindung etc. gebunden werden. Die Verbindungen mit Gruppen, die mit Hydroxylgruppen reagieren können, umfassen Isocyansäurederivate, Karbonsäuren, Ester, Säurehalogenide, Säureamide, halogenierte Verbindungen, Epoxyverbindungen, Aldehyde, Alkohole und andere Verbindungen mit Freisetzungsgruppen. Beispiele der anderen Verbindungen mit Freisetzungsgruppen sind aliphatische Säureverbindungen, alizyklische Verbindungen, aromatische Verbindungen, heteroaromatische Verbindungen etc.
Die besonders bevorzugten Polysaccharidderivate umfasseen Polysaccharidesterderivate und Polysaccaridcarbamatderivate. Diese Polysaccaridesterderivate oder Polysaccaridcarbamatderivate sind Polysaccaridverbindungen, wobei ein Teil oder alle Wasser stoffatome der Hydroxygruppen oder Aminogruppen des Polysaccarids mit wenigstens einer der Atomgruppen substituiert werden, dargestellt durch die chemischen Formeln (1), (2), (3) und (4):
wobei R eine aromatische Gruppe bedeutet, welche ein Heteroatom enthalten kann und welche unsubstituiert oder substituiert sein kann, mit wenigstens einem gewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Alkylgruppe mit 1–12 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1–12 Kohlenstoffatomen, einer Alkylthiogruppe mit 1–12 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Acylgruppe mit 1–8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1–8 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, Aminogruppe und eine Alkylaminogruppe mit 1–8 Kohlenstoffatomen. Die aromatische Gruppe umfasst Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl, Anthracyl, Idenyl, Furyl, Thionyl, Pyryl, Benzofuryl, Benzothionyl, Indyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Quinolyl, Isochinolyl, etc. Unter diesen sind Phenyl, Napthyl, Pyridyl etc. bevorzugt. Besonders bevorzugte R sind halogeniertes Phenyl und ein Alkylphenyl.
X bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten kann. Beispiele von X sind Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Ethyliden, Ethenylen, Ethynylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,1- oder 2,2-Propylidengruppe etc.
Die Carbamatderivate des Polysaccharids, welches wünschenswerter Weise in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, werden durch Reagieren eines Isocyanats dargestellt durch die Formel (5) oder (6) mit dem Polysaccharid erhalten, und die Esterderviate des Polysaccharids, welche vorteilhafter Weise in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, werden durch die Reaktion eines Säurechlorids dargestellt durch die Formel (7) oder (8) mit dem Polysaccharid erhalten:
wobei R und X wie oben definiert sind.
Das Maß der Substitution mit den zuvor beschriebenen Atomgruppen in dem Polysaccharid beträgt im Allgemeinen 10–100%, vorzugsweise 30–100% und noch bevorzugter 80–100%. Das Maß von weniger als 10% ist nicht bevorzugt, da das resultierende Polysaccharidderivat nur geringe Fähigkeit zur optischen Auflösung aufweist. Des Weiteren ist das Maß von weniger als 30% nicht besonders bevorzugt, da die optische Auflösung manchmal unzureichend ist, abhängig von der Art und der Konzentration der optischen Isomermischung, welche abgetrennt werden soll. Auf der anderen Seite ist ein Maß über 80% bevorzugt, da Teilchen des Füllstoffes mit einer ausgezeichneten optischen Auflösungsfähigkeit erhalten werden können. Das Maß kann durch Elementaranalyse von Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff vor und nach der Substitution bestimmt werden.
Zu dem Tank, welcher mit dem Doppelspindelvertikalmischer ausgestattet ist, wird die optisch aktive Polymerverbindung in der Form einer Lösung oder Dispersion zugegeben. Das Lösungsmittel für die Lösung oder Dispersion umfasst ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, ein Alkylester einer aromatischen Karbonsäure einschließlich eines Alkylesters von Benzoinsäure, wie Methylbenzoat, Methylacetamid, Methylenchlorid und einer Halogenverbindung wie Chloroform.
Das Mischverhältnis der optisch aktiven Polymerverbindung zu dem Lösungsmittel beträgt 100 Gewichtsteile zu 300–10.000 Gewichtsteilen, vorzugsweise 300–1.000 Gewichtsteilen. Wenn das Mischverhältnis in diesem Bereich liegt, ermöglicht das Rühren mit dem Doppelspindelvertikalmischer, dass die optisch aktive Polymerverbindung gleichmäßig auf der Oberfläche des Trägers aufgebracht wird.
Als Träger können organische und anorganische poröse Substanzen verwendet werden. Die anorganischen porösen Substanzen sind bevorzugt. Ein Beispiel des geeigneten organischen Trägers ist eine Verbindung mit hohem Molekulargewicht gewählt aus der Gruppe bestehend aus Polystyrol, Polyacrylamid, Polyacrylat etc. Beispiele geeigneter anorganischer Träger sind Silicagel, Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Glas, Kaolin, Titanoxid, Silikatsalze, Hydroxyapatit etc. Ein besonders geeigneter Träger ist Silicagel. Die mittlere Partikelgröße des Trägers, zum Beispiel des Silicagels liegt im Allgemeinen bei 1–300 μm, vorzugsweise 15–100 μm. Wenn die mittlere Teilchengröße weniger als 1 μm beträgt, wird der Säulendruck der Vorrichtung auf ein unpraktisches Maß angehoben. Liegt die mittlere Partikelgröße bei mehr als 300 μm, ist die Anzahl an Platten so gering, dass eine ausreichende Trennung nicht erzielt werden kann. Die mittlere Porengröße des Silicagels liegt bei 200–8.000 Å, vorzugsweise 200–4.000 Å. Der Träger mit der mittleren Porengröße innerhalb dieses Bereichs kann ein Polysaccharidderivat mit einem zahlengemittelten Polymerisationsgrad von 5–5.000 mit einer hohen Tragerate, zum Beispiel 40 Gew.-% aufweisen. Die Oberfläche des Trägers sollte behandelt sein, um das übrig bleibende Silanol zu enffernen, das unerwünschte Wirkungen auf die Oberfläche aufweisen könnte und um die Affinität für die optisch aktive Verbindung mit hohem Molekulargewicht zu verbessern. Auch wenn die Oberfläche überhaupt nicht behandelt wird, treten keine Probleme auf.
Beispiele der bevorzugten Oberflächenbehandlungsverfahren sind Silanfertigbehandlungen mit einer organischen Silanverbindung und eine Behandlung durch eine Plasmapolymerisation. Bei dem Verfahren mit der Silanfertigbearbeitung ist eines mit Aminopropylsilan bevorzugt.
Wenn ein Träger die oben genannte mittlere Porengröße aufweist, führt das Mischen und Rühren des Trägers und der optisch aktiven Polymerverbindungslösung in dem Tank des Doppelspindelvertikalmischers dazu, dass die Lösung in die Poren des Trägers eindringt, was zu einem Füllstoff zur Trennung optischer Isomere führt, bei denen die Verbindung in den Poren der Innenwände gleichmäßig aufgebracht sind. Da dieser Füllstoff den Träger aufweist, dessen Poren nicht mit der optisch aktiven Polymerverbindung angefüllt sind, wird der Druckverlust aufgrund des Füllstoffes gering.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung führt das Mischen des Trägers und der optisch aktiven Polymerverbindungslösung oder Dispersion, welche in dem Tank der Mischer mit dem Doppelspindelvertikalmischer angeordnet ist dazu, dass die optisch aktive Polymerverbindung auf dem Träger aufgebracht wird. Das Aufbringen kann durchgeführt werden, abhängig von der Art des Trägers und der optisch aktiven Polymerverbindung, durch eine einfache Zugabe der Verbindung zu dem Träger oder durch eine chemische Verbindung, durchgeführt durch eine Reaktion in dem Tank, zwischen der Verbindung und dem Träger.
Des Weiteren können die Inhalte des Tanks mit Licht bestrahlt werden, Strahlen wie Gammastrahlen oder elektromagnetische Wellen wie Mikrowellen, um die optisch aktive Polymerverbindung stärker auf dem Träger zu befestigen, während der Träger und die optisch aktive Polymerverbindung in dem Tank des Doppelspindelvertikalmischers gerührt werden.
Die Menge der optisch aktiven Polymerverbindungslösung zu dem Träger, wenn beide in dem Tank des Doppelspindelvertikalmischers angeordnet sind, sollte 100–500 Gewichtsteile zu 100 Gewichtsteile betragen.
Das Rühren sollte typischerweise bei einer Raumtemperatur bis 80°C, vorzugsweise einer Raumtemperatur bis 60°C durchgeführt werden.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Rühren mit dem Doppelspindelvertikalmischer durch herkömmliche Klassifizierung wie Vibrationssieb, ein Cyclon, eine Luftklassifizierung oder eine Feuchtklassifizierung, Waschen und Trocknen durchgeführt werden. Anschließend wird der Füllstoff zur Trennung optischer Isomere hergestellt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch das Rühren mit dem Doppelspindelvertikalmischer, vorzugsweise unter den obengenannten Bedingungen, einen Füllstoff zur Trennung optischer Isomere bereitstellen, wobei der Füllstoff den Träger und wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 45 Gew.-% der optisch aktiven Polymerverbindung umfasst, insbesondere des auf dem Träger aufgebrachten Polysaccharidderivats. Die Trennungsfähigkeit des Füllstoffs ist ausgezeichnet. Es sollte festgehalten werden, dass die Menge des aufgebrachten Polymerverbindungsseparators, welche bis zu 50 Gew.-% beträgt, überraschend groß ist.
Die aufgebrachte Menge bedeutet das Gewicht der optisch aktiven Polymerverbindung, zum Beispiel des Polysaccharidderivats bezogen auf das Gesamtgewicht des Füllstoffs. Die Menge hat keine spezifische obere Grenze. Wenn die Menge 60 Gew.-% überschreitet, wird jedoch die Anzahl der Platten verringert, welche wiederum unerwünschter Weise die Trennungswirksamkeit verringert.
Wenn die Menge der optisch aktiven Polymerverbindung, insbesondere des Polysaccharidderivats, welche auf dem Träger aufgebracht ist, in diesem Bereich liegt, ist der Füllstoff in der Lage, optische Isomere mit hoher Wirksamkeit zu trennen.
Der durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Füllstoff kann zur Verwendung bei der Gaschromatographietrennung, überkritischen Chromatographietrennung, Flüssigkeitschromatographietrennung und Chromatographietrennung in einem Simulated Moving Bed eingesetzt werden. Unter diesen kann die Flüssigkeitschromatographieauftrennung und die Chromatographieauftrennung in einem Simulated Moving Bed, insbesondere die Chromatographieauftrennung in einem Simulated Moving Bed, geeignet diesen Füllstoff einsetzen, und führt zu einer hohen Auftrennungswirksamkeit.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung erläutert, unter Bezugnahme auf die Beispiele.
Beispiele
(Arbeitsbeispiel 1)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Cellulose-tri-p-methylbenzoat, welche darauf mit einem Doppelspindelvertikalmischer aufgetragen sind).
1.000 g Cellulose-tri-p-methylbenzoat wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 5,3 kg Methylenchlorid und 1,1 kg Methylbenzoat aufgelöst. 7,4 kg der erhaltenen Lösung und 4 kg Silicagel, dessen mittlere Partikelgröße und mittlere Porengröße 20 μm und 1.000 Å betrugen, wurden in einen Tank eines Doppelspindelvertikalmischers eingeführt, hergestellt von DALTON Corporation (Modell: 25 AMV-rr, Form der Rührschaufeln: gebogener Rührstab, Drehrichtung der zwei Rührschaufeln: gleich, Ort um welchen sich die Rührschaufeln drehen: Hypocycloid). Das Volumen des Tanks betrug 60 Liter. Der Inhalt in dem Tank wurde mit 45 U/min beim Drehen gerührt und mit 23 U/min bei der hypocycloidalen Bewegung bei Raumtemperatur für eine Stunde. Anschließend wurde der Tank mit warmen Wasser erwärmt, welches durch das Heizelement geleitet wurde und der Druck im Inneren des Tanks wurde mit einer Vakuumpumpe reduziert. Auf diese Weise wurde das Lösungsmittel aus dem Tank entfernt.
Nach der Vervollständigung des Rührens wurde der erhaltene Füllstoff zur Trennung optischer Isomere herausgenommen.
Eine Säule mit 25 cm Länge und 1 cm Innendurchmesser wurde mit dem erhaltenen Füllstoff angefüllt. Die Säule wurde in eine Flüssigkeitschromatographie-Auftrennungsvorrichtung eingesetzt, und eine optische Auflösung von Indapamid wurde mit der Vorrichtung durchgeführt.

Mobile Phase: n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin
70/30/0,1 (v/v) Mischung
Säulentemperatur: 40°C
Durchflussrate: 4,7 ml/min.
UV Detektor: 214 nm

Der Trennungsfaktor α bei diesem Verfahren unter den obengenannten Bedingungen ist in Tabelle 1 dargestellt.
Der Trennungsfaktor α wird wie folgt definiert: Der Trennungsfaktor α kann durch die Formel α kann durch die Formel: α = k₂'/K₁' berechnet werden. k₁' und k₂' werden durch die Formeln k₁' = (t₁ – t₀)/t₀ und k₂' = (t₂ – t₀)/t₀ berechnet, wobei t₁ und t₂ jeweils die Elutionszeiten der jeweiligen optischen Isomere bedeutet und t₀ die Elutionszeit von tritert-Butylbenzol bedeutet. Der Trennungsfaktor α zeigt, wie weit zwei Peaks, dargestellt durch k₁' und k₂' voneinander entfernt sind. Je größer der Wert von α ist, desto besser ist die Trennungsfähigkeit.
Des Weiteren ist die Anzahl von Platten N bei dieser Flüssigkeitschromatographieauftrennungsvorrichtung in Tabelle 1 dargestellt.
(Vergleichsbeispiel 1)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Cellulose Tri-p-Methylbenzoat, welches auf diesem aufgebracht ist, mit einem Einfachspindelmischer in einem Labormaßstab).
Eine Lösung erhalten durch das Auflösen von 10 g Cellulose Tri-p-Methylbenzoat in einem gemischten Lösungsmittel aus 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Methylbenzoat, und 40 g Silicagel, entsprechen dem welches in dem Arbeitsbeispiel 1 verwendet wurde, wurden in einem 100 ml runden Behälter eingeführt. In den Behälter wurde ein Propellerrührer eingeführt und das Rühren wurde für 2 Stunden durchgeführt. Der Druck im Inneren des Behälters wurde reduziert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Auf diese Weise wurde ein Füllstoff zur Trennung optischer Isomere erhalten.
Der Trennungsfaktor α und die Anzahl von Platten N des Füllstoffes wurden auf die gleiche Weise wie in Arbeitsbeispiel 1 berechnet, und die Resultate sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
(Arbeitsbeispiel 2)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Cellulose ((3,5-Dimethylphenyl)carbamat, welches darauf aufgebracht ist, mit einem Doppelspindelvertikalmischer)
Die Schritte des Arbeitsbeispiels 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme dass eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 2.000 g Cellulose (3,5-Dimethylphenyl) Carbamat in 10,3 kg (13 Litern) Aceton und 8.000 g Silicagel verwendet wurden, anstelle der Lösung, welche durch Auflösung von 1.000 g Cellulose Tri-p-Methylbenzoal in einem gemischten Lösungsmittel aus 5,3 kg Methylenchlorid und 1,1 kg Methylbenzoal und 4.000 g Silicagel erhalten wurde.
Der Trennungsfaktor α und die Anzahl von Platten N des Füllstoffs N sind in Tabelle 2 dargestellt.
(Vergleichsbeispiel 2)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Cellulose (3,5-Diemthylphenyl)carbamat, welches darauf aufgebracht ist, mit einem Einfachspindelmischer)
Eine Lösung erhalten durch das Auflösen von 20 g Cellulose (3,5-Dimethylphenyl)carbamat in einem 103 g (1.030 ml) Aceton, und 80 g Silicagel wurden in einem 500 ml runden Behälter eingeführt. In den Behälter wurde ein Propellerrührer eingeführt und das Rühren wurde für 2 Stunden durchgeführt. Der Druck im Inneren des Behälters wurde reduziert und das Lösungsmittel wurde daraus entfernt. Auf diese Weise wurde ein Füllstoff zur Trennung optischer Isomere erhalten.
Der Trennungsfaktor α und die Anzahl von Platten N des Füllstoffes wurden auf die gleiche Weise wie in Arbeitsbeispiel 1 berechnet und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
(Arbeitsbeispiel 3)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat, welches darauf aufgebracht ist, mit einem Doppelspindelvertikalmischer)
Die Schritte des Arbeitsbeispiels 1 wurden wiederholt, mit der Ausnahme dass eine Lösung hergestellt durch Auflösen von 2.000 g Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat in 20,7 kg (14 Litern) eines gemischten Lösungsmittels aus Chloroform und N,N-Dimethylacetamid (das Volumenverhältnis von Chloroform zu N,N-Dimethylacetamid: 99:1) und 8.000 g Silicagel verwendet wurden anstelle der Lösung, welche erhalten wurde durch Auflösen von 1.000 g Cellulosetri-p-methylbenzoat in einem gemischten Lösungsmittel aus 5,3 kg Methylenchlorid und 1,1 kg Methylbenzoat und 4.000 g Silicagel.
Der Trennungsfaktor α und die Anzahl von Platten des Füllstoffs sind in Tabelle 3 dargestellt.
(Vergleichsbeispiel 3)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat, welches darauf aufgebracht ist, mit einem Einfachspindelmischer)
Eine Lösung erhalten durch Auflösung von 20 g Amulose tris (3,5-Demethylphenyl)carbamat in einem gemischten Lösungsmittel aus 137 ml Chloroform und 207 g (140 ml) N,N-Dimethylacetamid und 80 g Silicagel wurden in einem 500 ml runden Behälter eingeführt. In den Behälter wurde ein Propellerrührer eingeführt und das Rühren wurde durchgeführt. Der Druck im Inneren des Behälters wurde reduziert und das Lösungsmittel wurde daraus entfernt. Auf diese Weise wurde ein Füllstoff zur Trennung optischer Isomere erhalten.
Der Trennungsfaktor α und die Anzahl von Platten N des Füllstoffs wurden auf die gleiche Weise wie in Arbeitsbeispiel 1 berechnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
(Arbeitsbeispiel 4)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat, welches darauf aufgebracht ist, mit einem Doppelspindelvertikalmischer)
Die Schritt des Arbeitsbeispiels 1 wurden wiederholt mit der Ausnahme, dass eine Lösung hergestellt durch Auflösen von 2.800 g Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat in 21 Litern Ethylacetat und 4.200 g Silicagel, dessen mittlere Partikelgröße und mittlere Porengröße 10 μm und 1.300 Å betrugen, verwendet wurden anstelle der Lösung, welche durch das Auflösen von 1.000 g Cellulose Tri-p-Methylbenzoat in einem gemischten Lösungsmittel aus 5,3 kg Methylenchlorid und 1,1 kg Methylbenzoat und 4.000 g Silicagel.
Ein mit dem Flüssigkeitschromatographie-Auftrennungsvorrichtung erhaltenes Chromatogramm ist in 3 dargestellt und die Trennungsproduktivität mit einer Vorrichtung mit einzelner Säule ist in Tabelle 4 dargestellt. Die mobile Phase in der Flüssigkeitschromatographie-Auftrennungsvorrichtung war Ethanol, die Durchflussrate der mobilen Phase betrug 1,0 ml/Minute, die Temperatur 25° und die Wellenlänge des Detektors 254 nm. Die mobile Phase in der Einfachsäulenvorrichtung war Ethanol, die Durchflussrate der mobilen Phase betrug 1,0 ml je Minute und die Temperatur 25°C.
(Vergleichsbeispiel 4)
(Herstellung eines Füllstoffes zur Trennung optischer Isomere umfassend Silicagel und Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat, welches darauf aufgetragen war, mit einem Einfachspindelmischer)
Eine Lösung erhalten durch Auflösen von 20 g Amylose tris (3,5-Dimethylphenyl)carbamat in 150 ml Ethylacetat und 30 g Silicagel wurde in einen 500 ml runden Behälter eingeführt. In den Behälter wurde ein Propellerrührer eingeführt und das Rühren wurde durchgeführt. Der Druck im Inneren des Behälters wurde reduziert und das Lösungsmittel entfernt. Auf diese Weise wurde ein Füllstoff zur Trennung optischer Isomere erhalten.
Ein Chromatogramm wurde mit der in 4 dargestellten Flüssigkeitschromatographie-Auftrennungsvorrichtung erhalten und die Trennungsproduktivität mit einer Einfachsäulenvorrichtung ist in Tabelle 4 dargestellt. Die mobile Phase in der Flüssigchromatographieauftrennungsvorrichtung war Ethanol, die Durchflussrate der mobilen Phase betrug 1,0 ml je Minute, die Temperatur 25°C und die Wellenlänge des Detektors 254 nm. Des Weiteren war die mobile Phase in der Einfachsäulenvorrichtung Ethanol, die Durchflussrate der mobilen Phase 1,0 ml/Minute und die Temperatur 25°C.
Tabelle 4
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffes zur Verfügung, welches geeignet ist, um eine Mischung optischer Isomere zu trennen, wodurch ein gleichförmiger und ausgezeichneter Füllstoff zur Trennung optischer Isomere bereitgestellt wird, umfassend einen Träger und eine große Menge auf dem Träger aufgebrachte optisch aktiver Polymerverbindungen. Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verwendung des Füllstoffes bereit, welches in der Lage ist, optische Isomere zu trennen. Insbesondere kann gemäß der Erfindung der Füllstoff zur Trennung optischer Isomere umfassend einen Träger und eine große Menge des Separators, welche darauf aufgebracht ist, hergestellt werden, dessen Herstellung bisher auf herkömmliche Weise schwierig erachtet wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Füllstoffs zur Trennung optischer Isomere, umfassend das Mischen eines Trägers und einer Lösung einer optisch aktiven Polymerverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass besagtes Mischen durchgeführt wird mit einem Doppelspindelvertikalmischer, um so die optisch aktive Polymerverbindung auf dem Träger aufzubringen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Doppelspindelvertikalmischer zwei Rührblätter aufweist, die sich jeweils in einem Tank bei einer Rotation umherbewegen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Bewegungsrichtung und die Rotationsrichtung jedes Rührerblatts gleichgerichtet oder gegensätzlich ausgerichtet ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei jedes Blatt sich entlang eines Hypocycloids oder eines Hypercycloids bewegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei jedes der Blätter ein gebogener Rührstab oder ein gebogener Rührring ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die optisch aktive Polymerverbindung ein Polysaccharidderivat ist.
Verfahren nach Anspruch, wobei das Polysaccharidderivat mindestens eins ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Celluloseesterderivat, einem Cellulosecarbamatderivat, einem Amyloseesterderivat und einem Amylosecarbamatderivat.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Träger ein poröser anorganischer Träger ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Träger eine mittlere Partikelgröße von 1–300 μm und eine mittlere Porengröße von 200–8.000 Å aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Träger eine mittlere Partikelgröße von 15–100 μm und eine mittlere Porengröße von 200–4.000 Å aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Träger Silicagel ist.
Verwendung eines Füllstoffs, erhalten durch ein Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 zur Chromatographieauftrennung in einem Simulated Moving Bed.