DE602006000226T2

DE602006000226T2 - Verfahren zur Herstellung von Adapalene

Info

Publication number: DE602006000226T2
Application number: DE602006000226T
Authority: DE
Inventors: Graziano Castaldi; Pietro Allegrini; Gabriele Razzetti; Mauro Ercoli
Original assignee: Lundbeck Pharmaceuticals Italy SpA
Current assignee: Lundbeck Pharmaceuticals Italy SpA
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2008-09-18
Anticipated expiration: 2026-03-11
Also published as: ATE378312T1; US20060229465A1; US7345189B2; CA2541370C; IL174642A; EP1707555B1; IL174642A0; CA2541370A1; ITMI20050550A1; JP2006282667A; ES2296236T3; DE602006000226D1; EP1707555A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Adapalen und Zwischenprodukten, welche in dessen Synthese eingesetzt werden können.
Technologischer Hintergrund
Adapalen, nämlich 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoësäure, mit der folgenden chemischen Formel:
wird in der US 4,717,720 offenbart und wird im Bereich der Dermatologie, insbesondere für die Behandlung von acne vulgaris und der Schuppenflechte, verwendet.
Gemäß US 4,717,720 wird die Synthese durch eine Kupplungsreaktion zwischen einem Magnesium-, Lithium- oder Zink-Derivat einer Verbindung der Formel (A) und einer Verbindung der Formel (B), worin X und Y gleich Cl, Br, F oder I sind; R gleich Wasserstoff oder Alkyl ist; und Ad gleich 1-Adamantyl ist
in einem trockenen Lösemittel in der Gegenwart eines Übergangsmetalls oder eines Komplexes davon als ein Katalysator durchgeführt.
Eine Vielzahl an alternativen Synthesezugängen wurden vorgeschlagen, um die Herstellungskosten zu reduzieren. Überraschenderweise hat sich insbesondere als bevorzugt die erfindungsgemäße alternative Synthese herausgestellt, welche sich die Verwendung eines leicht zugänglichen, kostengünstigen 6-Hydroxy-2-naphthoesäurealkylesters als Zwischenprodukt zu eigen macht und gute Ausbeuten liefert.
Offenbarung der Erfindung
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon
worin R gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist; umfassend die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II)
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl sind oder R₁ und R₂ zusammen eine Gruppe -(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-bilden, in welcher V gleich NR₃ oder C(R₃)₂ ist, worin R₃ gleich Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist;
und m und n, welche gleich oder verschieden sein können, 1 oder 2 sind;
mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R₄ und R₅ unabhängig (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl sind;
in der Gegenwart eines Ni(II)-Salzes, eines organischen Liganden und eines basischen Mittels,
um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R gleich (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist und, falls gewünscht, dessen Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I), worin R gleich Wasserstoff ist, oder zu einem Salz davon.
Ein Salz einer Verbindung der Formel (I) ist üblicherweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Natriumsalz.
Eine Gruppe oder ein Alkylrest kann geradkettig oder verzweigt sein. Eine (C₁-C₈)-Alkylgruppe oder Rest ist vorzugsweise (C₁-C₄)-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, weiter bevorzugt Methyl oder Ethyl.
Eine Arylgruppe ist zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl.
Eine Aryl-(C₁-C₈)-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenetylgruppe.
Ein Ni(II)-Salz ist zum Beispiel Nickel(II)-chlorid, -bromid, -iodid, -acetat, -acetylacetonat, -carbonat oder -hydroxid, vorzugsweise Nickelchlorid.
Ein organischer Ligand ist üblicherweise ein Phosphin wie Tricyclohexylphosphin, Triphenylphosphin, Tris-(3-hydroxypropyl)phosphin, Tributylphosphin, dppb (1,4-Bis(diphenylphosphino)butan), dppp (1,4-Bis(diphenylphosphino)propan), dppe (1,4-Bis(diphenylphosphino)ethan) oder dppf (Diphenyl)phosphinoferrocen), bevorzugt Tricyclohexylphosphin oder Tris-(3-hydroxypropyl)phosphin.
Ein basisches Mittel kann eine organische Base wie ein geradkettiges oder verzweigtes tertiäres Amin, insbesondere Diisopropylethyamin oder Triethylamin, oder eine anorganische Base, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kalium- oder Natriumphosphat und Kaliumhydrogenphosphat, vorzugsweise Kalium- oder Natriumcarbonat und Kalium- oder Natriumphosphat, insbesondere Kaliumcarbonat oder -phosphat sein.
Die Reaktion kann in der Gegenwart eines organischen Lösemittels, üblicherweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Toluol, Xylol; einem Ether, wie Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Dioxan; einem Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat; oder einer Mischung von zweien oder mehreren, üblicherweise 2 oder 3, von diesen Lösemitteln oder einer Mischung von einem oder mehreren, üblicherweise 1, 2 oder 3, davon mit Wasser, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser durchgeführt.
Das stöchiometrische Verhältnis zwischen den Verbindungen der Formel (II) und (III) kann ungefähr von 2 bis 0,5 Mol/Mol, vorzugsweise von 2 bis 1 Mol/Mol, weiter bevorzugt von 1,3 bis 1 Mol/Mol, betragen.
Das stöchiometrische Verhältnis der Verbindung (III) zu dem basischen Mittel beträgt üblicherweise von 1 bis 5 Mol/Mol, vorzugsweise von 1,5 bis 2,5 Mol/Mol.
Das stöchiometrische Verhältnis des Nickelsalzes zu der Verbindung der Formel (III) kann ungefähr von 0,5 bis 0,01 Mol/Mol, vorzugsweise von 0,08 bis 0,02 Mol/Mol, betragen.
Das Verhältnis des organischen Liganden zu dem Nickelsalz kann ungefähr von 10 bis 2 Mol/Mol, vorzugsweise von 6 bis 3 Mol/Mol, betragen.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise von 30°C bis zu der Rückflusstemperatur, weiter bevorzugt bei der Rückflusstemperatur der Mischung, durchgeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung (I), in welcher R gleich (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist, zu einer anderen Verbindung (I), in welcher R gleich Wasserstoff oder ein Salz davon ist, kann mittels bekannter Methoden, zum Beispiel wie in US 4,717,720 offenbart, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), wie oben stehend definiert, in welchen R₁ und R₂ gleich Wasserstoff sind, kann im Gleichgewicht mit einer polymeren dehydratisierten Form, vorzugsweise einer trimeren Form (Boroxin) vorliegen.
Eine Verbindung der Formel (II) kann gemäß bekannten Verfahren erhalten werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung (II), worin R₁ und R₂ gleich Wasserstoff oder Alkyl sind, durch Reagieren von 3-(1-Adamantyl)-4-methoxy-1-bromobenzol mit n-BuLi und dann mit einem Trialkylborat; oder durch Umwandeln eines 3-(1-Adamantyl)-4-methoxy-1-bromobenzols in die entsprechende Grignard-Verbindung durch Reaktion mit Magnesium und anschließender Zugabe von Trialkylborat; und, falls gewünscht, durch Hydrolisieren des Alkylesters erhalten werden. Die resultierende Säure kann dann gegebenenfalls in einen entsprechenden Ester (II), wie oben stehend definiert, umgewandelt werden.
Eine Verbindung (III) kann gemäß bekannten Verfahren ausgehend von einem 6-Hydroxy-2-naphthoesäureester, zum Beispiel wie dargestellt in Green, T. „Protective Groups in Organic Synthesis", Ed. Wiley, III ed., Seite 197, erhalten werden.
3-(1-Adamantyl)-4-methoxy-1-bromobenzol und 6-Hydroxy-2-naphthoesäure sind kommerziell erhältliche Produkte.
Die vorliegenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung
Beispiel 1: Herstellung von 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoesäuremethylester (Adapalenmethylester)
Ein Rundkolben wird mit Nickel(II)-chlorid (0,158 g; 1,2 mmol) und THF (20 ml) beladen und Tris-(hydroxypropyl)phosphin (1,53 g; 7,3 mmol) wird zu der Mischung zugegeben, welche für eine Stunde refluxiert wird, dann auf eine Temperatur von 50°C gekühlt wird und portionsweise mit Methyl-6-tosylnaphthalin-2-carboxylat (8,7 g; 24,4 mmol), Kaliumphosphat (10,38 g; 48,8 mmol), 4-Methoxy-3-adamantyl-phenylboronsäure (7 g; 24,4 mmol), Wasser (0,88 g; 48,8 mmol) und THF (50 ml) versetzt wird. Die Mischung wird auf Rückfluss für 24 Stunden erwärmt, dann auf eine Temperatur von 50 bis 55°C gekühlt und mit Wasser versetzt und der pH-Wert wird auf einen Wert unterhalb von 7 mit Essigsäure eingestellt. Nach dem Kühlen auf eine Temperatur von 15°C wird das resultierende Produkt abfiltriert, wobei ein kristalliner Adapalenmethylester mit 82% Ausbeute erhalten wird (8,5 g; 20,08 mmol).
¹H NMR: (300 MHz, DMSO), δ 8.6 (s, 1H), δ 8.3-7.8 (m, 6H), δ 7.7-7.5 (m, 2H), δ 7.1 (d, 1H), δ 3.9 (s, 3H), δ 3.85 (s, 3H), δ 2 (m, 9H), δ 1.7 (m, 6H).
Beispiel 2: Herstellung von 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoësäurenatriumsalz (Adapalennatriumsalz)
Ein Rundkolben wird mit Adapalenmethylester (7 g; 16,41 mmol), THF (42 ml), Wasser (7 ml) und einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid (50 w/w) (1,44 g; 18,05 mmol) befüllt. Die Mischung wird für 6 Stunden refluxiert, dann mit Wasser (133 ml) versetzt und das THF wird abdestilliert, bis ein Restgehalt von ungefähr 5% w/w erreicht wird, auf eine Temperatur von ungefähr 80°C erwärmt, bis eine vollständige Auflösung des Feststoffes erreicht wurde und dann auf 15°C gekühlt. Das kristallisierte Produkt wird filtriert und unter Vakuum in einem statischen Trockner bei einer Temperatur von 50°C getrocknet, wobei das Adapalennatriumsalz (6,7 g, 15,42 mmol) mit einer Ausbeute von 94% erhalten wird.
Beispiel 3: Herstellung von 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoësäure (Adapalen)
Ein Rundkolben wird mit Adapalennatriumsalz (6,7 g; 15,42 mmol), THF (40 ml) und Wasser (7 ml) befüllt und die Mischung wird refluxiert, bis der Feststoff sich vollständig aufgelöst hat. Die resultierende Lösung wird tropfenweise in eine wässrige Lösung von Essigsäure (3% w/w) gegeben, die Temperatur oberhalb von 60 bis 70°C gehalten, um Adapalensäure abzuscheiden (6,3 g; 15,27 mmol), welche filtriert und unter Vakuum bei einer Temperatur von 50 bis 60°C getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 95%.
Beispiel 4: Synthese von Adapalenmethylester
Ein Rundkolben wird mit Nickel(II)-chlorid (0,158 g; 1,2 mmol) und THF (20 ml) befüllt und Tris-(hydroxypropyl)phosphin (1,53 g; 7,3 mmol) wird zugegeben. Die Mischung wird für eine Stunde refluxiert, dann auf eine Temperatur von 50°C gekühlt und portionsweise mit Methyl-6-tosylnaphthalin-2-carboxylat (8,7 g; 24,4 mmol), Kaliumphosphat (10,38 g; 48,8 mmol), 4-Methoxy-3-adamantyl-phenylboronsäure (9,1 g; 31,8 mmol), Wasser (10,53 g; 585,3 mmol) und THF (50 ml) versetzt. Die Mischung wird für 24 Stunden refluxiert, dann auf eine Temperatur von 50 bis 55°C gekühlt, mit Wasser versetzt und der pH-Wert wird mit Essigsäure auf einen Wert von weniger als 7 eingestellt. Nach dem Kühlen auf 15°C wird das resultierende Produkt filtriert, wobei Adapalenmethylester (9 g, 21,2 mmol) in 86% Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 5: Synthese von Adapalenmethylester
Ein Rundkolben wird mit Nickel(II)-chlorid (0,158 g; 1,2 mmol) und THF (15 ml) befüllt und Tris-(hydroxypropyl)phosphin (1,53 g; 7,3 mmol) wird zugegeben. Die Mischung wird für eine Stunde refluxiert, dann auf eine Temperatur von 50°C gekühlt und portionsweise mit Methyl-6-tosylnaphthalin-2-carboxylat (8,7 g; 24,4 mmol), Kaliumcarbonat (6,75 g; 48,8 mmol), 4-Methoxy-3-adamantyl-phenylboronsäure (9,1 g; 31,8 mmol), Wasser (8,11 g; 450,5 mmol) und THF (30 ml) versetzt. Die Mischung wird für 24 Stunden refluxiert, dann auf eine Temperatur von 50 bis 55°C gekühlt, mit Wasser versetzt und der pH-Wert wird mit Essigsäure auf einen Wert von weniger als 7 eingestellt. Nach dem Kühlen auf 15°C wird das resultierende Produkt filtriert, wobei Adapalenmethylester (9,37 g, 21,96 mmol) in 90% Ausbeute erhalten wurde.
Beispiel 6: Synthese von Adapalenmethylester
Ein Rundkolben wird mit Methyl-6-tosyl-naphthalin-2-carboxylat 8,7 g; 24,4 mmol), THF (70 ml), Kaliumphosphat (10,38 g; 48,8 mmol), 4-Methoxy-3-adamantyl-phenylboronsäure (7 g; 24,4 mmol), einem Nickelchloridkomplex mit Tri(cyclohexyl)phosphin (0,83 g; 1,2 mmol) und Tri(cyclohexyl)phosphin (1,37 g; 4,88 mmol) befüllt. Die Mischung wird für 24 Stunden refluxiert, dann auf eine Temperatur von 50°C bis 55°C gekühlt und mit Wasser versetzt, dann auf 15°C abgekühlt. Das resultierende Produkt wird filtriert, wobei Adapalenmethylester (8,1 g; 19,0 mmol) in 78% Ausbeute erhalten wurde.

Claims

Ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon
worin R gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist; umfassend die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II)
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl sind oder R₁ und R₂ zusammen eine Gruppe -(CH₂)_m-V-(CH₂)_n-bilden, in welcher V gleich NR₃ oder C(R₃)₂ ist, worin R₃ gleich Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist; und m und n, welche gleich oder verschieden sein können, 1 oder 2 sind; mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R₄ und R₅ unabhängig (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl sind; in der Gegenwart eines Ni(II)-Salzes, eines organischen Liganden und eines basischen Mittels, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R gleich (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist und, falls gewünscht, dessen Umwandlung in eine Verbindung der Formel (I), worin R gleich Wasserstoff ist oder zu einem Salz davon.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das Ni(II)-Salz gleich Nickel(II)-Chlorid, -Bromid, -Iodid, -Acetat, -Acetylacetonat, -Carbonat oder -Hydroxid ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin der organische Ligand ein Phosphin ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 3, worin das Phosphin ausgewählt ist aus Tricyclohexylphosphin, Triphenylphosphin, Tris-(3-hydroxypropyl)phosphin, Tributylphosphin, (1,4-Bis(diphenylphosphino)butan), (1,4-Bis(diphenylphosphino)propan), (1,4-Bis(diphenylphosphino)ethan) und (Diphenyl)phosphinoferrocen).
Ein Verfahren nach Anspruch 4, worin das Phosphin ausgewählt ist aus Tricyclohexylphosphin und Tris-(3-hydroxypropyl)phosphin.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das basische Mittel eine organische oder anorganische Base ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 6, worin die organische Base ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten tertiären Amin und die anorganische Base ausgewählt ist aus Kalium- oder Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumacetat, Natriumhydroxid, Kalium oder Natriumphosphat und Kaliumhydrogenphosphat.
Ein Verfahren nach Anspruch 7, worin die anorganische Base ausgewählt ist aus Kalium- oder Natriumcarbonat und Kalium- oder Natriumphosphat.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktion in der Gegenwart eines organischen Lösemittels oder einer Mischung von zwei oder mehreren organischen Lösemitteln oder einer Mischung von einem oder mehreren organischen Lösemitteln mit Wasser durchgeführt wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (III) ungefähr von 2 bis 0,5 Mol/Mol beträgt.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das stöchiometrische Verhältnis einer Verbindung der Formel (III) zu dem basischen Mittel ungefähr von 1 bis 5 Mol/Mol beträgt.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das stöchiometrische Verhältnis eines Nickelsalzes zu einer Verbindung der Formel (III) ungefähr von 0,5 bis 0,01 Mol/Mol beträgt.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das Verhältnis des organischen Liganden zu dem Nickelsalz von 10 bis 2 Mol/Mol beträgt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (II)
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander gleich Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl sind oder R₁ und R₂ zusammen eine Gruppe -(CH₂)_m-V-(CH₂)_n- bilden, in welcher V gleich NR₃ oder C(R₃)₂ ist, worin R₃ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist; und m und n, welche gleich oder verschieden sein können, 1 oder 2 sind; für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon
worin R gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R₄ und R₅ unabhängig (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl sind; für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon
worin R gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₈)-Alkyl ist.