DE602005002738T2

DE602005002738T2 - Syntheseverfahren und benzoxathiepinzwischenprodukte

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Publication number: DE602005002738T2
Application number: DE602005002738T
Authority: DE
Inventors: Bernard Vacher; Yves Brunel; Florence Castan-Cuisiat
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2025-04-09
Also published as: FR2868779B1; FR2868779A1; CN1946708A; US20080234499A1; PL1735297T3; PT1735297E; CA2562354A1; CA2562354C; EP1735297B1; MXPA06011712A; ES2293587T3; AU2005235760A1; JP4922157B2; AU2005235760B2; JP2007532520A; ATE374761T1; BRPI0509383A; DK1735297T3; WO2005103027A1; ZA200608385B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzoxathiepin-Derivaten der allgemeinen Formel
in der:
R₁ und R₂, identisch oder verschieden, darstellen:

– ein Wasserstoffatom;
– ein Fluoratom oder ein Chloratom;
– eine Hydroxygruppe;
– einen Alkylrest, der aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist;
– einen Alkoxyrest, der aus dem Methoxy-, Ethyloxy-, Propyloxy- oder Isopropyloxyrest ausgewählt ist;
– wenn die Gruppen R₁ und R₂ benachbarte Positionen am aromatischen Cyclus einnehmen, R₁R₂ -CH₂CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH₂O- oder -CH₂CH₂O- darstellen;

₃

– einen Alkylrest, der aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist;
– eine Hydroxygruppe oder einen Methoxyrest;

₄

– ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

₅

₆

– ein Wasserstoffatom;
– einen Alkylrest, der aus dem Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist;
– einen Alkoxyrest, der aus dem Methoxy-, Ethyloxy- oder Isopropyloxyrest ausgewählt ist;
– einen Alkylthiorest, der aus dem Methylthio-, Ethylthio- oder Isopropylthiorest ausgewählt ist;
– einen Alkylaminorest, der aus dem N-Methylamino- oder N,N-Dimethylaminorest ausgewählt ist;
– oder R₄R₅ einen Rest darstellen, der aus den Resten -CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂NR₄- ausgewählt ist, und R₆ wie vorstehend definiert ist, deren Additionssalzen und den Hydraten dieser Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie deren tautomeren Formen, den Enantiomeren, den Mischungen von Enantiomeren und den Stereoisomere, rein oder in racemischer Mischung oder nicht.

Das neue Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird insbesondere auf Verbindungen der Formel (1a)
in der:
R₃ einen Alkylrest darstellt, der aus dem Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist,
R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt,
R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;
oder R₄R₅ auch einen Rest -CH₂CH₂- darstellen;
deren Additionssalze und die Hydrate dieser Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie deren tautomeren Formen, die Enantiomere, die Mischungen von Enantiomeren und die Stereoisomere, rein oder in racemischer Mischung oder nicht, angewendet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Formel (1a):
N-{3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin;
2-{[3-(3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-ylamino)-2-methylpropyl]sulfanyl}-6-methylphenol,
deren Additonssalze und die Hydrate dieser Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie deren tautomeren Formen, die Enantiomere, die Mischungen von Enantiomeren und die Stereoisomere, rein oder in racemischer oder nicht racemischer Mischung.
Das neue Verfahren wird auf Verbindungen der Formel (1) und spezieller auf jene der Formel (1a) angewendet, deren stereogenes Kohlenstoffatom C(3) des Fragments 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin die absolute Konfiguration (R) hat und deren stereogenes Kohlenstoffatom, das die Gruppe R₃ trägt, die absolute Konfiguration (S) hat. Die Bezeichungen (R) und (S), die verwendet werden, um die absolute Konfiguration von stereogenen Atomen anzugeben, die in den Molekülen der Formel (1) enthalten sind, sind wie in der Prioritätsregel von Cahn-Ingold-Prelog (E. L. Eliel und S. H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Kap. 5, 104–12, 1994) definiert.
In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (1a) aus den folgenden Stereoisomeren ausgewählt:
(3R)-N-{(2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl}-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin;
2-({2(S)-3-[(3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-ylamino]-2-methylpropyl}sulfanyl)-6-methylphenol,
deren Additionssalzen und den Hydraten dieser Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren. In der vorliegenden Erfindung werden die Stereoisomere als rein angesehen, wenn sie mit weniger als 1% eines anderen Stereoisomers oder einer Mischung von anderen Stereoisomeren vereinigt sind (d. h., Diastereoisomereüberschuss ≥ 98%, l'actualité chimique 2003, 11/12, 10–4).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sind in der internationalen Patentanmeldung WO 02/081464 beschrieben und als nützlich bei der Behandlung von stabiler Angina pectoris, instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz, dem Syndrom des langen QT erblichen Ursprungs, des Myokardinfarkts und von Herzrhythmusstörungen beansprucht.
Die Verbindungen der Formel (1) können gemäß dem Verfahren synthetisiert werden, das in der WO 02/081464 beschrieben ist. Jedoch weist das fragliche Verfahren mehrere Nachteile auf:

– es verwendet teure Ausgangsmaterialien und Reagenzien, von denen manche potentiell explosiv sind;
– während die Gesamtausbeute der Verbindung der Formel (1) gering ist, ist die Menge an erzeugten Nebenprodukten beträchtlich;
– gewisse Syntheseschritte sind nicht reproduzierbar.

Im Hinblick auf diese Tatsachen ist das in der WO 02/081464 beschriebene Verfahren im halbindustriellen oder industriellen Maßstab äußerst schwierig durchzuführen, sogar undurchführbar.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft genauer ein neues Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (1) und insbesondere jener der Formel (1a), das im Gegensatz zu dem in der WO 02/081464 veranschaulichten im halbindustriellen oder industriellen Maßstab vollständig durchführbar ist. In dieser Hinsicht stellt das Verfahren der Erfindung eine große Verbesserung bezüglich des Standes der Technik dar und liefert einen besonders vorteilhaften Zugangsweg zu den Verbindungen der Formel (1) und insbesondere jenen der Formel (1a), deren therapeutisches Potential bedeutend ist.
Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft demgemäß die Verbesserung des Verfahrens zur Synthese von Verbindungen der Formel (1) und insbesondere jenen der Formel (1a) durch Reduktion des neuen Zwischenprodukts der Formel (9) bzw. des neuen Zwischenprodukts (9a)
das vorzugsweise durch Kondensation der Verbindungen der Formel (5) und (7) oder (8)
und spezieller die Kondensation der Verbindungen der Formel (5) und (7a) oder (8a)
erhalten wird, worin die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die Bedeutungen aufweisen, die mit Bezug auf die Formel (1) angegeben sind, oder bevorzugt jene, die mit Bezug auf die Formel (1a) angegeben sind. Da bevorzugte Stereoisomer der Verbindungen der Formel (1), (1a) und (9), (9a) ist in allen Fällen jenes, dessen stereogene Kohlenstoffatome des Fragments 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin und der Propionamin/Propionamid-Kette die absolute Konfiguration (R) bzw. (S) aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen Synthesezwischenprodukte der Formel (9) und spezieller jene der Formel (9a).
Ein zweiter Aspekt der Erfindung umfasst die Verbesserung des Verfahrens zur Synthese von Verbindungen der Formel (5)
in der die Reste R₁ und R₂ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen haben, gemäß dem eine Verbindung der Formel (2)
mit einem Cystinester, bevorzugt einem L-Cystinester behandelt wird, was die Verbindung der Formel (3)
ergibt, in der R einen Methylrest darstellt, welche durch Reduktion mittels eines Hydrid-Donors die Verbindung der Formel (4) liefert
die chemoselektiv cyclisiert wird, was Verbindungen der Formel (5) ergibt, in denen R₁ und R₂ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen oder vorzugsweise jene aufweisen, die mit Bezug auf die Formel (1a) angegeben sind. Das bevorzugte Enantiomer der Verbindungen der Formel (3), (4) und (5) ist in allen Fällen jenes, dessen stereogenes Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration (R) aufweist.
Dieser zweite Aspekt der Erfindung umfasst bevorzugt die Verbesserung des Verfahrens der Synthese der Verbindung (5a), die zu den vorstehenden Verbindungen der Formel (5) analog ist und bei der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, gemäß welcher man die Verbindungen der Formeln (2a), (3a) und (4a), die Analoga zu den Verbindungen der Formel (2), (3) bzw. (4) sind und bei denen R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, in dem vorstehend beschriebenen Verfahren zum Erhalt von Verbindungen der Formel (5) einsetzt.
Ein dritter Aspekt der Erfindung umfasst das Verfahren zur Synthese der neuen Zwischenprodukte der Formel (7) und (8)
und spezieller der neuen Synthesezwischenprodukte (7a) und (8a):
gemäß welchem die in Position 2 substituierte Verbindung vom Typ Methyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat der Formel (6)
mit einem geeigneten Arylthiophenol in Anwesenheit einer organischen und/oder Mineralbase behandelt wird, was die Verbindung der Formel (7) oder spezieller (7a)
ergibt, die zur entsprechenden Säure der Formel (8) oder spezieller (8a) hydrolysiert werden kann
worin die Gruppen R₃, R₄, R₅ und R₆ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen oder vorzugsweise die mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen aufweisen,. Das bevorzugte Enantiomer der Verbindungen der Formel (6) ist jenes, dessen stereogenes Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration (R) aufweist, während das bevorzugte Enantiomer der Verbindungen der Formel (7), (8), (7a) und (8a) jenes ist, dessen stereogenes Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration (S) aufweist.
Dieser dritte Aspekt der Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formeln (7) und spezieller (7a), mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R₃ einen Methylrest darstellt, während R₄, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Das US-Patent 3,636,074 offenbart in der Tat eine derartige Verbindung. Diese letztere wird jedoch nicht durch ein Verfahren hergestellt, das zu jenem analog ist, welches der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, und es wird nicht als Synthesezwischenprodukt bei der Herstellung von Benzoxathiepin verwendet.
In diesem dritten Aspekt betrifft die Erfindung auch die Verbindungen der Formel (8) oder spezieller die Verbindungen der Formel (8a).
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und spezieller jenen der Formel (1a), das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist neu, wirtschaftlicher und umweltfreundlicher als das frühere Verfahren ( WO 02/081464 ). Darüber hinaus ist es im Gegensatz zum früheren Verfahren im halbindustriellen oder industriellen Maßstab durchführbar. Spezieller gingen gemäß dem früheren Stand der Technik ( WO 02/081464 ) die Verbindungen der Formel (1) und insbesondere jene der Formel (1a) aus einer reduktiven Aminierungsreaktion zwischen der Verbindung der Formel (5) und dem Aldehyd der Formel (A) hervor, siehe Schema I.
Schema I
Jedoch war der Aldehyd der Formel (A), insbesondere wenn der Rest R₃ eine Methylgruppe darstellte, sowohl chemisch als auch stereochemisch instabil; die Instabilität gewisser Aldehyde vom Typ (A) wurde bereits mitgeteilt, zum Beispiel J. Org. Chem. 1987, 52(8), 316–8; J. Org. Chem. 2003, 68(12), 5002–5; Organic Process Research & Development 2004, 8(1), 92–100. Aus diesem Grund wurde die Verbindung der Formel (A) als Übergangsprodukt bei sehr niedriger Temperatur (< –60°C) hergestellt, dann in situ mittels des Amins (5) und eines Überschusses des Reduktionsmittels abgefangen. Bereits im Labormaßstab ist die erhaltene chemische Ausbeute sowie die stereochemische Reinheit der Verbindung (1) und spezieller der Formel (1a), worin R₃ = CH₃, stark schwankend und abhängig von Ausführungsbedingungen und der Qualität der verwendeten Verbindungen und Reagenzien. Die verwendete Reaktionssequenz war demgemäß nicht reproduzierbar. Aufgrund der Natur gewisser verwendeter Reagenzien (z. B. Oxalylchlorid und Dichlormethan), der Natur gewisser gebildeter Nebenprodukte (z. B. Dimethylsulfid) und der Komplexität der experimentellen Vorschrift (z. B. sehr niedrige Temperatur und aufeinanderfolgende Zugaben von mehreren Verbindungen manchmal im Überschuss), war diese Reaktionssequenz im halbindustriellen oder industriellen Maßstab technisch äußerst schwierig durchzuführen, sogar undurchführbar.
Das neue Verfahren der Erfindung (siehe Schema II) weist unter anderem den Vorteil auf, nur chemisch und stereochemisch stabile Verbindungen einzusetzen.
Schema II
So werden:

– gemäß dem Verfahren (a) das Amin der Formel (5) und der Ester der Formel (7) in Anwesenheit eines Alkylaluminium-Derivats, wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid, gemäß einem Verfahren kondensiert, das analog zu jenem ist, das in Tetrahedron Lett. 2001, 42(51), 9039–41 mitgeteilt wird;
– gemäß dem Verfahren (b) das Amin der Formel (5) und die Säure der Formel (8) mittels eines Kupplungsmittels wie beispielsweise Carbonyldiimidazol gemäß einem Verfahren kondensiert, das analog zu jenem ist, das in J. Org. Chem. 2003, 68(7), 2633–38 beschrieben wird.

Das Amid (9), das durch eine der Methoden (a) oder (b) gebildet wird, ist im Allgemeinen eine kristalline, chemisch und stereochemisch stabile Verbindung, die durch Umkristallisation gereinigt werden kann, wenn man es wünscht. Die Verbindung der Formel (9) wird anschließend ohne Verringerung der stereochemischen Reinheit mittels eines Boran-Komplexes, wie beispielsweise des Boran-THF-Komplexes, zum Amin der Formel (1) reduziert. Die Verbindung der Formel (1) kann anschließend, wenn man es wünscht, mittels einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure in ein Salz überführt werden. Das neue Verfahren ist also reproduzierbar, robust und im halbindustriellen oder industriellen Maßstab durchführbar.
Ein zusätzlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verbesserung des Verfahrens zur Synthese des Amins der Formel (5).
In der Patentanmeldung WO 02/081464 verwendete die Synthese der Verbindung (5) als Ausgangsmaterialien ein geeignetes 2-Hydroxybenzolthiol und N-Boc-L-Serin. Die Synthese der Verbindung (5) umfasste gemäß dem vorgeschlagenen Weg also fünf Schritte, von denen zwei Reaktionen vom Mitsunobu-Typ und einer die Hydrolyse einer Schutzgruppe verwendeten. Nun erzeugten die zwei Reaktionen vom Mitsunobu-Typ eine Menge an Nebenprodukten (d. h. Triphenylphosphinoxid und Alkylhydrazinodicarboxylat), die sehr viel höher als jene des Zielprodukts (> 400 Gew.-%) war, welche schwierig vom letzteren abzutrennen und nicht zurückgewinnbar waren. Darüber hinaus ist eines der verwendeten Reagenzien (d. h. Alkyldiazodicarboxylat) für seine Instabilität bekannt. Die Entschützung der primären Aminfunktion im letzten Schritt verursachte auch einen bedeutenden Gewichtsverlust (> 50%) an Verbindung der Formel (5). Schließlich sind die Ausgangsverbindungen, wie 2-Hydroxybenzolthiole, allgemein stark riechend, schwierig rein zu erhalten und/oder aufzubewahren, da sie leicht oxidierbar sind. Mit Bezug auf die Ökonomie von Atomen, die Behandlung von Abfallflüssigkeiten und demgemäß die Selbstkosten wies die Herstellung des Amins (5) gemäß dem in der Patentanmeldung WO 02/081464 beschriebenen Verfahren eine sehr ungünstige Bilanz auf. Im Vergleich dazu ist die Herstellung des Amins der Formel (5) gemäß dem Verfahren der Erfindung viel vorteilhafter (siehe Schema III).
Schema III
So führt die Reaktion des Dimethylesters von L-Cystin [32854-09-4] mit einem geeigneten Diazoniumsalz der Formel (2) gemäß einem Verfahren, das zu dem im US-Patent 5,599,992 beschriebenen analog ist, zur Verbindung der Formel (3). Diese Methode wurde, obwohl sie in der organischen Chemie klassisch ist (z. B. WO 00/39079 ), niemals im Fall eines Diesters von Cystin angewendet. Der Aminoester der Formel (3) wird nicht gereinigt, sondern mittels eines Hydrid-Donors, wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, in den Aminoalkohol der Formel (4) überführt. Die Verbindung (4) wird nicht gereinigt, sondern chemoselektiv zum Amin der Formel (5) cyclisiert. Das Amin (5) kann entweder in diesem Zustand in der folgenden Reaktion eingesetzt oder in ein Salz überführt werden, zum Beispiel in Form eines Hydrochlorids. Das Amin der Formel (5) oder sein Hydrochlorid können in der Kupplungsreaktion mit den Verbindungen der Formel (7) oder (8) verwendet werden, siehe Beispiel 4, Methode (c). Der Zugang zur Verbindung der Formel (5) gemäß der Erfindung umfasst also weniger Schritte und verläuft mit einer besseren Ausbeute als jener, der in der WO 02/081464 vorgeschlagen wurde. Das neue Verfahren erlaubt es auch, die Nachteile zu vermeiden, welche dem früheren Verfahren eigen waren, wie die Verwendung von schwierig zugänglichen Ausgangsmaterialien, teuren Reagenzien, die Bildung von beträchtlichen Mengen an Nebenprodukten und die Verwendung einer Schutzgruppe.
Ein weiterer zusätzlicher Aspekt der Erfindung schließt das Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel (7) und (8) ein, siehe Schema IV.
Schema IV
So wird die Alkoholfunktion von Methyl-3-hydroxy-2-alkylpropanoat zuerst in Form eines Mesylats der Formel (6) aktiviert, dann durch das geeignete Thiophenol verdrängt, was die Verbindung der Formel (7) ergibt. Die Verbindung der Formel (7) kann:

– entweder direkt in der Kondensationsreaktion mit dem Amin (5) eingesetzt werden, Methode (a), Schema II;
– oder zur entsprechenden Säure der Formel (8) hydrolysiert werden, dann in der Kondensationsreaktion mit dem Amin (5) eingesetzt werden, Methode (b), Schema II.

Die Säure (8) ist kristallin, chemisch und stereochemisch stabil und kann, wenn man es wünscht, durch Umkristallisation gereinigt werden, was in gewissen speziellen Fallen einen Vorteil darstellen kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne jedoch ihren Bereich zu beschränken.
Beispiel 1: (3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (5a-1) [470662-82-9]
Schritt 1: 2-Fluorbenzoldiazonium (2a-1) [45660-02-4]
In einen Kolben gibt man 4,1 ml (48,8 mMol) 36%-ige Salzsäure zu einer Lösung von 2,36 ml (24,4 mMol) Fluoranilin in 15 ml destilliertem Wasser. Das Reaktionsmedium wird 15 Minuten lang auf 60°C gebracht, dann auf 0°C abgekühlt. Man tropft eine Lösung von 1,68 g (24,4 mMol) Natriumnitrit, gelöst in 10 ml destilliertem Wasser, dazu. Die Temperatur der Mischung wird während der ganzen Dauer der Zugabe zwischen 2–5°C gehalten und die Mischung wird nach Beendigung der Zugabe 15 Minuten lang gerührt. Die homogene wässrige Lösung, welche die Verbindung (2a-1) enthält, wird direkt im folgenden Schritt verwendet.
Schritt 2: Methyl-S-(2-fluorphenyl)-L-cysteinat (3a-1)
Zu einer bei 50–55°C gehaltenen Lösung von 4,16 g (12,2 mMol) L-Cystindimethylester-Dihydrochlorid und 328 mg (2,44 mMol) CuCl₂ in 19 ml destilliertem Wasser tropft man (etwa 30 Minuten) die wässrige Lösung, welche das im Schritt 1 erhaltene Diazoniumsalz (2a-1) enthält. Das heterogene Reaktionsmedium wird nach Beendigung der Gasentwicklung 5 Minuten lang gerührt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird durch Zugabe einer 32%-igen wässrigen Ammoniaklösung (5,6 ml, 94 mMol) neutralisiert, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer 10%-igen Natriumbisulfit-Lösung, dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält ein braunes Öl (3,7 g), das man ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt einsetzt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,69 (1s, 2 austauschbare H); 3,15 (dd, 1H); 3,30 (dd, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,62 (m, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,46 (dd, 1H);
IR (Plättchen) ν: 1738 cm^–1.
Schritt 3: (2R)-2-Amino-3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]propan-1-ol (4a-1)
In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 23,9 ml (23,9 mMol) Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) ein. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, dann gibt man 4,57 g (19,9 mMol) Methyl-S-(2-fluorphenyl)-L-cysteinat (3a-1) in 21 ml wasserfreiem THF verdünnt dazu. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0°C, dann 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von 2,7 ml Wasser, 0,9 ml 15%-ige Natronlauge, dann 0,9 ml Wasser hydrolysiert. Die Suspension wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit von Natriumsulfat gerührt, dann durch ein Siliciumdioxidfilter filtriert. Der Niederschlag wird mit THF gewaschen, dann wird das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält ein braunes Öl (3,56 g), das man ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt einsetzt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,45 (1s, 2 austauschbare H); 1,86 (m, 1H); 2,79 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,64 (dd, 1H); 3,75 (m, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,42 (dd, 1H).
Schritt 4: (3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (5a-1) [470662-82-9]
In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 3,55 g (17,6 mMol) (2R)-2-Amino-3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]propan-1-ol (4a-1) und 71 ml Dioxan ein. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, dann gibt man portionsweise 0,90 g (88,2 mMol) Kalium-tert-butylat dazu. Man rührt 12 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird anschließend unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das so erhaltene braune Öl wird mit einer Lösung von 2,2 N HCl in Ethanol (10,9 ml) aufgenommen. Die Mischung wird unter verringertem Druck konzentriert und das Hydrochlorid der Titelverbindung wird durch Zugabe von Diisopropylether ausgefällt. Der Festkörper wird filtriert, mit Diisopropylether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form einer festen Creme (2,73 g, 12,5 mMol).
Ausbeute über 4 Schritte: 51%;
F. p. = 235°C
[α] = +48,9 (c = 0,350, methanol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,69 (1s, 2 austauschbare H); 2,77 (dd, 1H); 3,17 (dd, 1H); 3,42 (m, 1H); 4,07 (dd, 1H); 4,12 (dd, 1H); 6,96 (m, 2H); 7,14 (dt, 1H); 7,36 (dd, 1H).
¹H-NMR (DMSOd₆) δ: 3,12 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,31 (dd, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,28 (td, 1H); 7,45 (dd, 1H); 8,64 (1s, 3 austauschbare H).
Beispiel 2: Methyl-(2S)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-1)
Schritt 1: Methyl-(2R)-2-methyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat (6a-1)
In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 4 g (33,9 mMol) Methyl-(2R)-3-hydroxy-2-methylpropanoat, 5,43 ml (38,9 mMol) Triethylamin, 4,68 g (33,9 mMol) Kaliumcarbonat und 40 ml wasserfreies THF ein. Zu dieser Lösung, die bei 0°C gehalten wird, gibt man 2,88 ml (37,2 mMol) Methansulfonylchlorid und die Mischung wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit THF gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether aufgenommen und die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers gewaschen. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (5,13 g), das man ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt einsetzt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,26 (d, 3H); 2,90 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,27 (dd, 1H); 4,38 (dd, 1H);
IR (Plättchen) ν: 966, 1736 cm^–1.
Schritt 2: Methyl-(2S)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-1)
In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 4,72 ml (38,8 mMol) 2-Methoxythiophenol, 10,72 g (77,6 mMol) Kaliumcarbonat, 5,13 g Methyl-(2R)-2-methyl-3-[(methylsulfony)oxy]propanoat (6a-1), verdünnt in 100 ml wasserfreiem THF, dann 329 mg (0,97 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ein. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden unter heftigem Rühren auf 60°C gebracht, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung, mit Wasser, mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und konzentriert, dann wieder mit Methanol aufgenommen (10 ml/1 g Rückstand). Das Bis(methoxyphenyl)disulfid [13920-94-0], das langsam ausfällt, wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines hellgelben Öls ergibt (6,4 g, 26,6 mMol).
Ausbeute über 2 Schritte: 69%;
[α] = –71,6 (c = 0,173, Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (d, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,86 (d, 1H); 6,91 (dd, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H);
IR (Plättchen) ν: 1732 cm^–1;
HPLC, Chiralcel OD-Säule, (Hexan/Isopropanol 98:2, 1 ml/min): Retentionszeit Rt = 13,28 min.
Schritt 3: (2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropansäure (8a-1)
In einen Kolben führt man 7,11 g (29,6 mMol) Methyl-(2S)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-1) und 35,5 ml THF ein. Man gibt 6,21 g (0,148 Mol) LiOH·H₂O, gelöst in 35,5 ml Wasser, dazu. Die Mischung wird 12 Stunden bei 50°C gerührt, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Toluol extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 36%-iger Salzsäure angesäuert (pH = 2), dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Festkörpers (5 g, 22,1 mMol), der, wenn man es wünscht, aus Diisopropylether umkristallisiert werden kann.
Ausbeute über 3 Schritte: 65%;
F. p. = 103°C;
[α] = –41,5 (c = 0,492, Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,31 (d, 3H); 2,69 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,91 (dd, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,34 (d, 1H); 10,85 (1s, 1 austauschbares H);
IR (KBr) ν = 17,20, 3,114 cm^–1;
HPLC, Chiralcel OD-Säule (Hexan/Ethanol/TFA 95:5:0,5, 1 ml/min): Rt = 14,57 min.
Analyse C₁₁H₁₄O₃S:

Berechn. %: C 58,38 H 6,24

Gefunden: C 58,41 H 6,32
Beispiel 3: Methyl-(2R)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-2)
Schritt 1: Methyl-(2R)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-2)
Indem man wie im Schritt 2 des Beispiels 2 verfährt, aber unter Verwendung von Methyl-(2S)-2-methyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat [142402-78-6] anstelle von Methyl-(2R)-2-methyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat (6a-1), man erhält die Titelverbindung.
[α] = +67,1 (c = 0,368, Methanol);
HPLC, Chiralcel OD-Säule (Hexan/Isopropanol 98:2, 1 ml/min): Rt = 16,47 min.
Schritt 2: (2R)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropansäure (8a-2)
Indem man wie in Schritt 3 des Beispiels 2 verfährt, aber unter Verwendung von Methyl-(2R)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-2) anstelle von Methyl-(2S)-3-[(3-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-1), erhält man die Titelverbindung.
[α] = +43,3 (c = 0,455, Methanol);
HPLC, Chiralcel OD-Säule (Hexan/Ethanol/TFA 95:5:0,5, 1 ml/min): Rt = 18,09 min.
Beispiel 4: (2S)-N-[(3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-yl]-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanamid (9a-1)
Methode (a): (3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin-Hydrochlorid (1,5 g, 6,89 mMol) wird bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 10 N NaOH (10 ml) gegeben. Die Mischung wird anschließend mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan oder Toluol aufgenommen und unter Vakuum konzentriert. Das Amin (5a-1) wird in Form eines farblosen Öls (1,1 g, 6,07 mMol) gewonnen, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.
Ausbeute: 88%;
In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 1,1 g (3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (6,07 mMol) und 10 ml THF ein. Zu dieser Lösung, die auf 0°C abgekühlt wird, tropft man eine 1 M Diisopropylaluminiumhydrid-Lösung in THF (6,7 ml, 6,7 mMol). Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, wird die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Man gibt Methyl-(2S)-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (7a-1), 1,6 g, 6,67 mMol, dazu, dann erwärmt man die Mischung 12 Stunden bei 50°C. Die Reaktionsmischung wird in eine wässrige, mit Rochelle-Salz gesättigte Lösung (70 ml) gegossen und die Mischung wird gerührt, bis sie klar wird. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Diisopropylether aufgenommen, konzentriert, dann wieder mit Diisopropylether aufgenommen. Die Titelverbindung kristallisiert dann langsam. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Diisopropylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Festkörpers (1,3 g, 3,34 mMol).
Ausbeute: 55%.
Methode (b): In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 200 mg (0,884 mMol) (2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropansäure (8a-1) und 2 ml wasserfreies THF ein. Man gibt dann 148 mg (0,91 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in Portionen dazu. Die Mischung wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann gibt man 160 mg (0,884 mMol) (3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (5a-1), gelöst in 1,5 ml wasserfreiem THF, dazu. Die Lösung wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Medium wird mit 2 ml einer 3 M H₃PO₄-Lösung hydrolysiert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M H₃PO₄-Lösung, gesättigter NaHCO₃-Lösung, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und unter veringertem Druck konzentriert. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Festkörpers (264 mg, 0,678 mMol).
Ausbeute: 77%.
Methode (c): In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 200 mg (0,884 mMol) (2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropansäure (8a-1) und 3,5 ml wasserfreies THF ein. Man gibt dann 148 mg (0,91 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol in Portionen dazu. Die Mischung wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann gibt man 193 mg (0,884 mMol) (3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin-Hydrochlorid und 0,219 ml (1,33 mMol) Diisopropylethylamin dazu. Die Lösung wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie in der Methode (b) behandelt, was die Titelverbindung ergibt (250 mg, 0,642 mMol).
Ausbeute: 73%;
F. p. = 102°C;
[α] = –46,14 (c = 0,485, Methanol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,32 (dd, 1H); 4,60 (m, 1H); 6,77 (ld, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,20 (m, 2H); 7,37 (d, 1H); 7,44 (d, 1H);
IR (KBr) ν: 1640, 3278 cm^–1.
Beispiel 5: (3R)-N-{(2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (1a-1) [470454-73-0]
In einen unter Inertatmosphäre gehaltenen Kolben führt man 250 mg (0,642 mMol) (2S)-N-[(3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-yl]-3-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanamid (9a-1) und 7,5 ml wasserfreies THF ein. Man tropft 3,21 ml (3,21 mMol) 1 M BH₃·THF dazu, dann erwärmt man die Lösung 1 h 30 zum Rückfluss. Die Mischung wird abgekühlt, unter verringertem Druck konzentriert, mit 20 ml Methanol aufgenommen, dann mit 36%-iger Salzsäure angesäuert. Das Medium wird 4 Stunden zum Rückfluss gebracht, dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck konzentriert, dann durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge basisch gemacht (pH = 10). Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Man erhält die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (232 mg, 0,618 mMol).
Ausbeute: 96%
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,10 (d, 3H); 1,66 (1s, 1 austauschbares H); 1,92 (m, 1H); 2,63 (dd, 1H); 2,77 (dd, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,94 (dd, 1H); 3,08 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,07 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,33 (m, 2H);
HPLC, Chiracel OJ-Säule, thermostatisiert bei 40°C (Methanol/Ethanol/Diethylamin 49,95:49,95:0,1, 1 ml/min: Rt = 25,11 min;
Die optische Reinheit der Verbindung (1a-1), berechnet ausgehend von den Flächen unter der Kurve der 4 Stereoisomere, beträgt 98,5% (diastereomerer Überschuss = 97%).
Beispiel 6: (3R)-N-{(2R)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (1a-2) [470454-75-2]

HPLC, Chiracel OJ-Säule, thermostatisiert bei 40°C (Methanol/Ethanol/Diethylamin 49,95:49,95:0,1, 1 ml/min): Rt = 16,89 min.

Beispiel 7: (3S)-N-{(2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (1a-3)

HPLC, Chiracel OJ-Säule, thermostatisiert bei 40°C (Methanol/Ethanol/Diethylamin 49,95:49,95:0,1, 1 ml/min): Rt = 20,09 min.

Beispiel 8: (3S)-N-{(2R)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (1a-4)

HPLC, Chiracel OJ-Säule, thermostatisiert bei 40°C (Methanol/Ethanol/Diethylamin 49,95:49,95:0,1, 1 ml/min): Rt = 14,94 min.

Beispiel 9: (3R)-N-{(2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin, Hydrobromid (1a-1b)
Zu einer Suspension von (3R)-N-{(2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin (1 g, 2,66 mMol) in 20 ml Wasser gibt man 0,35 ml (3,0 mMol) einer 48%-igen Lösung von HBr in Wasser. Die Mischung wird erwärmt und Aceton wird bis zum Erhalt einer homogenen Lösung dazugegeben. Das Hydrobromid der Titelverbindung, das im Lauf des Abkühlens der Lösung kristallisiert, wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weißen Festkörpers (0,87 g, 1,91 mMol).
Ausbeute: 72%;
F. p. = 129–131°C;
[α] = –9,6 (c = 0,187, Methanol);
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,12 (d, 3H); 2,19 (m, 1H); 2,82 (dd, 1H); 3,05 (lm, 1H); 3,12 (dd, 1H); 3,23 (lm, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (ls, 1H); 4,39 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 7,40 (dd, 1H); 8,88 (1s, 2 austauschbare H);
Analyse: C₂₀H₂₆BrNO₂S₂:

Berechn. %: C 52,63 H 5,74 N 3,07

Gefunden: C 52,26 H 5,66 N 3,21
Die optische Reinheit der Verbindung (1a-1b), berechnet aus den Verhältnissen der Flächen unter der Kurve, beträgt 99,2% (diastereomerer Überschuss = 98,4%).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Benzoxathiepin-Derivaten der Formel (1)
in der: R₁ und R₂, identisch oder verschieden, darstellen: – ein Wasserstoffatom; – ein Fluoratom oder ein Chloratom; – eine Hydroxygruppe; – einen Alkylrest, der aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist; – einen Alkoxyrest, der aus dem Methoxy-, Ethyloxy-, Propyloxy- oder Isopropyloxyrest ausgewählt ist; – wenn die Gruppen R₁ und R₂ benachbarte Positionen am aromatischen Cyclus einnehmen, R₁R₂ -CH₂CH₂CH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH₂O- oder -CH₂CH₂O- darstellen; R₃ darstellt: – einen Alkylrest, der aus dem Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist; – eine Hydroxygruppe oder einen Methoxyrest; R₄ darstellt: – ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; R₅ und R₆, identisch oder verschieden, darstellen: – ein Wasserstoffatom; – einen Alkylrest, der aus dem Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist; – einen Alkoxyrest, der aus dem Methoxy-, Ethyloxy- oder Isopropyloxyrest ausgewählt ist; – einen Alkylthiorest, der aus dem Methylthio-, Ethylthio- oder Isopropylthiorest ausgewählt ist; – einen Alkylaminorest, der aus dem N-Methylamino- oder N,N-Dimethylaminorest ausgewählt ist; – oder R₄R₅ einen Rest darstellen, der aus den Resten -CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂CH₂O-, -CH₂CH₂S-, -CH₂CH₂NR₄- ausgewählt ist und R₆ wie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass es die Reduktion eines Amids der Formel (9)
verwendet, das vorzugsweise durch Kondensation der Zwischenprodukte der Formel (5) und (7) oder (8)
erhalten wurde, in denen die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die vorstehend mit Bezug auf die Formel (1) gegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amine der Formel (5)
in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden, indem man die folgenden Reaktionen durchführt: – Überführung des Diazoniumsalzes der Formel (2) in ein Alkyl-S-(2-fluoraryl)cysteinat der Formel (3) mittels eines Cystinesters
in der R einen Methylrest darstellt, – Reduktion dieser Verbindung durch ein Hydrid-Donor-Mittel, um das 2-Amino-3-[(2-fluoraryl)sulfanyl]propan-1-ol der Formel (4)
zu erhalten, – chemoselektive Cyclisierung dieser Verbindung, um die 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amine der Formel (5) zu ergeben, in der die Reste R₁ und R₂ die mit Bezug auf die Formel (1) gegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte der Formel (7)
durch Umsetzung eines Derivats vom Typ Methyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat, das an Position 2 substituiert ist, der Formel (6) mit einem geeigneten Arylthiophenol hergestellt werden, um die Verbindung der Formel (7) zu ergeben
in der die Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte der Formel (8)
durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (7) in basischem Medium hergestellt werden, um die entsprechende Säure der Formel (8) zu ergeben
in der die Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Neue Synthesezwischenprodukte der allgemeinen Formel (9), die zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß dem Verfahren nach Anspruch 1 verwendet werden
in denen die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Neue Synthesezwischenprodukte der allgemeinen Formel (7), die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (9) und (8) gemäß dem Verfahren der Ansprüche 1 oder 4 verwendet werden
in denen die Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei R₃ von einem Methylrest verschieden ist, wenn R₄, R₅ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Neue Synthesezwischenprodukte der allgemeinen Formel (8), die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (9) gemäß dem Verfahren von Anspruch 1 verwendet werden,
in denen die Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ die mit Bezug auf die Formel (1) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1a), die Derivate jener der allgemeinen Formel (1) sind
in der: R₃ einen Alkylrest darstellt, der aus dem Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest ausgewählt ist; R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt; R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt; oder auch R₄R₅ einen Rest -CH₂OH₂- darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Reduktion eines Amids der Formel (9a) verwendet,
das bevorzugt durch Kondensation der Zwischenprodukte der Formel (5a) und (7a) oder (8a) erhalten wird
in denen die Reste R₃, R₄ und R₅ die vorstehend mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amine der Formel (5a)
durch den Einsatz der folgenden Reaktionen hergestellt werden: – Überführung des Diazoniumsalzes der Formel (2a) in das Alkyl-S-(2-fluorphenyl)cysteinat der Formel (3a) mittels eines Cystinesters,
– Reduktion dieser Verbindung durch ein Hydrid-Donor-Mittel, um das 2-Amino-3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]propan-1-ol der Formel (4a) zu erhalten,
– Cyclisierung dieser Verbindung in basischem Medium, um die 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amine der Formel (5a) zu ergeben.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte der Formel (7a)
durch Umsetzung eines Derivats vom Typ Methyl-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoat, das in Position 2 substituiert ist, der Formel (6) mit einem geeigneten Arylthiophenol hergestellt werden, um die Verbindung der Formel (7a) zu ergeben,
in der die Reste R₃, R₄ und R₅ die mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte der Formel (8a)
durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (7a) in basischem Medium hergestellt werden, um die entsprechende Säure der Formel (8a) zu ergeben,
in der die Reste R₃, R₄ und R₅ die mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Neue Synthesezwischenprodukte der Formel (9a), die für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1a) gemäß dem Verfahren nach Anspruch 8 verwendet werden,
in denen die Reste R₃, R₄ und R₅ die mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Neue Synthesezwischenprodukte der Formel (7a), die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (9a) und (8a) gemäß dem Verfahren der Ansprüche 8 oder 11 verwendet werden,
in denen die Reste R₃, R₄ und R₅ die mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen Bedeutungen aufweisen, wobei R₃ von einem Methylrest verschieden ist, wenn R₄ und R₅ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Neue Synthesezwischenprodukte der Formel (8a), die für die Herstellung von Verbindungen der Formel (9a) gemäß dem Verfahren nach Anspruch 8 verwendet werden,
in denen die Reste R₃, R₄ und R₅ die mit Bezug auf die Formel (1a) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Verfahren zur Herstellung von Benzoxathiepin-Derivaten der allgemeinen Formeln (1) und (1a) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (1) oder (1a) herstellt, welche die absolute Konfiguration (R) am stereogenen Kohlenstoffatom C(3) des Fragments 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin und die absolute Konfiguration (S) am stereogenen Kohlenstoffatom, das die Gruppe R₃ trägt, aufweisen.
Zwischenprodukt-Verbindungen der Formeln (9) und (9a) gemäß den Ansprüchen 5 und 12, in denen das stereogene Kohlenstoffatom C(3) des Fragments 3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin die absolute Konfiguration (R) aufweist und das stereogene Kohlenstoffatom, das die Gruppe R₃ trägt, die absolute Konfiguration (S) aufweist.
Zwischenprodukt-Verbindungen der Formeln (7) und (7a) nach den Ansprüchen 6 und 13, in denen das stereogene Kohlenstoffatom, das die Gruppe R₃ trägt, die absolute Konfiguration (S) aufweist.
Zwischenprodukt-Verbindung der Formeln (8) und (8a) gemäß den Ansprüchen 7 und 14, in denen das stereogene Kohlenstoffatom, das die Gruppe R₃ trägt, die absolute Konfiguration (S) aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Verbindungen herstellt: N-{3-[2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin; 2-{[3-(3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-ylamino)-2-methylpropyl]sulfanyl}-6-methylphenol, (3R)-N-{(2S)-3-[(2-Methoxyphenyl)sulfanyl]-2-methylpropyl}-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-amin; 2-({(2S)-3-[(3R)-3,4-Dihydro-2H-1,5-benzoxathiepin-3-ylamino]-2-methylpropyl}sulfanyl)-6-methylphenol, deren Additionssalze und die Hydrate dieser Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren.