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DE602005001931T2 - Thiazolderivate und deren verwendung - Google Patents

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DE602005001931T2
DE602005001931T2 DE200560001931 DE602005001931T DE602005001931T2 DE 602005001931 T2 DE602005001931 T2 DE 602005001931T2 DE 200560001931 DE200560001931 DE 200560001931 DE 602005001931 T DE602005001931 T DE 602005001931T DE 602005001931 T2 DE602005001931 T2 DE 602005001931T2
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acetamide
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phenyl
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DE200560001931
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Anna Quattropani
Thomas Rueckle
Matthias Schwarz
Jerôme DORBAIS
Wolfgang Sauer
Christophe Cleva
Gwenaëlle DESFORGES
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Applied Research Systems ARS Holding NV
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Description

  • Erfindungsgemäßes Gebiet
  • Diese vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Thiazolderivaten der Formel (I) für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorischen Krankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Krankheiten, bakteriellen oder viralen Infektionen, Allergie, Asthma, Pankreatitis, Multiorganversagen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Samenbeweglichkeit, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen. Spezifisch betrifft die vorliegende Erfindung Thiazolderivate zur Modulation, insbesondere zur Inhibition der Aktivität oder Funktion der Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K-Kinasen).
  • Erfindungsgemäßer Hintergrund
  • Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) spielen eine kritische Rolle beim Signalisieren in der Zellproliferation, dem Überleben der Zelle, Vaskularisierung, Membranverkehr, Glukosetransport, Auswachsen von Neuriten, Kräuseln der Membran ("membrane ruffling"), Superoxidproduktion, Aktinreorganisation und Chemotaxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 und Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602).
  • Der Begriff PI3K wurde einer Familie von Lipidkinasen gegeben, welche in Säugetieren aus acht identifizierten PI3Ks besteht, welche gemäß ihrer Struktur und ihrer Substratspezifität in drei Unterfamilien geteilt sind.
  • Die Klasse-I-Gruppe von PI3Ks besteht aus den zwei Untergruppen Klasse IA und Klasse IB.
  • Klasse IA besteht aus einer regulatorischen 85-kDa-Einheit (verantwortlich für Protein-Protein-Interaktionen über die Interaktion der Src-Homologie-2-Domäne (SH2-Domäne) mit Phosphotyrosinresten von anderen Proteinen) und einer katalytischen Untereinheit von 110 kDa. Drei katalytische Formen (p100α, p110β und p100δ) und fünf regulatorische Isoformen (p85α, p85β, p55γ, p55α und p50α) existieren für diese Klasse.
  • Klasse IB wird durch G-Protein-βγ-Untereinheiten von heterodimeren G-Proteinen stimuliert. Das einzige charakterisierte Mitglied von Klasse IB ist PI3Kγ (katalytische p110γ-Untereinheit komplexiert mit einem regulatorischem 101-kDa-Protein p101).
  • Klasse-II-PI3Ks umfassen α-, β- und γ-Isoformen, welche annähernd 170 kDa haben und durch die Anwesenheit einer C-terminalen C2-Domäne gekennzeichnet sind.
  • Kiasse-III-PI3Ks schließen die Phosphatidylinositol-spezifischen 3-Kinasen ein.
  • Die evolutionären konservierten Isoformen p110α und β werden allgegenwärtig exprimiert, während δ und γ spezifischer im hämatopoietischen Zellsystem, glatten Muskelzellen, Myozyten und Endothelzellen exprimiert werden (Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem Sci., 22 (7), 267-72). Ihre Expression könnte ebenso in einer induzierbaren Weise abhängig vom Zelltyp, Gewebetyp und Reizen als auch vom Krankheitszusammenhang reguliert werden.
  • PI3Ks sind Enzyme, welche in das Phospholipid-Signalisieren involviert sind und als Antwort auf eine Anzahl von extrazellulären Signalen aktiviert werden wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, Mitogenen, Integrinen (Zell-Zell-Interaktionen), Hormonen, Zytokinen, Viren und Neurotransmittern und ebenso durch intrazelluläre Kreuzregulation durch andere Signalisierungsmoleküle (Kreuzkommunikation "Cross-Talk", wobei das ursprüngliche Signal einige parallele Wege aktivieren kann, die in einem zweiten Schritt Signale zu PI3Ks durch intrazelluläre Signalisierungsereignisse übertragen), wie zum Beispiel kleine GTPasen, Kinasen oder Phosphatasen.
  • Phosphatidylinositol (PtdIns) ist der grundlegende Baustein für die intrazellulären Inositollipide in eukaryotischen Zellen bestehend aus D-myo-Inositol-1-phosphat (InsIP), welches über seine Phosphatgruppe mit Diacylglycerol verbunden ist. Die Inositol-Kopfgruppe von PtdIns hat fünf freie Hydroxygruppen, und es wurde gefunden, dass drei davon in Zellen in verschiedenen Kombinationen phosphoryliert werden. Auf PtdIns und seine phosphorylierten Derivate wird kollektiv als Inositol-Phospholipide oder Phosphoinositide (PIs) bezuggenommen. Acht PI-Spezies wurden in eukaryotischen Zellen dokumentiert (Vanhaesebroeck et al., 2001, oben). PIs sitzen alle in Membranen und sind Substrate für Kinasen, Phosphatasen und Lipasen.
  • PI3Ks phosphorylieren in vitro die 3-Hydroxyl-Gruppe des Inositolrings in drei verschiedenen Substraten: Phosphatidylinositol (PtdIns), Phosphatidylinositol-4-Phosphat (PI(4)P) beziehungsweise Phosphatidylinositol-4,5-Biphosphat (PI(4,5)P2), wobei drei Lipidprodukte erzeugt werden, nämlich Phosphatidylinositol-3-Monophosphat (PI(3)P), Phosphatidylinositol-3,4-Bisphosphat (PI(3,4)P2) und Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphat (PI(3,4,5)P3 (siehe Schema A unten).
  • Figure 00040001
    Schema A
  • Das bevorzugte Substrat für Klasse-I-PI3Ks ist PI(4,5)P2. Klasse-II-PIKs haben eine starke Präferenz für PtdIns als Substrat gegenüber PI(4)P und PI(4,5)P2. Klasse-III-PI3Ks können nur PtdIns als Substrat in vivo verwenden und sollen wahrscheinlich für die Generation von dem meisten PI(3)P in Zellen verantwortlich sein (Vanhaesebroeck et al, 2001, oben).
  • Der intrazelluläre Phosphoinositid-Signalweg beginnt mit dem Binden eines Signalisierungsmoleküls (extrazelluläre Liganden, Stimuli, Rezeptordimerisierung, Transaktivierung durch einen heterologen Rezeptor (z. B. Rezeptortyrosinkinase)) an einen G-Protein-verbundenen Transmembranrezeptor, welcher in der Plasmamembran integriert ist, was zur PI3K-Aktivierung führt.
  • Sind die PI3Ks einmal aktiviert, wandeln sie das Membran-Phospholipid PI(4,5)P2 in PI(3,4,5)P3 um, welches wiederum in eine andere 3'-phosphorylierte Form von Phosphoinositiden durch 5'-spezifische Phosphoinositid-Phosphatasen weiter konvertiert werden kann, daher führt die enzymatische PI3K-Aktivität entweder direkt oder indirekt zur Generation von zwei 3'-Phosphoinositid-Untertypen, welche als Second Messenger in der intrazellulären Signaltransduktion (Leslie et al., 2001, Chem. Rev. 101 (8) 2365-80; Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1, 615-75 und Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59 (5) 761-79) funktionieren.
  • Die Rolle als Second Messenger von phosphorylierten Produkten von PtdIns ist die Wirkung in einer Anzahl von Signaltransduktionswegen, welche diejenigen einschließen, welche für die Zellproliferation, Zelldifferenzierung, Zellwachstum, Zellgröße, Zellüberleben, Apoptose, Adhäsion, Zellbeweglichkeit, Zellwanderung, Chemotaxis, Invasion, Zytoskelett-Umlagerung, Zellformveränderung, Vesikelverkehr und metabolische Wege (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6 (9) 347-57) essentiell sind. Chemotaxis – die gerichtete Zellbewegung in einem Konzentrationsgradienten von chemischen Lockstoffen (ebenso Chemokine genannt) ist in viele wichtige Krankheiten wie zum Beispiel Entzündung/Autoimmunität, Neurodegeneration, Angiogenese, Invasion/Metastase und Wundheilung involviert (Wynian et al., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287 (5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASER J. 15 (11) 2019-21 und Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2 (2) 108-15).
  • Es wird deshalb vermutet, dass PI3-Kinase-Aktivierung in eine Anzahl von zellulären Antworten involviert ist, welche Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose einschließen (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05).
  • Kürzliche biochemische Studien zeigten, dass Klasse-I-PI3Ks (z. B. Klasse-IB-Isoform PI3Kγ) duale spezifische Kinaseenzyme sind, d. h. sie präsentieren sowohl eine Lipidkinaseaktivität (Phosphorylierung von Phosphoinositiden) als auch Proteinkinaseaktivität, da sie fähig sind, die Phosphorylierung von anderen Proteinen als Substrate einschließend Autophosphorylierung als intramolekularen regulatorischen Mechanismus zu induzieren.
  • PI3Ks scheinen in eine Anzahl von Aspekten einer Leukozytenaktivierung involviert zu sein. Es wurde gezeigt, dass eine p85-assoziierte PI3-Kinaseaktivität mit der zytoplasmatischen Domäne von CD28 assoziiert ist, welche ein wichtiges kostimulatorisches Molekül für die T-Zell-Aktivierung als Antwort auf Antigene (Pages et al., 1994, Nature, 369, 327-29) ist. Diese Wirkungen sind mit Erhöhungen in der Transkription einer Anzahl von Genen verbunden, welche Interleukin (IL2), einen wichtigen T-Zellwachstumsfaktor (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16), einschließen. Eine Mutation von CD28, derartig, dass es länger mit PI3-Kinase interagieren kann, führt zu einem Ausbleiben der Initiierung einer IL2-Produktion, was eine kritische Rolle für PI3-Kinase in der T-Zellaktivierung nahelegt.
  • Zelluläre Verfahren, in welchen PI3Ks eine essentielle Rolle spielen, schließen Apoptosesuppression, Reorganisation des Aktinskeletts, Herzmyozyten-Wachstum, Glycogensynthasestimulierung durch Insulin, TNFα-vermitteltes Primen von Neutrophilen und TNFα-vermittelte Superoxiderzeugung und Leukozytenwanderung und Adhäsion an Endothelzellen ein.
  • PI3Kγ wurde als ein Mittler von G-beta-gamma-abhängiger Regulation von JNK-Aktivität identifiziert, wobei G-beta-gamma Untereinheiten von heterotrimeren G-Proteinen sind (Lopez-Ilasaca et al., 1998, J Biol. Chem. 273 (5) 2505-8).
  • Kürzlich wurde beschrieben, dass PI3Kγ inflammatorische Signale durch verschiedene G(i)-gekoppelte Rezeptoren weitergibt (Laffargue et al., 2002, Immunity 16 (3) 441-51) und wesentlich ist für Mastzellfunktion, Stimuli in Zusammenhang mit Leukozyten, wobei Immunologie zum Beispiel Zytokine, Chemokine, Adenosine, Antikörper, Integrine, Aggregationsfaktoren, Wachstumsfaktoren, Viren oder Hormone (Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1 und Stephens et al., 2002, Curr. Opinion Cell Biol. 14 (2), 203-13) einschließt.
  • Spezifische Inhibitoren gegen einzelne Mitglieder einer Enzymfamilie stellen wertvolle Werkzeuge zum Entziffern von Funktionen von einem beliebigen Enzym bereit.
  • Zwei Verbindungen, LY294002 und Wortmannin (vergleiche unten) wurden weitverbreitet als PI3-Kinase-Inhibitoren verwendet. Diese Verbindungen sind unspezifische PI3K-Inhibitoren, da sie nicht zwischen den vier Mitgliedern von Klasse-I-PI3-Kinasen unterscheiden.
  • Figure 00070001
  • IC50-Werte von Wortmannin gegen jede der verschiedenen Klasse-I-PI3s-Kinasen liegen im Bereich von 1-10 nM, und IC50-Werte für LY294002 gegen jede von diesen PI3-Kinasen betragen etwa 15-20 μM (Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), ebenso 5-10 mM bei CK2-Proteinkinase und eine gewisse inhibitorische Phospholipase-Aktivität.
  • Wortmannin ist ein Pilzmetabolit, welches eine PI3K-Aktivität durch kovalentes Binden an die katalytische Domäne von diesem Enzym irreversibel inhibiert. PI3K-Inhibitionsaktivität durch Wortmannin eliminiert die nachfolgende zelluläre Antwort auf den extrazellulären Faktor (Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). Experimente mit Wortmannin zeigen, dass eine PI3K-Aktivität in Zellen mit hämatopoietischer Abstammung, insbesondere Neutrophilen, Monozyten und anderen Typen von Leukozyten, in weite Bereiche der Nichtgedächtnis-Immunantwort, welche mit einer akuten und chronischen Entzündung assoziiert ist, involviert ist.
  • Basiert auf Studien, welche Wortmannin verwenden, gibt es Beweise, dass eine PI3-Kinasefunktion ebenso für einige Aspekte vom Leukozyten-Signalisieren durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren benötigt wird (Thelen et al., 1994). Überdies wurde gezeigt, dass Wortmannin und LY294002 eine Neutrophilenwanderung blockieren und Superoxid freisetzen. Es bleibt jedoch in dem Ausmaß, wie diese Verbindungen nicht zwischen den verschiedenen PI3K-Isoformen unterscheiden, unklar, welche bestimmte PI3K-Isoform oder -Isoformen in diese Phänomene involviert sind.
  • Einige Ergebnisse haben gezeigt, dass PI3K-Inhibitoren, zum Beispiel LY294002, die in-vivo-Antitumoraktivität von bestimmten zytotoxischen Mitteln (z. B. Paclitaxel) erhöhen können (Grant, 2003, Current Drugs [Aktuelle Wirkstoffe], 6 (10), 946-948).
  • Kürzlich wurden 5-Phenyl-Thiazolderivate als PI3K-Inhibitoren entwickelt ( WO 03/072557 ).
  • Die hohe Relevanz des PI3K-Wegs in einigen weitverbreiteten Krankheiten betont den Bedarf zur Entwickelung von Inhibitoren von PIKs, wobei selektive Inhibitoren eingeschlossen sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist es, Substanzen bereitzustellen, welche für die Behandlung und/oder Vorsorge von Erkrankungen mit einer Beziehung zu Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) geeignet sind.
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist es ebenso, Substanzen bereitzustellen, welche für die Behandlung und/oder Vorsorge von Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorischen Erkrankungen geeignet sind.
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist es ebenso, Substanzen bereitzustellen, welche für die Behandlung und/oder Vorsorge von Autoimmunerkrankungen und/oder kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind.
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist es ebenso, Substanzen bereitzustellen, welche für die Behandlung und/oder Vorsorge von neurodegenerativen Erkrankungen geeignet sind.
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist es ebenso, Substanzen bereitzustellen, welche für die Behandlung und/oder Vorsorge von einer Erkrankung geeignet sind, welche aus bakteriellen und viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung, Lungenverletzungen, respiratorischen Krankheiten und ischämischen Zuständen ausgewählt wird.
  • Es ist bemerkenswertweise ein erfindungsgemäßer Gegenstand, chemische Verbindungen bereitzustellen, welche fähig sind die Aktivität oder Funktion von Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) in Krankheitszuständen in Säugetieren, insbesondere in Menschen zu modulieren, insbesondere zu inhibieren.
  • Es ist außerdem ein erfindungsgemäßer Gegenstand, eine neue Kategorie von pharmazeutischen Formulierungen bereitzustellen für die Behandlung von und/oder Krankheiten vermittelt von ausgewählt aus Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen, bakteriellen und viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung, Lungenverletzungen, respiratorischen Krankheiten und ischämischen Zuständen.
  • Es ist schließlich ein erfindungsgemäßer Gegenstand, ein Verfahren bereitzustellen zur Behandlung und/oder Vorsorge von Erkrankungen ausgewählt aus Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen, bakteriellen und viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen, respiratorischen Krankheiten und ischämischen Zuständen.
  • In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit:
    Figure 00100001
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und X in der detaillierten Beschreibung unten definiert werden, zur Verwendung als ein Medikament.
  • In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine Verbindung der Formel (I) umfasst, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Träger.
  • In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung eine Verwendung von einer Verbindung der Formel (I) bereit für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet für eine Anzahl von Therapien, einschließend Lindern, Vorsorgen und/oder Behandeln einer Erkrankung ausgewählt aus Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen, bakteriellen und viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen, respiratorischen Krankheiten und ischämischen Zuständen und anderen Krankheiten und Erkrankungen, welche mit den Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) assoziiert sind.
  • In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, welcher an einer Erkrankung leidet ausgewählt aus Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen, bakteriellen und viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen, respiratorischen Krankheiten und ischämischen Zuständen und anderen Krankheiten und Erkrankungen, welche mit den Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) assoziiert sind. Das Verfahren umfasst Verabreichen einer Verbindung gemäß Formel (I).
  • In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung eine Verwendung von einem erfindungsgemäßen Thiazol für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereit für die Behandlung einer Erkrankung ausgewählt aus Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Erkrankungen, bakteriellen und viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen, respiratorischen Krankheiten und ischämischen Zuständen und anderen Krankheiten und Erkrankungen, welche mit dem Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) assoziiert werden.
  • In einem fünften Aspekt stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und X in der detaillierten Beschreibung definiert sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Die folgenden Absätze stellen Definitionen der verschiedenen chemischen Gruppen bereit, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, und es ist beabsichtigt, dass sie einheitlich in der Beschreibung und den Ansprüchen angewendet werden, wenn nicht eine andere ausdrücklich angegebene Definition eine breitere Definition bereitstellt.
  • "C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf monovalente Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird durch Gruppen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl und das Entsprechende veranschaulicht.
  • "Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z. B. Phenyl) oder mehrfachen kondensierten Ringen (z. B. Naphthyl). Aryl schließt Phenyl, Naphthyl, Phenantrenyl und das Entsprechende ein.
  • "C1-C6-Alkylaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten einschließend Benzyl, Phenethyl und das Entsprechende.
  • "Heteroaryl" bezieht sich auf eine monozyklische heteroaromatische Gruppe oder eine bizyklische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit fusionierten Ringen. Bestimmte Beispiele von heteroaromatischen Gruppen schließen gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo-[1,2-a]-pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Pthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Napthyridinyl, Pyrido-[3,4-b]-pyridyl, Pyrido-[3,2-b]-pyridyl, Pyrido-[4,3-b]-pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl ein.
  • "C1-C6-Alkylheteroaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heteroaryisubstituenten einschließend 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und das Entsprechende.
  • "C2-C6-Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen mit vorzugsweise von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens 1 oder 2 Stellen mit einer Alkenylungesättigtheit. Bevorzugte Alkenylgruppen schließen Ethenyl (-CH=CH2), n-2-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und das Entsprechende ein.
  • "C2-C6-Alkenylaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkenylgruppen mit einem Arylsubstituenten einschließend 2-Phenylvinyl und das Entsprechende.
  • "C2-C6-Alkenylheteroaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkenylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten einschließend 2-(3-Pyridinyl)vinyl und das Entsprechende.
  • "C2-C6-Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylgruppen vorzugsweise mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit wenigstens 1-2 Stellen mit einer Alkinylungesättigtheit, bevorzugt Alkinylgruppen einschließend Ethynyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und das Entsprechende.
  • "C2-C6-Alkinylaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkinylgruppen mit einem Arylsubstituenten einschließend Phenylethynyl und das Entsprechende.
  • "C2-C6-Alkinylheteroaryl" bezieht sich auf C2-C6-Alkinygruppen mit einem Heteroarylsubstituenten einschließend 2-Thienylethynyl und das Entsprechende.
  • "C3-C8-Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte carbocyclische Gruppe mit von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z. B. Cyclohexyl) oder mehrfachen kondensierten Ringen (z. B. Norbornyl-). C3-C8-Cycloalkyl schließt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl- und das Entsprechende ein.
  • "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine C3-C8-Cycloalkylgruppe gemäß der Definition oben, in welcher bis zu 3 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind, welche aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR ausgewählt sind, wobei R als Wasserstoff oder Methyl definiert ist. Heterocycloalkyl schließt Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, 1-Methylpiperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran und das Entsprechende ein.
  • "C1-C6-Alkylcycloalkyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Cycloalkylsubstituenten einschließend Cyclohexylmethyl, Cyclopentylpropyl und das Entsprechende.
  • "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heterocycloalkylsubstituenten einschließend 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, Morpholinylmethyl, Morpholinylethyl, Morpholinylpropyl, Piperidinylethyl, Tetrahydrofuranylmethyl und das Entsprechende.
  • "Carboxy" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OH.
  • "C1-C6-Alkylcarboxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Carboxysubstituenten einschließend 2-Carboxyethyl und das Entsprechende.
  • "Arylcarboxy" bezieht sich auf Arylgruppen mit einem Carboxysubstituenten einschließend Carboxylsäure, Hydroxamsäure, Amid, 1-(4-Benzylpiperazin)carbonyl, N-(Aminoessigsäuremethylester)carbonyl, N-(Aminoessigsäure)carbonyl, N-(3-Aminopropionsäuremethylester)carbonyl, N-(3-Aminopropionsäure)carbonyl und das Entsprechende.
  • "Acyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)R, wobei R "C1-C6-Alkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylacyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acylsubstituenten einschließend 2-Acetylethyl und das Entsprechende.
  • "C1-C6-Alkylacyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acylsubstituenten einschließend Acetyl, Benzoyl- und das Entsprechende.
  • "Arylacyl" bezieht sich auf Arylgruppen mit einem Acylsubstituenten einschließend 2-Acetylphenyl und das Entsprechende.
  • "Heteroarylacyl" bezieht sich auf Heteroarylgruppen mit einem Acylsubstituenten einschließend 2-Acetylpyridyl und das Entsprechende.
  • "C3-C8-(Hetero-)Cycloalkylacyl" bezieht sich auf 3- bis 8-gliedrige Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylgruppen mit einem Acylsubstituenten einschließend 4-Acetylpiperidin, 4-Benzoylpiperidin und das Entsprechende.
  • "Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)R, wobei R H, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", Heterocycloalkyl "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" und das Entsprechende einschließt.
  • "C1-C6-Alkylacyloxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituenten einschließend Aminopropionsäureethylester und das Entsprechende.
  • "Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-R, wobei R "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Bevorzugte Alkoxygruppen schließen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Phenoxy und das Entsprechende ein.
  • "C1-C6-Alkylalkoxy" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Alkoxysubstituenten einschließend Methoxy, Methoxyethyl und das Entsprechende.
  • "Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OR, wobei R H, "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" und das Entsprechende einschließt.
  • "C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Alkoxycarbonylsubstituenten einschließend 2-(Benzyloxycarbonyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Aminocarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkyl Heteroaryl" und das Entsprechende einschließt.
  • "C1-C6-Alkylaminocarbonyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Aminocarbonylsubstituenten einschließend 2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Arylaminocarbonyl" bezieht sich auf Arylgruppen mit einem Aminocarbonylsubstituenten einschließend Aminoacetyl und das Entsprechende.
  • "Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)R', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" und das Entsprechende ist.
  • "C1-C6-Alkylacylamino" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Acylaminosubstituenten einschließend 2-(Propionylamino)ethyl und das Entsprechende.
  • "Ureido" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)NR'R'', wobei jedes R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" ist und wobei R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "C1-C6-Alkylureido" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Ureidosubstituenten einschließend 2-(N'-Methylureido)ethyl und das Entsprechende.
  • "Carbamat" bezieht sich auf die Gruppe -NRC(O)OR', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" ist.
  • "Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NRR', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff oder "C1-C6-Alkyl" oder "Aryl" oder "Heteroaryl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" oder "Cycloalkyl" oder "Heterocycloalkyl" ist und wobei R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "C1-C6-Alkylamino" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Aminosubstituenten einschließend 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Ammonium" bezieht sich auf eine positiv geladene Gruppe -N+RR'R'', wobei jedes R, R', R'' unabhängig "C1-C6-Alkyl" oder "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl" oder "Cycloalkyl" oder "Heterocycloalkyl" ist und wobei R und R', zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, gegebenenfalls einen 3-8-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden können.
  • "C1-C6-Alkylammonium" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Ammoniumsubstituenten einschließend 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • "Sulfonyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe -OSO2-R, wobei R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, z. B. eine -OSO2-CF3-Gruppe, "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl".
  • "C1-C6-Alkylsulfonyloxy" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Sulfonyloxysubstituenten einschließend 2-(Methylsulfonyloxy)ethyl und das Entsprechende.
  • "Sulfonyl" bezieht sich auf eine Gruppe "-SO2-R", wobei R ausgewählt ist aus H, "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl".
  • "C1-C6-Alkylsulfonyl" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Sulfonylsubstituenten einschließend 2-(Methylsulfonyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Sulfinyl" bezieht sich auf eine Gruppe "-S(O)-R", wobei R ausgewählt ist aus H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, z. B. eine -SO-CF3-Gruppe, "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl".
  • "C1-C6-Alkylsulfinyl" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Sulfinylsubstituenten einschließend 2-(Methylsulfinyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Sulfanyl" bezieht sich auf Gruppen -S-R, wobei R H, "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" substituiert mit Halogenen, z. B. eine -SO-CF3-Gruppe, "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" einschließt. Bevorzugte Sulfanylgruppen schließen Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl und das Entsprechende ein.
  • "C1-C6-Alkylsulfanyl" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Sulfanylsubstituenten einschließend 2-(Ethylsulfanyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Sulfonylamino" bezieht sich auf eine Gruppe -NRSO2-R', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkinylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylsulfonylamino" bezieht sich auf C1-C5-Alkylgruppen mit einem Sulfonylaminosubstituenten einschließend 2-(Ethylsulfonylamino)ethyl und das Entsprechende.
  • "Aminosulfonyl" bezieht sich auf eine Gruppe -SO2-NRR', wobei jedes R, R' unabhängig Wasserstoff, "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "C3-C8-Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "Aryl", "Heteroaryl", "C1-C6-Alkylaryl" oder "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C2-C6-Alkenylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C2-C6-Alkinylaryl", "C2-C6-Alkenylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl" einschließt.
  • "C1-C6-Alkylaminosulfonyl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Aminosulfonylsubstituenten einschließend 2-(Cyclohexylaminosulfonyl)ethyl und das Entsprechende.
  • "Substituiert oder unsubstituiert": Wenn nicht anderweitig durch die Definition des einzelnen Substituenten beschränkt, kann der obige Satz aus Gruppen, wie "Alkenyl", "Alkinyl-", "Aryl-", "Heteroaryl-", "Cycloalkyl-", "Heterocycloalkylgruppen" etc. gegebenenfalls substituiert werden mit von 1 bis 5 Substituenten, welche aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "C1-C6-Alkylaryl", "C1-C6-Alkylheteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl", "Amino", "Ammonium", "Acyl", "Acyloxy", "Acylamino", "Aminocarbonyl", "Alkoxycarbonyl", "Ureido", "Aryl", "Carbamat", "Heteroaryl", "Sulfinyl", "Sulfonyl", "Alkoxy", "Sulfanyl", "Halogen", "Carboxy", Trihalomethyl, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro und dem Entsprechenden.
  • "Substituiert" bezieht sich auf Gruppen substituiert mit von 1 bis 5 Substituenten, welche aus der Gruppe ausgewählt werden bestehend aus "C1-C6-Alkyl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", "Cycloalkyl", "Heterocycloalkyl", "C1-C6-Alkylaryl", "C1-C6-Heteroaryl", "C1-C6-Alkylcycloalkyl", "C1-C6-Alkylheterocycloalkyl", "Amino", "Aminosulfonyl", "Ammonium", "Acylamino", "Aminocarbonyl", "Aryl", "Heteroaryl", "Sulfinyl", "Sulfonyl", "Alkoxy", "Alkoxycarbonyl", "Carbamat", "Sulfanyl", "Halogen", Trihalomethyl, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Nitro und dem Entsprechenden.
  • Es wird beabsichtigt, dass "pharmazeutisch akzeptable kationische Salze oder Komplexe" definiert werden als die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium oder Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie zum Beispiel mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Triethylamin, Morpholin, N-Me-D-Glucamin, N,N'-bis-(Phenylmethyl)-1,2-ethandiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylmorpholin, Piperidin, Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Thromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), Procain als auch Amine der Formel -NR,R',R'', wobei R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist. Besonders bevorzugte Salze sind Natrium- und Kaliumsalze.
  • "Pharmazeutisch akzeptable Salze oder Komplexe" beziehen sich auf Salze oder Komplexe der unten identifizierten Verbindungen der Formel (I), welche die gewünschte biologische Aktivität aufweisen. Beispiele von derartigen Salzen schließen Säureadditionssalze ein, welche mit anorganischen Säuren gebildet werden (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und das Entsprechende) und Salze, welche mit organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Oxasäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Tanninsäure, Pamoinsäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure gebildet werden, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen können ebenso als pharmazeutisch akzeptable quartäre Salze verabreicht werden, welche dem Fachmann bekannt sind, welche spezifisch das quartäre Ammoniumsalz der Formel -NR,R',R''+Z– einschließen, wobei R, R', R'' unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl ist und Z ein Gegenion einschließend Chlorid, Bromid, Iodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie zum Beispiel Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Malest, Malst, Fumarat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamoat, Mandelost und Diphenylacetat) ist.
  • "Pharmazeutisch aktives Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, welche nach Verabreichung an den Empfänger zur direkten oder indirekten Bereitstellung der hierin offenbarten Aktivität fähig ist.
  • Es wurde jetzt gefunden, dass erfindungsgemäße Verbindungen Modulatoren der Phosphatoinositid-3-Kinasen (PI3Ks) sind. Wenn das Phosphatoinositid-3-Kinaseenzym (PI3K-Enzym) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert wird, ist PI3K unfähig, seine enzymatischen, biologischen und/oder pharmakologischen Wirkungen ausüben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Behandlung und Vorsorge von Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorischen Krankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Krankheiten, bakteriellen oder viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen geeignet.
  • Die erfindungsgemäße allgemeine Formel (I) umfasst ebenso seine Tautomere, seine geometrischen Isomere, seine optisch aktiven Formen als Enantiomere, Diastereomere und seine Racematformen, als auch pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel (I) sind Säureadditionssalze, welche mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Eisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und para-Toluolsulfonatsalzen gebildet werden.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (I) sind für die Modulation, insbesondere die Inhibition der Aktivität von Phosphatoinositid-3-Kinasen (PI3K) geeignet. Es wird deshalb vermutet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenso besonders für die Behandlung und/oder Vorsorge von Erkrankungen geeignet sind, welche durch PI3Ks vermittelt werden, insbesondere PI3Kγ. Die Behandlung involviert die Modulation -insbesondere die Inhibition oder die Herunteregulation- der Phosphatoinositid-3-Kinasen.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (I) sind geeignet zur Verwendung als ein Medikament.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate der Formel (I) bereit, wobei R1 ausgewählt ist aus -NR5R6 und -SO2R7, vorzugsweise-NR5R6;
    wobei R2, R3 und R5 unabhängig aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend Methyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl ausgewählt sind;
    R4 ausgewählt ist aus H; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend Methyl und Ethyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl einschließend Ethylpropionat; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyloxy einschließend Aminopropionsäureethylester;
    R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend t-Butyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanomethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Methylpropyl, 2, 2 Dimethylpropyl und 1-Methylpropyl;
    gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl einschließend Allyl und 2-Methylallyl;
    gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxy einschließend Methoxyethyl, z. B. 2-Methoxyethyl und 3,3-Diethoxypropyl, 2,2-Diethoxyethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyl, einschließend Methylenphenylketon;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylcarboxy einschließend Propionsäure, Buttersäure; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacylamino einschließend Ethyl-2-acetamid; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylamino einschließend 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl einschließend 3-Propionamid; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl einschließend 4-Buttersäuremethylester;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl einschließend gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie zum Beispiel Phenyl, Methoxyphenyl (z. B. 2,5-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl), Acetylaminophenyl (z. B. 4-Acetylaminophenyl, 2-Acetylaminophenyl), Aminophenyl, Dimethylaminophenyl (z. B. 4-Dimethylaminophenyl), Nitrophenyl (z. B. 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Nitrophenyl), Ethylphenyl (z. B. 2-Ethylphenyl), Methylphenyl (z. B. 2-Methylphenyl) Bromphenyl (z. B. 4-Bromphenyl), Chlorphenyl (z. B. 4-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl), Hydroxyphenyl (z. B. 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl), Cyanophenyl (z. B. 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl), 3-(1-Hydroxyethyl)phenyl, Hydroxamsäurephenyl, 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl-4-yl, Acetylphenyl (z. B. 3-Acetylphenyl, 2-Acetylphenyl), Benzylpiperazincarbonylphenyl (z. B. 4-Benzylpiperazin-1-yl-carbonylphenyl), Phenyl gegebenenfalls substituiert mit Heteroaryl wie zum Beispiel Oxazolylphenyl (z. B. 3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl), Tetrazolylphenyl (z. B. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl, 4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl), Oxadiazolylphenyl (z. B. 3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl, 3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl), Thiadiazolylphenyl (z. B. 3-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl), 3-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methylphenyl, 3-Hydroxyethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 2-Hydroxyethylphenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Arylaminosulfonyl, wie zum Beispiel Dimethylpyrimidinaminosulfonylphenyl (z. B. 4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl), Methylisoxazolaminosulfonylphenyl (z. B. 4-[(5-Methylisoxazol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl), Dimethoxypyrimidinaminosulfonylphenyl (z. B. 4-{[(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}phenyl), Pyridinylaminosulfonylphenyl (z. B. 4-[(Pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl), Aminosulfonylphenyl (z. B. 4-(Aminosulfonyl)phenyl, 3-(Aminosulfonyl)phenyl, 4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl, 4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl, 3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl, 4-(Morpholin-4-yl-sulfonyl)phenyl);
    gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, wie zum Beispiel 3-[(2-Hydroxyethan)sulfonyl]phenyl, 3-(Methansulfonyl)phenyl, 2-(Methansulfonyl)phenyl; 4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem fusioniertem Phenyl wie zum Beispiel Benzofuran-5-yl, 2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl, 1,1-Dioxobenzo[b]thiophen-6-yl; gegebenenfalls substituiertem Arylaminocarbonyl z. B. 3-Hydroxamsäurephenyl, 3-(Aminocarbonyl)phenyl, 4-[N-(3-Aminopropionsäuremmethylester)carbonyl]phenyl, 4-[N-(Aminoessigsäuremethylester)carbonyl]phenyl, 4-[N-(3-Aminopropionsäure)carbonyl]phenyl, 4-[N-(Aminoessigsäure)carbonyl]phenyl; gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkylcarboxy einschließend 4-(Essigsäure)phenyl, 3-(3-Propionsäure)phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkylacyl z. B. 4-(Essigsäuremethylester)phenyl, 4-(3-Propionsäuremethylester)phenyl, 3-(Essigsäuremethylester)phenyl, 3-(3-Propionsäuremethylester)phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl einschließend gegebenenfalls substituiertes Pyridin wie zum Beispiel Pyridin (z. B. 2-Pyridin, 3-Pyridin, 4-Pyridin), Methoxypyridin (z. B. 6-Methoxypyridin-3-yl), Chlorpyridin (z. B. 6-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorpyridin-4-yl), Fluorpyridin (z. B. 2-Fluorpyridin-3-yl, 6-Fluorpyridin-3-yl), Cyanopyridin (z. B. 6-Cyanopyridin-3-yl), Acetamidpyridin (z. B. 6-Acetamidpyridin-3-yl), gegebenenfalls substituiertes fusioniertes Pyridin wie zum Beispiel Chinolin-3-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl;
    gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkyl, einschließend gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl (z. B. 2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl, Cyclohexyl), Cyclopentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Indan-2-yl; gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C8-Alkylaryl einschließend Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl und 2-Hydroxy-2-phenylethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl einschließend Pyridin-3-ylmethyl, Pyridin-4-ylmethyl, 2-(1H-Tetrazol-5-yl)ethyl, 2-(2-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-5-yl)ethyl, 3-(2-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-5-yl)propyl und 3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl einschließend Cyclopropylmethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheterocycloalkyl einschließend Tetrahydofuranmethyl (z. B. Tetrahydrofuran-2-ylmethyl), 3-(Morpholin-4-yl)propyl 2-(Morpholin-4-yl)ethyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2-(Piperidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, (1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl, 3-(1-pyrrolidin-2-on)propyl;
    oder alternativ R5 und R6, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten Ring oder aromatischen Ring bilden enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S, einschließend gegebenenfalls substituiertes Piperidin, wie zum Beispiel Piperidin, Hydroxyethylpiperidin (z. B. 2-Hydroxyethylpiperidin-1-yl), Piperidincarboxylat (z. B. 3-Methylcarboxylatpiperidin-1-yl), gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidin, einschließend Pyrrolidin, Hydroxypyrrolidin (z. B. 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl), Piperazin (z. B. 4-Methylpiperazin-1-yl) und Morpholin (z. B. Morpholin-4-yl);
    R7 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; und NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; oder alternativ R10 und R11, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Ring bilden enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S;
    X ausgewählt ist aus O und S;
    als auch Isomeren und Mischungen davon zur Verwendung als ein Medikament.
  • In einer spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit, wobei R1 -NR5R6 ist.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate der Formel (I) bereit, wobei R2 H ist.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate der Formel (I) bereit, wobei R3 Methyl ist.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R4 -NR8R9 ist und wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxy, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylcarboxy, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacylamino, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylamino, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheterocycloalkyl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaryl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl-C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Aryl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Phenyl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Pyridin.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Heterocycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkyl.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 und R6, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten Ring oder aromatischen Ring bilden enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 und R6, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoffatom enthält.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung bis-Thiazolderivate bereit, d. h. Thiazolderivate der Formel (I), wobei X S ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate der Formel (I) bereit, wobei R1 -NR5R6 ist; R2 H ist; R3 Methyl ist; R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl; R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxy, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylcarboxy, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacylamino, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylamino, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheterocycloalkyl und X S ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit, wobei R1 -NR5R6 ist; R2 H ist; R3 Methyl ist; R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl; R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaryl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl und X S ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit, wobei R1 -NR5R6 ist; R2 H ist; R3 Methyl ist; R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl; R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkylaryl und C1-C6-Alkylheteroaryl und X S ist. In einer anderen spezifischen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate bereit, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Aryl, einschließend gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl einschließend gegebenenfalls substituiertes Pyridin und X S ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit, wobei R1 -NR5R6 ist; R2 H ist; R3 Methyl ist; R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl; R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem Heterocycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkyl und X S ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate von Formel (I) bereit, wobei R1 -NR5R6 ist; R2 H ist; R3 Methyl ist; R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl; R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, welche aus O, N und S ausgewählt sind, und X S ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verwendung eines Thiazolderivats der Formel (I) bereit, wobei R1 aus -NR5R6 und -SO2R7 ausgewählt wird, vorzugsweise -NR5R6;
    R2, R3 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend Methyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl;
    und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl einschließend Ethylpropionat; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyloxy einschließend Aminopropionsäureethylester;
    R6 ausgewählt ist aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend t-Butyl, 2-Cyanoethyl, Cyanomethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Isobutyl, 2,2-Dimethylpropyl und 1-Methylpropyl;
    gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl einschließend Allyl und 2-Methylprop-2-en-1-yl;
    gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxy einschließend Methoxyethyl, z. B. 2-Methoxyethyl, 2,2-Diethoxyethyl und 3,3-Diethoxypropyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyl einschließend Methylenphenylketon;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylcarboxy einschließend Propionsäure, Buttersäure;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacylamino einschließend Ethyl-2-acetamid;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylamino einschließend 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl einschließend 3-Propionamid;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, welches 4-Buttersäuremethylester einschließt;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl einschließend gegebenenfalls substituiertes Phenyl wie zum Beispiel Phenyl, Methoxyphenyl (z. B. 2,5-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl), Acetylaminophenyl (z. B. 4-Acetylaminophenyl, 2-Acetylaminophenyl), Aminophenyl, Dimethylaminophenyl (z. B. 4-Dimethylaminophenyl), Nitrophenyl (z. B. 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Nitrophenyl), Ethylphenyl (z. B. 2-Ethylphenyl), Methylphenyl (z. B. 2-Methylphenyl)bromphenyl (z. B. 4-Bromphenyl), Chlorphenyl (z. B. 4-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl), Hydroxyphenyl (z. B. 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl), Cyanophenyl (z. B. 4-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl), 3-(1-Hydroxyethyl)phenyl, Hydroxamsäurephenyl, 3-(N-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl-4-yl, Acetylphenyl (z. B. 3-Acetylphenyl, 2-Acetylphenyl), Benzylpiperazincarbonylphenyl (z. B. 4-Benzylpiperazin-1-yl-carbonylphenyl), Phenyl gegebenenfalls substituiert mit Heteroaryl wie zum Beispiel Oxazolylphenyl (z. B. 3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl), Tetrazolylphenyl (z. B. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl), Oxadiazolylphenyl (z. B. 3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl, 3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl), Thiadiazolylphenyl (z. B. 3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl), 3-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methylphenyl, 3-Hydroxyethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 2-Hydroxyethylphenyl, gegebenenfalls substituiertes Arylaminosulfonyl wie zum Beispiel Dimethylpyrimidinaminosulfonylphenyl (z. B. 4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl), Methylisoxazolaminosulfonylphenyl (z. B. 4-{[(5-Methylisoxazol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl), Dimethoxypyrimidinaminosulfonylphenyl (z. B. 4-{[(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}phenyl), Pyridinylaminosulfonylphenyl (z. B. 4-[(Pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl), Aminosulfonylphenyl (z. B. 4-(Aminosulfonyl)phenyl, 3-(Aminosulfonyl)phenyl, 4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl, 4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl, 3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl, 4-(Morpholin-4-yl-sulfonyl)phenyl), gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyl wie zum Beispiel 3-[(2-Hydroxyethan)sulfonyl]phenyl, 3-(Methansulfonyl)phenyl, 2-(Methansulfonyl)phenyl; gegebenenfalls substituiertes fusioniertes Phenyl wie zum Beispiel Benzofuran-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, 1,1-Dioxobenzo[b]thiophen-6-yl; gegebenenfalls substituiertes Arylaminocarbonyl, z. B. 3-Hydroxamsäurephenyl, 3-(Aminocarbonyl)phenyl, 4-[N-(3-Aminopropionsäuremethylester)carbonyl]phenyl, 4-[N-(Aminoessigsäuremethylester)carbonyl]phenyl, 4-[N-(3-Aminopropionsäure)carbonyl]phenyl, 4-[N-(Aminoessigsäure)carbonyl]phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkylcarboxy, einschließend 4-(Essigsäure)phenyl, 3-(3-Propionsäure)phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkylacyl, z. B. 4-(Essigsäuremethylester)phenyl, 4-(3-Propionsäuremethylester)phenyl, 3-(Essigsäuremethylester)phenyl, 3-(3-Propionsäuremethylester)phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl einschließend gegebenenfalls substituiertes Pyridin wie zum Beispiel Pyridin (z. B. 2-Pyridin, 3-Pyridin, 4-Pyridin), Methoxypyridin (z. B. 6-Methoxypyridin-3-yl), Chlorpyridin (z. B. 6-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorpyridin-4-yl), Fluorpyridin (z. B. 2-Fluorpyridin-3-yl, 6-Fluorpyridin-3-yl), Cyanopyridin (z. B. 6-Cyanopyridin-3-yl), Acetamidpyridin (z. B. 6-Acetamidpyridin-3-yl), gegebenenfalls substituiertes fusioniertes Pyridin wie zum Beispiel Chinolin-3-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl;
    gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkyl, einschließend gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl (z. B. 2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl, Cyclohexyl), Cyclopentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Indan-2-yl; gegebenenfalls substituiertes Heterocycloalkyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaryl einschließend Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl und 2-Hydroxy-2-phenylethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheteroaryl einschließend Pyridin-3-yl-methyl, Pyridin-4-yl-methyl, 2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl, 2-(2-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-5-yl)ethyl, 3-(2-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-5-yl)propyl und 3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl;
    gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl einschließend Cyclopropylmethyl;
    gegebenenfalls substituiertes C1-C6-Alkylheterocycloalkyl, einschließend Tetrahydofuranmethyl (z. B. Tetrahydrofuran-2-yl-methyl), 3-(Morpholin-4-yl)propyl 2-(Morpholin-4-yl)ethyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2-(Piperidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, (1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl, 3-(1-Pyrrolidin-2-on)propyl;
    oder alternativ R5 und R6, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten Ring oder aromatischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, welche aus O, N und S ausgewählt sind, einschließend gegebenenfalls substituiertes Piperidin wie zum Beispiel Piperidin, Hydroxyethylpiperidin (z. B. 2-Hydroxyethylpiperidinpiperidin-1-yl), Piperidincarboxylat (z. B. 3-Methylcarboxylatpiperidin-1-yl), gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidin einschließend Pyrrolidin, Hydroxypyrrolidin (z. B. 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl), Piperazin (z. B. 4-Methylpiperazin-1-yl) und Morpholin (z. B. Morpholin-4-yl);
    R7 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; und NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; oder alternativ R10 und R11, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Ring enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S bilden.
  • X ausgewählt ist aus O und S;
    als auch Isomere und Mischungen davon zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorischen Krankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Krankheiten, bakteriellen oder viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Thiazolderivate der Formel (I) bereit, wobei R1 ausgewählt ist aus -NR5R6 und -SO2R7, vorzugsweise -NR5R6;
    R2, R3 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend Methyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl;
    R4 ausgewählt ist aus H; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend Methyl und Ethyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl einschließend Ethylpropionat; gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyloxy einschließend Aminopropionsäureethylester;
    R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl einschließend t-Butyl, 2-Cyanoethyl, 2-Cyanomethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl und 1-Methylpropyl;
    gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxy einschließend Methoxyethyl, z. B. 2-Methoxyethyl und 3,3-Diethoxy-propyl, 2,2-Diethoxy-ethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacyl einschließend Methylenphenylketon;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylcarboxy einschließend Propionsäure, Buttersäure;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylacylamino einschließend Ethyl-2-acetamid;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylamino einschließend 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaminocarbonyl einschließend 3-Propionamid;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, welches 4-Buttersäuremethylester einschließt;
    gegebenenfalls substituiertem fusioniertem Phenyl wie zum Beispiel Benzofuran-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, 1,1-Dioxobenzo[b]thiophen-6-yl;
    gegebenenfalls substituiertem Arylaminocarbonyl, z. B. 3-Hydroxamsäurephenyl, 3-(Aminocarbonyl)phenyl, 4-[N-(3-Aminopropionsäuremethylester)carbonyl]phenyl, 4-[N-(Aminoessigsäuremethylester)carbonyl]phenyl, 4-[N-(3-Aminopropionsäure)carbonyl]phenyl, 4-[N-(Aminoessigsäure)carbonyl]phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkylcarboxy einschließend 4-(Essigsäure)phenyl, 3-(3-Propionsäure)phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-C6-Alkylacyl, z. B. 4-(Essigsäuremethylester)phenyl, 4-(3-Propionsäuremethylester)phenyl, 3-(Essigsäuremethylester)phenyl, 3-(3-Propionsäuremethylester)phenyl;
    gegebenenfalls substituiertem Pyridin wie zum Beispiel Pyridin (z. B. 2-Pyridin, 3-Pyridin, 4-Pyridin), Methoxypyridin (z. B. 6-Methoxypyridin-3-yl), Chlorpyridin (z. B. 6-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorpyridin-3-yl, 2-Chlorpyridin-4-yl), Fluorpyridin (z. B. 2-Fluorpyridin-3-yl, 6-Fluorpyridin-3-yl), Cyanopyridin (z. B. 6-Cyanopyridin-3-yl), Acetamidpyridin (z. B. 6-Acetamidpyridin-3-yl), gegebenenfalls substituiertem fusioniertem Pyridin wie zum Beispiel Chinolin-3-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl;
    gegebenenfalls substituiertem C3-C8-Cycloalkyl einschließend gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl (z. B. 2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl, Cyclohexyl), Cyclopentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Indan-2-yl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylaryl einschließend Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl und 2-Hydroxy-2-phenylethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl-C3-C8-Cycloalkyl einschließend Cyclopropylmethyl;
    gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkylheterocycloalkyl einschließend Tetrahydofuranmethyl (z. B. Tetrahydrofuran-2-yl-methyl), 3-(Morpholin-4-yl)propyl-2-(morpholin-4-yl)ethyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 2-(Piperidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, 2-(1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)ethyl, (1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl, 3-(1-Pyrrolidin-2-on)propyl;
    oder alternativ R5 und R6, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten Ring oder aromatischen Ring bilden enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S, einschließend gegebenenfalls substituiertes Piperidin wie zum Beispiel Piperidin, Hydroxyethylpiperidin (z. B. 2-Hydroxyethylpiperidin-1-yl), Piperidincarboxylat (z. B. 3-Methylcarboxylatpiperidin-1-yl), gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidin, einschließend Pyrrolidin, Hydroxypyrrolidin (z. B. 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl), Piperazin (z. B. 4-Methylpiperazin-1-yl) und Morpholin (z. B. Morpholin-4-yl);
    R7 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; und NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkinyl; oder alternativ R10 und R11, welche zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Ring bilden enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S;
    X ausgewählt ist aus O und S;
  • Erfindungsgemäße Verbindungen schließen insbesondere diejenigen der Gruppe ein bestehend aus:
    Beispiel Nr. Name
    1 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzoesäure
    2 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzoesäure
    3 N-[2-(Benzylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    4 N-{4'-Methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    5 N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    6 N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    7 N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    8 N-[4'-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    9 N-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    10 N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    11 N-{4'-Methyl-2-[(4-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    12 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid
    13 N-[2-({4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    14 N-(2-Amino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    15 N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    16 N-(4'-Methyl-2-morpholin-4-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    17 N-[4'-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    18 Methyl-1-[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-3-carboxylat
    19 N-{2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    20 N-(4'-Methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    21 N-[2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    22 N-[2-(tert-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    23 N-{2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    24 N-{2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Beispiel Nr. Name
    25 N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    26 N-{2-[(4-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    27 N-{2-[(2-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    28 N-{2-[(2-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    29 N-{2-[(3-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    30 N-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    31 N-{4'-Methyl-2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    32 N-{4'-Methyl-2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    33 N-{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    34 N-[2-(Cyclohexylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    35 N-{4'-Methyl-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    36 N-{4'-Methyl-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    37 N-{2-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    38 N-[2-(1-Benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    39 N-{2-[(3-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    40 [4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]formamid
    41 Ethyl-N-({[2-(allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}carbonyl)beta-alaninat
    42 N-{4-Methyl-5-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazol-2-yl}acetamid
    43 N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    44 N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    45 N-{2-[(3,3-Diethoxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    46 N-{2-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    47 N-{4'-Methyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Beispiel Nr. Name
    48 N-{2-[(2-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    49 N-(4'-Methyl-2-{[3-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    50 N-(4'-Methyl-2-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    51 N-(4'-Methyl-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    52 N-{4'-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethylamino]-[4,5']-bithiazolyl-2'-yl}acetamid
    53 N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    54 N-(2-{[3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    55 N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin,
    56 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat
    57 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure,
    58 N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    59 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzamid
    60 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzolcarboximidsäure
    61 N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    62 N-[2-({3-[(Z)-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    63 N-[4'-Methyl-2-({4-[(pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    64 N-(2-{[2-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Beispiel Nr. Name
    65 N-(2-{[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    66 N-(2-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    67 N-[2-({3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    68 N-[2-({4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    69 N-(2-{[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    70 N-{2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    71 N-[4'-Methyl-2-({4-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    72 N-(5-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyridin-2-yl)acetamid
    73 N-[2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    74 N-(4'-Methyl-2-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    75 N-{4'-Methyl-2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    76 N-(4'-Methyl-2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    77 N-(2-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    78 N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    79 N-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    80 N-(2-{[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    81 N-(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
  • Beispiel Nr. Name
    82 N-{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    83 N-(2-{[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    84 N~3~-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninamid
    85 N-{4'-Methyl-2-[(2-methylprop-2-en-1-yl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    86 N-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    87 N-{2-[(6-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    88 N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    89 N-{2-[(6-Cyanopyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    90 N-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    91 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid
    92 N-{4'-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    93 N-{4'-Methyl-2-[(3-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    94 N-[4'-Methyl-2-(chinolin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    95 N-[4'-Methyl-2-(chinolin-5-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    96 N-[4'-Methyl-2-(chinolin-6-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    97 N-[2-(Cyclopentylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    98 N-[2-(Cyclopropylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    99 N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    100 N-{2-[(4-Hydroxybutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    101 N-(4'-Methyl-2-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    102 N-{4'-Methyl-2-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    103 N-{2-[(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    104 N-(2-{[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
  • Beispiel Nr. Name
    105 N-{2-[(Cyanomethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    106 N-[2-(Isobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    107 N-{2-[(2,2-Dimethylpropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    108 N-(2-{[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    109 N-(2-{[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    110 N-[2-(sec-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    111 N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    112 N-(4'-Methyl-2-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    113 N-[2-({3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    114 N-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    115 N-[2-(Cyclobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    116 N-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    117 N-(4'-Methyl-2-{[2-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    118 N-(4'-Methyl-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    119 N-(2-{[3-(1-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    120 Methyl-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat
    121 Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alaninat
    122 Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycinat
    123 Methyl-3-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionat
    Beispiel Nr. Name
    124 3-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure
    125 Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat,
    126 Methyl-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat
    127 N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff
    128 N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff
    129 N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff
    130 N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff
    131 N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}harnstoff
    132 N-[2-(Pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    133 (4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)essigsäure
    134 N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)beta-alanin
    135 N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycin
    136 3-(3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure
    N-{2-[(4-Ethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{4'-Methyl-2-[(4-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxalol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]propionamid,
    N-{2-[(4-{[(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxalol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propionamid,
    N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propionamid,
    N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}phenyl)acetamid,
    N-{2-[(4-Aminophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{2-[(2-Ethylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{4'-Methyl-2-[(2-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{2-[(4-Bromphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-(2-{[4-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid,
    N-{2-[(2,5-Dimethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-{2-[(3-Acetylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid,
    N-(2-{[4-(Dimethylamino)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
  • In einer besonderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen gemäß Formel (I) bereit ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    5 N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    7 N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    8 N-[4-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    16 N-(4'-Methyl-2-morpholin-4-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    17 N-[4'-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    18 Methyl-1-[2-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-3-carboxylat
    19 N-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    20 N-(4'-Methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    21 N-[2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    22 N-[2-(tert-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    23 N-{2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    24 N-{2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    31 N-{4-Methyl-2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    32 N-{4'-Methyl-2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    33 N-{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    34 N-[2-(Cyclohexylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    35 N-{4'-Methyl-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    36 N-{4'-Methyl-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    38 N-[2-(1-Benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    40 [4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]formamid
    42 N-{4-Methyl-5-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazol-2-yl}acetamid
    43 N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    44 N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    45 N-{2-[(3,3-Diethoxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    46 N-{2-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    47 N-{4'-Methyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    48 N-{2-[(2-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    55 N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin
    57 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure
    70 N-{2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    72 N-(5-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyridin-2-yl)acetamid
    73 N-[2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    74 N-(4'-Methyl-2-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    75 N-{4'-Methyl-2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    76 N-(4'-Methyl-2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    77 N-(2-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    78 N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    79 N-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    81 N-(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    82 N-{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    84 N~3~-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninamid
    89 N-{2-[(6-Cyanopyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    94 N-[4'-Methyl-2-(chinolin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    95 N-[4'-Methyl-2-(chinolin-5-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    96 N-[4'-Methyl-2-(chinolin-6-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    97 N-[2-(Cyclopentylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    98 N-[2-(Cyclopropylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    100 N-{2-[(4-Hydroxybutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    102 N-{4'-Methyl-2-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    103 N-{2-[(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    104 N-(2-{[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    105 N-{2-[(Cyanomethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    106 N-[2-(Isobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    107 N-{2-[(2,2-Dimethylpropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    108 N-(2-{[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    109 N-(2-{[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    110 N-[2-(sec-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    114 N-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    115 N-[2-(Cyclobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    116 N-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    125 Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat
    128 N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff
    129 N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    3 N-[2-(Benzylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    4 N-{4'-Methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    12 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid
    13 N-[2-({4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    25 N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    27 N-{2-[(2-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    29 N-{2-[(3-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    37 N-{2-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    39 N-{2-[(3-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    41 Ethyl-N-({[2-(allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}carbonyl)beta-alaninat,
    49 N-(4'-Methyl-2-{[3-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    50 N-(4'-Methyl-2-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    51 N-(4'-Methyl-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    52 N-{4'-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethylamino]-[4,5']-bithiazolyl-2'-yl}-acetamid
    53 N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    54 N-(2-{[3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    56 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat,
    58 N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    59 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzamid
    60 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzolcarboximidsäure,
    61 N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    62 N-[2-({3-[(Z)-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    63 N-[4'-Methyl-2-({4-[(pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    64 N-(2-{[2-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    65 N-(2-{[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    66 N-(2-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    67 N-[2-({3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    68 N-[2-({4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    71 N-[4'-Methyl-2-({4-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    80 N-(2-{[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    83 N-(2-{[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    85 N-{4'-Methyl-2-[(2-methylprop-2-en-1-yl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    86 N-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    88 N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    90 N-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    91 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid
    92 N-{4'-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    99 N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    101 N-(4'-Methyl-2-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    111 N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    112 N-(4'-Methyl-2-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    113 N-[2-({3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    117 N-(4'-Methyl-2-{[2-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    118 N-(4'-Methyl-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    119 N-(2-{[3-(1-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    120 Methyl-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat,
    121 Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)beta-alaninat,
    122 Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycinat,
    123 Methyl-3-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionat,
    124 3-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure,
    126 Methyl-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat,
    127 N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff,
    130 N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff,
    131 N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}harnstoff,
    133 (4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)essigsäure,
    134 N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alanin,
    135 N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycin,
    136 3-(3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure,
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Medikamente geeignet. Sie können für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorische Krankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, neurodegenerativen Krankheiten, bakteriellen oder viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen verwendet werden.
  • In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Autoimmunkrankheiten oder inflammatorischen Krankheiten wie zum Beispiel multipler Sklerose, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematosis, inflammatorischer Darmkrankheit, Lungenentzündung, Thrombose oder Gehirninfektion/-entzündung wie zum Beispiel Meningitis oder Enzephalitis geeignet.
  • In einer anderen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Krankheiten geeignet, welche multiple Sklerose, Alzheimersche Krankheit, Huntington-Chores, CNS-Trauma, Schlaganfall oder ischämische Zustände einschließen.
  • In noch einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten wie zum Beispiel Atherosklerose, Herz-Hypertrophie, Herzmyozyten-Dysfunktion, erhöhtem Blutdruck oder Vasokonstriktion geeignet.
  • In noch einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung und/oder Prophylaxe von chronischer obstruktiver Lungenkrankheit, anaphylaktischem Schock Fibrose, Psoriasis, allergischen Krankheiten, Asthma, Schlaganfall oder ischämischen Zuständen, Ischämie-Reperfusion, Plättchenaggregation/-aktivierung, Skelettmuskelatrophie/-hypertrophie, Leukozytenrekrutierung in Krebsgewebe, Angiogenese, Invasionsmetastase, insbesondere Melanom, Karposi-Sarkom, akuten und chronischen bakteriellen und viralen Infektionen, Sepsis, Transplantation, Transplantatabstoßung, Glomerulosklerose, Glomerulonephritis, progressiver renaler Fibrose, endothelialen und epithelialen Verletzungen in der Lunge oder im Allgemeinen Lungen-Atemwegsentzündungen geeignet.
  • Die Thiazolderivate, welche in dieser Erfindung beispielhaft dargestellt werden, können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden, wobei die folgenden allgemeinen Methoden und Verfahren verwendet werden. Es wird berücksichtigt, dass, wenn typische oder bevorzugte experimentelle Bedingungen (d. h. Reaktionstemperaturen, Zeit, Molmengen von Reagenzien, Lösungsmittel etc.) angegeben werden, andere experimentelle Bedingungen ebenso verwendet werden können, wenn es nicht anderweitig angegeben ist. Optimale Reaktionsbedingungen können mit den bestimmten verwendeten Recktanten oder Lösungsmitteln variieren, aber derartige Bedingungen können vom Fachmann bestimmt werden, wobei er Routineoptimierungsverfahren verwendet.
  • Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen:
  • Die neuen bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Derivate gemäß Formel (I) können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien durch mehrere synthetische Ansätze hergestellt werden, wobei sowohl Lösungenphasenchemie-Protokolle als auch Festphasenchemie-Protokolle verwendet werden (Pirrung et al., J. Comb. Chem. 2001, 3, 90-96). Beispiele von synthetischen Wegen für den werden beschrieben.
  • Die folgenden Abkürzungen beziehen sich jeweils auf die Definitionen unten: min (Minute), h (Stunde), g (Gramm),), MHz (Megahertz), ml (Milliliter), mmol (Millimol), mM (millimolar), RT (Raumtemperatur), ATP (Adenosintriphosphat), BSA (Rinder-Serumalbumin), CDI (N,N'-Carbonyldiimidazol), DCM (Dichlormethan), DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), DIEA (Diisopropylethylamin), DMSO (Dimethylsulfoxid), EDC (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid), HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie), InsIP (D-myo-Inositol-1-phosphat), mCPBA (n-Chlorperoxybenzoesäure), MS (Massenspektrometrie), NMR (Kernmagnetische Resonanz), PBS (Phosphatgepufferte Saline), PIs (Phosphoinositide), PI3Ks (Phosphoinositid-3-Kinasen), PI(3)P (Phosphatidylinositol-3-monophosphat), PI(3,4)P2 (Phosphatidylinositol-3,4-bisphosphat), PI(3,4,5)P3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat), PI(4)P (Phosphatidylinositol-4-phosphat), PI(4,5)P2) (Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat), PtdIns (Phosphatidylinositol), SPA (Scintillation Proximity Assay, Szintillationsannäherungstest), TEA (Triethylamin), THF (Tetrahydrofuran), TLC (Dünnschichtchromatographie), UV (Ultraviolett).
  • Ein synthetischer Ansatz (Schema 1 unten) besteht in Reagierenlassen von annähernd äquimolaren Mengen von α-Bromketon-Reaktanten (P1) mit einem Thioharnstoff, einem Dithiocarbamat oder einem Dithiocarbaminsäurealkyl-, -alkenyl- oder -alkinylester (P2) gemischt in einem Lösungsmittel, vorzugsweise polar wie zum Beispiel einem alkoholischem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel (I) hervorzubringen. Die Temperatur der Reaktion hängt von der Art von (P1) und (P2) ab und liegt zwischen –20°C und Reflux.
  • Schema 1
    Figure 00510001
  • Ein anderer synthetischer Ansatz, welcher in Schema 2 unten beschrieben ist, besteht in Reagierenlassen eines freien Aminderivats (P1a) mit einem Thioharnstoff oder ein Dithiocarbamat (P2) auf dieselbe Weise, was das korrespondierende bis-Thiazol oder Oxazol-Thiazol von Formel (Ia) hervorbringt.
  • Schema 2
    Figure 00520001
  • Derivat (Ia) kann weiter durch eine Gruppe -C(O)R4 substituiert werden, was zu einer Verbindung der Formel (I) führt, wobei Bedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Wenn die Gruppe -C(O)R4 eine Acylgruppe ist, wird das korrespondierende Acylchlorid zum Zwischenprodukt (Ia) in Anwesenheit einer Base, z. B. Pyridin, DIEA, TEA etc., hinzugegeben. Die korrespondierende Carboxylsäure kann ebenso in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie zum Beispiel DCC, EDC etc. hinzugegeben werden.
  • Eine Formylgruppe, d. h. -C(O)R4 = -C(O)H, kann durch Erwärmen des Zwischenproduktes (Ia) in Ameisensäure oder in einem beliebigem Alkylformiat mit oder ohne ein Ko-Lösungsmittel eingeführt werden. Ein substituierter Harnstoff wird durch Hinzugeben eines Isocyanats R8R9NC(O) zum Zwischenprodukt (Ia) in der Anwesenheit einer Base, z. B. DIEA, TEA etc., gebildet Das aufeinanderfolgende Hinzugeben von CDI und Ammoniak zu Zwischenprodukt (Ia) bringt eine Verbindung der Formel (I) mit -C(O)R4 = -C(O)NH2 hervor.
  • Andere -C(O)R4-Funktionalitäten können zu Zwischenprodukt (Ia) hinzugegeben werden, um eine Verbindung der Formel (I) wie oben in der Beschreibung definiert zu ergeben, wobei Reaktionsbedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Im Falle von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin R1 = NR5R6, d. h. der Formel (Ib), können dieselben Verfahren wie oben beschrieben verwendet werden, und wobei die Derivate der Formel (P2) Thioharnstoffe der Formel (P2a) sind (Schema 3 unten).
  • Schema 3
    Figure 00530001
  • Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (Ib) werden annähernd äquimolare Mengen des α-Bromketon-Recktanten (P1) und des N-substituierten Thioharnstoffs (P2a) als eine Lösung oder eine Suspension in einem Lösungsmittel gerührt, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel wie zum Beispiel einem alkoholischen Lösungsmittel. Wenn die Reagenzien (P1) oder (P2a) als Salz verwendet werden, wird ein Basenüberschuss, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin (etwa 3 Äquivalente), zur Reaktionsmischung hinzugegeben. Die Temperatur, welche für diese Reaktion gewählt wird, hängt von der Art von (P1) und (P2a) ab und variiert zwischen –20°C und Reflux.
  • Das gewünschte bis-Thiazol oder Oxazol-Thiazol der Formel (Ib) wird dann als HBr-Salz durch Filtration isoliert, falls es aus der Reaktionsmischung nach Kühlen oder durch Verdampfung der Lösungsmittel präzipitiert, um das rohe Produkt zu erhalten. Dieses rohe Produkt kann dann, wenn gewünscht, gereinigt werden, z. B. durch Kristallisieren oder durch chromatographische Standardverfahren. Wenn R5 und R6 einen Ring bilden, können dieselben Verfahren wie oben beschrieben verwendet werden.
  • Alternativ kann das HBr, welches während der Reaktion freigesetzt wird, durch Hinzugeben eines Basenüberschusses, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin (etwa 3 Äquivalente), zuerst neutralisiert werden. Das gewünschte bis-Thiazol oder Oxazol-Thiazol der Formel (Ib) wird dann durch Filtration isoliert, falls es aus der Reaktionsmischung nach Kühlen präzipitiert, und wird mit Wasser gewaschen, um das HBr-Salz der hinzugegebenen Base zu entfernen. Es kann ebenso durch Hinzugeben von Wasser präzipitiert werden und durch Filtration isoliert werden oder mit einem organischen Lösungsmittel wie zum Beispiel EtOAc oder DCM extrahiert werden. Das resultierende Rohprodukt kann dann, wenn gewünscht, z. B. durch Kristallisieren oder durch chromatographische Standardverfahren gereinigt werden.
  • Diese oben und in den Beispielen detailliert beschriebenen Reaktionsbedingungen können ebenso angewendet werden, wenn Verbindungen (P1a) als Ausgangsmaterial verwendet werden. In diesem Fall können Verbindungen der Formel (Ib) dann mit einem zusätzlichen Schritt für die Einführung der Gruppe -C(O)R4 wie oben in der Beschreibung definiert erhalten werden, wobei Bedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Wenn die Gruppe -C(O)R4 eine Acylgruppe ist, wird das korrespondierende Acylchlorid zum Zwischenprodukt (Ia), worin R1 = NR5R6 ist, in Anwesenheit einer Base, z. B. Pyridin, DIEA, TEA etc., hinzugegeben. Die korrespondierende Carboxylsäure kann ebenso in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie zum Beispiel DCC, EDC etc. hinzugegeben werden.
  • Eine Formylgruppe, d. h. -C(O)R4 = -C(O)H, kann durch Erwärmen des Zwischenproduktes (Ia) in Ameisensäure oder in einem beliebigem Alkylformiat mit oder ohne ein Ko-Lösungsmittel eingeführt werden. Ein substituierter Harnstoff wird durch Hinzugeben eines Isocyanats R8R9NC(O) zum Zwischenprodukt (Ia), worin R1 = NR5R6 ist, in Anwesenheit einer Base, z. B. DIEA, TEA etc., gebildet. Das aufeinanderfolgende Hinzugeben von CDI und Ammoniak zu Zwischenprodukt (Ia), worin R1 = NR5R6 ist, bringt eine Verbindung der Formel (Ib) mit -C(O)R4 =-C(O)NH2 hervor.
  • Andere -C(O)R4-Funktionalitäten können zu Zwischenprodukt (Ia), worin R1 = NR5R6 ist, hinzugegeben werden, um eine Verbindung der Formel (Ib) wie oben in der Beschreibung definiert zu ergeben, wobei Reaktionsbedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Thioharnstoffe (P2a), welche im Syntheseschema 3 oben verwendet werden, sind entweder aus verschiedenen Quellen kommerziell verfügbar oder werden synthetisiert, wobei Bedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekann sind.
  • Zum Beispiel können Thioharnstoffe (P2a) durch Koppeln eines Salzes eines Amins NHR5R6, vorzugsweise eines HCl-Salzes, mit Kaliumthiocyanat erhalten werden, welche in Äquimolarität in THF unter Reflux verwendet werden (Herr et al., J. Synthesis, 2000, 1569-1574) wie in Schema 4 unten, Weg A, gezeigt wird.
  • Schema 4
    Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Das Amin NHR5R6 kann zuerst mit Ethoxycarbonylisothiocyanat aktiviert werden, was ein Ethoxycarbonylthioharnstoff-Zwischenprodukt wie oben in Schema 4, Weg B dargestellt hervorbringt (Hartmann et al., Prakt. Chem. 1973, 315, 144-148). Nach Entschützung unter sauren Bedingungen, z. B. konzentrierter HCl, wird der gewünschte Thioharnstoff (P2a) freigesetzt. Das Amin NHR5R6 kann ebenso mit Benzoylisothiocyanat aktiviert werden, welches durch Hinzugeben von Benzoylchlorid zu Ammoniumthiocyanat erhalten wird, was ein Benzoylthioharnstoff-Zwischenprodukt wie oben in Schema 4, Weg C gezeigt ergibt (Rasmussen et al., Synthesis, 1988, 456-459). Nach Entschützung unter basischen Bedingungen, z. B. NaOH, wird der gewünschte Thioharnstoff (P2a) freigesetzt. Alternativ kann man das Amin NHR5R6 mit Thiophogen reagieren lassen, gefolgt von Hinzugeben von Ammoniak, wie oben in Schema 4, Weg D gezeigt (Wilson et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 915-918; Feldman et al, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 875). Wenn die obige Reihe von synthetischen Verfahren nicht anwendbar ist, um einen N- substituierten Thioharnstoff (P2a) zu erhalten, sollten geeignete Herstellungsverfahren verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Das Amin NHR5R6, welches in Syntheseschema 4 oben verwendet wird, ist entweder aus verschiedenen Quellen kommerziell verfügbar oder wird synthetisiert, wie es unten in den Beispielen detailliert dargestellt wird, wobei Bedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Thioharnstoffe (P2a), welche unter Bedingungen, welche in den Wegen A, B, C und D beschrieben sind, oder durch ein beliebiges anderes Verfahren, welches in der Literatur angegeben ist, synthetisiert werden, werden entweder direkt in der Synthese von bis-Thiazol oder Oxazol-Thiazol von Formel (I) verwendet oder wenn gewünscht zuerst gereinigt, z. B. durch Kristallisieren oder durch chromatographische Standardverfahren.
  • Erfindungsgemäße bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Derivate gemäß Formel (I), wobei R1 SO2R7 ist, d. h. Verbindungen der Formel (Ic), können durch mehrere synthetische Ansätze erhalten werden. Ein Beispiel von einem derartigen Verfahren wird nachstehend beschrieben.
  • Erfindungsgemäße bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Derivate gemäß Formel (I), wobei R1 SO2R7 ist, d. h. Verbindungen der Formel (Ic), und wobei R7 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C2-C6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem -Alkinyl können durch die Oxidation des korrespondieren Alkyls, Alkenyls oder Alkinylschwefels (P3) wie unten auf Schema 5 unten gezeigt erhalten werden.
  • Schema 5
    Figure 00590001
  • Oxidative Mittel, welche in dieser Transformation verwendet werden, können aus m-Chlorperoxybenzoesäure mCPBA, (Alvarez-Ibarra et al., Heterocycles 1991, 32, 2127-2137), KMnO4 (Konno et al, Yakugaku 1990, 110, 105-114), H2O2 (Fukatsu et al, Heterocycles, 1989, 29, 1517-1528) und beliebigen anderen oxidativen Mittel ausgewählt werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Die Oxidationsreaktion kann ebenso mit dem freien Amin (P3a) durchgeführt werden, um zum korrespondierenden bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Zwischenprodukt (Id) zu kommen, welches weiter durch eine Gruppe -C(O)R4 in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ic) substituiert werden kann, wobei Bedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Wenn -C(O)R4 eine Acylgruppe ist, wird das korrespondierende Acylchlorid zum Zwischenprodukt (Id) in Anwesenheit einer Base hinzugegeben, z. B. Pyridin, DIEA, TEA etc. Die korrespondierende Carboxylsäure kann ebenso in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie zum Beispiel DCC, EDC etc. hinzugegeben werden.
  • Eine Formylgruppe -C(O)R4 = -C(O)H kann durch Erwärmen des Zwischenprodukts (Id) in Ameisensäure oder in einem beliebigen Alkylformiat mit oder ohne ein Ko-Lösungsmittel eingeführt werden. Ein substituierter Harnstoff wird durch Hinzugeben eines Isocyanats R8R9NC(O) zu Zwischenprodukt (Id) in Anwesenheit einer Base gebildet, z. B. DIEA, TEA etc. Das aufeinanderfolgende Hinzugeben von CDI und Ammoniak zu Zwischenprodukt (Id) bringt eine erfindungsgemäße Verbindung von Formel (Ic) mit -C(O)R4 = -C(O)NH2 hervor.
  • Andere -C(O)R4-Funktionalitäten können zu Zwischenprodukt (Id) hinzugegeben werden, um eine Verbindung der Formel (Ic) wie oben in der Beschreibung definiert zu ergeben, wobei Reaktionsbedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • Erfindungsgemäße bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Derivate gemäß Formel (I), wobei R1 -SO2NR10R11 ist, d. h. Verbindungen der Formel (Ie), können in zwei Schritten erhalten werden, wobei von einem oxidativen Chlorierungsschritt mit Cl2 für die Transformation eines Schwefelsderivats (P4) ins korrespondierende Sulfonylchlorid (P6) ausgegangen wird, wie in Schema 6 unten gezeigt.
  • Der zweite Schritt ist das Hinzugeben eines geeigneten Amins HNR10R11 zum Sulfonylchlorid (P6) in Anwesenheit einer Base, z. B. DIEA, TEA, Pyridin etc, wobei das erfindungsgemäße Sulfonamidderivate gemäß Formel (Ie) hervorgebracht wird, wie in Schema 6 unten gezeigt. Wenn R10 und R11 einen Ring bilden, kann dasselbe Verfahren wie oben beschrieben verwendet werden.
  • Schema 6
    Figure 00610001
  • Der oxidative Chlorierungsschritt kann durch ein Zweischrittverfahren ersetzt werden, welches die Oxidierung eines Schwefels (P4) in die korrespondierende Sulfonsäure (P5) involviert (Mazzone et al. II Farmaco Ed. Sc. 1980, 36, 181-196), gefolgt von seiner Chlorierung in ein Sulfonylchlorid (P6).
  • Verschiedene Chlorierungsreagenzien können verwendet werden, wie zum Beispiel PCl5, POCl3 oder SOCl2 (Chanet al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2301-2316; Kropf et al., J. Chem. Eng. Data 1988, 33, 537-538; El-Maghraby et al., Indian Journal of Chemistry, Abschnitt B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1981, 20B, 256-257).
  • Verfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten von Verbindungen der Formel (I).
  • Die Zwischenprodukte (P3) und (P4) werden durch die Reaktion von annähernd äquimolaren Mengen des α-Bromketons (P1) mit Ammoniumdithiocarbamat (P2b) oder Dithiocarbaminsäurealkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylester (P2c) wie unten in Schema 7 unten gezeigt erhalten.
  • Schema 7
    Figure 00620001
  • Die Mischung wird als eine Suspension oder Lösung in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem alkoholischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur gerührt, welche von der Art von (P1), (P2b) und (P2c) (Pattan et al., J. Indian Drugs 2002, 429-433) abhängig ist. Das gewünschte bis-Thiazol oder Oxazol-Thiazol von Formel (P3) bzw. (P4) wird durch Filtration isoliert, falls es aus der Reaktionsmischung nach Kühlen oder durch Verdampfung der Lösungsmittel präzipitiert, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses Rohprodukt kann, wenn gewünscht, z. B. durch Kristallisieren oder durch chromatographische Standardverfahren gereinigt werden.
  • Verbindung (P3) kann ebenso durch direkte Alkylierung von (P4) mit R7Hal- (wobei Hal eine beliebige Abgangsgruppe wie Halogenid ist (z. B. Cl, Br, I), Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppen (z. B. Tosyloxygruppe) in Anwesenheit einer Base erhalten werden, z. B. Mel oder ein beliebiges anderes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylsulfonyloxyalkyl oder -aryl in Anwesenheit von NaOH (Nair et al., J. Org Chem. 1975, 40, 1348-1349).
  • Ammoniumdithiocarbamat (P2b) kann durch Hinzugeben von Ammoniak zu einer Kohlenstoffdisulfidlösung in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel THF erhalten werden, wie in Schema 8 unten gezeigt. Es kann weiter in (P2c) transformiert werden, wobei R7Hal verwendet wird, z. B. Dimethylsulfat (Brandsma et al., Synthesis 1985, 948-949).
  • Schema 8
    Figure 00630001
  • α-Bromketon (P1) kann in zwei Schritten aus substituiertem 5-Acetyl-2-aminothiazol (P5) wie in Schema 9 unten gezeigt erhalten werden.
  • Schema 9
    Figure 00630002
  • Funktionalisierung des primären Amins in (P5) mit einer Gruppe -C(O)R4 wie oben in der Beschreibung definiert kann zuerst durchgeführt werden, wobei Bedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind, um (P6) hervorzubringen.
  • Wenn -C(O)R4 eine Acylgruppe ist, wird das korrespondierende Acylchlorid zu (P5) in Anwesenheit einer Base hinzugegeben, z. B. Pyridin, DIEA, TEA etc. Die korrespondierende Carboxylsäure kann ebenso in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie zum Beispiel DCC, EDC etc. hinzugegeben werden.
  • Eine Formylgruppe -C(O)R4 = -C(O)H kann durch Erwärmen von (P5) in Ameisensäure oder in einem beliebigen Alkylformiat mit oder ohne ein Ko-Lösungsmittel eingeführt werden. Ein substituierter Harnstoff wird durch Hinzugeben eines Isocyanats R8R9NC(O) zu Zwischenprodukt (P5) in Anwesenheit einer Base gebildet, z. B. DIEA, TEA etc. Das aufeinanderfolgende Hinzugeben von CDI und Ammoniak zu Zwischenprodukt (P5) bringt eine erfindungsgemäße Verbindung von Formel (P6) mit -C(O)R4 = -C(O)NH2 hervor.
  • Andere -C(O)R4-Funktionalitäten können zu Zwischenprodukt (P5) hinzugegeben werden, um ein Zwischenprodukt der Formel (P6) wie oben in der Beschreibung definiert zu ergeben, wobei Reaktionsbedingungen verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Diesem Schritt folgt dann eine α-Bromierung der 5-Acetylgruppe, um Zwischenprodukt (P1) hervorzubringen. Diese zwei Schritte können in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden, wobei zuerst die Bromierung von Zwischenprodukt (P5) in Anwesenheit des ungeschützten primären Amins durchgeführt wird, was ein Zwischenprodukt (P1a) hervorbringt, und dann die Einführung der -C(O)R4-Gruppe wie oben in der Beschreibung definiert, wobei Bedingungen verwenden werden, welche dem Fachmann bekannt sind, um ein Zwischenprodukt (P1) hervorzubringen.
  • In beiden synthetischen Wegen können verschiedene Bromierungsmittel verwendet werden, wie zum Beispiel Br2 (Bhatti et al., Indian J. Heterocyclic Chem. 2000, 10, 81-84) in der optionalen Anwesenheit von HBr (Lipinski et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2154-2163), NBS (Sayed et al., Heteroatom Chemistry 1999, 10, 385-390).
  • Zwischenprodukte gemäß Formel (P5) sind entweder kommerziell aus verschiedenen Quellen verfügbar oder können durch mehrere synthetische Ansätze erhalten werden, wobei sowohl Lösungenphasenchemie-Protokolle als auch Festphasenchemie-Protokolle verwendet werden (Kodomari et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1717-1720).
  • Ein Beispiel eines synthetischen Ansatzes zum Gewinnen von Zwischenprodukt (P5) wird in Schema 10 nachstehend erläutert.
  • Schema 10
    Figure 00650001
  • Ein substituiertes bi-Keton (P7) wird halogeniert, wobei zum Beispiel Br2 für eine Bromierung oder Thionylchlorid für eine Chlorierung verwendet wird, was ein Zwischenprodukt (P8) hervorbringt. "Hal" in Zwischenprodukt (P8) kann ebenfalls eine Tosyloxygruppe sein, welche mit geeigneten Reagenzien wie zum Beispiel Hydroxy(tosyloxy)iodbenzol eingeführt wird. Zwischenprodukt (P8) wird dann zu einer Lösung von Thioharnstoff oder Harnstoff in einem geeigneten Lösungsmittel hinzugegeben, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel, z. B. EtOH, um zu einem Zwischenprodukt (P5) zu führen.
  • Die spezifischen Reaktionsbedingungen, Temperatur, Zeit etc, hängen von der Art von X und den Substituenten R2 und R3 ab, gemäß der Literatur und wie es unten in den Beispielen detailliert dargestellt wird (Sayed et al., 1999, oben; Dahiya et al., Indian J. Chem. 1986, 25 B, 966; Lipinski et al., J. Org Chem. 1984, 49, 566-570; WO95/01979 ; EP0117082 ; JP11209284 ; Öhler et al., Chem. Ber. 1985, 118, 4099-4130).
  • Zwischenprodukt (P6) kann direkt aus der Reaktion von (P8) mit dem geeigneten Thioharnstoff oder Harnstoff (P9) erhalten werden, welcher mit einer -C(O)R4-Gruppe substituiert ist, wie sie oben in der Beschreibung definiert wurde. Thioharnstoff oder Harnstoff (P9) ist entweder kommerziell verfügbar oder wird durch Funktionalisierung von Harnstoff H2NC(O)NH2 oder Thioharnstoff H2NC(S)NH2 mit -C(O)R4 wie oben in der Beschreibung definiert erhalten, wobei Bedingungen verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Wenn R3 = H, wird P7a in einem Schritt als Natriumsalz durch die Kondensierung eines Methylketons mit Ethylformiat wie in Schema 11 unten beschrieben hergestellt. Es wird dann direkt bromiert, gemäß der Literatur und wie unten in den Beispielen detailliert dargestellt wird (Lipinski et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 566-570), was Zwischenprodukt P8a hervorbringt.
  • Schema 11
    Figure 00660001
  • Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren können Verbindungen der Formel (I) in alternative Verbindungen der Formel (I) konvertiert werden, wobei geeignete Umwandlungstechniken verwendet sind, welche einem Fachmann gut bekannt sind.
  • Wenn die obige Reihe von allgemeinen synthetischen Verfahren nicht anwendbar ist, um Verbindungen gemäß Formel (I) und/oder notwendige Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, sollten geeignete Herstellungsverfahren verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Im Allgemeinen hängen die Synthesewege für eine beliebige einzelne Verbindung der Formel (I) von den spezifischen Substituenten von jedem Molekül und der leichten Verfügbarkeit von notwendigen Zwischenprodukten ab; auch derartige Faktoren werden durch Fachleute berücksichtigt. Für alle Schutz- und Entschützungsverfahren siehe Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups [Schutzgruppen]", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 und, Theodors W. Greene und Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis [Schutzgruppen in der Organischen Synthese)", Wiley Interscience, 3. Auflage 1999.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisieren durch Verdunstung eines geeigneten Lösungsmittels isoliert werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I), welche ein basisches Zentrum enthalten, können auf konventionelle Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure behandelt werden, entweder unvermischt oder in einer geeigneten Lösung, und das resultierende Salz kann entweder durch Filtration oder durch Verdunstung der Reaktionslösungsmittel unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze können auf analoge Weise durch Behandeln einer Lösung von einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Typen von Salzen können gebildet oder umgewandelt werden, wobei Ionenaustauschharz-Techniken verwendet werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Pharmazeutika verwendet werden, werden sie typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Daher liegen pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünner oder Füllstoffe umfassen; ebenso innerhalb des erfindungsgemäßen Umfangs. Ein Fachmann kennt eine ganze Vielzahl von derartigen Träger-, Verdünner- oder Füllstoffverbindungen, welche geeignet sind, eine pharmazeutische Zusammensetzung zu formulieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem konventionell verwendeten Hilfsstoff, Träger, Verdünner oder Füllstoff können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und können in einer derartigen Form als Feststoffe verwendet werden, wie zum Beispiel Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten wie zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder Kapseln gefüllt mit der Flüssigkeit zur oralen Verwendung oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für parenterale (einschließend subkutane Verwendung). Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen davon können Bestandteile in konventionellen Anteilen umfassen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, und derartige Einheitsdosierungsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge vom aktiven Bestandteil in Übereinstimmung mit dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich, welcher verwendet werden soll enthalten.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Thiazolderivate dieser Erfindung enthalten, können auf eine Weise hergestellt werden, welche in der Pharmazie gut bekannt ist, und umfassen wenigstens eine aktive Verbindung. Generell werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die Menge der Verbindung, die tatsächlich verabreicht wird, wird typischerweise durch einen Arzt im Licht der relevanten Umstände bestimmt, welche den Krankheitszustand, welcher behandelt werden soll, den gewählte Verabreichungsweg, die tatsächlich verabreichte Verbindung, das Alter, Gewicht und das Ansprechen des einzelnen Patienten, die Schwere der Symptome des Patienten und Entsprechendes einschließen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch eine Anzahl von Wege verabreicht werden, welche oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal einschließen. Die Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können die Form von Füllflüssigkeitslösungen oder -suspensionen oder Füllpulver annehmen. Allgemeiner jedoch werden die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen bereitgestellt, um eine genaue. Dosierung zu erleichtern. Der Begriff "Einheitsdosierungsformen" bezieht sich auf diskrete physikalische Einheiten, welche als einheitliche Dosierungen für Menschen und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge von aktivem Material enthält, welche berechnet wird, um assoziiert mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung zu bewirken. Typische Einheitsdosierungsformen schließen vorbereitete gefüllte und abgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder Pillen, Tabletten, Kapseln oder das Entsprechende im Falle von festen Zusammensetzungen ein. In derartigen Zusammensetzungen ist das Thiazolderivat normalerweise ein geringerer Bestandteil (von etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-% oder vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-%), wobei der Rest aus verschiedenen Vehikeln oder Trägern und Verarbeitungshilfen besteht, welche zur Herstellung der gewünschten Dosierungsform nützlich sind.
  • Flüssige Formen, welche zur oralen Verabreichung geeignet sind, können ein geeignetes wässriges oder nichtwässriges Vehikel mit Puffern, Suspendier- und Dispensiermitteln, Farbstoffen, Geschmack und das Entsprechende einschließen.
  • Feste Formen können zum Beispiel einen beliebigen von den folgenden Bestandteilen oder Verbindungen einer ähnlichen Natur einschließen: einen Binder wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; einen Träger wie zum Beispiel Stärke oder Lactose, ein Aufschlussmittel wie zum Beispiel Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Schmiermittel wie zum Beispiel Magnesiumstearat; ein Gleitmittel wie zum Beispiel kolloidales Siliziumdioxid; ein Süßmittel wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin, oder ein Geschmacksmittel wie zum Beispiel Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangengeschmack.
  • Injizierbare Zusammensetzungen basieren typischerweise auf injizierbarer steriler Saline oder Phosphat-gepufferter Saline oder anderen injizierbaren Trägern, welche im Stand der Technik bekannt sind. Wie oben erwähnt, sind die bis-Thiazolderivate von Formel (I) in derartigen Zusammensetzungen typischerweise ein geringerer Bestandteil häufig zwischen 0,05 bis 10 Gew.-%, wobei der Rest aus dem injizierbaren Träger und dem Entsprechenden besteht.
  • Die obigen beschriebenen Bestandteile für oral verabreichte oder injizierbare Zusammensetzungen sind lediglich repräsentativ. Weitere Materialien als auch verarbeitende Techniken und das Entsprechende sind in Teil 5 von Remington's Pharmaceutical Sciences [Remington, Pharmazeutische Wissenschaft], 20. Auflage, 2000, Marck Publishing Society, Esston, Pennsylvania, dargestellt, welches hierin durch Referenz eingeschlossen wird.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ebenso in Depotformen oder in Verabreichungsystemen für Depotwirkstoffe verabreicht werden. Eine Beschreibung von repräsentativen Depotmaterialien kann ebenso in den eingeschlossenen Materialien in Remington's Pharmaceutical Sciences [Remington, Pharmazeutische Wissenschaft] gefunden werden.
  • Im Folgen wird die vorliegende Erfindung mittels einiger Beispiele erläutert, welche nicht als den erfindungsgemäßen Umfang beschränkend ausgelegt werden sollen.
  • Beispiele:
  • Das folgende kommerziell verfügbare Zwischenprodukt wurde verwendet:
    5-Acetyl-2-amino-4-methylthiazol und 2,4-Pentandion wurden aus einer kommerziellen Quelle verwendet.
  • Die kommerziellen Amine, welche als Ausgangsmaterial für die Thioharnstoffsynthese verwendet wurden, sind wie folgt:
    4-Aminobenzamid, {4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amin, Morpholin, 1-Methylpiperazin, Ethylpiperidin-3-carboxylat, 2-Piperidin-4-ylethanol, Pyrrolidin, Pyrrolidin-3-ol, 6-Methoxypyridin-3-amin, 6-Chlorpyridin-3-amin, beta-Alanin, 3-Amino-2-fluoropyridin, N-(2-Cyanoethyl)amin, 1-Amino-3,3-diethoxypropane, Aminoacetaldehyddiethylacetal, 2-Aminoacetophenon, 3-Amino-2-chlorpyridin, 5-(3-Aminophenyl)oxazol, 5-(3-Aminophenyl)tetrazol, Methyl-3-aminobutyrat, Hydrochloridsalz, 3-Aminobenzyldehydethylenacetal, (4-Aminophenyl)essigsäure, N-(4-Aminobenzoyl)-beta-Alanin, N-(4-Aminobenzoyl)glycin, 3-(3-Aminophenyl)propionsäure, 3-(4-Aminophenyl)propionsäure, (3-Aminophenyl)essigsäure, 4-Amino-N-pyridin-2-ylbenzolsulfonamid, 2-(2-Aminophenyl)ethanol, (3-Aminophenyl)methanol, 2-(4-Aminophenyl)ethanol, 2-[(3-Aminophenyl)sulfonyl]ethanol, Hydrochloridsalz, 4-Amino-N,N-Dimethylbenzolsulfonamid, 3-Aminobenzolsulfonamid, 2-Chlorpyridin-4-amin, 4-Amino-N-methylbenzolsulfonamid, N-(5-Aminopyridin-1-yl)acetamid, 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-amin, [2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amin, (2-Pyrrolidin-1-ylethyl)amin, 1-(3-Isopropyl)pyrrolidin-2-on, N-(2-Aminoethyl)acetamid, N,N-Dimethylethan-1,2-diamin, 2-Aminoethanol, 4-(2-Aminoethyl)phenol, N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin, 3-Aminopropan-1-ol, [3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl}amin, beta-Alaninamid, Hydrochlorid Salz, (2-Methylprop-2-en-1-yl)amin, 2-Aminophenol, 3-Aminophenol, 6-Fluorpyridin-3-amin, 2-Fluorpyridin-3-amin, 5-Aminopyridin-2-carbonitril, (3-Methoxyphenyl)amin, (4-Chlorphenyl)amin, 3-Aminobenzamid, (2-Nitrophenyl)amin, Chinolin-3-amin, Chinolin-5-amin, Chinolin-6-amin, Cyclopentanamin, Cyclopropanamin, (Pyridin-3-ylmethyl)amin, 4-Aminobutan-1-ol, [3-(Methylsulfonyl)phenyl]amin, Hydrochloridsalz, 3-Aminopropannitril, (3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)amin, (1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amin, [(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amin, Aminoacetonitril, 2-Methylpropan-1-amin, (2,2-Dimethylpropyl)amin, cis-(2-Aminocyclohexyl)methanol, Hydrochloridsalz, trans-(2-Aminocyclohexyl)methanol, Hydrochloridsalz, sek.-Butylamin, Pyridin-4-ylmethyl)amin, [4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amin, 3-Amino-N-butylbenzolsulfonamid, (Cyclopropylmethyl)amin, Cyclobutanamin, 2,3-Dihydro-1H-Inden-2-ylamin, [2-(Methylsulfonyl)phenyl]amin, Hydrochloridsalz, [2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl]amin, 1-(3-Aminophenyl)ethanol, Methyl-4-aminobutyrat.
  • Ein kommerzieller Thioharnstoff wird wie folgt in den unten offenbarten Beispielen verwendet:
    3-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzoesäure, 4-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzoesäure, N-Benzylthioharnstoff, N-(2-Phenylethyl)thioharnstoff, Piperidin-1-carbothioamide, N-Allylthioharnstoff, N-Pyridin-3-ylthioharnstoff, N-Pyridin-2-ylthioharnstoff, N-(4-Methoxyphenyl)thioharnstoff, N-(4-Hydroxyphenyl)thioharnstoff, N-(4-Nitrophenyl)thioharnstoff, N-(4-Cyanophenyl)thioharnstoff, N-(4-Chlorphenyl)thioharnstoff, N-(2-Chlorphenyl)thioharnstoff, N-(2-Methoxyphenyl)thioharnstoff, N-(3-Chlorphenyl)thioharnstoff, N-(3-Hydroxyphenyl)thioharnstoff, N-(2-Morpholin-4-ylethyl)thioharnstoff, N-(2-Piperidin-1-ylethyl)thioharnstoff, N-(2-Methoxyethyl)thioharnstoff, N-Cyclohexylthioharnstoff, N-(3-Morpholin-4-ylpropyl)thioharnstoff, N-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)thioharnstoff, N-1-Benzofuran-5-ylthioharnstoff, N-1-Benzofuran-5-ylthioharnstoff, N-(4-Cyanophenyl)thioharnstoff, N-(3-Nitrophenyl)thioharnstoff, N-Allylthioharnstoff, N-Pyridin-3-ylthioharnstoff, Piperidin-1-carbothioamide, N-Phenylthioharnstoff, N-(4-Hydroxyphenyl)thioharnstoff, N-Pyridin-3-ylthioharnstoff.
  • Die HPLC-, NMR- und MS-Daten, welche in den unten beschrieben Beispielen bereitgestellt werden, werden wie gefolgt erhalten: HPLC: Säule Waters Symmetry C8 50 × 4,6 mm, Bedingungen: MeCN/H2O, 5 bis 100 % (8 min), max. Darstellung 230-400 nm; Massenspektren: PE-SCIEX API 150 EX (APCI und ESI), LC/MS-Spektren: Waters ZMD (ES); 1H-NMR: Bruker DPX-300 MHz.
  • Die präparativen HPLC-Reinigungen werden mit HPLC-System Waters Prep IC 4000 durchgeführt, welches mit Säulen PrepNova-Pak®HR C186 μm 60 Å, 40 × 30 mm (bis zu 100 mg) oder mit XTerra® Prep MS C8, 10 m, 50 × 300 mm (bis zu 1 g) ausgerüstet sind. Alle Reinigungen werden mit einem Gradienten von MeCN/H2O 0,09 % TFA durchgeführt. Die halbpräparative Umkehrphasen-HPLC wird mit dem Biotage Parallex-Flex-System durchgeführt, welches mit Säulen SupelcosilTM ABZ+Plus (25 cm × 21,2 mm, 12 μm); UV-Detektion bei 254 nm und 220 nm; Fluss 20 mL/min (bis zu 50 mg) ausgerüstet ist. TLC-Analyse wird auf Merck Precoated-60F254-Platten durchgeführt. Reinigungen durch Flash-Chromatographie werden auf SiO2-Trägern durchgeführt, wobei Cyclohexan/EtOAc- oder DCM/MeOH-Mischungen als Eluationsmittel verwendet werden.
  • Die Mikrowellenchemie wird auf einem Einzelmodus-Mikrowellenreaktor EmrysTM Optimiser von Personal Chemistry durchgeführt.
  • Zwischenprodukt 1: Herstellung von N-(5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt (P1), wobei R2 H ist, R3 und R4 Methyl sind und X S ist).
  • Figure 00730001
    Zwischenprodukt 1:
  • Schritt I: N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (Zwischenprodukt (P6), wobei R2 H ist, R3 und R4 Methyl ist und X S ist)
  • 5-Acetyl-2-amino-4-methylthiazol (P5) (12,35 g, 79 mmol) wird in einer 3:2 Mischung von THF/DCM (150 mL) suspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und Pyridin (16 mL) wird hinzugegeben, gefolgt von tropfenweisem Hinzugeben von Acetylchlorid (8,43 mL, 119 mmol, 1,5 Äq). Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Wenn die Acetylierung beendet ist, wird die Reaktion durch Hinzugeben von Wasser (70 mL) gequencht und mit EtOAc (100 mL) verdünnt. Die zwei Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird mit einer Portion 10 %iger Zitronensäurelösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und abgedampft. Die resultierende rohe Masse wird durch Kristallisieren in einer EtOAc/Cyclohexan-Mischung gereinigt, um N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (P6) als ein farbloses Pulver (13,13 g, 83,6 % Ausbeute) zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 12,44 (br s, 1H). M+(ESI): 197,3; M+(ESI): 199,3. HPLC Rt: 1,7 min (Reinheit: 99,7 %).
  • Schritt II: N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Hydrobromidsalz. (Zwischenprodukt 1)
  • Eine Lösung von Br2 (3,36 mL, 65,6 mmol) in 75 mL Dioxan wird tropfenweise zu einer Lösung von N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (P6), welches wie in Schritt 1 oben erhalten wird (10,40 g, 52,5 mmol), in 200 mL Dioxan hinzugegeben. Die resultierende Mischung wird für 19 Stunden bei 50°C gewärmt. Die Lösung verändert sich von dunkelrot zu beige und bleibt eine heterogene Mischung. Durch analytische HPLC werden nur 2,8 % Ausgangsmaterial detektiert. Die Suspension wird gefiltert, mit einer 1:2 EtOAc/Hexan-Mischung (50 mL) gewaschen und für 15 min luftgetrocknet, um Zwischenprodukt 1 als einen beigen Feststoff (11,2 g, 60 %) zu geben. Es wird in der bis-Thiazolsynthese als HBr-Salz verwendet oder als Ausgangssubstanz nach 5 min Behandlung mit Amberlyst A21 in einer DCM/MeOH Mischung. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,04 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 12,44 (br s, 1H). M+(ESI): 276; M+(ESI): 278. HPLC Rt: 2,2 min (Reinheit: 97,4 %).
  • Zwischenprodukt 2: Herstellung von 1-(2-Amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-bromethanon, Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt (P1a), wobei R2 H ist, R3 Methyl ist und X S ist)
  • Figure 00740001
    Zwischenprodukt 2
  • 5-Acetyl-2-amino-4-methylthiazol (P5) (1,0 g, 6,4 mmol) wird in 48 %iger HBr-Lösung in Wasser (20 mL, 6,4 mmol) suspendiert. Die Mischung wird auf 60°C erwärmt, und eine Lösung von Br2 (0,262 mL, 5,12 mmol, 0,8 Äq) in Dioxan (20 mL) wird tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wird bei 60°C für 3 Stunden gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch IC/MS verfolgt. Wenn sie beendet ist, werden die Lösungsmittel verdampft, und das Wasser wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der resultierende Feststoff wird in einer Isopropanol/Et2O-Mischung umkristallisiert, was Zwischenprodukt 2 als farblosen Feststoff (890 mg, 74 % Ausbeute) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,46 (s, 3H), 4,50 (s, 3H), 6,90 (br s, 1H), 9,18 (br s, 2H). M–(ESI): 234,1; M+(ESI): 236,1.
  • Zwischenprodukt 3: Herstellung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt (P1); wobei R2 H ist, R3 und R4 Methyl sind und X O ist).
  • Figure 00750001
    Zwischenprodukt 3
  • Schritt I: 3-Brom-2,4-pentandion (Zwischenprodukt (P8), wobei R2 H ist, R3 Methyl ist und Hal Br ist)
  • Eine Lösung von Brom (55,9 g, 0,35 mol, 18 mL) in CCl4 (135 mL) wird über 80 min zu einer biphasischen Lösung von 2,4-Pentandion (P7) (35 g, 0,35 mol, 36 mL) in einer 1:1 CCl4M/asser-Mischung (400 mL) hinzugegeben, wobei die Temperatur bei 3-4°C gehalten wird. 40 min nach dem Hinzugeben werden beide Schichten getrennt, und die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet. Verdampfung unter reduziertem Druck ergibt 3-Brom-2,4-pentandion (P8) als eine leicht gelbliche Flüssigkeit (54,01 g, 86%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,32 (s, 6H), 5,64 (s, 1H).
  • Schritt II: 1-(2-Amino-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanon (Zwischenprodukt (P5), wobei R2 H ist, R3 Methyl ist und X O ist).
  • 3-Brom-2,4-pentandion (P8) (26,66 g, 148,93 mmol) erhalten in Schritt I wie oben beschrieben wird in Aceton gelöst (87 mL). Diese Mischung wird zu einer Lösung von Harnstoff (22,36 g, 372 mmol, 2,5 Äq) in Wasser (20 mL) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wird erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten, und wird in 38 Mikrowellenröhrchen (jedes 3 ml) verteilt. Die Ampullen werden jeweils für 1200 s auf 100°C in dem Mikrowellenofen erwärmt. Alle Ampullen werden vereinigt, NaHCO3 ges. (100 ml) und EtOAc (100 ml) werden hinzugegeben, die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert (4 mal 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck abgedampft, um 1-(2-Amino-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanon (P5) als einen orangen Feststoff zu ergeben (12,09 g). Es wird weiter in MeOH umkristallisiert, was einen Feststoff hervorbringt (5,56 g, 27 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,51 (s, 2H).
  • Schritt III: N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)acetamid (Zwischenprodukt (P6), wobei R2 H ist, R3 und R4 Methyl ist und X O ist)
  • 1-(2-Amino-4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)ethanon (P5) erhalten in Schritt II wie oben beschrieben (12,55 g, 89,58 mmol, 1,00 Äq.) wird in Pyridin gelöst (300 ml). Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und Acetylchlorid (9,55 ml; 134,37 mmol; 1,50 Äq.) wird tropfenweise mit einer Rate hinzugegeben, derartig, dass die Temperatur 5 °C nicht überstieg. Die Mischung wird bei RT über Nacht gerührt. Eine HCl-Lösung (1,0 M, 250 mL) wird hinzugegeben, und das gewünschte Produkt wird mit EtOAc extrahiert (5 Mal, 100 mL). Die vereinigten organischen Schichten werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und abgedampft, was das N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)acetamid (P6) als beige/bräunlichen Feststoff hervorbringt (15,18 g, 93 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 11,64 (s, 1H).
  • Schritt IV: N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 3)
  • N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)acetamid (P6) erhalten in Schritt III oben (13,29 g, 72,95 mmol, 1,00 Äq.) wird in Eisessig (250 ml) gelöst, und 10 Tropfen 62%iger Bromwasserstoffsäure werden hinzugegeben. Zur resultierenden Lösung wird Brom (3,74 ml, 72,95 mmol, 1,00 Äq.) tropfenweise hinzugegeben, und die Mischung wird bei RT 2,5 h gerührt. Ein beiges Präzipitat wird gebildet. Es wird abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um zu Zwischenprodukt 3 als beigen Feststoff (14,89 g, 78 %) zu führen. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,14 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 11,78 (s, 1H). M+(ESI): 259,8; M+(ESI): 261,9. HPLC Rt: 1,3 min (Reinheit: 97,6 %).
  • Zwischenprodukt 4: Herstellung von N-[5-(2-Bromacetyl)thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt (P1), wobei R2 und R3 H sind, R4 Methyl ist und X S ist).
  • Figure 00770001
    Zwischenprodukt 4
  • Schritt I: Natriumacetoacetaldehyd (Zwischenprodukt (P7a) wobei R2 H ist)
  • Ethylformiat (5 g, 0,067 mol) wird langsam zu einer Lösung von NaOMe (3,64 g, 0,067 mol) in Diethylether (30 ml) und Aceton (5 mL) hinzugegeben. Die Mischung wird für 30 min gerührt. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, was Natriumacetoacetaldehyd (P7a) als einen weißen Feststoff (4,5 g, 61 %) hervorbringt.
  • Schritt II. 2-Bromacetoacetaldehyd (Zwischenprodukt (P8a) wobei R2 H ist)
  • Natriumacetoacetaldehyd (P7a) (4,5 g, 0,041 mol) erhalten in Schritt I wie oben beschrieben wird in DCM gelöst (45 mL). Die resultierende Lösung wird auf –78°C abgekühlt, und Brom (6,6 g, 0,041 mol) in DCM (3 mL) wird tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei –78 C für 24 h gerührt und wird bis auf RT erwärmt. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, was 2-Bromacetoacetaldehyd (P8a) als einen blassgelben Feststoff (5,4 g, 78 %) hervorbringt.
  • Schritt III: 1-(2-Amino-1,3-thiazol-5-yl)ethanon (Zwischenprodukt (P5), wobei R2 und R3 H sind und X S ist)
  • 2-Bromacetoacetaldehyd erhalten in Schritt II wie oben beschrieben (5 g, 0,03 Mol) wird in Ethanol (50 mL) gelöst. Thioharnstoff (2,76 g, 0,03 Mol) wird hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird für 24h bei RT und 3 h unter Reflux gerührt. Sie wird auf RT gekühlt, und der resultierende Feststoff wird durch Filtration isoliert, mit EtOH gewaschen und unter Vakuum getrocknet. 1-(2-Amino-1,3-thiozol-5-yl)ethanon (P5) wird als ein weißer Feststoff gewonnen (2,5 g, 40 %).
  • Schritt IV: N-(5-Acetyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (Zwischenprodukt (P6), wobei R2 und R3 H ist, R4 Methyl ist und X S ist)
  • 1-(2-Amino-1,3-thiazol-5-yl)ethanon erhalten in Schritt III wie oben beschrieben (2 g, 9,66 mmol) wird in einer Mischung von THF (15 mL) und DCM (10 mL) gelöst. Die resultierende Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Acetylchlorid (1,1 g, 14,4 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird bei RT über Nacht gerührt. Sie wird dann mit Wasser verdünnt (50 mL), mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 mL). Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und abgedampft, was N-(5-Acetyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (P6) als einen weißen Feststoff hervorbringt (2,1 g, 87 %).
  • Schritt V: N-[5-(2-Bromacetyl)thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 4)
  • N-(5-Acetyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid erhalten in Schritt IV wie oben beschrieben (1,5 g, 6 mmol) wird in Dioxan gelöst (50 mL). Brom (0,96 g, 6 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 24 h bei 60°C gewärmt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration isoliert und in Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, was Zwischenprodukt 4 als cremefarbenen Feststoff hervorbringt (1,2 g, 60 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,17 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 12,67 (br s, 1H). M+(ESI): 261,09; M+(ESI): 263,14. HPLC Rt: 1,79 min (Reinheit: 94,32 %).
  • Zwischenprodukt 5: Herstellung von N-[5-(2-Bromacetyl)-4-trifluormethylthiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt (P1), wobei R2 H ist, R3 CF3 ist und R4 Methyl ist und X S ist).
  • Figure 00790001
    Zwischenprodukt 5
  • Schritt I: 1-[2Amino-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-yl]ethanon (Zwischenprodukt (P5), wobei R2 H ist und R3 CF3 ist).
  • Hydroxy(tosyloxy)iodbenzol (3 g, 7,7 mmol) wird zu einer Lösung von 1,1,1-Trifluorpentan-2,4-dion (1 g, 6,4 mmol) in ACN (10 mL) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wird unter Reflux für 45 Minuten gewärmt, dann auf RT abgekühlt, und Thioharnstoff (0,59 g, 7,7 mmol) wird hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 4 Stunden gewärmt und dann über Nacht stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird konzentriert, und der Rückstand wird in Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, was 1-[2-Amino-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-yl]ethanon (P8) als weißen Feststoff (1,2 g, 79 %) hervorbringt.
  • Schritt II: N-[5-Acetyl-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-2-yl)acetamid (Zwischenprodukt (P6), wobei R2 H ist, R3 CF3 ist, R4 Methyl ist and X S ist)
  • 1-[2-Amino-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-yl]ethanon erhalten in Schritt I wie oben beschrieben (1 g, 5,7 mmol) wird in einer Mischung von THF (7,5 mL), DCM (7,5 mL) und Pyridin (1 g, 12,8 mmol) gelöst. Die resultierende Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und Acetylchlorid (0,6 g, 7,7 mmol) wird hinzugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt (10 mL) und mit DCM (3 × 25 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt N-[5-Acetyl-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-2-yl)acetamid wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet (1,1 g, 90 %).
  • Schritt III: 2-Acetylamino-4-(trifluormethyl)-5-bromacetylthiazol (Zwischenprodukt 5)
  • N-[5-Acetyl-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-2-yl)acetamid erhalten in Schritt II wie oben beschrieben (1 g, 4,2 mmol) wird in Dioxan gelöst (50 mL). Brom (0,67 g, 4,2 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 24 h bei 60°C gewärmt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert. Die erhaltene rohe Verbindung wird in Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert, was Zwischenprodukt 5 (0,8 g, 60 %) hervorbringt, welches mit bis-bromiertem Zwischenprodukt im Verhältnis 4:6 gemischt ist. Jedoch wird es als solches in den unten beschriebenen Reaktionen verwendet. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,22 (s, 3H), 2;38 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 13,08 (s, 1H). 19F-NMR (DMSO-d6) δ: –61,22. M–(ESI): 329,1; M+(ESI): 331,3. HPLC Rt: 2,90 min (Reinheit: 41,47 %).
  • Zwischenprodukt 6: Herstellung von Ethyl-2-(acetylamino)-5-(bromacetyl)-1,3-thiazol-4-carboxylat (Zwischenprodukt (P1), wobei R2 H ist, R3 COOEt ist und R4 Methyl ist und X S ist).
  • Figure 00800001
    Zwischenprodukt 6
  • Schritt I. Ethyl-5-acetyl-2-amino-1,3-thiazol-4-carboxylat (Zwischenprodukt (P5), wobei R2 H ist und R3 COOEt ist).
  • Dioxovalerat (2 g, 12,6 mmol) wird in CCl4 (20 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. SOCl2 (1,7 g, 17,7 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird bei RT für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert. Der resultierende Rückstand wird in absolutem Ethanol gelöst (20 mL). Thioharnstoff (1,4 g, 18,9 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 25 mL). Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel bringt Ethyl-5-acetyl-2-amino-1,3-thiazol-4-carboxylat als weißen Feststoff (0,8 g. 29 %) hervor. Es wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt II: Ethyl-5-acetyl-2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-carboxylat (Zwischenprodukt (P6) wobei R2 H ist, R3 COOEt ist R4 Methyl ist und X S ist).
  • Ethyl-5-acetyl-2-amino-1,3-thiazol-4-carboxylat erhalten in Schritt I wie oben beschrieben (0,8 g, 3,7 mmol) wird in einer Mischung aus THF (10 mL) und DCM (5 mL) und Pyridin (0,73 g, 9,3 mmol) gelöst. Die resultierende Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und Acetylchlorid (0,43 g, 5,6 mmol) wird hinzugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Sie wird mit Ethylacetat (25 mL) verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das resultierende Rohprodukt wird in Ethylacetat und Petrolether kristallisiert, was Ethyl-5-acetyl-2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-carboxylat als weißen Feststoff (0,6 g, 62 %) hervorbringt.
  • Schritt III: Ethyl-2-(acetylamino)-5-(bromacetyl)-1,3-thiazol-4-carboxylat (Zwischenprodukt 6)
  • Ethyl-5-acetyl-2-(acetylamino)-1,3-thiazol-4-carboxylat erhalten in Schritt II wie oben beschrieben (0,6 g, 2,3 mmol) wird in Dioxan gelöst (50 mL). Brom (0,37 g, 2,33 mol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird bei 60°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert. Die resultierende rohe Verbindung wird in einer Ethylacetat- und Petrolethermischung umkristallisiert, was Zwischenprodukt 6 als weißen Feststoff (0,7 g, 90 %) hervorbringt. Es ist mit 19 % bis-bromiertem Zwischenprodukt kontaminiert. Jedoch wird es als solches in den unten beschriebenen Reaktionen verwendet. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 12,90 (br s, 1H). M–(ESI): 333,1; M+(ESI): 335,1. HPLC Rt: 2,66 min (Reinheit: 70,54 %).
  • Zwischenprodukt 7: Herstellung von N-(5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt (P1), wobei R2 H ist, R3 und R4 Methyl sind und X S ist).
  • Figure 00820001
    Zwischenprodukt 7:
  • Schritt I: N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)harnstoff (Zwischenprodukt (P6), wobei R2 H ist, R3 Methyl ist, R4 NH3 ist und X S ist)
  • 2-Amino-4-methyl-5-acetylthiazol (3 g, 19,2 mmol) wird in DMF gelöst (30 mL). CDI (3,5 g, 21,1 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird bei RT für 3 h gerührt. 0,5 N Ammoniak in Dioxan (60 ml, 30 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 2 Tage in einem geschlossenen System gerührt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gewonnen, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was N-(5-Acetyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)harnstoff als farblosen Feststoff (1,5 g, 39 %) hervorbringt.
  • Schritt II: N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt 7)
  • Eine Lösung von (5-Acetyl-4-methyl-thiazol-2-yl)harnstoff erhalten in Schritt I wie oben beschrieben (1,5 g, 7,5 mmol) wird in Dioxan gelöst (200 mL). Brom (1,2 g, 7,5 mmol) wird hinzugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 60°C gewärmt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert, und das resultierende Rohprodukt wird in einer Ethylacetat- und Petrolethermischung umkristallisiert, was Zwischenprodukt 7 als farblosen Feststoff (0,55 g, 26 %) hervorbringt. Es ist mit 7 % bis-bromiertem Zwischenprodukt und 55 % Ausgangsmaterial gemischt. Jedoch wird es als solches in den unten beschriebenen Reaktionen verwendet. M–(ESI): 277,81; M+(ESI): 279,89. HPLC Rt: 1,78 min (Reinheit: 36,29 %).
  • Amin 1: Herstellung von 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (Amin (NHR5R6); wobei R5 H ist und R6 5-Phenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ol ist).
  • Figure 00830001
    Amin 1
  • Schritt I: Methyl-3-nitrobenzoat
  • 3-Nitrobenzoesäure (1,00 g; 5,98 mmol; 1,00 Äq.) wird in Toluol gelöst (15 ml). Timethylsilyldiazomethan in Toluol und MeOH (1/1) (8,98 ml; 2,00 M; 17,95 mmol; 3,00 Äq.) wird tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wird bei RT für 1,5 h gerührt. Lösungsmittel werden entfernt, was Methyl-3-nitrobenzoat als ein gelbes Pulver (940,70 mg; 86,79 %) hervorbringt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,92 (s, 3H), 7,84 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,62 (m, 1H). HPLC Rt: 1,8 min (Reinheit: 99,1 %).
  • Schritt II: 3-Nitrobenzohydrazid
  • Methyl-3-nitrobenzoat (940,70 mg; 5,19 mmol; 1,00 Äq.) wird in EtOH gelöst (24,00 ml). Hydrazinhydrat (4,04 ml; 83,09 mmol; 16,00 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird 1 Stunde bei RT gerührt. Es wird bei 60°C für 6 Stunden und RT über Nacht gerührt. Das gebildete Präzipitat wird filtriert und unter Vakuum getrocknet, was 3-Nitrobenzohydrazid als cremefarbenen Feststoff (815,90 mg; 86,73 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4,62 (s, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
  • Schritt III: 5-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (641,18 mg; 3,95 mmol; 1,00 Äq.) wird zu einer 0°C-Lösung von 3-Nitrobenzohydrazid (715,90 mg; 3,95 mmol; 1,00 Äq.) und Triethylamin (822,18 μl; 5,93 mmol; 1,50 Äq.) in DMF (30,00 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird zwischen 0°C und RT für 4 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt, was ein oranges Öl hervorbringt, welches in DCM gelöst wird, und es wird mit 0,1 M HCl gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gewonnen, was 5-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol als einen weißen Feststoff hervorbringt (469,90 mg; 58 %).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 12,91 (s, 1H). HPLC Rt: 2,06 min (Reinheit: 97,5 %).
  • Schritt IV: 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (Amin 1)
  • In einem Kolben wird 5-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (369,90 mg; 1,79 mmol; 1,00 Äq.) in MeOH (20,00 ml) unter einer inerten Atmosphäre gelöst. 10 %Palladium auf Holzkohle (190,03 mg; 0,18 mmol; 0,10 Äq.) wird hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird 5 Minuten bei RT gerührt. Die Mischung wird dann unter Wasserstoff mit atmosphärischem Druck gebracht. Die Reaktion wird nach 2 Stunden beendet. Die Mischung wird auf Celite filtriert und mit MeOH gespült. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum verdampft, was 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol als ein weißes Pulver (283,30 mg; 89,55 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,43 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 12,44 (s, 1H).
  • Amin 2: Herstellung von 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amin (Amin (NHR5R6), wobei R5 H ist und R6 5-Phenyl-[1,3,4]-thiadiazol-2-ylamin) ist.
  • Figure 00840001
    Amin 2
  • Thiosemicarbazid (455,69 mg; 5,00 mmol; 1,00 Äq.) und 3-Aminobenzonitril (590,69 mg; 5,00 mmol; 1,00 Äq.) werden in TFA (2,50 ml) für 4 h 00 bei 60°C gewärmt. Die Mischung wird eine dicke gelbliche Lösung. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (15 ml) gegossen und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung neutralisiert. Das resultierende Präzipitat wird gefiltert, was 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amin als cremefarbenen Feststoff (291,00 mg; 30,27 %) hervorbringt.
  • Die wässrigen Schichten werden mit Ethylacetat extrahiert (3 × 15 mL). Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um eine 1:1-Mischung von 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amin und N-[3-(5-Amino-[1,3,4]-thiadiazol-2-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoracetamid (526,00 mg) zu ergeben. Das unerwünschte Trifluoracetamid kann in quantitativen Ausbeute entschützt werden, indem es in 2N ammoniakalischer Methanollösung (30 Äq.) gelöst und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt wird. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5,29 (br s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H). M–(ESI): 191,3; M+(ESI): 193,3.
  • Amin 3: Allgemeines Verfahren zur Veresterung einer Aminosäure der Formel (NHR5R6), wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält: z. B. Herstellung von Methyl-3-aminopropanoat (Amin (NHR5R6), wobei R5 H ist und R6 Methylpropionat ist).
  • Figure 00850001
    Amin 3
  • Eine Mischung von beta-Alanin (2,00 g; 22,45 mmol; 1,00 Äq.) in MeOH (20,00 ml) wird auf 5°C abgekühlt. Thionylchlorid (3,26 ml; 44,90 mmol; 2,00 Äq.) wird langsam über 15 Minuten unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Ist die Hinzugabe beendet, wird die Reaktionsmischung unter Reflux über Nacht erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wird mit trockenem Ether behandelt, was Methyl-3-aminopropanoat als einen weißen Feststoff hervorbringt (2,48 g; 79,08 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,71 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 8,22 (s, 2H, NH2).
  • Herstellung von Thioharnstoff (P2a): Verfahren A
  • Das geeignete Amin R5R6NH (1 Äq) als HCl-Salz und KSCN (1,5 eq) werden unter Reflux in THF erwärmt (0,5 M). Als die Reaktion beendet war, wurde die Mischung mit H2O verdünnt und mit EtOAc (3 Anteile) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Konzentration wird der isolierte Thioharnstoff (P2a) in der bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Synthese verwendet, wobei dem unten beschriebenen allgemeinen Verfahren 1 gefolgt wird.
  • Herstellung von Thioharnstoff (P2a): Verfahren B
  • Das geeignete Amin R5R6NH (1 Äq) wird in Aceton (1 M) gelöst. Diese Lösung wird zu einer Mischung von Ethoxycarbonylisothiocyanat (0,8 Äq) in Aceton (0,5 M) hinzugegeben. Der Reaktionsfortschritt wird durch LC-MS verfolgt. Wenn sie beendet ist, wird wässrige 18%ige HCl hinzugegeben, und die Mischung wird mit zwei Anteilen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und abgedampft. Die Produkte sind normalerweise hinreichend rein, so dass sie direkt zur Hydrolyse in die Thioharnstoffe verwendet werden können oder gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie gereinigt werden.
  • Der resultierende N-Ethoxycarbonylthioharnstoff wird auf 100°C in konz. HCl (0,1 M) erwärmt. Wenn die Entschützung beendet ist, wird die Mischung mit Wasser verdünnt, mit NH4OH-Lösung basisch gemacht und mit EtOAc (3 Anteile) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet. Der filtrierte und abgedampfte isolierte Thioharnstoff (P2a) wird dann in der bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Synthese verwendet, wobei dem unten beschriebenen allgemeinem Verfahren 1 gefolgt wird.
  • Herstellung von Thioharnstoff (P2a): Verfahren C
  • Benzoylchlorid (1,1-1,4 Äq.) wird über 5 min zu einer frisch hergestellten NH4SCN-Lösung (1,1-1,4 Äq.) in analysenreinem Aceton (0,1 M, endotherm) hinzugegeben, und die Mischung wird unter Reflux für etwa 15 min erwärmt. Wärmen wird gestoppt, und das geeignete Amin R5R6NH (1 Äq.) wird entweder unvermischt oder in Aceton so schnell als möglich hinzugegeben, wobei ein kraftvoller Reflux aufrechterhalten wird. Nach dem Hinzugeben wird die Mischung unter Reflux für 15 bis 30 mm gewärmt, dann auf einen Überschuss von zerschlagenem Eis mit kraftvollem Rühren gegossen. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und großzügig mit H2O gewaschen, gefolgt von kaltem H2O/MeOH (1:1) oder MeOH. Die Produkte sind normalerweise hinreichend rein, so dass sie direkt zur Hydrolyse in die Thioharnstoffe verwendet werden können oder gegebenenfalls durch Flash-Chromatographie gereinigt werden.
  • Das resultierende N-Benzoylthioharnstoff wird in einer Portion zu einer vorgewärmten (etwa 80°C) gerührten Lösung von 5 % wässrigem NaOH (0,5 M) hinzugegeben. Wenn die Entschützung beendet ist, wird die Mischung auf Eis gegossen, welches einen Überschuss wässrige HCl enthält. Der pH wird auf 8-8,5 mit NH4OH eingestellt. Der gewünschte Thioharnstoff wird filtriert und mit NH4OH und Wasser gewaschen oder mit EtOAc (3 Anteile) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Isolierter Thioharnstoff (P2a) wird dann in der bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Synthese verwendet, wobei dem unten beschriebenen allgemeinem Verfahren 1 gefolgt wird.
  • Herstellung von Thioharnstoff (P2a): Verfahren D
  • Das geeignete Amin R5R6NH (1 Äq.) wird zu einer 1:1-Chloroform/Wasser-Mischung (0,1 M) hinzugegeben. Eine gesättigte NaHCO3-Lösung in Wasser (3 Äq) gefolgt von Thiophosgen (1,1 Äq.) wird tropfenweise bei 0°C hinzugegeben. Die biphasische Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsfortschritt wird durch TLC verfolgt. Nach Beendigung wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine gesättigte Lösung von Ammoniak in Ethanol (1 Volumen) wird zur Chloroformlösung hinzugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert, was den erwarteten Thioharnstoff hervorbringt, welcher als Rohprodukt behalten oder in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird. Ein isolierter Thioharnstoff wird in der bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Synthese verwendet, wobei dem unten beschriebenen allgemeinem Verfahren 1 gefolgt wird.
  • Herstellung von Thioharnstoff (P2a): Verfahren E
  • Das geeignete Amin R5R6NH (1 Äq.) wird in THF (0,05 bis 0,1 M) gelöst. N,N-Diisopropylethylamin (1 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 0°C abgekühlt. Thiophosgen (1 Äq.) wird tropfenweise hinzugegeben. Die Reaktion wird bei 0°C gehalten. Ihr Fortschritt wird durch IC-MS verfolgt. Nach Beendigung wird 2 M Ammoniak in Ethanol (5 Äq.) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei RT gerührt. Wenn die Umwandlung beendet ist, werden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was den erwarteten Thioharnstoff (P2a) hervorbringt, welcher als Rohprodukt behalten oder in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird. Ein isolierter Thioharnstoff wird in der bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Synthese verwendet, wobei dem unten beschriebenen allgemeinem Verfahren 1 gefolgt wird.
  • Bis-Thiazol- oder Oxazol-Thiazol-Synthese: Allgemeines Verfahren 1
  • Zwischenprodukt P1 oder P1a wird in EtOH (0,5 M) gelöst, und der geeignete Thioharnstoff wird hinzugegeben (1 Äq). Wenn P1 oder P1a als Salz verwendet wird, wird TEA (3 Äq) vor dem Hinzugeben des Thioharnstoffs hinzugegeben. Die Mischung wird für 1 bis 24 h bei Temperaturen von –20 C bis Reflux gerührt. Wenn die Reaktion beendet ist, wird TEA (2-3 Äq) hinzugegeben. Das gewünschte Produkt (Ia) oder (Ib) wird wie in den Beispielen unten gezeigt isoliert.
  • Beispiel 1: 3-{[2-(Acetylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoesäure, Hydrobromidsalz
    Figure 00880001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 3-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzoesäure (Aldrich) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 30 min gerührt. Das gewünschte Produkt wird von der Reaktionsmischung abfiltriert und mit kaltem EtOH gewaschen. Verbindung (1) wird als ein khakifarbener Feststoff (68 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 10,49 (s, 1H), 11,83 (br s, 1H). M–(ESI): 373; M+(ESI): 375. HPLC Rt: 2,6 min (Reinheit: 92,8 %).
  • Beispiel 2: 4-{[2-(Acetylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoesäure, Hydrobromidsalz
    Figure 00890001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzoesäure (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 30 min bei RT gerührt. Das gewünschte Produkt wird von der Reaktionsmischung abfiltriert und mit kaltem EtOH gewaschen. Verbindung (2) wird als ein weißer Feststoff isoliert (67 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 10,71 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 373; M+(ESI): 375. HPLC Rt: 3 min (Reinheit: 95 %).
  • Beispiel 3: N-[2-(Benzylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Figure 00900001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Benzylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1,5 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (3) wird als ein hellgelber Feststoff isoliert (34 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,61 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,49 (m, 5H), 8,40 (m, 1H), 12,14 (s, 1H). M–(ESI): 343; M+(ESI): 345. HPLC Rt: 2,79 min (Reinheit: 99,6 %).
  • Beispiel 4: N-{4-Methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 00900002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Phenylethyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1,5 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (4) wurde als ein hellgelber Feststoff isoliert (74 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,07 (m, 5H), 7,64 (m, 1H), 11,79 (s, 1H). M–(ESI): 357; M+(ESI): 359. HPLC Rt: 2,79 min (Reinheit: 93,3 %).
  • Beispiel 5: N-(4-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Figure 00910001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Piperidin-1-carbothioamid (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1,5 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (5) wird als ein farbloser Feststoff (82 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,46 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 11,86 (s, 1H). M–(ESI): 321; M+(ESI): 323. HPLC Rt: 2,73 min (Reinheit: 95,2 %).
  • Beispiel 6: N-[2-(Allylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    Figure 00920001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Allylthioharnstoff (Fluka) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1,5 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (6) wird als ein hellgrüner Feststoff (65 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,90 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 3 Hz, J = 12 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 3 Hz, J = 18 Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 11,99 (s, 1H). M–(ESI): 293; M+(ESI): 295. HPLC Rt: 1,99 min (Reinheit: 98,7 %).
  • Beispiel 7: N-[4-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    Figure 00920002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Pyridin-3-ylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (7) wird als ein gelb-oranger Feststoff (91 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 2,53 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,89 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H), 12,11 (s, 1H). M–(ESI): 330; M+(ESI): 332. HPLC Rt: 1,97 min (Reinheit: 98 %).
  • Beispiel 8: N-[4-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    Figure 00930001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Pyridin-2-ylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (8) wird als ein beige-gelber Feststoff (51 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 11,49 (s, 1H), 12,07 (br s, 1H). M–(ESI): 330; M+(ESI): 332. HPLC Rt: 2,07 min (Reinheit: 98,2 %).
  • Beispiel 9: N-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 00940001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Methoxyphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (9) wird als ein brauner Feststoff (60 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,25 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,57 (m, 2H). M–(ESI): 359; M+(ESI): 361. HPLC Rt: 3,29 min (Reinheit: 96,3 %).
  • Beispiel 10: N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 00940002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Hydroxyphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2- yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Reflux für 2 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (10) wird als ein hellpinker Feststoff (50 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,79 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 9,19 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 345; M+(ESI): 347. HPLC Rt: 2,52 min (Reinheit: 99 %).
  • Beispiel 11: N-{4-Methyl-2-[(4-nitrophenyl)amino]-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 00950001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Nitrophenyl)thioharnstoff (Aldrich) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 20 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (11) wird als ein oranger Feststoff (40 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 11,10 (s, 1H), 12,09 (s, 1H). M–(ESI): 374; M+(ESI): 376. HPLC Rt: 3,69 min (Reinheit: 100 %).
  • Beispiel 12: 4-{[2-(Acetylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid
    Figure 00960001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzamid (erhalten aus 4-Aminobenzamid von Aldrich, wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1,5 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (12) wird als ein hellbeiger Feststoff isoliert (29 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 10,60 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 372; M+(ESI): 374. HPLC Rt: 2,73 min (Reinheit: 99,5 %).
  • Beispiel 13: N-[2-({4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4-methyl- 4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 00970001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-{4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}thioharnstoff (erhalten aus kommerziellem {4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amin, wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (13) wird als ein beiger Feststoff isoliert (42 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,25 (m, 6H), 3,88 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,47 (m, 7H), 7,73 (m, 2H), 9,90 (br s, 1H), 10,60 (s, 1H), 12,08 (s, 1H). M–(ESI): 531; M+(ESI): 533. HPLC Rt: 2,76 min (Reinheit: 99,9 %).
  • Beispiel 14: N-(2-Amino-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Figure 00970002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Thioharnstoff (Fluka) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 1,5 h gerührt. TEA (2 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (14) wird als ein beiger Feststoff isoliert (81 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,17 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,18 (br s, 2H), 12,02 (s, 1H). M–(ESI): 253; M+(ESI): 255. HPLC Rt: 1,21 min (Reinheit: 99,9 %).
  • Beispiel 15: N-(2-Anilino-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Figure 00980001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Phenylthioharnstoff (Aldrich) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Verbindung (15) wird als ein braun-grüner Feststoff isoliert (quantitativ). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 10,29 (s, 1H), 12,00 (s, 1H). M–(ESI): 329; M+(ESI): 331. HPLC Rt: 3,45 min (Reinheit: 96,6 %).
  • Beispiel 16: N-(4-Methyl-2-morpholin-4-yl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Figure 00990001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Morpholin-4-carbothioamid (erhalten aus Morpholin von Fluka, wobei Verfahren B verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (16) wird als ein hellbeiger Feststoff isoliert (74 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 12,03 (s, 1H). M–(ESI): 323; M+(ESI): 325. HPLC Rt: 2,5 min (Reinheit: 99,5 %).
  • Beispiel 17: N-[4-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 00990002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-Methylpiperazin-1-carbothioamid (erhalten aus 1-Methylpiperazin von Fluka, wobei Verfahren B verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (17) wird als ein grünes Öl (67 %) isoliert. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,36 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (m, 6H), 6,71 (s, 1H), 14,92 (br s, 1H). M–(ESI): 336; M+(ESI): 338. HPLC Rt: 1,71 min (Reinheit: 93 %).
  • Beispiel 18: Methyl-1-[2-(acetylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-3-carboxylat
    Figure 01000001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Ethyl-1-(aminocarbonothioyl)piperidin-3-carboxylat (erhalten aus Ethylpiperidin-3-carboxylat von Fluka, wobei Verfahren B verwendet wurde) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (18) wird als ein hellgelber Feststoff isoliert (61 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,72 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). M–(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC Rt: 3,11 min (Reinheit: 90,8 %).
  • Beispiel 19: N-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01010001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-carbothioamid (erhalten aus 2-Piperidin-4-ylethanol von Aldrich, wobei Verfahren B verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (19) wird als ein beiger Feststoff isoliert (48 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,43 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 12,04 (s, 1H). M–(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC Rt: 2,25 min (Reinheit: 95,9 %).
  • Beispiel 20: N-(4-Methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl)acetamid
    Figure 01020001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Pyrrolidin-1-carbothioamid (erhalten aus Pyrrolidin von Fluka, wobei Verfahren B verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (20) wird als ein hellgelber Feststoff isoliert (50 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,00 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 6,72 (s, 1H), 12,00 (s, 1H). M–(ESI): 307; M+(ESI): 309. HPLC Rt: 1,83 min (Reinheit: 98,8 %).
  • Beispiel 21: N-[2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    Figure 01020002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 3-Hydroxypyrrolidin-1-carbothioamid (erhalten aus Pyrrolidin-3-ol von Aldrich, wobei Verfahren B verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz, (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (21) wird als ein hellbeiger Feststoff isoliert (54 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,85-1,96 (m, 1H), 2,0-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,41-3,56 (m, 3H), 4,40 (br s, 1H), 5,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 11,97 (br s, 1H). M–(ESI): 323,2; M+(ESI): 325,2. HPLC Rt: 1,4 min (Reinheit: 98,4 %).
  • Beispiel 22: N-[2-(tert-Butylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    Figure 01030001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(tert-Butyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 1,5 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Verbindung (22) wird als ein dunkelgelber Feststoff isoliert (quantitativ). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,38 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 11,70 (s, 1H). M–(ESI): 309,3; M+(ESI): 311,3. HPLC Rt: 2,5 min (Reinheit: 96,7 %)
  • Beispiel 23: N-{2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01040001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(6-Methoxypyridin-3-yl)thioharnstoff (erhalten aus 6-Methoxypyridin-3-amin von Aldrich, wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (23) wird als ein braun-beiger Feststoff (73 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M–(ESI): 360,3; M+(ESI): 362,2. HPLC Rt: 2,6 min (Reinheit: 97,6 %)
  • Beispiel 24: N-{2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01050001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(6-Chlorpvridin-3-yl)thioharnstoff (erhalten aus 6-Chlorpvridin-3-amin von Aldrich, wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (24) wird als ein hellbeiger Feststoff isoliert (72 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H), 12,09 (s, 1H). M–(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC Rt: 3,3 min (Reinheit: 98,7 %).
  • Beispiel 25: N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01050002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Cyanophenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (25) wird als ein beiger Feststoff isoliert (72 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,78 (m, 4H), 10,85 (s, 1H), 11,95 (s, 1H). M–(ESI): 354,3; M+(ESI): 356,3. HPLC Rt: 3,5 min (Reinheit: 99,5 %).
  • Beispiel 26: N-{2-[(4-Chlorphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01060001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Chlorphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (26) wird als ein beiger Feststoff isoliert (47 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,37 (m, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, J = 9 Hz, 2H), 10,43 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). M–(ESI): 363; M+(ESI): 365. HPLC Rt: 3,9 min (Reinheit: 99,9 %).
  • Beispiel 27: N-{2-[(2-Chlorphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01070001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Chlorphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (27) wird als ein brauner Feststoff (59 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,73 (s, 1H), 12,10 (s, 1H). M–(ESI): 363; M+(ESI): 365. HPLC Rt: 3,8 min (Reinheit: 97,7 %).
  • Beispiel 28: N-{2-[(2-Methoxyphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01070002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Methoxyphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (28) wird als ein weißer Feststoff (69 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,91-7,05 (m, 3H), 8,33 (m, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). M–(ESI): 359; M+(ESI): 361. HPLC Rt: 3,5 min (Reinheit: 100 %).
  • Beispiel 29: N-{2-[(3-Chlorphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01080001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Chlorphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (29) wird als ein beiger Feststoff isoliert (81 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,10 (s, 1H). M–(ESI): 363; M+(ESI): 365. HPLC Rt: 3,9 min (Reinheit: 99,8 %).
  • Beispiel 30: N-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01090001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Hydroxyphenyl)thioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Verbindung (30) wird als ein khakifarbener Feststoff (79 %) isoliert. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,38 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,01-7,09 (m, 3H), 9,36 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 11,85 (s, 1H). M–(ESI): 345; M+(ESI): 347. HPLC Rt: 2,9 min (Reinheit: 99,6 %).
  • Beispiel 31: N-{4-Methyl-2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, Hydrochloridsalz
    Figure 01090002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Morpholin-4-ylethyl)thioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 4 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann als HCl-Salz präzipitiert. Verbindung (31) wird als ein zartpinker Feststoff isoliert (42 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,73 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 10,56 (br s, 1H), 12,04 (s, 1H). M–(ESI): 366; M+(ESI): 368. HPLC Rt: 1,6 min (Reinheit: 96,8 %).
  • Beispiel 32: N-{4-Methyl-2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, Hydrochloridsalz
    Figure 01100001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Piperidin-1-ylethyl)thioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 4 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann als HCl-Salz präzipitiert. Verbindung (32) wird als ein malvenfarbiger Feststoff isoliert (74 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1;33 (m, 1H), 1,62-1;87 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 2,39 (s, J = S Hz, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H), 11,98 (s, 1H). M–(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC Rt: 1,8 min (Reinheit: 97,4 %).
  • Beispiel 33: N-{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01110001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Methoxyethyl)thioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 4 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Verbindung (33) wird als ein dunkelgrünes Öl isoliert (quantitativ). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,82 (br s, 1H), 6,40 (s, 1H), 10,97 (br s, 1H). M–(ESI): 311; M+(ESI): 313. HPLC Rt: 1,6 min (Reinheit: 97,7 %).
  • Beispiel 34: N-[2-(Cyclohexylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid
    Figure 01110002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Cyclohexylthioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 4 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Verbindung (34) wird als ein grüner Schaum isoliert (89 %). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,16-1,44 (m, 5H), 1,55-1,83 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H). M–(ESI): 335; M+(ESI): 337. HPLC Rt: 2,5 min (Reinheit: 93 %).
  • Beispiel 35: N-{4-Methyl-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, Hydrochloridsalz
    Figure 01120001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Morpholin-4-ylpropyl)thioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 4 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann als HCl-Salz präzipitiert. Verbindung (35) wird als ein purpurner Feststoff isoliert (82 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,05 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,98-3,26 (m, 4H), 3,31-3,54 (m, 4H), 3,79 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 10,70 (br s, 1H), 12,04 (s, 1H). M–(ESI): 380; M+(ESI): 382. HPLC Rt: 1,3 min (Reinheit: 98,5 %).
  • Beispiel 36: N-{4-Methyl-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01130001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)thioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 4 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Verbindung (36) wird als ein hellgrüner Feststoff (quantitativ) isoliert. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,59-1,70 (m, 1H), 1,86-2,07 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 5,96 (br s, 1H), 6,38 (s, 1H), 11,01 (br s, 1H). M–(ESI): 337,3; M+(ESI): 339,3. HPLC Rt: 1,8 min (Reinheit: 94,4 %).
  • Beispiel 37: N-{2-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01140001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)thioharnstoff (hergestellt aus 2-Amino-1-phenylethanol (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 2 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (37) wird als ein gelber Feststoff isoliert (32 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,88 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,22-7,47 (m, 6H), 7,98 (br s, 1H), 12,01 (s, 1H). M–(ESI): 373; M+ (ESI): 375. HPLC Rt: 2,3 min (Reinheit: 97,2 %).
  • Beispiel 38: N-[2-(1-Benzofuran-5-ylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01150001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-1-Benzofuran-5-ylthioharnstoff (Bionet) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wurde bei RT für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (38) wird als ein hellrosa Feststoff isoliert (36 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 12,04 (br s, 1H). M–(ESI): 369; M+(ESI): 371. HPLC Rt: 3,5 min (Reinheit: 99,8 %).
  • Beispiel 39: N-{2-[(3-Cyanophenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid
    Figure 01150002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren wird 1-(3-Cyanophenyl)-2-thioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 17 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (39) wird als hellgelber Feststoff isoliert (43 %). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,13 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 10,70 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 356; M+(ESI): 354. HPLC Rt: 3,5 min (Reinheit: 95,79 %).
  • Beispiel 40: [4-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]formamid
    Figure 01160001
  • Schritt I: 4-Methyl-N-2-Pyridin-3-yl-4,5-bi-1,3-thiazol-2,2-diamin
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 3-Pyridylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von 1-(2-Amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-bromethanon Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 2) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 2 Stunden gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. 4-Methyl-N-2-Pyridin-3-yl-4,5-bi-1,3-thiazol-2,2-diamin wird als hellgelber Feststoff mit 95 % Ausbeute isoliert. M–(ESI): 288,2; M+(ESI): 290,1. HPLC Rt: 1,2 min (Reinheit: 99,6 %).
  • Schritt II: [4-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]formamid (40)
  • In einem Mikrowellenröhrchen wird 4-Methyl-N-2-Pyridin-3-yl-4,5-bi-1,3-thiazol-2,2-diamin, welches in Schritt I wie oben beschrieben erhalten wird (58,0 mg; 0,20 mmol; 1,00 Äq.), in Ameisensäure gelöst (2,00 ml). Die Mischung wird zweimal auf 130°C für 30 min in der Mikrowelle erwärmt. Eine Umwandlung von 50 % wird bewirkt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC isoliert. Verbindung (40) wird als dunkelgelber Feststoff isoliert (13 mg, 21 % Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,00 (s, 1H). M+(ESI): 316,3; M+(ESI): 318,3. HPLC Rt: 1,9 min (Reinheit: 97,4 %).
  • Beispiel 41: Ethyl-N-({[2-(allylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}carbonyl)-beta-alaninat
    Figure 01170001
  • Schritt I. N-2-Allyl-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2,2-diamin
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Allylthioharnstoff (Fluka) wird zu einer Lösung von 1-(2-Amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-bromethanon Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 2) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird bei RT für 1 h gerührt. TEA (3 Äq) wird dann hinzugegeben. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Es wird dann durch Flash-Chromatographie gereinigt. N-2-Allyl-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2,2-diamin wird als farbloser Feststoff isoliert (175 mg, 70 % Ausbeute). M+(ESI): 253,1. HPLC Rt: 1,5 min (Reinheit: 92,0 %).
  • Schritt II: Ethyl-N-({[2-(allylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino)carbonyl)beta-alaninat (41)
  • Zu einer Lösung von N-2-Allyl-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2,2-diamin, welches in Schritt I wie oben beschrieben erhalten wird (60,60 mg; 0,18 mmol; 1,00 Äq.), in DCM (2,00 ml) wird zu kommerziellem N-Ethyldiisopropylamin (0,07 ml; 0,40 mmol; 2,20 Äq.) und kommerziellem Ethyl-3-isocyanatopropionat (26,03 mg; 0,18 mmol; 1,00 Äq.) hinzugegeben. Die Mischung wird unter Reflux für 5 Stunden gerührt, und die Lösungsmittel werden verdampft. Das resultierende Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Die gereinigte Fraktion wird mit EtOAc verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen, was Verbindung (41) als dunkles Öl (28,2 mg; 39 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,29 (br s, 1H). M–(ESI): 394; M+(ESI): 396. HPLC Rt: 2,5 min (Reinheit: 98,36 %).
  • Beispiel 42: N-{4-Methyl-5-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazol-2-yl}acetamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01180001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahrens 1 wird 3-Pyridylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-oxazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 3) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 17 h bei –20°C gerührt, dann 5 h bei RT. Das gewünschte Produkt wird von der Reaktionsmischung abfiltriert. Es wird weiter durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (42) wird als ein gelber Feststoff isoliert (5 %). 1H-NMR (Methanol-d4) δ: 2,21 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,43 (m, 3H), 9,55 (s, 1H). M–(ESI): 314; M+(ESI): 316. HPLC Rt: 1,5 min (Reinheit: 96,03 %).
  • Beispiel 43: N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, bis-Hydrochloridsalz
    Figure 01190001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Fluorpyridin-3-yl)thioharnstoff (hergestellt aus 3-Amino-2-fluoropyridin (Asymchem), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 2 h bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid wird als ein blassgelber Feststoff isoliert (57 %).
  • Das Hydrochloridsalz einer Charge von N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid (200,00 mg; 0,57 mmol; 1,00 Äq.) wird hergestellt. Es wird in MeOH (10,00 ml) suspendiert, und Wasserstoffchlorid (2,29 ml; 1,25 M; 2,86 mmol; 5,00 Äq.) in Methanol wird hinzugegeben. Die Mischung wird für 20 Minuten bei RT gerührt und gefiltert. Das erhaltene gelbe Pulver wird mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was Verbindung (43) mit 79 % Ausbeute hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,94 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 347,8; M+(ESI): 349,8. HPLC Rt: 3,0 min (Reinheit: 100 %).
  • Beispiel 44: N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid.
    Figure 01200001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Cyanoethyl)thioharnstoff (hergestellt aus N-(2-Cyanoethyl)amin (Lancester), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 30 min bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (44) wird als ein helloranger Feststoff isoliert (29 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 8,06 (t, J = 3 Hz, 1H), 11,98 (s, 1H). M–(ESI): 306; M+(ESI): 308. HPLC Rt: 1,86 min (Reinheit: 97,5 %).
  • Beispiel 45: N-{2-[(3,3-Diethoxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid.
    Figure 01200002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3,3-Diethoxypropyl)thioharnstoff (hergestellt aus 1-Amino-3,3-diethoxypropan (Acros), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 60 min bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (45) wird als ein dunkelgelber Schaum isoliert (56 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,22 (t, 6H), 2,03 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H, COCH3), 3,50 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 4,62 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,73 (m, 1H), 6,41 (s, 1H). M–(ESI): 383; M+(ESI): 385. HPLC Rt: 2,42 min (Reinheit: 97,7 %).
  • Beispiel 46: N-{2-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid.
    Figure 01210001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3,3-Diethoxypropyl)thioharnstoff (hergestellt aus Aminoacetaldehyddiethylacetal (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 3 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft. DCM wird hinzugegeben, und es wird mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung und einer Salzlösung gewaschen. Diese organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und abgedampft. Das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, was Verbindung (46) als einen orangen Feststoff (44 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,25 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,44 (s, 1H). M–(ESI): 369; M+(ESI): 371. HPLC Rt: 2,45 min (Reinheit: 95,3 %).
  • Beispiel 47: N-(4'-Methyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid.
    Figure 01220001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Oxo-2-phenylethyl)thioharnstoff (hergestellt aus 2-Aminoacetophenon (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 1 Stunde bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (47) wird als ein farbloser Feststoff isoliert (71 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 12,56 (s, 1H). M–(ESI): 372; M+(ESI): 374. HPLC Rt: 3,72 min (Reinheit: 99,2 %).
  • Beispiel 48: N-{2-[(2-Chlorpdridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid.
    Figure 01230001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Chlor-3-pyridinyl)thioharnstoff (hergestellt aus 3-Amino-2-chlorpyridin (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N hinzugegeben-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird für 1 Stunde bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt. Verbindung (48) wird als ein pinker Feststoff isoliert (64 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,83 (m, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M–(ESI): 364; M+(ESI): 366. HPLC Rt: 3,16 min (Reinheit: 99,8 %).
  • Beispiel 49: N-(4'-Methyl-2-{[3-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
    Figure 01230002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(1,3-Oxazol-5-yl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 5-(3-Aminophenyl)oxazol (Maybridge), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in EtOH/Aceton 2:1 Mischung hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (49) wird als ein beiger Feststoff isoliert (11 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M–(ESI): 396; M+(ESI): 398. HPLC Rt: 3,59 min (Reinheit: 99,1 %).
  • Beispiel 50: N-(4'-Methyl-2-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Kaliumsalz.
    Figure 01240001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(1H-Tetrazol-5-yl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 5-(3-Aminophenyl)tetrazol (Avocado), wobei Verfahren E verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. N-(4'-Methyl-2-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid wird als TFA-Salz isoliert. Eine Probe (120,20 mg; 0,30 mmol; 1,00 Äq.) wird in einer Mischung aus THF (5,00 ml)/MeOH (2 ml) gelöst. PS-DIEA (Argonaut, 78,76 mg; 0,30 mmol; 1,00 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 15 min geschüttelt. Das Harz wird filtriert und mit einer DCM/MeOH-2:1-Mischung gespült. Das Filtrat wird abgedampft, was (50) als Ausgangssubstanz (105,3 mg, 88 %) hervorbringt. Es wird in THF gelöst (5,00 ml), und Wasser (5,00 ml) und Kaliumhydroxidlösung in Wasser werden hinzugegeben (469,07 μl; 0,50 M; 0,23 mmol; 1,00 Äq.). Die Mischung wird über Baumwolle gefiltert und gefriergetrocknet, was Verbindung (50) als beiges Pulver (103,6 mg, quantitative Ausbeute) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,50 (s, 3H, COCH3), 6,87 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 397; M+(ESI): 399. HPLC Rt: 2,98 min (Reinheit: 98,3 %).
  • Beispiel 51: N-(4'-Methyl-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
    Figure 01250001
  • N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid (25) erhalten in Beispiel 25 wie oben beschrieben (150,00 mg; 0,42 mmol; 1,00 Äq.) wird in wasserfreiem DMF gelöst (10,00 ml). Tributylzinnchlorid (457,89 μl; 1,69 mmol; 4,00 Äq.) und Natriumazid (109,74 mg; 1,69 mmol; 4,00 Äq.) werden nacheinander hinzugegeben. Die Mischung wird bei 130°C für zwei Tage gewärmt. Nach Kühlen auf RT wird die schwarze Lösung auf eine Eis/Wassermischung gegossen und wird mit 5N HCl-Lösung angesäuert. Die Lösungsmittel werden verdampft. Der resultierende Feststoff wird mit Et2O gewaschen, um den Überschuss von Bu3SnCl zu entfernen. Er wird schließlich durch präparative HPLC gereinigt, was (51) als ein braunes Pulver (12,0 mg; 7,14 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,72 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 397; M+(ESI): 399. HPLC Rt: 2,97 min (Reinheit: 93,2 %).
  • Beispiel 52: N-{4'-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylamino]-[4,5']-bithiazolyl-2'-yl}acetamid, Kaliumsalz.
    Figure 01260001
  • N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid (44) erhalten in Beispiel 44 wie oben beschrieben (225,00 mg; 0,73 mmol; 1,00 Äq.) wird in trockenem Toluol suspendiert (5,00 ml). Trimethylsilylazid (481,33 μl; 3,66 mmol; 5,00 Äq.) und Dibutylzinnoxid (91,10 mg; 0,37 mmol; 0,50 Äq.) werden hinzugegeben. Die Mischung wird über Nacht unter Reflux erwärmt. Wenn die Reaktion noch nicht beendet ist, werden Dibutylzinnoxid (18,22 mg; 0,07 mmol; 0,10 Äq.) und Trimethylsilylazid (192,53 μl; 1,46 mmol; 2,00 Äq.) hinzugegeben, und die Mischung wird weiter für 24 Stunden refluxiert. Die Lösungsmittel werden verdampft, und die rohe Mischung wird durch präparative HPLC gereinigt, was N-{4'-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylamino]-[4,5']-bithiazolyl-2'-yl}acetamid (52) als TFA-Salz (192,30 mg; 56,57 %) hervorbringt. Es wird in THF gelöst (22,00 ml). PS-DIEA (Argonaut, 118,91 mg; 0,46 mmol; 1,10 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 1 h 15 geschüttelt. Das Harz wird abfiltriert und mit einer THF/MeOH 2:1-Mischung gespült. Das Filtrat wird abgedampft, was (52) als Ausgangssubstanz (145,2 mg, quantitativ) hervorbringt. Es wird in einer 1: 1 Mischung von THF/Wasser gelöst (20,00 ml), und Kaliumhydroxid (800,00 μl; 0,50 M; 0,40 mmol; 0,97 Äq.) wird hinzugegeben. Die Mischung wird über Baumwolle filtriert und gefriergetrocknet, was (52) als hellgelbes Pulver (133,2 mg; 82,8 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,09 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, COCH3), 2,92 (t, J = 6, 2H), 3,47 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,73 (t, J = 6,1 H), 11,90 (br s, 1H). M–(ESI): 349; M+(ESI): 351. HPLC Rt: 1,54 min (Reinheit: 98,6 %).
  • Beispiel 53: N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl- 4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Kaliumsalz.
    Figure 01270001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (Amin 1), wobei Verfahren E verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Ein Präzipitat wird gebildet. Es wird gefiltert, was N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid (53) als Ausgangssubstanz (blassgelber Feststoff; 139,70 mg; 29,86 %) hervorbringt. Es wird in einer Mischung von THF (4,00 ml) und Wasser (4,00 ml) gelöst. Kaliumhydroxidlösung (660,63 μl; 0,50 M; 0,33 mmol; 0,98 Äq.) wird hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird für 20 Minuten bei RT gerührt. Es wird schließlich gefriergetrocknet, was (53) als blassgelben Feststoff (152,54 mg; quantitative Ausbeute) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,11 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 10,35 (s, 1H), 12,04 (s, 1H). M–(ESI): 413; M+(ESI): 415. HPLC Rt: 3,25 min (Reinheit: 99,4 %).
  • Beispiel 54: N-(2-{[3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Trifluoracetatsalz
    Figure 01280001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 5-(3-Aminophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amin (Amin 2), wobei Verfahren E verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt, was (54) als hellbeigen Feststoff (75,00 mg; 33 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,54 (m, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 10,52 (br s, 1H), 12,10 (br s, 1H). M–(ESI): 428; M+(ESI): 430. HPLC Rt: 2,97 min (Reinheit: 95,13 %).
  • Beispiel 55: N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin, Trifluoracetatsalz.
    Figure 01280002
  • Schritt 1: Herstellung von Methyl-N-[2'-(acetylamino)-4'methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninat.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Methyl-N-(aminocarbonothioyl)-beta-alaninat (hergestellt aus Methyl-3-aminopropionat (Amin 3), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in einer 2:1 Mischung von EtOH/Aceton hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und Methyl-N-[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninat wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: Herstellung von N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin, Trifluoracetatsalz (55).
  • Zu einer Lösung vom oben erhaltenen Methyl-N-[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninat (300,00 mg; 0,88 mmol; 1,00 eq.) in MeOH (10,00 ml) wird Natriumhydroxid hinzugegeben (17,62 ml; 1,00 M; 17,62 mmol; 20,00 Äq.), und die Mischung wird bei RT gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionsmischung mit 1 N HCl-Lösung auf pH = 1 angesäuert und mit AcOEt extrahiert (3 mal). Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel wird das Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt, was (55) als einen farblosen Feststoff (22,6 mg; 8 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 11,98 (s, 1H). M–(ESI): 325; M+(ESI): 327. HPLC Rt: 1,49 min (Reinheit: 93,3 %).
  • Beispiel 56: 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino} ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat, Kaliumsalz.
    Figure 01300001
  • Schritt 1: Herstellung von N-(3-Hydrazino-3-oxopropyl)thioharnstoff.
  • Methyl-3-[(aminocarbothioyl)amino]propionat (500,00 mg; 3,08 mmol; 1,00 Äq.) (hergestellt aus Methyl-3-aminopropionat (Amin 3), wobei Verfahren D verwendet wird) wird in MeOH gelöst (25,00 ml). Hydrazinhydrat (2,38 ml; 48,89 mmol; 15,86 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 5 Stunden unter Reflux gerührt, dann bei RT über Nacht. Ein weißes Präzipitat wird gebildet. Es wird filtriert und mit MeOH gewaschen, was N-(3-Hydrazinn-3-oxopropyl)thioharnstoff als farblosen Feststoff (490,7 mg; 98 %) hervorbringt.
  • Schritt 2: Herstellung von N-{2-[(4-Hydrazino-4-oxobutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
  • N-(3-Hydrazinn-3-oxopropyl)thioharnstoff, welcher in Schritt 1 wie oben beschrieben erhalten wird (200,00 mg; 1,23 mmol; 1,00 Äq.), wird in MeOH (30,00 ml) mit Triethylamin (512,02 μl; 3,70 mmol; 3,00 Äq.) gelöst. Die resultierende Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Zwischenprodukt 1 (340,23 mg; 1,23 mmol; 1,00 Äq.) gelöst in MeOH (2 ml) wird hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 0°C gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, was N-{2-[(4-Hydrazinn-4-oxobutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid als gelben Feststoff hervorbringt, welcher im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird. M– (ESI): 339; M+(ESI): 341. HPLC Rt: 1,15 (Reinheit 81.5 %).
  • Schritt 3: Herstellung von 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat, Kaliumsalz (56).
  • N-{2-[(4-Hydrazinn-4-oxobutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, welches in Schritt 2 wie oben beschrieben erhalten wird (419,73 mg; 1,23 mmol; 1,00 Äq.), wird in einer 1:1 Mischung von THF/DMF (18 mL) gelöst. Triethylamin (0,26 ml; 1,85 mmol; 1,50 Äq.) wird hinzugegeben, und die resultierende Lösung wird auf 0°C abgekühlt. 1,1'-Carbonyldiimidazol (399,85 mg; 2,47 mmol; 2,00 Äq.) wird in THF hinzugegeben (8,00 ml). Die Reaktion wird bei 0°C für 5 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das resultierende Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt, was 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat (56) als TFA-Salz (227,1 mg; 50 % Ausbeute) hervorbringt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,11 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 11,98 (s, 1H), 12,07 (s, 1H). M–(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC Rt: 1,67 min (Reinheit: 95,3 %).
  • 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat, Trifluoracetatsalz, (227,1 mg; 0,473 mmol) wird in DMF gelöst. PS-DIEA (Argonaut, 123,00 mg; 0,65 mmol; 1,37 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 1 Stunde geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird gefiltert, mit DMF gespült und verdampft, um (56) als Ausgangssubstanz (173 mg; quantitative Ausbeute) zu ergeben. M–(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC Rt: 1,73 min (Reinheit: 97,5 %). Sie wird in einer 1:1 Mischung von THF/Wasser (173 mg; 0,473 mmol in 10 mL) gelöst. Kaliumhydroxidlösung (1047,33 μl; 0,50 M; 0,52 mmol; 0,98 Äq.) wird hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird für 20 Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Baumwolle gefiltert und gefriergetrocknet, was (56) als blasspinken Feststoff (216,4 mg, 90,37 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,10 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,47 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H). M–(ESI): 365; M+(ESI): 367. HPLC Rt: 1,88 min (Reinheit: 95,0 %).
  • Beispiel 57: 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersaure, Kaliumsalz.
    Figure 01320001
  • Schritt 1: Herstellung von Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]aminobutyrat.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Methyl-4-[(aminocarbothioyl)amino]butyrat (hergestellt aus Methyl-3-aminobutyrat Hydrochloridsalz (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid Hydrobromidsalz (Zwischenprodukt 1) und TEA (3 Äq) in einer 2:1 Mischung von EtOH/Aceton hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird in Wasser suspendiert, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat wird als ein gelber Feststoff isoliert (166,00 mg; 83,63 %). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,82 (m, 2H), 2,10 (s, 3H) 2,37 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 11,98 (s, 1H). M–(ESI): 353; M+(ESI): 355. HPLC Rt: 1,92 min (Reinheit: 90,2 %).
  • Schritt 2: Herstellung von 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure, Kaliumsalz (57)
  • Zu einer Lösung des oben erhaltenen Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat (164,00 mg; 0,46 mmol; 1,00 Äq.) in MeOH (5,00 ml) wird Natriumhydroxid hinzugegeben (9,25 ml; 1,00 M; 9,25 mmol; 20,00 Äq.) und die Mischung wird bei 35°C gerührt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung auf pH = 1 mit 1 N HCl-Lösung angesäuert, und die Lösungsmittel werden durch Gefriertrocknen entfernt. Der resultierende Feststoff wird in DMF gelöst und filtriert, um NaCl-Salz zu entfernen. Nach Verdampfung von DMF und Behandlung mit Ether wird 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure als ein Feststoff (73,00 mg; 46,35 %) erhalten. Es wird in einer 1:1 Mischung von Wasser/THF suspendiert (4,00 ml), und Kaliumhydroxid (428,87 μl; 0,50 M; 0,21 mmol; 1,00 Äq.) wird hinzugegeben. Die resultierende Lösung wird durch Baumwolle gefiltert und gefriergetrocknet, was (57) als helloranges Pulver (78,70 mg; 96,96 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,69 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 12,01 (s, 1H). M–(ESI): 339; M+(ESI): 341. HPLC Rt: 1,58 min (Reinheit: 98,8 %).
  • Beispiel 58: N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Kaliumsalz.
    Figure 01330001
  • Schritt 1: Herstellung von N-(4-Hydrazino-4 oxobutyl)thioharnstoff
  • Methyl-4-[(aminocarbothioyl)amino]butyrat (176,24 mg; 1,00 mmol; 1,00 Äq.) (hergestellt aus Methyl-3-aminobutyrat Hydrochloridsalz (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) wird in MeOH gelöst (10,00 ml). Hydrazinhydrat (2,97 ml; 48,89 mmol; 48,89 Äq.) wird hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden unter Reflux und über Nacht bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft. Das resultierende Öl wird in MeOH gelöst, und EtOH wird hinzugegeben. Ein weißes Produkt präzipitiert. Es wird filtriert und mit EtOH gewaschen, was N-(4-Hydrazinn-4-oxobutyl)thioharnstoff (128,5 mg; 72,91 %) hervorbringt. HPLC Rt: 6,50 min (Reinheit: 86,9 %).
  • Schritt 2: Herstellung von N-{2-[(4-Hydrazino-4-oxobutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid.
  • N-(4-Hydrazinn-4-oxobutyl)thioharnstoff (128,50 mg; 0,73 mmol; 1,00 Äq.) wird in MeOH (7,00 ml) und Triethylamin (0,30 ml; 2,19 mmol; 3,00 Äq.) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, und Zwischenprodukt 1 (201,20 mg; 0,73 mmol; 1,00 Äq.) wird als Feststoff hinzugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und N-{2-[(4-Hydrazinn-4-oxobutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. M–(ESI): 353; M+(ESI): 355. HPLC Rt: 1,19 min (Reinheit: 95,3 %).
  • Schritt 3: Herstellung von N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Kaliumsalz (58).
  • CDl (236,74 mg; 1,46 mmol; 2,00 Äq.) wird zu einer 0°C-Lösung von N-{2-[(4-Hydrazino-4-oxobutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid (258,75 mg; 0,73 mmol; 1,00 eq.) in DMF (5,00 ml) und Triethylamin (0,15 ml; 1,10 mmol; 1,50 Äq.) hinzugegeben. Die Mischung wird für 3 Stunden bei 0°C gerührt. Wenn die Reaktion beendet ist, werden die Lösungsmittel verdampft. Die rohe Mischung wird durch präparative HPLC gereinigt, was N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid (58) als TFA-Salz (cremefarbener Feststoff; 259 mg; 71,8 %) hervorbringt. M–(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC Rt: 1,72 min (Reinheit: 99,3 %).
  • Er wird in DCM gelöst. PS-DIEA (150,43 mg; 0,58 mmol; 1,10 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird für 15 min geschüttelt. Das Harz wird abgefiltert und mit DCM und einer DCM/MeOH Mischung gewaschen. Das Filtrat wird abgedampft, was (58) als Ausgangssubstanz (192 mg; 96 %) hervorbringt. Es wird in Wasser suspendiert, und Kaliumhydroxid (1,01 ml; 0,50 M; 0,50 mmol; 0,96 Äq.) wird hinzugegeben. Die Mischung wird für 5 min gerührt und wird gefriergetrocknet, was (58) als beigen Feststoff (189,4 mg; 86,4 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 2,56 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,81 (m, 1H, NHCH2), 12,04 (s, 1H, NHCOCH3). M–(ESI): 379; M+(ESI): 381. HPLC Rt: 1,73 min (Reinheit: 99,5 %).
  • Beispiel 59: 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzamid.
    Figure 01350001
  • 3-{[2-(Acetylamino)-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoesäure Hydrobromidsalz (1) erhalten wie oben in Beispiel 1 beschrieben (81,80 mg; 0,22 mmol; 1,00 Äq.) wird in trockenem DMF gelöst (3,00 ml). N-Ethyldiisopropylamin (201,68 μl; 1,09 mmol; 5,00 Äq.), HATU (99,68 mg; 0,26 mmol; 1,20 Äq.) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (30,36 mg; 0,44 mmol; 2,00 Äq.) werden hinzugegeben, und die Mischung wird bei RT gerührt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Lösungsmittel werden verdampft, und die rohe Mischung wird durch präparative HPLC gereinigt, was (59) als beigen Feststoff (19,60 mg; 23,04 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 2,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H, COCH3), 6,92 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 10,44 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 12,06 (s, 1H). M–(ESI): 388; M+(ESI): 390. HPLC Rt: 2,41 min (Reinheit: 89,8 %).
  • Beispiel 60: 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N- hydroxybenzolcarboximidsäure.
    Figure 01360001
  • Triethylamin (0,99 ml; 7,03 mmol; 5,00 Äq.) wird zu einer Suspension von Hydroxylamin-Hydrochlorid (488,76 mg; 7,03 mmol; 5,00 Äq.) in DMSO (10,00 ml) hinzugegeben. Nach 15 min wird unlösliches Material (Et3N·HCl) abgefiltert und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird in vacuo konzentriert, um THF zu entfernen. N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4-methyl-4,5-bi-1,3-thiazol-2-yl}acetamid (25) erhalten wie oben in Beispiel 25 beschrieben (500,00 mg; 1,41 mmol; 1,00 Äq.) wird hinzugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wird gefriergetrocknet. Wasser wird hinzugegeben, und das resultierende Präzipitat wird gefiltert, mit Ether gewaschen, was (60) als beiges Pulver (425,20 mg; 65,67 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,68 (br s, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 9,58 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 12,02 (s, 1H). M–(ESI): 387; M+(ESI): 389. HPLC Rt: 2,07 min (Reinheit: 84,4 %).
  • Beispiel 61: N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Kaliumsalz.
    Figure 01370001
  • 2-Ethylhexylchlorformiat (101,22 μl; 0,51 mmol; 1,00 Äq.) wird tropfenweise zu einer eisgekühlten Mischung von 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzolcarboximidsäure (60) erhalten wie oben in Beispiel 60 beschrieben (200,00 mg; 0,51 mmol; 1,00 Äq.) und wasserfreiem Pyridin (41,56 μl; 0,51 mmol; 1,00 Äq.) in DMF (2,00 ml) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wird für 30 min bei 0°C gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert (3 mal). Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das resultierende rohe Zwischenprodukt wird in Xylen suspendiert (2 ml) und für 2 Stunden bei 150°C erwärmt. Die Lösungsmittel werden verdampft und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, was N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid (61) als Ausgangssubstanz (134,90 mg; 64,70 %) hervorbringt. Eine Probe (88,00 mg; 0,21 mmol; 1,00 Äq.) wird in Wasser (2,50 ml) und THF (2,50 ml) suspendiert, und Kaliumhydroxidlösung (416,15 μl; 0,50 M; 0,21 mmol; 0,98 Äq.) wird hinzugegeben. Die resultierende Lösung wird durch Baumwolle gefiltert und gefriergetrocknet, was (61) als braunes Pulver (82,8 mg; 91,58 %) hervorbringt. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,12 (s, 3H), 2,52 (s, 3H, COCH3), 6,88 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 10,34 (s, 1H). M–(ESI): 413; M+(ESI): 415. HPLC Rt: 3,09 min (Reinheit: 97,6 %).
  • Beispiel 62: N-[2-({3-[(Z)-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl} amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, Acetatsalz.
    Figure 01380001
  • Schritt 1: Herstellung von N-(2-{[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 3-Aminobenzyldehydethylenacetal (Alfa), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. N-(2-{[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid wird als ein beiger Feststoff isoliert (320 mg; 88 %).
    HPLC Rt: 3,26 min (Reinheit: 90,29 %).
  • Schritt 2: Herstellung von N-[2-({3-[(Z)-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, Acetatsalz (62).
  • Eine Lösung von N-(2-{[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, welches in Schritt 1 wie oben beschrieben erhalten wird (290,00 mg; 0,72 mmol; 1,00 Äq.), 2,4-Thiazolidindion (151,90 mg; 1,30 mmol; 1,80 Äq.) und beta-Alanin (115,55 mg; 1,30 mmol; 1,80 Äq.) in AcOH (6,00 ml) wird für 1 h 30 bei 100°C gewärmt. Wasser wird hinzugegeben, und das Präzipitat wird gefiltert und mit Et2O gewaschen, was (62) als einen gelben Feststoff (35 mg; 9 %) hervorbringt.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 11,92 (s, 1H), 12,06 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). M–(ESI): 456; M+(ESI): 458. HPLC Rt: 3,52 min (Reinheit: 93,0 %).
  • Beispiel 63: N-[4'-Methyl-2-({4-[(pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01390001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-[(Aminocarbonothioyl)amino]-N-pyridin-2-ylbenzolsulfonamid (hergestellt aus 4-Amino-N-pyridin-2-ylbenzolsulfonamid (Sigma), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (63) wird als ein beiger Feststoff isoliert (25,25 mg; 25 %).
    M+(ESI): 487,2. HPLC Rt: 6,89 min (Reinheit: 85,8 %).
  • Beispiel 64: N-(2-{[2-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01400001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[2-(2-Hydroxyethyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 2-(2-Aminophenyl)ethanol (Aldrich), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (64) wird als ein beiger Feststoff isoliert (43,71 mg; 56 %). M+(ESI): 375,2. HPLC Rt: 8,21 min (Reinheit: 90,26 %).
  • Beispiel 65: N-(2-{[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01400002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(Hydroxymethyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus (3-Aminophenyl)methanol (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (65) wird als ein beiger Feststoff isoliert (18,89 mg; 18 %). M+(ESI): 361. HPLC Rt: 7,13 min (Reinheit: 96,88 %).
  • Beispiel 66: N-(2-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01410001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 2-(4-Aminophenyl)ethanol (Aldrich), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (66) wird als ein beiger Feststoff isoliert (57,25 mg; 52 %). M+(ESI): 375,2. HPLC Rt: 7,08 min (Reinheit: 98,7 %).
  • Beispiel 67: N-[2-({3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl}phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-ylacetamid
    Figure 01420001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}thioharnstoff (hergestellt aus 2-[(3-Aminophenyl)sulfonyl]ethanol, Hydrochloridsalz (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (67) wird als ein beiger Feststoff isoliert (21,50 mg; 35 %). M+(ESI): 439. HPLC Rt: 6,57 min (Reinheit: 95,3 %).
  • Beispiel 68: N-[2-({4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01420002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-[(Aminocarbonothioyl)amino]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (hergestellt aus 4-Amino-N,N-Dimethylbenzolsulfonamid (Bionet), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (68) wird als ein beiger Feststoff isoliert (36,04 mg; 28 %). M+(ESI): 438. HPLC Rt: 8,972 min (Reinheit: 94,344 %).
  • Beispiel 69: N-(2-{[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01430001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 3-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzolsulfonamid (hergestellt aus 3-Aminobenzolsulfonamid (Maybridge), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (69) wird als ein beiger Feststoff isoliert (25,11 mg; 44 %). M+(ESI): 410. HPLC Rt: 6,9 min (Reinheit: 96,9 %).
  • Beispiel 70: N-{2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01440001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Chlorpyridin-4-yl)thioharnstoff (hergestellt aus 2-Chlorpyridin-4-amin (Aldrich), wobei Verfahren A verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (70) wird als ein beiger Feststoff isoliert (57,51 mg; 6 %). M+(ESI): 366. HPLC Rt: 7,37 min (Reinheit: 91,5 %).
  • Beispiel 71: N-[4'-Methyl-2-({4-methylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01440002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 4-[(Aminocarbonothioyl)amino]-N-methylbenzolsulfonamid (hergestellt aus 4-Amino-N-methylbenzolsulfonamid (Fluorochem), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5- (Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (71) wird als ein beiger Feststoff isoliert (25,14 mg; 21 %). M+(ESI): 424. HPLC Rt: 6,9 min (Reinheit: 96,9 %).
  • Beispiel 72: N-(5-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyridin-2-yl)acetamid
    Figure 01450001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-{5-[(Aminocarbonothioyl)amino]pyridin-2-yl}acetamid (hergestellt aus N-(5-Aminopyridin-2-yl)acetamid (Fluorochem), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (72) wird als ein beiger Feststoff isoliert (29,20 mg; 22 %). M+(ESI): 389,2. HPLC Rt: 6,13 min (Reinheit: 96,13 %).
  • Beispiel 73: N-[2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01460001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)thioharnstoff (hergestellt aus 2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-amin (Bionet), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt: Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (73) wird als ein beiger Feststoff isoliert (37,35 mg; 46 %). M+(ESI): 389,2. HPLC Rt: 8,96 min (Reinheit: 95,34 %).
  • Beispiel 74: N-(4'-Methyl-2-{[2-(1-methylpurrolidin-2-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01460002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]thioharnstoff (hergestellt aus [2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amin (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (74) wird als ein beiger Feststoff isoliert (6,82 mg; 5 %). M+(ESI): 366. HPLC Rt: 5,77 min (Reinheit: 93,52 %).
  • Beispiel 75: N-{4'-Methyl-2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01470001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)thioharnstoff (hergestellt aus (2-Pyrrolidin-1-ylethyl)amin (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (75) wird als ein beiger Feststoff isoliert (22,99 mg; 31 %). M+(ESI): 352. HPLC Rt: 6,05 min (Reinheit: 94,7 %).
  • Beispiel 76: N-(4'-Methyl-2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01480001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propyl]thioharnstoff (hergestellt aus 1-(3-Aminopropyl)pyrrolidin-2-on (Lancester), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (76) wird als ein beiger Feststoff isoliert (12,72 mg; 12 %). M+(ESI): 380. HPLC Rt: 5,89 min (Reinheit: 91,2 %).
  • Beispiel 77: N-(2-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01480002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-{2-[(Aminocarbonothioyl)amino]ethyl}acetamid (hergestellt aus N-(2-Aminoethyl)acetamid (Lancester), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (77) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (31,28 mg; 65 %). M+(ESI): 340. HPLC Rt: 5,56 min (Reinheit: 64 %).
  • Beispiel 78: N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01490001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[2-(Dimethylamino)ethyl]thioharnstoff (hergestellt aus N,N-Dimethylethan-1,2-diamin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (78) wird als ein beiger Feststoff isoliert (34,30 mg; 38 %). M+(ESI): 326. HPLC Rt: 5,93 min (Reinheit: 95,7 %).
  • Beispiel 79: N-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01500001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Hydroxyethyl)thioharnstoff (hergestellt aus 2-Aminoethanol (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (79) wird als ein beiger Feststoff isoliert (5 mg; 43 %). M+(ESI): 299,2. HPLC Rt: 5,6 min (Reinheit: 94,9 %).
  • Beispiel 80: N-(2-{[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01500002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]thioharnstoff (hergestellt aus 4-(2-Aminoethyl)phenol (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (80) wird als ein beiger Feststoff isoliert (49,18 mg; 47 %). M+(ESI): 375,2. HPLC Rt: 6,84 min (Reinheit: 97,9 %).
  • Beispiel 81: N-(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01510001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(Dimethylamino)propyl]thioharnstoff (hergestellt aus N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (81) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (35,39 mg; 34 %). M+(ESI): 340. HPLC Rt: 5,595 min (Reinheit: 94,41 %).
  • Beispiel 82: N-{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01520001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Hydroxypropyl)thioharnstoff (hergestellt aus 3-Aminopropan-1-ol (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (82) wird als ein beiger Feststoff isoliert (38,17 mg; 4 %). M+(ESI): 313,2. HPLC Rt: 5,67 min (Reinheit: 97,1 %).
  • Beispiel 83: N-(2-{[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01520002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]thioharnstoff (hergestellt aus [3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amin (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (83) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (50,3 mg; 50 %). M+(ESI): 363,2. HPLC Rt: 5,6 min (Reinheit: 94,336 %).
  • Beispiel 84: N~3~-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninamid
    Figure 01530001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N~3~-(Aminocarbonothioyl)-beta-alaninamid (hergestellt aus beta-Alaninamid, Hydrochloridsalz (Novabio), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (84) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (11,25 mg; 13 %). M+(ESI): 323. HPLC Rt: 6,62 min (Reinheit: 65,495 %).
  • Beispiel 85: N-{4'-Methyl-2-[(2-methylprop-2-en-1-yl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01540001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Methylprop-2-en-1-yl)thioharnstoff (hergestellt aus (2-Methylprop-2-en-1-yl)amin (Acros), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (85) wird als ein beiger Feststoff isoliert (15,75 mg; 70 %). M+(ESI): 309,2. HPLC Rt: 7,54 min (Reinheit: 97,43 %).
  • Beispiel 86: N-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01540002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Hydroxyphenyl)thioharnstoff (hergestellt aus 2-Aminophenol (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (86) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (23,66 mg; 49 %). M+(ESI): 347,2. HPLC. Rt: 8,04 min (Reinheit: 91,8 %).
  • Beispiel 87: N-{2-[(6-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01550001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(6-Fluorpyridin-3-yl)thioharnstoff (hergestellt aus 6-Fluorpyridin-3-amin (Asymchem), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (87) wird als ein beiger Feststoff isoliert (34,15 mg; 33 %). M+(ESI): 350. HPLC Rt: 8,25 min (Reinheit: 96,053 %).
  • Beispiel 88: N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01550002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Cyanophenyl)thioharnstoff (Fluka) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (88) wird als ein beiger Feststoff isoliert (17,23 mg; 5 %). M+(ESI): 356. HPLC Rt: 9,13 min (Reinheit: 93,3 %).
  • Beispiel 89: N-(2-[(6-Cyanopyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01560001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(6-Cyanopyridin-3-yl)thioharnstoff (hergestellt aus 5-Aminopyridin-2-carbonitril (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt.. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (89) wird als ein beiger Feststoff isoliert (28,71 mg; 29 %). M+(ESI): 357,2. HPLC Rt: 7,96 min (Reinheit: 92,6 %).
  • Beispiel 90: N-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01570001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Methoxyphenyl)thioharnstoff (hergestellt aus (3-Methoxyphenyl)amin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (90) wird als ein beiger Feststoff isoliert (19,63 mg; 12 %). M+(ESI): 361,2. HPLC Rt: 10,03 min (Reinheit: 94,8 %).
  • Beispiel 91: 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid
    Figure 01570002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 3-[(Aminocarbonothioyl)amino]benzamid (hergestellt aus 3-Aminobenzamid (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (91) wird als ein beiger Feststoff isoliert (25,49 mg; 33 %). M+(ESI): 374. HPLC Rt: 15,27 min (Reinheit: 97,8 %).
  • Beispiel 92: N-{4'-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01580001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2-Nitrophenyl)thioharnstoff (hergestellt aus (2-Nitrophenyl)amin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (92) wird als ein beiger Feststoff isoliert (12,69 mg; 15 %). M+(ESI): 376. HPLC Rt: 11,55 min (Reinheit: 94,5 %).
  • Beispiel 93: N-(4'-Methyl-2-[(3-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01580002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Nitrophenyl)thioharnstoff (Fluka) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (93) wird als ein beiger Feststoff isoliert (67,80 mg; 63 %). M+(ESI): 376. HPLC Rt: 9,94 min (Reinheit: 93,93 %).
  • Beispiel 94: N-(4'-Methyl-2-(chinolin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01590001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Chinolin-3-ylthioharnstoff (hergestellt aus Chinolin-3-amin (Aldrich), wobei Verfahren A verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (94) wird als ein beiger Feststoff isoliert (29,83 mg; 25 %). M+(ESI): 382. HPLC Rt: 7 min (Reinheit: 98,2 %).
  • Beispiel 95: N-[4'-Methyl-2-(chinolin-5-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01590002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Chinolin-5-ylthioharnstoff (hergestellt aus Chinolin-5-amin (Fluka), wobei Verfahren A verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (95) wird als ein beiger Feststoff isoliert (15,45 mg; 19 %). M+(ESI): 382. HPLC Rt: 6,11 min (Reinheit: 95,3 %).
  • Beispiel 96: N-[4'-Methyl-2-(chinolin-6-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01600001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Chinolin-6-ylthioharnstoff (hergestellt aus Chinolin-6-amin (Fluke), wobei Verfahren A verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (96) wird als ein beiger Feststoff isoliert (39,67 mg; 45 %). M+(ESI): 382. HPLC Rt: 6,37 min (Reinheit: 98,9 %).
  • Beispiel 97: N-[2-(Cyclopentylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01610001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Cyclopentylthioharnstoff (hergestellt aus Cyclopentanamin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (97) wird als ein beiger Feststoff isoliert (44,41 mg; 54 %). M+(ESI): 323,2. HPLC Rt: 8,14 min (Reinheit: 91,8 %).
  • Beispiel 98: N-[2-(Cyclopropylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01610002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Cyclopropylthioharnstoff (hergestellt aus Cyclopropanamin (Aldrich), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (98) wird als ein beiger Feststoff isoliert (65,7 mg; 62 %). M+(ESI): 295,2. HPLC Rt: 6,86 min (Reinheit: 98 %).
  • Beispiel 99: N-{4'-Methyl-2-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01620001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(Pyridin-3-ylmethyl)thioharnstoff (hergestellt aus (Pyridin-3-ylmethyl)amin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (99) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (10 mg; 12 %). M+(ESI): 346. HPLC Rt: 5,69 min (Reinheit: 86,5 %).
  • Beispiel 100: N-(2-[(4-Hydroxybutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01620002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Hydroxybutyl)thioharnstoff (hergestellt aus 4-Aminobutan-1-ol (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (100) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (26,2 mg; 16 %). M+(ESI): 327,2. HPLC Rt: 5,71 min (Reinheit: 92,9 %).
  • Beispiel 101: N-(4'-Methyl-2-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01630001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(Methylsulfonyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus [3-(Methylsulfonyl)phenyl]amin, Hydrochloridsalz (Acros), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (101) wird als ein beiger Feststoff isoliert (24,2 mg; 20 %). M+(ESI): 409,2. HPLC Rt: 7,87 min (Reinheit: 93,13 %).
  • Beispiel 102: N-{4'-Methyl-2-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01640001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)thioharnstoff (hergestellt aus (3-Pyrrolidin-1-ylpropyl)amin (Lancester), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (102) wird als ein beiger Feststoff isoliert (14,18; 16 %). M+(ESI): 366. HPLC Rt: 5,85 min (Reinheit: 94,398 %).
  • Beispiel 103: N-{2-[(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01640002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)thioharnstoff (hergestellt aus (1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amin (Maybridge), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (103) wird als ein beiger Feststoff isoliert (58,6 mg; 40 %). M+(ESI): 419,2. HPLC Rt: 8,1 min (Reinheit: 93,69 %).
  • Beispiel 104: N-(2-{[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01650001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]thioharnstoff (hergestellt aus [(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amin (Acros), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (104) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (47,24 mg; 46 %). M+(ESI): 366. HPLC Rt: 6,227 min (Reinheit: 97,59 %).
  • Beispiel 105: N-{2-[(Cyanomethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01660001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(Cyanomethyl)thioharnstoff (hergestellt aus Aminoacetonitril (Sigma), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (105) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (3,96 mg; 5 %). M+(ESI): 294. HPLC Rt: 6,86 min (Reinheit: 85 %).
  • Beispiel 106: N-[2-(Isobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01660002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Isobutylthioharnstoff (hergestellt aus 2-Methylpropan-1-amin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (106) wird als ein beiger Feststoff isoliert (50,82 mg; 57 %). M+(ESI): 311,2. HPLC Rt: 7,9 min (Reinheit: 90,6 %).
  • Beispiel 107: N-{2-[(2,2-Dimethylpropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01670001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2,2-Dimethylpropyl)thioharnstoff (hergestellt aus (2,2-Dimethylpropyl)amin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (107) wird als ein beiger Feststoff isoliert (35,87 mg; 38 %). M+(ESI): 325,2. HPLC Rt: 8,8 min (Reinheit: 97,7 %).
  • Beispiel 108: N-(2-{[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01670002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]thioharnstoff (hergestellt aus cis-(2- Aminocyclohexyl)methanol, Hydrochloridsalz (Acros), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (108) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (24,3 mg; 5 %). M+(ESI): 367,2. HPLC Rt: 6,23 min (Reinheit: 75 %).
  • Beispiel 109: N-(2-{[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01680001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]thioharnstoff (hergestellt aus traps-(2-Aminocyclohexyl)methanol, Hydrochloridsalz (Acros), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (109) wird als ein beiger Feststoff isoliert (34,5 mg; 61 %). M+(ESI): 367,2. HPLC Rt: 6,79 min (Reinheit: 94,4 %).
  • Beispiel 110: N-[2-(sek-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01690001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(sek-Butyl)thioharnstoff (hergestellt aus sek-Butylamin (Avocado), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (110) wird als ein beiger Feststoff isoliert (67,01 mg; 75 %). M+(ESI): 311,2. HPLC Rt: 7,68 min (Reinheit: 90,2 %).
  • Beispiel 111: N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01690002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(Pyridin-4-ylmethyl)thioharnstoff (hergestellt aus (Pyridin-4-ylmethyl)amin (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (111) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (38,54 mg; 7 %). M+(ESI): 346. HPLC Rt: 5,72 min (Reinheit: 91,8 %).
  • Beispiel 112: N-(4'-Methyl-2-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01700001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus [4-(Morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amin (Maybridge), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (112) wird als ein beiger Feststoff isoliert (24,82 mg; 19 %). M+(ESI): 480. HPLC Rt: 8,55 min (Reinheit: 96 %).
  • Beispiel 113: N-[2-({3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01700002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird 3-[(Aminocarbonothioyl)amino]-N-butylbenzolsulfonamid (hergestellt aus 3-Amino-N-butylbenzolsulfonamid (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt. Verbindung (113) wird als ein beiger Feststoff isoliert (26,42 mg; 20 %). M+(ESI): 466. HPLC Rt: 10,31 min (Reinheit: 99,1 %).
  • Beispiel 114: N-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid
    Figure 01710001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(Cyclopropylmethyl)thioharnstoff (hergestellt aus (Cyclopropylmethyl)amin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (114) wird als ein beiger Feststoff isoliert (39,26; 32 %). M+(ESI): 309,2. HPLC Rt: 7,3 min (Reinheit: 97,5 %).
  • Beispiel 115: N-[2-(Cyclobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01720001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Cyclobutylthioharnstoff (hergestellt aus Cyclobutanamin (Fluka), wobei Verfahren C verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (115) wird als ein beiger Feststoff isoliert (73,20 mg; 84 %). M+(ESI): 309,2. HPLC Rt: 7,68 min (Reinheit: 90,2 %).
  • Beispiel 116: N-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01720002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)thioharnstoff (hergestellt aus 2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamin (Maybridge), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (116) wird als ein beiger Feststoff isoliert (6 mg; 6 %). M+(ESI): 371,2. HPLC Rt: 9,83 min (Reinheit: 90,8 %).
  • Beispiel 117: N-(4'-Methyl-2-{[2-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01730001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[2-(Methylsulfonyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus [2-(Methylsulfonyl)phenyl]amin, Hydrochloridsalz (Acros), wobei Verfahren A verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (117) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (5,93 mg; 10 %). M+(ESI): 409. HPLC Rt: 9,5 min (Reinheit: 83,4 %).
  • Beispiel 118: N-(4'-Methyl-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino]}-4,5'-bi-1‚3- thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01740001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[2-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl]thioharnstoff (hergestellt aus [2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amin (Ostwest), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (118) wird als ein beiger Feststoff isoliert (6,51 mg; 3 %). M+(ESI): 350. HPLC Rt: 5,699 min (Reinheit: 91,43 %).
  • Beispiel 119: N-(2-{[3-(1-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid
    Figure 01740002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-[3-(1-Hydroxyethyl)phenyl]thioharnstoff (hergestellt aus 1-(3-Aminophenyl)ethanol (Aldrich), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Hinzugeben von Wasser wird das gewünschte Produkt mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (119) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (41,06 mg; 50 %). M+(ESI): 375,2. HPLC Rt: 7,62 min (Reinheit: 88,4 %).
  • Beispiel 120: Methyl-(4-{(2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenyl)acetat
    Figure 01750001
  • Der Methylester von (4-Aminophenyl)essigsäure (Lancester) wird erhalten, indem die Veretherungsbedingungen verwendet werden, welche oben für Amine (NHR5R6) beschrieben sind, wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält. Er wird in seinen korrespondierenden Thioharnstoff transformiert, indem Verfahren D verwendet wird. Der resultierende Thioharnstoff Methyl-{4-[(aminocarbonothioyl)amino]phenyl}acetat wird zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (120) wird als ein beiger Feststoff isoliert (10 mg; 9 %). M+(ESI): 403. HPLC Rt: 9,3 min (Reinheit: 90,7 %).
  • Beispiel 121: Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alaninat
    Figure 01760001
  • Der Methylester von N-(4-Aminobenzoyl)-beta-Alanin (Aldrich) wird erhalten, indem die Veretherungsbedingungen verwendet werden, welche oben für Amine (NHR5R6) beschrieben sind, wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält. Er wird in seinen korrespondierenden Thioharnstoff transformiert, indem Verfahren D verwendet wird. Der resultierende Thioharnstoff Methyl-N-(4-aminobenzoyl)-beta-alaninat wird zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (121) wird als ein beiger Feststoff isoliert (22,39 mg; 23 %). M+(ESI): 460. HPLC Rt: 7,2 min (Reinheit: 90 %).
  • Beispiel 122: Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycinat
    Figure 01770001
  • Der Methylester von N-(4-Aminobenzoyl)glycin (Aldrich) wird erhalten, indem die Veretherungsbedingungen verwendet werden, welche oben für Amine (NHR5R6) beschrieben sind, wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält. Er wird in seinen korrespondierenden Thioharnstoff transformiert, indem Verfahren D verwendet wird. Der resultierende Thioharnstoff Methyl-N-{4-[(aminocarbonothioyl)amino]benzoyl}glycinat wird zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (122) wird als ein beiger Feststoff isoliert (35,35 mg; 18 %). M+(ESI): 446. HPLC Rt: 7,05 min (Reinheit: 91,5 %).
  • Beispiel 123: Methyl-3-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionat
    Figure 01770002
  • Der Methylester von 3-(3-Aminophenyl)propionsäure (Lancester) wird erhalten, indem die Veretherungsbedingungen verwendet werden, welche oben für Amine (NHR5R6) beschrieben sind, wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält. Er wird in seinen korrespondierenden Thioharnstoff transformiert, wobei Verfahren D verwendet wird. Der resultierende Thioharnstoff Methyl-3-{3-[(aminocarbonothioyl)amino]phenyl}propionat wird zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (123) wird als ein beiger Feststoff isoliert (12,3 mg; 11 %). M+(ESI): 417,2. HPLC Rt: 10,285 min (Reinheit: 93 %).
  • Beispiel 124: 3-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure
    Figure 01780001
  • Der Methylester von 3-(4-Aminophenyl)propionsäure (Lancester) wird erhalten, indem die Veretherungsbedingungen verwendet werden, welche oben für Amine (NHR5R6) beschrieben sind, wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält. Er wird in seinen korrespondierenden Thioharnstoff transformiert, wobei Verfahren D verwendet wird. Der resultierende Thioharnstoff Methyl-3-{4-[(aminocarbonothioyl)amino]phenyl}propionat wird zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Der resultierende Ester wird unter den Reaktionsbedingungen hydrolysiert. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (124) wird als ein beiger Feststoff isoliert (11 mg; 8 %). M+(ESI): 403. HPLC Rt: 10,09 min (Reinheit: 91,4 %).
  • Beispiel 125: Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat
    Figure 01790001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Methyl-4-[(aminocarbonothioyl)amino]butyrat (hergestellt aus Methyl-4-aminobutyrat (Fluka), wobei Verfahren D verwendet wird) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (125) wird als ein beiger Feststoff isoliert (9,61 mg; 5 %). M+(ESI): 356. HPLC Rt: 7,678 min (Reinheit: 96,506 %).
  • Beispiel 126: Methyl-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat
    Figure 01800001
  • Der Methylester von (3-Aminophenyl)essigsäure (Aldrich) wird erhalten, indem die Veretherungsbedingungen verwendet werden, welche oben für Amine (NHR5R6) beschrieben sind, wobei R5 H ist und R6 eine Carboxylsäure enthält. Er wird in seinen korrespondierenden Thioharnstoff transformiert, wobei Verfahren D verwendet wird. Der resultierende Thioharnstoff Methyl-{3-[(aminocarbonothioyl)amino]phenyl}acetat wird zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 1) in EtOH gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (126) wird als ein beiger Feststoff isoliert (4,47 mg; 6 %). M+(ESI): 403,2. HPLC Rt: 7,7 min (Reinheit: 90 %).
  • Beispiel 127: N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff
    Figure 01800002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Allylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt 7) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (127) wird als ein beiger Feststoff isoliert (14,3 mg; 18 %). M+(ESI): 296. HPLC Rt: 8,95 min (Reinheit: 93,08 %).
  • Beispiel 128: N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff
    Figure 01810001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Pyridin-3-ylthioharnstoff (Fluka) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt 7) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (128) wird als ein beiger Feststoff isoliert (32,63 mg; 35 %). M+(ESI): 333,2. HPLC Rt: 5,71 min (Reinheit: 98,09 %).
  • Beispiel 129: N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff
    Figure 01810002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird Piperidin-1-carbothioamid (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt 7) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (129) wird als ein beiger Feststoff isoliert (28,38 mg; 30 %). M+(ESI): 324. HPLC Rt: 8,7 min (Reinheit: 98,1 %).
  • Beispiel 130: N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff
    Figure 01820001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Phenylthioharnstoff (Transwld) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt 7) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (130) wird als ein beiger Feststoff isoliert (30,17 mg; 32 %). M+(ESI): 332. HPLC Rt: 8,37 min (Reinheit: 94,42 %).
  • Beispiel 131: N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'- yl}harnstoff
    Figure 01830001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-(4-Hydroxyphenyl)thioharnstoff (Aldrich) zu einer Lösung von N-[5-(Bromacetyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]harnstoff (Zwischenprodukt 7) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (131) wird als ein beiger Feststoff isoliert (70,42 mg; 68 %). M+(ESI): 348. HPLC Rt: 6,14 min (Reinheit: 96,82 %).
  • Beispiel 132: N-[2-(Pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid
    Figure 01830002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren 1 wird N-Pyridin-3-ylthioharnstoff (Lancester) zu einer Lösung von N-[5-(2-Bromacetyl)-thiazol-2-yl]acetamid (Zwischenprodukt 4) in EtOH hinzugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden bei RT gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und das gewünschte Produkt wird durch Kristallisieren gereinigt. Verbindung (132) wird als ein beiger Feststoff isoliert (37,28 mg; 42 %). M+(ESI): 318. HPLC Rt: 6 min (Reinheit: 94,96 %).
  • Beispiel 133: (4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)essigsäure
    Figure 01840001
  • Methyl-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat (122) wird in einer Mischung MeOH/NaOH 1N (0,1 M) gelöst und 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und mit 1,5 N HCl auf pH 4 angesäuert. Der resultierende Feststoff wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Verbindung (133) wird als ein beiger Feststoff isoliert (6,72 mg; 50 %). M+(ESI): 389,2. HPLC Rt: 7,19 min (Reinheit: 80,67 %).
  • Beispiel 134: N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alanin
    Figure 01840002
  • Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-betaalaninat (123) wird in einer Mischung MeOH/NaOH 1 N (0,1 M) gelöst und 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und mit 1,5N HCl auf pH 4 angesäuert. Das gewünschte Produkt wird mit EtOAc extrahiert (3 Fraktionen) und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden filtriert und abgedampft. Verbindung (134) wird als ein hellgelbes Öl isoliert (5,77 mg; 48 %). M+(ESI): 446. HPLC Rt: 6,07 min (Reinheit: 68,2 %).
  • Beispiel 135: N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino} benzoyl)glycin
    Figure 01850001
  • Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl) glycinat (124) wird in einer Mischung MeOH/NaOH 1N (0,1 M) gelöst und 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und mit 1,5 N HCl auf pH 4 angesäuert. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Verbindung (135) wird als ein beiger Feststoff isoliert (12,02 mg; 82 %). M+(ESI): Nicht ionisierend. HPLC Rt: 14,49 min (Reinheit: 98,5 %).
  • Beispiel 136: 3-(3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure
    Figure 01860001
  • Methyl-3-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionat (125) wird in einer Mischung MeOH/NaOH 1 N (0,1 M) gelöst und 4 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert und auf pH 4 mit 1,5 N HCl angesäuert. Der resultierende Feststoff wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Verbindung (136) wird als ein beiger Feststoff isoliert (7,84 mg; 63 %). M+(ESI): 403,2. HPLC Rt: 7,94 min (Reinheit: 94,21 %).
  • Die folgenden Verbindungen können gemäß den allgemeinen Schemata synthetisiert werden, welche hierin vorgeschlagen werden; und sind kommerziell verfügbar:
    N-{2-[(4-Ethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{4'-Methyl-2-[(4-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxazol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]propanamid;
    N-{2-[(4-{[(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxazol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propanamid;
    N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propanamid;
    N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetamid;
    N-{2-[(4-Aminophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{2-[(2-Ethylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{4'-Methyl-2-[(2-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{2-[(4-Bromphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid;
    N-{2-[(2,5-Dimethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-{2-[(3-Acetylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    N-(2-{[4-(Dimethylamino)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
    N-{4'-Methyl-2-[(3-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid;
    3-{[2'-(Acetylamino)-4-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoesäure;
  • Beispiel 137: Biologische Tests
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können den folgenden Tests unterzogen werden:
  • a) Hochdurchsatz-PI3K-Lipidkinasetest (Bindungstest):
  • Die Effizienz von erfindungsgemäßen Verbindungen beim Inhibieren der PI3K-induzierten Lipidphosphorylierung kann im folgenden Bindungstest getestet werden.
  • Der Test kombiniert die Szintillationsannäherungstest-Technologie (Scintillation Proximity Assay, SPA, Amersham) mit der Fähigkeit von Neomycin (ein polykationisches Antibiotikum) zum Binden von Phospholipiden mit hohen Affinität und Spezifität. Der Szintillationsannäherungstest basiert auf den Eigenschaften von schwach emittierenden Isotopen (wie zum Beispiel 3H, 125I, 33P) Mit Neomycin beschichtete SPA-Beads ermöglichen die Detektion von phosphorylierten Lipidsubstraten nach Inkubierung mit rekombinantem PI3K und radioaktivem ATP in demselben Loch, indem die radioaktiven Phospholipide von den SPA-Beads durch ihre spezifische Bindung an Neomycin gefangen werden.
  • Zu einer MTP mit 384 Löchern, welche 5 μl der Testverbindung der Formel (I) (gelöst in 6 % DMSO in einer Konzentration von 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 μM der Testverbindung) enthalten, werden die folgenden Testbestandteile hinzugegeben. 1) 5 μl (58 ng) von menschlichem rekombinanten GST-PI3Kγ (in Hepes 40 mM, pH 7,4, DTT 1 mM und Ethylenglycol 5 %) 2) 10 μl Lipidmicellen und 3) 10 μl Kinasepuffer ([33P]γ-ATP 45 μM/60 nCi, MgCl2 30 mM, DTT 1 mM, (β-Glycerophosphat 1 mM, Na3VO4 100 μM, Na-Cholat 0,3 %, in Hepes 40 mM, pH 7,4). Nach Inkubierung für 180 Minuten mit leichtem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Hinzugeben von 60 μl einer Lösung gestoppt, welche 100 μg Neomycin-beschichtete PVT-SPA-Beads in PBS enthält, welche ATP 10 mM und EDTA 5 mM enthalten. Der Test wird weiter für 60 Minuten bei Raumtemperatur unter leichtem Rühren inkubiert, um eine Bindung von Phospholipiden an Neomycin-SPA-Beads zu ermöglichen. Nach Präzipitieren der Neomycin-beschichteten PVT-SPA-Beads für 5 Minuten bei 1500 × g wird radioaktives PtdIns(3)P durch Szintillationzählung in einem Wallac-MicroBetaTM Plattenzahlen quantifiziert.
  • Die Werte, welche in Tabelle 1 unten gezeigt werden, beziehen sich auf den IC50 (nM) in bezug auf PI3Kγ, d. h. die Menge, welche notwendig ist, um 50 % Inhibition des Ziels zu erzielen. Die Werte zeigen eine beträchtliche inhibitorische Potenz von Thiazolverbindungen in Hinblick auf PI3Kγ.
  • Beispiele von inhibitorischen Aktivitäten für erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle I unten dargestellt. Tabelle I: IC50-Werte von Thiazolderivaten gegen PI3Kγ
    Beispiel Nr. PI3Kγ IC50 (nM)
    1 10
    5 630
    6 202
    7 94
    14 575
    Beispiel Nr. PI3Kγ IC50 (nM)
    16 844
    22 314
    31 871
    33 355
    37 70
    43 38
    45 612
    50 9
    56 377
    77 189
    84 64
    136 64
  • b) Zellbasierter ELISA zum Überwachen der PI3K-Inhibition:
  • Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen beim Inhibieren der PI3K-induzierten Akt/PKB-Phosphorylierung kann in dem folgenden zellbasierten Test getestet werden.
  • Eine Messung der Akt/PKB-Phosphorylierung in Makrophagen nach Stimulierung mit Komplement 5a: Raw 264: Raw 264-7 Makrophagen (kultiviert in DMEM-F12-Medium enthaltend 10 % fötales Kälberserum und Antibiotika) werden mit 20.000 Zellen/Loch in einer 96-MTP 24 h vor Zellstimulierung platiert. Vor der Stimulierung mit 50 nM Komplement 5a für 5 Minuten werden die Zellen für 2 h serumdepriviert und für 20 Minuten mit Inhibitoren vorbehandelt. Nach Stimulierung werden die Zellen 20 Minuten in 4 % Formaldehyd fixiert und 3 mal in PBS enthaltend 1 % Triton X-100 (PBS/Triton) gewaschen. Endogene Peroxidase wird durch 20 Minuten Inkubation in 0,6 % H2O2 und 0,1 % Natriumazid in PBS/Triton blockiert und 3 mal in PBS/Triton gewaschen. Die Zellen werden dann durch 60 Minuten Inkubation mit 10 % fötalem Kälberserum in PBS/Triton blockiert. Als nächstes wird phosphoryliertes Akt/PKB durch eine Inkubation bei 4°C über Nacht mit einem ersten Antikörper (anti-Phosphoserin 473 Akt IHC, Cell Signaling) detektiert, welcher 800-fach in PBS/Triton enthaltend 5 % Rinder-Serumalbumin (BSA) verdünnt ist. Nach 3 Waschungen in PBS/Triton werden die Zellen für 60 Minuten mit einem Peroxidase-konjugierten Ziege-anti-Kaninchenantikörper (1/400 Verdünnung in PBS/Triton enthaltend 5 % BSA) inkubiert, 3 mal in PBS/Triton und 2 mal in PBS gewaschen und weiter in 100 μl Substrat-Reagenz-Lösung (R & D) für 20 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird durch Hinzugeben von 50 μl 1 M SO4H2 gestoppt, und die Absorption wird bei 450 nm abgelesen.
  • Die Werte, welche in Tabelle II unten gezeigt werden, spiegeln den Prozentwert der Inhibition von AKT-Phosphorylierung verglichen mit dem Basalspiegel wieder. Die Werte zeigen eine klare Wirkung der Thiazolverbindungen auf die Aktivierung von AKT-Phosphorylierung in Makrophagen.
  • Beispiele von inhibitorischen Aktivitäten für erfindungsgemäße Verbindungen sind in Tabelle II unten dargestellt. Tabelle II: IC50-Werte von Thiazolderivaten im Zelltest
    Beispiel Nr. Zelltest (P Akt, EIisa = IC50 [μM]
    1 3,18
    7 1,64
    24 0,66
    53 1,51
    84 1,84
  • Beispiel 138: Modell zur Thioglycollat-induzierten Rekrutierung von Zellen der Peritonealhöhle
  • Die in-vivo-Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen beim Inhibieren der Wanderung von Leukozyten nach interperitonealer Verabreichung von Thioglycollat kann mit dem folgenden Test getestet werden.
  • Experimentelles Protokoll:
  • Man ließ 8-10 Wochen alte weibliche C3H-Mäuse für 18 Stunden fasten. 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von Thioglycollat (1,5 %, 40 ml/kg) wurden die Mäuse oral mit Pyridinmethylenthiazolidindionen der Formel (I) behandelt. Kontrollmäuse erhielten CMC/Tween als Vehikel (10 ml/kg). Die Mäuse wurden dann durch CO2-Inhalation getötet, und die Peritonealhöhle wurde zweimal mit 5 ml eiskalter PBS/1 mM EDTA gewaschen. Die Spülungen wurden 4 h oder 48 h nach Thioglycollatverabreichung durchgeführt, um die Neutrophilen- bzw. Makrophagenrekrutierung zu untersuchen. Die weißen Blutzellen (Neutrophile, Lymphozyten oder Makrophagen) wurden unter Verwendung eines Beckman-Coulter ® AcT 5diffTM gezählt. Dexamethason wurde als Referenzwirkstoff verwendet.
  • Beispiel 139: Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern repräsentative erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, welche nicht darauf beschränkt sind.
  • Formulierung 1 – Tabletten
  • Eine Verbindung der Formel (I) wird als trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatinebinder in einem Gewichtsverhältnis von annähernd 1:2 vermischt. Eine geringere Menge von Magnesiumstearat wird als ein Schmiermittel hinzugegeben. Die Mischung wird zu 240-270-mg-Tabletten (80-90 mg) der aktivem Thiazolverbindung pro Tablette) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 2 – Kapseln
  • Eine Verbindung der Formel (I) wird als trockenes Pulver mit einem Stärkeverdünner in einem Gewichtsverhältnis von annähernd 1:1 vermischt. Die Mischung wird in 250-mg-Kapseln (125 mg aktives Thiazol Verbindung pro Kapsel) gefüllt.
  • Formulierung 3 – Flüssigkeit
  • Eine Verbindung der Formel (I) (1250 mg), Saccharose (1,75 g) und Xanthangummi (4 mg) werden gemischt, durch ein Sieb Nr. 10 Mesh US passiert und dann mit einer vorher hergestellten Lösung von mikrokristalliner Cellulose und Natrium-Carboxymethylcellulose (11:89, 50 mg) in Wasser gemischt. Natriumbenzoat (10 mg), Geschmack und Farbe werden mit Wasser verdünnt und unter Rühren hinzugegeben. Hinreichend Wasser wird dann zum Herstellen ein Gesamtvolumens von 5 ml hinzugegeben.
  • Formulierung 4 – Tabletten
  • Eine Verbindung der Formel (I) wird als trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatinebinder in einem Gewichtsverhältnis von annähernd 1:2 vermischt. Eine geringere Menge von Magnesiumstearat wird als ein Schmiermittel hinzugegeben. Die Mischung wird zu 450-900-mg-Tabletten (150-300 mg der aktivem Thiazolverbindung) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 5 – Injektion
  • Eine Verbindung der Formel (I) wird in einem injizierbarem wässrigen Medium aus gepufferter steriler Saline in einer Konzentration von annähernd 5 mg/ml gelöst.

Claims (26)

  1. Thiazolderivat gemäß Formel (I),
    Figure 01930001
    wobei R1 eine Gruppe der Formel -NR5R6 ist, R2, R3 und R5 unabhängig aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl ausgewählt sind, R4 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl und NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylacyloxy, R6 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxy, Aryl, Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylaryl, C1-C6-Alkylheteroaryl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylcarboxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylacylamino, oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Ring enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S bilden, X aus S und O ausgewählt ist, als auch Isomere davon zur Verwendung als ein Medikament, wobei "Aryl" sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe aus von 6-14 Kohlenstoffatomen bezieht und wobei "Heteroaryl" sich auf eine monocyclische heteroaromatische oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit fusionierten Ringen bezieht.
  2. Thiazolderivat gemäß Formel (I),
    Figure 01940001
    wobei R1 eine Gruppe der Formel -NR5R6 ist, R2, R3 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, R4 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl und NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylacyloxy, R6 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxy, Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-heterocycloalkyl, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylcarboxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl und C1-C6-Alkylacylamino, oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Ring enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S bilden, X aus S und O ausgewählt ist, als auch Isomere davon, wobei "Aryl" sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe aus von 6-14 Kohlenstoffatomen bezieht und wobei "Heteroaryl" sich auf eine monocyclische heteroaromatische oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit fusionierten Ringen bezieht.
  3. Thiazolderivat gemäß Anspruch 1 oder 2 wobei R2 H ist.
  4. Thiazolderivat gemäß Anspruch 1 bis 2 wobei R3 Methyl ist.
  5. Thiazolderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl.
  6. Thiazolderivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxy und C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-Alkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-C1-C6-alkyl.
  7. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus Aryl-C1-C6-alkyl und Heteroaryl-C1-C6-alkyl.
  8. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus Aryl und Heteroaryl.
  9. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus Phenyl und Pyridin.
  10. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Ring enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S bilden.
  11. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 -NR5R6 ist, R2 H ist, R3 Methyl ist, R4 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxy, C1-C6-Alkylacyl, C1-C6-Alkylcarboxy, C1-C6-Alkylacylamino, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylaminocarbonyl, C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, C1-C6-Alkyl-C3-C8-cycloalkyl und C1-C6-Alkylheterocycloalkyl und X S ist.
  12. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 -NR5R6 ist, R2 H ist, R3 Methyl ist, R4 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und-NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkylaryl und C1-C6-Alkylheteroaryl und X S ist.
  13. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 -NR5R6 ist, R2 H ist, R3 Methyl ist, R4 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und-NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus Aryl und Heteroaryl und X S ist.
  14. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 wobei R1 -NR5R6 ist, R2 H ist, R3 Methyl ist, R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, R5 H ist und R6 ausgewählt ist aus Heterocycloalkyl und C3-C8-Cycloalkyl und X S ist.
  15. Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 -NR5R6 ist, R2 H ist, R3 Methyl ist, R4 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und -NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl und C1-C6-Alkylalkoxycarbonyl, R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5-8-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Ring enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S bilden und X S ist.
  16. Thiazolderivat ausgewählt aus der folgenden Gruppe: 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzoesäure, 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzoesäure, N-[2-(Benzylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, 4-{[2'-(Acetylamino)-4-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzamid, N-[2-({4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(4'-Methyl-2-morpholin-4-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[4'-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, Methyl-1-[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-3-carboxylat, N-{2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(tert-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Cyclohexylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(1-Benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(3-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, [4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]formamid, Ethyl-N-({[2-(allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}carbonyl)-beta-alaninat, N-{4-Methyl-5-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazol-2-yl}acetamid, N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3,3-Diethoxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylamino]-[4,5']bithiazolyl-2'-yl}-acetamid, N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin, 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat, 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure, N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'- yl)acetamid, 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzamid, 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzolcarboximidsäure, N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-({3-[(Z)-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi- 1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-({4-[(pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(2-{[2-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-({3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-({4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(2-{[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[4'-Methyl-2-({4-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(5-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyridin-2-yl)acetamid, N-[2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N~3~-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-methylprop-2-en-1-yl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Cyanopyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Methoxyphenynamino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-5-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-6-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(Cyclopentylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(Cyclopropylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Hydroxybutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(Cyanomethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Isobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(2,2-Dimethylpropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(sec-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-({3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Cyclobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(1-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Methyl-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat, Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alaninat, Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycinat, Methyl-3-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionat, 3-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure, Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat, Methyl-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat, N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff, N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff, N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff, N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}harnstoff, N-[2-(Pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, (4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)essigsäure, N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alanin, N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycin, 3-(3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure, N-{2-[(4-Ethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxalol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]propionamid, N-{2-[(4-{[(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxalol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propionamid, N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propionamid, N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}phenyl)acetamid, N-{2-[(4-Aminophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Ethylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Bromphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[4-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2,5-Dimethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Acetylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[4-(Dimethylamino)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
  17. Thiazolderivat gemäß Anspruch 2, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-morpholin-4-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[4'-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, Methyl-1-[2-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]piperidin-3-carboxylat, N-{2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(tert-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Cyclohexylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(1-Benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, [4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]formamid, N-{4-Methyl-5-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazol-2-yl}acetamid, N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3,3-Diethoxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin, 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure, N-{2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(5-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyridin-2-yl)acetamid, N-[2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N~3~-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninamid, N-{2-[(6-Cyanopyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-5-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-6-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(Cyclopentylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(Cyclopropylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(4-Hydroxybutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(Cyanomethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Isobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(2,2-Dimethylpropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(sec-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Cyclobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff, N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff.
  18. Verwendung von einem Thiazolderivat gemäß Formel (I):
    Figure 02050001
    wobei R1 eine Gruppe der Formel -NR5R6 ist, R2, R3 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, R4 ausgewählt ist aus H oder C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl und NR8R9, wobei R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und C2-C6-Alkinyl, R6 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkylalkoxy, Aryl, Heteroaryl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Heterocycloalkyl, Aryl-C1-C6-Alkyl, Heteroaryl-C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl und C3-C8-Heterocycloalkyl-C1-C6-alkyl, oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Ring enthaltend gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus O, N und S bilden, X aus O und S ausgewählt ist, wobei "Aryl" sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe aus von 6-14 Kohlenstoffatomen bezieht und wobei "Heteroaryl" sich auf eine monocyclische heteroaromatische oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit fusionierten Ringen bezieht, als auch Isomeren und Mischungen davon zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen und/oder inflammatorischen Krankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, neu rodegenerativen Krankheiten, bakteriellen oder viralen Infektionen, Nierenkrankheiten, Plättchenaggregation, Krebs, Transplantation, Transplantatabstoßung oder Lungenverletzungen.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Krankheiten ausgewählt werden aus der Gruppe einschließend Alzheimersche Krankheit, Huntington-Chores, CNS-Trauma, Schlaganfall oder ischämischen Zuständen.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Krankheiten ausgewählt werden aus der Gruppe einschließend multiple Sklerose, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, systemischen Lupus erythematosis, inflammatorische Darmkrankheit, Lungenentzündung, Thrombose oder Gehirninfektion/-entzündung wie zum Beispiel Meningitis oder Enzephalitis.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Krankheiten ausgewählt werden aus der Gruppe einschließend Atherosklerose, Herz-Hypertrophie, Herzmyozytendysfunktion, erhöhten Blutdruck oder erhöhte Vasokonstriktion.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Krankheiten ausgewählt werden aus der Gruppe einschließend chronische obstruktive Lungenkrankheit, anaphylaktischen Schock Fibrose, Psoriasis, allergische Krankheiten, Asthma, Schlaganfall oder ischämische Zustände, Ischämie-Reperfusion, Plättchenaggregation/-aktivierung, Skelettmuskelatrophie/-hypertrophie, Leukozytenrekrutierung in Krebsgewebe, Angiogenese, Invasionsmetastase, insbesondere Melanom, Karposi-Sarkom, akute und chronische bakterielle und virale Infektionen, Sepsis, Transplantatabstoßung, Glomerulosklerose, Glomerulonephritis, progressive renale Fibrose, endotheliale und epitheliale Verletzungen in der Lunge oder Lungen-Atemwegsentzündung im Allgemeinen.
  23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 22 zur Modulation, insbesondere zur Inhibition, der PI3-Kinaseaktivität.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die PI3-Kinase eine PI3-Kinase γ ist.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 18 bis 24, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe: 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzoesäure, 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzoesäure, N-[2-(Benzylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-2-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, 4-{[2'-(Acetylamino)-4-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}benzamid, N-[2-({4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)carbonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(2-Amino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(4'-Methyl-2-morpholin-4-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[4'-Methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, Methyl-1-[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-3-carboxylat, N-{2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-pyrrolidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(tert-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(6-Methoxypyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Chlorphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Methoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Cyclohexylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Hydroxy-2-phenylethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(1-Benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(3-Cyanophenynamino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, [4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]formamid, Ethyl-N-({[2-(allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}carbonyl)-beta-alaninat, N-{4-Methyl-5-[2-(pyridin-3-ylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-oxazol-2-yl}acetamid, N-{2-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Cyanoethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3,3-Diethoxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2,2-Diethoxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-oxo-2-phenylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Chlorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylamino]-[4,5']bithiazolyl-2'-yl}-acetamid, N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(5-Amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alanin, 5-(2-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-olat, 4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}buttersäure, N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzamid, 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}-N-hydroxybenzolcarboximidsäure, N-(2-{[3-(5-Hydroxy-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-({3-[(Z)-(2,4-Dioxo-1,3-thiazolidin-5-yliden)methyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-({4-[(pyridin-2-ylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(2-{[2-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(Hydroxymethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[4-(2-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-({3-[(2-Hydroxyethyl)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-({4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(2-{[3-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2-Chlorpyridin-4-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[4'-Methyl-2-({4-[(methylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(5-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}pyridin-2-yl)acetamid, N-[2-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[2-(Acetylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(Dimethylamino)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N~3~-[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]-beta-alaninamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-methylprop-2-en-1-yl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Fluorpyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(6-Cyanopyridin-3-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, 3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-nitrophenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-5-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[4'-Methyl-2-(chinolin-6-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(Cyclopentylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(Cyclopropylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Hydroxybutyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(1,1-Dioxido-1-benzothien-6-yl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[(1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(Cyanomethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Isobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(2,2-Dimethylpropyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[(cis)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[(trans)-2-(Hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-(sec-Butylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[4-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-[2-({3-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}amino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Cyclobutylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-ylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, N-(4'-Methyl-2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]amino}-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-(2-{[3-(1-Hydroxyethyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, Methyl-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat, Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alaninat, Methyl-N-(4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycinat, Methyl-3-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionat, 3-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure, Methyl-4-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}butyrat, Methyl-(3-{[2'-(acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)acetat, N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff, N-[4'-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]harnstoff, N-(4'-Methyl-2-piperidin-1-yl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff, N-(2-Anilino-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)harnstoff, N-{2-[(4-Hydroxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}harnstoff, N-[2-(Pyridin-3-ylamino)-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]acetamid, (4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)essigsäure, N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)-beta-alanin, N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}benzoyl)glycin, 3-(3-{[2'-(Acetylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2-yl]amino}phenyl)propionsäure, N-{2-[(4-Ethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxalol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-[2-(Allylamino)-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]propionamid, N-{2-[(4-{[(2,6-Dimethoxypyrimidin-4-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(4-{[(5-methylisoxalol-3-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}propionamid, N-{2-[(4-{[(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)amino]sulfonyl}phenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi- 1,3-thiazol-2'-yl}propionamid, N-(4-{[2'-(Acetylamino)-4-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl]amino}phenyl)acetamid, N-{2-[(4-Aminophenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(2-Ethylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{4'-Methyl-2-[(2-methylphenyl)amino]-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(4-Bromphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[4-(Aminosulfonyl)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid, N-{2-[(2,5-Dimethoxyphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-{2-[(3-Acetylphenyl)amino]-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl}acetamid, N-(2-{[4-(Dimethylamino)phenyl]amino}-4'-methyl-4,5'-bi-1,3-thiazol-2'-yl)acetamid.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens ein Thiazolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünner oder Hilfsstoffe dafür.
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