DE602005005298T2

DE602005005298T2 - 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1h-chinazolin-2-on-derivate und die jeweiligen 1h-benzo(1,2,6)thiadiazin-2,2-dioxid und 1,4-dihydro-benzo(d)(1,3)oxazin-2-on-derivate als modulatoren des 5-hydroxytryptamin-rezeptors (5-ht) zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems

Info

Publication number: DE602005005298T2
Application number: DE602005005298T
Authority: DE
Inventors: Meng Union City SUI; Shu-Hai Sunnyvale ZHAO
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-01-16
Filing date: 2005-01-07
Publication date: 2009-03-12
Anticipated expiration: 2025-01-08
Also published as: US20050165001A1; DE602005005298D1; US7196087B2; JP2007517826A; RU2006129464A; EP1708713A1; WO2005067933A1; IL176631A0; AU2005205016A1; JP4533391B2; KR100843053B1; ATE388712T1; CO5700763A2; ZA200605434B; BRPI0506909A; AR047958A1; NO20062791L; CA2552681A1; ES2302174T3; TW200530222A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf substituierte Chinazolinon-Verbindungen der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Prodrug davon,
worin
Y C oder S ist;
m 1 ist, wenn Y C ist, und m 2 ist, wenn Y S ist;
n 1 oder 2 ist;
p 0 bis 3 ist;
q 1 bis 3 ist;
Z -(CR^aR^b)_r- oder -SO₂- ist, worin r 0 bis 2 ist und jeder von R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist;
X CH oder N ist;
jeder R¹ unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)R^c ist, wo s 0 bis 2 ist und jeder von R^c und R^d unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist;
R² gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; R² vorzugsweise Aryl und stärker bevorzugt Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere von Trifluormethyl, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy, ist;
A -NR³- oder -O- ist, wobei R³ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Amidoalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist, vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder Amidoalkyl ist;
jeder von R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁴ und R⁵ zusammen mit R³ und den Atomen dazwischen einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, der gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatom umfaßt; und
jeder von R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit R¹⁰ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit einem von R⁸ und R⁹ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann,
mit der Maßgabe, daß 7-(6-[1,4]Diazepan-1-yl-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ⁶-benzo-[1,2,6]thiadiazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2-carboxamidin ausgeschlossen ist.
Die Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein Hauptmodulationsneurotransmitter im Gehirn werden durch eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, die 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 genannt werden. Basierend auf einem hohen Niveau der 5-HT6-Rezeptor-mRNA im Gehirn ist festgestellt worden, daß der 5-HT6-Rezeptor bei der Pathologie und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eine Rolle spielen kann. Insbesondere sind die 5-HT2- und 5-HT6-selektiven Liganden bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manischer Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsiven Störungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus, als möglicherweise nützlich identifiziert worden. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie dem funktionellen Darmsyndrom, von Nutzen sind. Siehe beispielsweise B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, Seiten 1403–14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320–327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1–5 und A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115–8.
Während einige 5-HT6- und 5-HT2A-Modulatoren offenbart worden sind, besteht noch immer der Bedarf an Verbindungen, die zum Modulieren des 5-HT6-Rezeptors, des 5-HT2A-Rezeptors oder beiden verwendbar sind.
Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Prodrug davon,
worin
Y C oder S ist;
m 1 ist, wenn Y C ist, und m 2 ist, wenn Y S ist;
n 1 oder 2 ist;
p 0 bis 3 ist;
q 1 bis 3 ist;
Z -(CR^aR^b)_r, oder -SO₂- ist, worin r 0 bis 2 ist und jeder von R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist;
X CH oder N ist;
jeder R¹ unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_S-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)R^c ist, wo s 0 bis 2 ist und jeder von R^c und R^d unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist;
R² gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; R² vorzugsweise Aryl und stärker bevorzugt Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere von Trifluormethyl, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy, ist;
A -NR³- oder -O- ist, wobei R³ Wasserstoff, Alkyl oder Amidoalkyl ist;
jeder von R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁴ und R⁵ zusammen mit R³ und den Atomen dazwischen einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, der gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatom umfaßt; und
jeder von R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit R¹⁰ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit einem von R⁸ und R⁹ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann,
mit der Maßgabe, daß 7-(6-[1,4]Diazepan-1-yl-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ⁶-benzo- [1,2,6]thiadiazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2-carboxamidin ausgeschlossen ist.
Die Erfindung liefert ebenso Verfahren zur Herstellung der zuvor genannten Verbindungen. Die betreffenden Verfahren können in bestimmten Ausführungsformen das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin Y, A, R¹, R⁴, R⁵, R¹¹, R^a, R^b, m, n, p, r und s wie hierin definiert sind;
mit einem heterocyclischen Amin der Formel:
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ wie hierin definiert sind,
zum Erhalt der Verbindung der Formel (IV):
umfassen.
Die Erfindung liefert ferner Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung umfassen und deren Verwendung zur Herstellung von Medikamenten.
Die Erfindung liefert substituierte Chinolinonverbindungen, damit verbundene Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als Therapeutika und Verfahren zu deren Herstellung. In speziellen Ausführungsformen liefert die Erfindung Piperazinyl-substituierte Chinolinonverbindungen und damit verbundene pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und Krankheiten des Magen-Darm-Traktes.
WO 99/37643 A offenbart strukturell verwandte Verbindungen mit einer anderen Pharmakologie und für andere medizinische Verwendungen.
WO 03/95434 A , WO 03/068772 A , WO 02/102774 A und WO 01/32626 A offenbaren strukturell nicht verwandte Verbindungen mit derselben Pharmakologie und denselben medizinischen Verwendungen.
Sofern nicht anders angegeben, weisen die folgenden in dieser Anmeldung verwendeten Ausdrücke, einschließlich der Beschreibung und Ansprüche, die nachstehend angegebenen Definitionen auf. Es ist anzumerken, daß, wie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein", „eine" und „der/die/das" Plurale umfassen, wenn im Kontext nicht deutlich anderweitig angegeben.
„Agonist” bezieht sich auf eine Verbindung, die die Aktivität einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle steigert.
Unter „Alkyl" ist eine einwertige lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkomponente, die ausschließlich aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen zu verstehen. „Niederalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen (d. h., „C₁-C₆-Alkyl"). Beispiele für Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen.
Unter „Alkylen" ist ein linearer, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
Unter „Alkenylen" ist ein linearer, ungesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit zwei mit sechs Kohlenstoffatomen oder ein verzweigter, gesättigter, zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. Ethenylen (-CH=CH-), 2,2-Dimethylethenylen, Propenylen, 2-Methylpropenylen, Butenylen, Pentenylen und dergleichen.
Unter „Alkoxy" ist eine Komponente der Formel -OR zu verstehen, worin R eine Alkylkomponente ist, wie hierin definiert. Beispiele für Alkoxykomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen.
„Antagonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Wirkung einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle verringert oder verhindert.
Unter „Aryl" ist eine einwertige, cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffkomponente zu verstehen, bestehend aus einem mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen Ring. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Arylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Naphthalenyl, Phenanthryl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsulfidyl, Diphenylsulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperadinyl, Benzopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylendioxyphenyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon.
Unter „Arylen" ist ein zweiwertiger Arylrest zu verstehen, worin Aryl wie hierin definiert ist. „Arylen" umfaßt beispielsweise ortho-, meta- und para-Phenylen (1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen bzw. 1,4-Phenylen), die gegebenenfalls substituiert sein können, wie hierin definiert.
Unter „Arylalkyl" und „Aralkyl", die austauschbar verwendet werden können, ist ein Rest -R^aR^b zu verstehen, wobei R^a eine Alkylengruppe ist und R^b eine Arylgruppe ist, wie hierin definiert; z. B. sind Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylpentyl und dergleichen Beispiele von Arylalkyl.
Unter „Cycloalkyl" ist eine einwertige, gesättigte, carbocyclische Komponente, bestehend aus mono- oder bicyclischen Ringen, zu verstehen. Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von Cycloalkylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, einschließlich teilweise ungesättigte Derivate davon, wie Cyclohexenyl, Cyclopentenyl und dergleichen.
Unter „Cycloalkylalkyl" ist eine Komponente der Formel -R'-R'' zu verstehen, wobei R' Alkylen ist und R'' Cycloalkyl ist, wie hierin definiert.
Unter „Heteroalkyl" ist ein Alkylrest zu verstehen, wie hierin definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -OR^a, -NR^bR^c und S(O)_nR^d (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), ersetzt sind, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroalkylrestes ein Kohlenstoffatom ist, wobei R^a Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind; und wenn n 0 ist, R^d Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und wenn n 1 oder 2 ist, R^d Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist. Repräsentative Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen.
Unter „Heteroaryl" ist ein monocyclischer oder bicyclischer einwertiger Rest mit 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring zu verstehen, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die restlichen Ringatome C sind, unter der Voraussetzung, daß der Anlagerungspunkt des Heteroarylrestes an einem aromatischen Ring sein wird. Der Heteroarylring kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Heteroarylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyridazyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Indolyl, Isoindolyl, Triazolyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon.
Unter „Heteroarylen" ist ein zweiwertiger Heteroarylrest zu verstehen, worin Heteroaryl wie hierin definiert ist. „Heteroarylen" kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert.
„Heteroarylen" umfaßt beispielsweise Indolylen, Pyrimidinylen und dergleichen.
Die Ausdrücke „Halo" und „Halogen", die austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf einen Substituenten Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Unter „Halogenalkyl" ist Alkyl zu verstehen, wie hierin definiert, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffe durch dieselben oder verschiedene Halogene ersetzt sind. Exemplarische Halogenalkyle umfassen -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, Perfluoralkyl (z. B. -CF₃) und dergleichen.
Unter „Heterocycloamino" ist ein gesättigter Ring zu verstehen, wobei mindestens ein Ringatom N, NH oder N-Alkyl ist, und die restlichen Ringatome eine Alkylengruppe bilden.
Unter „Heterocyclyl" ist eine einwertige gesättigte Komponente zu verstehen, bestehend aus ein bis drei Ringen, die ein, zwei oder drei oder vier Heteroatome (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel) enthalten. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls substituiert sein, wie hierin definiert. Beispiele von Heterocyclylkomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolylidinyl, Benzothiazolidinyl, Benzoazolylidinyl, Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon, Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und dergleichen, einschließlich teilweise ungesättigte Derivate davon.
Unter „gegebenenfalls substituiert", im Zusammenhang mit „Aryl", „Arylen", „Phenyl", „Phenylen", „Heteroaryl", Heteroarylen oder „Heterocyclyl" verwendet, ist ein Aryl, Arylen, Phenyl, Phenylen, Heteroaryl, Heteroarylen oder Heterocyclyl zu verstehen, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis vier Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl, Hydroxyalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')_nCOOR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl sind), substituiert ist.
Unter „Austrittsgruppe" ist die Gruppe mit der Bedeutung zu verstehen, die konventionell in der organischen Synthesechemie damit verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die unter Substitutionsreaktionsbedingungen austauschbar ist. Beispiele von Austrittsgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Halogen, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen.
Unter „Modulator" ist ein Molekül zu verstehen, das mit einem Target interagiert. Die Interaktionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Agonist, Antagonist und dergleichen, wie hierin definiert.
Unter „optional" oder „gegebenenfalls" ist zu verstehen, daß der anschließend beschriebene Vorgang oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, wo der Vorgang oder Umstand auftritt und Fälle, in denen er es nicht tut.
Unter „Krankheitszustand" ist irgendeine Krankheit, irgendein Zustand, irgendein Symptom oder irgendeine Indikation zu verstehen.
Unter „inertem organischem Lösungsmittel" oder „inertem Lösungsmittel" ist zu verstehen, daß das Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, die in Verbindung damit beschrieben sind, inert ist, einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind die Lösungsmittel, die in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, inerte Lösungsmittel.
Unter „pharmazeutisch akzeptabel" ist das zu verstehen, das beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die generell sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, nützlich ist, und umfaßt das, das zur veterinären sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist.
Unter „pharmazeutisch akzeptablen Salzen" einer Verbindung sind Salze zu verstehen, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wie hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzen. Diese Salze umfassen:
Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Hydroxynaphthoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen;
oder Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, ersetzt ist; oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Akzeptable organische Basen umfassen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen. Akzeptable anorganische Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid.
Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, gebildet aus Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium.
Es sollte selbstverständlich sein, daß alle Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Formen), wie hierin definiert, desselben Säureadditionssalzes umfassen.
Die Ausdrücke „Pro-drug" und „Prodrug", die hierin austauschbar verwendet werden können, beziehen sich auf eine Verbindung, die ein aktives Stammarzneimittel der Formel I in vivo freisetzt, wenn dieses Prodrug einem Säugerpatienten verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden durch Modifizieren einer oder mehrerer funktioneller Gruppe(n), die in der Verbindung der Formel I vorliegt/vorliegen, in einer Weise hergestellt, daß die Modifikation(en) in vivo gespalten werden kann/können, um die Stammverbindung frei zusetzen. Prodrugs umfassen Verbindungen der Formel I, worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung der Formel I an irgendeine Gruppe gebunden ist, die in vivo gespalten werden kann, um die freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe zu regenerieren. Beispiele von Prodrugs umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ester (z. B. Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) von Hydroxy-funktionellen Gruppen in Verbindungen der Formel I, N-Acylderivate (z. B. N-Acetyl), N-Mannich-Basen, Schiff'sche Basen und Enaminone von Amino-funktionellen Gruppen, Oxime, Acetale, Ketale und Enolester von Ketonen und Aldehyd-funktionelle Gruppen in Verbindungen der Formel I und dergleichen, siehe Bundegaard, H. „Design of Prodrugs" S. 1–92, Elsevier, New York-Oxford (1985) und dergleichen.
Unter „Schutzgruppe" oder „schützender Gruppe" ist die Gruppe zu verstehen, die selektiv eine reaktive Stelle in einer multifunktionellen Verbindung blockiert, so daß eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen ungeschützten reaktiven Stelle in der Bedeutung, die konventionell in der Synthesechemie damit verbunden ist, durchgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung befassen sich mit Schutzgruppen zum Blockieren reaktiver Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, die in den Recktanten vorliegen. Beispielsweise werden die Ausdrücke „Aminoschutzgruppe" und „Stickstoffschutzgruppe" hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die organischen Gruppen, die zum Schutz des Stickstoffatoms gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren vorgesehen sind. Exemplarische Stickstoffschutzgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Trifluoracetyl, Acetamido, Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC) und dergleichen. Der Fachmann wird wissen, wie man eine Gruppe hinsichtlich der leichten Entfernung und hinsichtlich der Fähigkeit, den folgenden Reaktionen standzuhalten, auswählt.
Unter „Solvaten" sind Lösungsmitteladditionsformen zu verstehen, die entweder stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen weisen die Tendenz auf, ein festes Molverhältnis an Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen festen Zustand einzufangen, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat, wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination eines oder mehrerer der Wassermoleküle mit einer der Substanzen, in denen das Wasser seinen molekularen Zu stand als H₂O behält, gebildet, wobei diese Kombination ein oder mehrerer Hydrate bilden kann.
Unter „Patient" sind Säuger und Nicht-Säuger zu verstehen. Säuger bedeutet jedes Mitglied der Säugerklasse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Menschen; nicht-menschliche Primaten, wie Schimpansen und andere Affen und Affenarten; landwirtschaftliche Nutztiere, wie Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen; und dergleichen. Beispiele von Nicht-Säugern umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Vögel und dergleichen. Der Ausdruck „Patient" gibt kein spezielles Alter oder Geschlecht an.
Unter „therapeutisch wirksamer Menge" ist eine Menge einer Verbindung zu verstehen, die, wenn sie an einen Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um eine solche Behandlung für den Krankheitszustand zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit der Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, der Schwere oder der behandelten Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Verabreichungsweise und -form, der Beurteilung des behandelnden Mediziners oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
Die Ausdrücke „die oben definierten" und „die hierin definierten", wenn sie sich auf eine Variable beziehen, umfassen durch Verweis die breite Definition der Variable sowie bevorzugte, stärker bevorzugte und am stärksten bevorzugte Definitionen, wenn vorhanden.
„Behandeln" oder „Behandlung" eines Krankheitszustandes umfaßt:

(i) Vorbeugen des Krankheitszustandes, d. h. dafür sorgen, daß sich die klinischen Symptome des Krankheitszustandes bei einem Patienten, der dem Krankheitszustand ausgesetzt oder empfänglich dafür sein kann, aber noch keine Symptome des Krankheitszustandes spürt oder zeigt, nicht entwickeln,
(ii) Inhibieren des Krankheitszustandes, d. h. Hemmen der Entwicklung des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome, oder
(iii) Lindern des Krankheitszustandes, d. h. Hervorrufen vorübergehender oder permanenter Regression des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome.

Die Ausdrücke „Behandeln", „Kontaktieren" und „Umsetzen" bedeuten, wenn sie sich auf eine chemische Reaktion beziehen, das Zugeben oder Mischen von zwei oder mehr Reagenzien unter entsprechenden Bedingungen zur Herstellung des angegebenen und/oder des gewünschten Produktes. Es ist zu verstehen, daß die Reaktion, die das angegebene und/oder gewünschte Produkt erzeugt, nicht notwendigerweise direkt aus der Kombination von zwei Reagenzien resultiert, die anfangs zugegeben wurden, d. h. es kann ein oder mehrere Zwischenprodukte geben, die in dem Gemisch hergestellt werden, was schließlich zur Bildung des angegebenen und/oder gewünschten Produktes führt.
Die hierin gezeigten chemischen Strukturen wurden unter Verwendung von ISIS^® Version 2.2 hergestellt. Jede offene Wertigkeit, die hierin an einem Kohlenstoff-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom in den Strukturen erscheint, zeigt die Gegenwart von Wasserstoff an.
Die Erfindung liefert Verbindungen der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Prodrug davon,
worin:
Y C oder S ist;
m 1 ist, wenn Y C ist, und m 2 ist, wenn Y S ist;
n 1 oder 2 ist, n vorzugsweise 1 ist;
p 0 bis 3 ist;
q 1 bis 3 ist, q vorzugsweise 2 ist;
Z -(CR^aR^b)_r- oder -SO₂- ist, wo r 0 bis 2 ist und jeder von R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, Z vorzugsweise -(CR^aR^b)_r- ist, r 1 ist und R^a und R^b Wasserstoff sind;
X CH oder N ist;
jeder R¹ unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^cR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)R^c ist, wo s 0 bis 2 ist und jeder von R^c und R^d unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, vorzugsweise jeder R¹ unabhängig voneinander Halogen, Alkyl oder Alkoxy ist;
R² gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, R² vorzugsweise Aryl und stärker bevorzugt Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere von Trifluormethyl, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy, ist;
A -NR³- oder -O- ist, wobei R³ Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Amidoalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist, R³ vorzugsweise Wasserstoff, Alkyl oder Amidoalkyl ist;
jeder von R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁴ und R⁵ zusammen mit R³ und den Atomen dazwischen einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, der gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatom umfaßt; und
jeder von R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit R¹⁰ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit einem von R⁸ und R⁹ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann,
mit der Maßgabe, daß 7-(6-[1‚4]Diazepan-1-yl-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ⁶-benzo-[1,2,6]thiadiazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2-carboxamidin ausgeschlossen ist.
Die Verbindungen der Formel I können in bestimmten Ausführungsformen genauer gesagt die Formel II aufweisen:
worin X, Y, Z, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m, n und p wie hierin definiert sind. In vielen Ausführungsformen der Formel I und II kann n 1 sein. In solchen Ausführungsformen kann Z -(CR^aR^b)_r- sein, und R^a und R^b sind in solchen Ausführungsformen bevorzugt Was serstoff. In vielen Ausführungsformen der Formel I und II ist X N und q 2 und in bestimmten Fällen ist r 1.
In vielen Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist X an die 5-Stellung des Chinazolinonringsystems gebunden.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl. Bevorzugte R² umfassen in solchen Ausführungsformen Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl und 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl, worin jedes Halogen unabhängig Fluor oder Chlor ist. In anderen Ausführungsformen kann R² Heteroaryl sein, das gegebenenfalls durch eines oder mehrere von Trifluormethyl, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist p 0 oder 1 und ist R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹ Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist A -NR³-. In solchen Ausführungsformen sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff. R³ kann in solchen Ausführungsformen Wasserstoff sein, oder R³ kann Alkyl sein. In vielen Ausführungsformen sind R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist A -O-.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist Y C und m 1. In solchen Ausführungsformen kann R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl sein. Bevorzugte R² in solchen Ausführungsformen umfassen Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl und 2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl, worin jedes Halogen unabhängig Fluor oder Chlor ist. In Ausführungsformen, in denen Y C ist und m 1, kann p 0 oder 1 sein, während R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist. In solchen Ausführungsformen können R⁴ und R⁵ Wasserstoff sein. In vielen Ausführungsformen, in denen Y C und m 1 ist, ist A -NR³- und kann R³ Wasserstoff oder Alkyl sein. In solchen Ausführungsformen sind R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ bevorzugt Wasserstoff.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel I und Formel II ist Y S und m 2. In solchen Ausführungsformen ist A -O-, während in anderen Ausführungsformen A -NR³- ist. R² kann in solchen Ausführungsformen gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl sein. Bevorzugte R² umfassen Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl oder 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl, wobei jedes Halogen unabhängig Fluor oder Chlor ist.
In Ausführungsformen der Formel I und Formel II, in denen Y S ist, m 2 ist und A -NR³- ist, ist p bevorzugt 0 oder 1 und ist R¹ Halogen, Methyl oder Methoxy. In solchen Ausführungsformen können R⁴ und R⁵ Wasserstoff sein. R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ können ebenso Wasserstoff sein. R³ kann in einigen Ausführungsformen Wasserstoff sein, während in anderen Ausführungsformen R³ Alkyl sein kann.
In bestimmten Ausführungsformen können die betreffenden Verbindungen genauer gesagt die Formel III aufweisen:
worin
s 0 bis 4 ist;
jeder R¹¹ unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano oder Halogenalkyl ist; und
X, Y, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, m, n, p und r wie hierin definiert sind.
In Ausführungsformen der Formel III, in denen X N ist und an die 5-Stellung des Chinazolinonringsystems gebunden ist, können die betreffenden Verbindungen durch die Formel IV dargestellt werden:
worin Y, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^a, R^b, m, n, p, r und s wie hierin definiert sind.
In vielen Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV kann n 1 sein. In solchen Ausführungsformen sind R^a und R^b bevorzugt Wasserstoff. In vielen Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV ist r 1. In vielen Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV ist s 0, 1 oder 2 und ist R¹¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹¹ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV ist p 0 oder 1 und ist R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹ Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV ist A -NR³-. In solchen Ausführungsformen sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff. R³ kann in solchen Ausführungsformen Wasserstoff oder Alkyl sein. In vielen Ausführungsformen sind R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV ist A -O-.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV ist Y S und m 2. In einigen dieser Ausführungsformen ist A -O-, während in anderen Ausführungsformen A -NR³- ist. In vielen dieser Ausführungsformen ist die Variable s 0, 1 oder 2 und ist R¹¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹¹ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In Ausführungsformen der Formel III und der Formel IV, in denen Y S ist, m 2 ist und A -NR³- ist, ist p bevorzugt 0 oder 1 und ist R¹ Halogen, Methyl oder Methoxy. In solchen Ausführungsformen können R⁴ und R⁵ Wasserstoff sein. R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ können auch Wasserstoff sein. R³ kann in einigen Ausführungsformen Wasserstoff sein, während R³ in anderen Ausführungsformen Alkyl sein kann. In solchen Ausführungsformen ist s bevorzugt 0, 1 oder 2 und ist R¹¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹¹ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen können die betreffenden Verbindungen genauer gesagt die Formel V aufweisen:
worin R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, p und s wie hierin definiert sind.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel V ist s 0, 1 oder 2 und ist R¹¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹¹ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel V ist p 0 oder 1 und ist R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹ Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel V sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff. In solchen Ausführungsformen kann R³ Wasserstoff oder Alkyl sein. In bestimmten Ausführungsformen kann R³ Acetamidyl sein.
In vielen Ausführungsformen sind R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff.
In bestimmten Ausführungsformen können die betreffenden Verbindungen genauer gesagt die Formel VI aufweisen:
worin R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, p und s wie hierin definiert sind.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel VI ist s 0, 1 oder 2 und ist R¹¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹¹ Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel VI ist p 0 oder 1 und ist R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy. Bevorzugt ist R¹ Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Methoxy.
In bestimmten Ausführungsformen der Formel VI sind R⁴ und R⁵ Wasserstoff. In vielen Ausführungsformen sind R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff.
In Ausführungsformen der Erfindung, in denen jeder von R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^c und R^d Alkyl oder eine Alkylkomponente ist, ist ein solches Alkyl bevorzugt Niederalkyl, d. h. C₁-C₆-Alkyl, und stärker bevorzugt C₁-C₄-Alkyl. In Ausführungsformen, in denen Y S ist, ist A bevorzugt -NR₃-.
Es sollte selbstverständlich sein, daß der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomere, die existieren können, sondern auch die verschiedenen Gemische von Isomeren, die gebildet werden können, umfaßt. Ferner umfaßt der Umfang der vorliegenden Erfindung auch Solvate und Salze von Verbindungen der Formel I.
Repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung sind zusammen mit dem Schmelzpunkt oder dem Massenspektrum M+H und den experimentellen Beispielen (nachstehend beschrieben), die mit jeder Verbindung verbunden sind, in Tabelle 1 gezeigt. Die gezeigten Schmelzpunkte sind, sofern nicht anders angegeben, die entsprechenden Hydrochloridsalze. Tabelle 1
Ein anderer Aspekt der Erfindung liefert eine Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Es wird ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustandes des zentralen Nervensystems (ZNS) bei einem Patienten, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten umfaßt, beschrieben. Der Krankheitszustand kann beispielsweise Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Störungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit oder Huntington-Krankheit umfassen.
Es wird ein Verfahren zur Behandlung einer Störung des Magendarmtraktes bei einem Patienten, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten umfaßt, beschrieben.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehend gezeigten und beschriebenen illustrativen Synthesereaktionsschemen angegeben sind.
Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder von kommerziellen Lieferanten wie Aldrich Chemical Co. erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren gemäß Verfahrensweisen, dargestellt in den Dokumenten, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bande 1–5 and Supplementals; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40, hergestellt. Die folgenden Synthesereaktionsschemen veranschaulichen nur einige Verfahren, durch die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen dieser Synthesereaktionsschemen können gemacht und dem Fachmann, der sich auf die in dieser Anmeldung enthaltene Offenbarung bezieht, vorgeschlagen werden.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemen können, wenn erwünscht, unter Verwendung konventioneller Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.
Sofern nichts gegenteiliges angegeben, werden die hierin beschriebenen Reaktionen bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre bei Atmosphärendruck bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa 150°C, stärker bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 125°C und am stärksten bevorzugt und günstigerweise bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), z. B. etwa 20°C, durchgeführt.
Schema A nachstehend veranschaulicht ein Syntheseverfahren, das zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendbar ist, worin p, q, R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ wie hierin definiert sind. Zahlreiche Synthesewege für Chinazolinone und die entsprechenden Sulfonamide sind bekannt und können bei der Herstellung der betreffenden Verbindungen verwendet werden, und das Verfahren aus Schema A ist nur ein Beispiel. Spezielle Beispiele für das Verfahren aus Schema A werden im folgenden experimentellen Abschnitt bereitgestellt.
SCHEMA A
In Schritt 1 von Schema A wird Dinitrobenzonitril a mit dem heterocyclischen Amin b unter Erhalt eines Aminonitrobenzonitrils c umgesetzt. Diese Reaktion kann durch Erwärmen unter Bedingungen eines polaren aprotischen Lösungsmittels herbeigeführt werden. Ist Wasserstoff als der R¹⁰-Substituent gewünscht, kann eine BOC- oder eine andere entfernbare Schutzgruppe zum Schützen der Stickstoffbindung an R¹⁰ verwendet werden.
Das in Schritt 1 erzeugte Aminonitrobenzonitril c wird in Schritt 2 selektiv reduziert, um so eine Anilinverbindung d bereitzustellen. Die Reduktion aus Schritt 2 kann beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle unter Bedingungen von gemäßigtem Druck und einem ethanolischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
In Schritt 3 wird eine Aryl-(oder Heteroaryl-)-amidverbindung f durch das Umsetzen des Anilins d aus Schritt 2 mit einem Aryl-(oder Heteroaryl-)-säurehalogenid e erhalten. Die Reaktion aus Schritt 3 kann in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triethylamin oder einem anderen Amin erreicht werden.
In Schritt 4 wird das Arylamid f einer zweiten, extremeren Reduktion unterzogen, um so die Carbonylgruppe von Verbindung f in ein Methylen umzuwandeln, die Nitrilgruppe von Verbindung f in ein Amin umzuwandeln und so die Benzylaminverbindung g bereitzustellen. Die Reduktion aus Schritt 4 kann beispielsweise unter Verwendung von Borhydrid oder einem ähnlichen Reduktionsmittel unter Bedingungen eines trockenen polaren aprotischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
In Schritt 5 wird das Benzylamin g aus Schritt 4 mit Phosgen umgesetzt, um so die cyclische Harnstoff- oder Chinazolinonverbindung h gemäß der Erfindung bereitzustellen. Das Chinazolinon h ist eine Verbindung der Formel (I), worin Y Kohlenstoff ist, X Stickstoff ist, Z -(CR^aR^b)_r- ist, m, n und r 1 sind und R³, R⁴, R⁵, R^a und R^b Wasserstoff sind.
Als eine Alternative zu Schritt 5 kann statt dessen Schritt 6 durchgeführt werden, worin die Benzylaminverbindung g mit Sulfamid oder Sulfurylchlorid unter Bildung der Sulfonamidverbindung i behandelt wird. Das Sulfonamid i ist eine Verbindung der Formel (I), worin Y Schwefel ist, X Stickstoff ist, Z -(CR^aR^b)_r- ist, m 2 ist, n 1 ist, r 1 ist und R³, R⁴, R⁵, R^a und R^b Wasserstoff sind.
Für das Verfahren von Schema A sind zahlreiche Variationen möglich und werden einem Fachmann offensichtlich sein. Beispielsweise kann eine selektive N-Alkylierung unter Verwendung allgemein bekannter Techniken nach Schritt 4 oder Schritt 5 durchgeführt werden, um so einen anderen gewünschten R³-Substituenten der Formel (I) als Wasserstoff einzuführen. Auch die selektive Alkylierung des benzylischen Kohlenstoffs von Verbindung i kann unter Verwendung allgemein bekannter Techniken durchgeführt werden, um so einen R⁴- und/oder R⁵-Substituenten einzuführen.
Die Verwendung von Benzoylchlorid (R² = gegebenenfalls substituiertes Phenyl) oder eines anderen Benzoylhalogenids als das Arylhalogenid e in Schritt 3 liefert Verbindungen der Formel (I), worin Z -(CR^aR^b)_r- ist, r 1 ist und R^a und R^b Wasserstoff sind (d. h. Z Methylen ist). Phenylacetylhalogenide oder Phenylpropionylhalogenide wie 2-Methyl-2-phenylpropio nylhalogenid können alternativ als das Arylhalogenid e verwendet werden, um so Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen, worin r 2 oder 3 ist und worin einer oder mehrere von R^a und R^b Alkyl sein können. Als eine noch andere Alternative kann anstelle des Säurehalogenids e ein Aryl-(oder Heteroaryl-)-sulfonylhalogenid verwendet werden, um so Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen, worin Z -SO₂- ist.
In bestimmten Ausführungsformen kann das heterocyclische Amin b ein Piperazin der Formel i sein:
(d. h., q ist 2 in Formel (I)). In Fällen, in denen R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, weist die Verbindung h genauer gesagt die oben beschriebene Formel (V) auf. Dem ähnlich, würde, wenn R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, die Verbindung i genauer gesagt die oben beschriebene Formel (VI) aufweisen. Viele substituierte Piperazine dieser Art, einschließlich beispielsweise N-Methylpiperazin und 3,5-Dimethylpiperazin, sind kommerziell erhältlich oder können durch allgemein bekannte Techniken hergestellt und in dem Verfahren von Schema A verwendet werden.
Unter bezug auf Schema B wird ein anderer Syntheseweg für die betreffenden Verbindungen gezeigt, worin A eine Austrittsgruppe ist und bei jedem Vorkommen dieselbe oder eine andere sein kann und p, q, R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a und R^b wie hierin definiert sind.
SCHEMA B
In Schritt 1 von Schema B wird die Bromnitrobenzylbromidverbindung k mit dem geschützten Amine 1 unter Erhalt eines geschützten Nitrobenzylamins m umgesetzt. Diese Reaktion kann in Gegenwart von Natriumhydrid oder eines anderen Metallhydrids unter Bedingungen eines trockenen polaren aprotischen Lösungsmittels herbeigeführt werden. Verbindung k kann durch die Behandlung des entsprechenden Toluols mit N-Bromsuccinamid in Gegenwart von Benzoylperoxid unter Erhalt des Benzylbromids hergestellt werden.
Das so erzeugte geschützte Nitrobenzylamin m wird in Schritt 2 unter Erhalt der Anilinverbindung n reduziert. Die Reduktion aus Schritt 2 kann unter Verwendung von Raney-Nickel und Hydrazin unter Bedingungen eines polaren protischen Lösungsmittels erreicht werden.
In Schritt 3 wird die benzylische Aminfunktionalität der Anilinverbindung n durch Entfernen der Boc-Gruppe entschützt, um so das Aminobenzylamin o bereitzustellen. Bei der Boc-Entfernung kann in diesem Schritt Salzsäure in ethanolischem Lösungsmittel genutzt werden.
Das entschützte Aminobenzylamin o kann dann mit Phosgen in Schritt 4 unter Erhalt der cyclischen Harnstoff- oder Chinazolinonverbindung p reagieren. Diese Reaktion kann in einem polaren aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung von Triphosgen oder einer anderen Phosgen-Quelle herbeigeführt werden.
In Schritt 5 wird eine N-Alkylierung der cyclischen Harnstoffverbindung p durch Behandlung der Verbindung p mit einer starken Base unter trockenen, polaren, aprotischen Bedingungen durchgeführt, gefolgt von der Umsetzung mit einer α-Halogenalkylarylverbindung q unter Bereitstellung der N-Arylalkylchinazolinon-Verbindung r. Die Halogenalkylarylverbindung q kann beispielsweise ein Benzylhalogenid (worin r = 1 und R^a und R^b = Wasserstoff), 3-Halogen-3-phenylpropan (worin r = 2 und R^a, R^b = Wasserstoff), α-Methylbenzylhalogenid (worin r = 1, R^a = Wasserstoff und R^b = Methyl) oder andere α-Halogenalkylphenylhalogenide gemäß der gewünschten R^a- und R^b-Substituentenkonfiguration umfassen. Die Verbindung q kann natürlich auch Heteroaryl sein, wie ein Halogenalkylpyridin, Halogenalkylthien, Halogenalkylfuran, Halogenalkylchinolin oder dergleichen.
In Schritt 6 wird eine Kreuzkopplungsaminierungsreaktion, worin das heterocyclische Amin b die Bromgruppe von Verbindung r ersetzt, unter Erhalt der Chinazolinonverbindung s durchgeführt. Diese Reaktion wird unter Bedingungen eines Palladiumkatalysators und eines nicht-polaren Lösungsmittels erleichtert. Das Chinazolinon s ist eine Verbindung der Formel (I), worin Y Kohlenstoff ist, X Stickstoff ist, Z -(CR^aR^b)_r ist, m und n 1 sind und R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Als eine Alternative zu Schritt 4 kann Schritt 7 durchgeführt werden, worin die Aminobenzylaminverbindung o mit Sulfamid oder Sulfurylchlorid unter Bildung der Sulfonamidverbindung t behandelt wird. Das Sulfonamid t kann in Schritt 8 durch die Behandlung mit einer starken Base N-alkyliert werden, gefolgt von der Umsetzung mit einer α-Halogenalkylaryl-(oder -heteroaryl-)-Verbindung q auf die oben für Schritt 5 beschriebene Art und Weise, um so die N-Arylalkylsulfonamidverbindung u bereitzustellen. Danach ergibt die Kreuzkopplungsaminierung der N-Arylalkylsulfonamidverbindung u in Schritt 9 auf die oben für Schritt 6 beschriebene Art und Weise die Sulfonamidverbindung V.
Das Sulfonamid v ist eine Verbindung der Formel (I), worin Y Schwefel ist, X Stickstoff ist, Z -(CR^aR^b)_r- ist, m 2 ist, n 1 ist und R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Es wird ohne weiteres ersichtlich sein, daß viele Variationen des Verfahrens aus Schema B möglich sind. Beispielsweise können das benzylische Brom der Verbindung k in Schritt 1 durch eine andere Austrittsgruppe und die Boc-Gruppe durch eine andere entfernbare Schutzgruppe ersetzt werden.
In Schema B wird die Kreuzkopplungsaminierung aus den Schritten 6 und 9 an der 5-Stellung des Chinazolinonsystems durchgeführt, wo eine Brom-Austrittsgruppe durch die Verbindungen u und r bereitgestellt wird. Diese Aminierungsreaktion ist auch an anderen Ringstellungen effektiv, und so kann das heterocyclische Amin b auch an der 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinazolinringsystems eingeführt werden. Die in den Schritten 6 und 9 aus Schema B verwendete Kreuzkopplungsaminierungsreaktion wird in An Improved Catalyst System For Aromatic Carbon-Nitrogen Bond Formation: The Possible Involvement Of Bis (Phosphine) Palladium Complexes As Key Intermediates. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. (1996), 118 (30), 7215–7216 beschrieben.
Wie im Falle von Schema A kann das in Schema B verwendete heterocyclische Amin b ein Piperazin der Formel i sein. In Fällen, in denen R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, r 1 ist und R^a und R^b Wasserstoff sind, weist die Verbindung s genauer gesagt die oben beschriebene Formel (V) auf. Dem ähnlich, würde, wenn R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, r 1 ist und R^a und R^b Wasserstoff sind, die Verbindung v genauer gesagt die oben beschriebene Formel (VI) aufweisen.
Unter Bezug auf Schema C wird ein anderes Verfahren gezeigt, das zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet werden kann, wobei p, q, r, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a und R^b wie hierin beschrieben sind. Das Verfahren aus Schema C liefert Verbindungen der Formel (I), worin X Kohlenstoff anstelle von Stickstoff ist.
SCHEMA C
In Schritt 1 von Schema C wird das Chinazolinon w mit einem Alkyllithiumreagens wie n-Butyllithium unter wasserfreien polaren aprotischen Bedingungen und Trockeneis/Aceton-Temperatur unter Erzeugung eines lithiierten Zwischenproduktes (nicht gezeigt) behandelt, wobei die Bromgruppe durch Lithium ersetzt wird. Dieses lithiierte Zwischenprodukt wird dann direkt in-situ mit dem heterocyclischen Keton x umgesetzt, um so eine Alkylierung herbeizuführen und ein Heterocyclyl-substituiertes Chinazolinon y bereitzustellen. Das heterocyclische Keton x kann beispielsweise Pyrrolidon (q = 1) oder Piperidon (q = 2) oder Azepinon (q = 3) umfassen, von denen alle kommerziell erhältlich sind. Es sind auch viele substituierte Pyrrolidinone und Piperidinone kommerziell erhältlich oder ohne weiteres über bekannte Synthesewege herzustellen und in diesem Schritt verwendbar. Wo R¹⁰ Wasserstoff ist, können Boc-Schätzung oder andere entfernbare Schätzungsstrategien zum Schützen des ausgesetzten Stickstoffes des heterocyclischen Ketons x und des entsprechenden Stickstoffes an dem Heterocyclyl-substituierten Chinazolinon x verwendet werden.
In Schritt 2 wird das Heterocyclyl-substituierte Chinazolinon y durch Behandlung mit milder Säure unter Erhalt der Verbindung z, worin die Heterocyclylkomponente teilweise ungesättigt ist, dehydratisiert. In bestimmten Ausführungsformen kann diese Dehydratisierung spontan auftreten, was den Schritt 2 unnötig macht.
In Schritt 3 wird Verbindung z aus Schritt 3 hydriert, um so die Chinazolinonverbindung aa bereitzustellen. Diese Reaktion kann mittels Hydrierung unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators unter gemäßigten ethanolischen Bedingungen erreicht werden. Das Chinazolinon aa ist eine Verbindung der Formel (I), worin X Kohlenstoff ist, Z -(CR^aR^b)_r ist, m und n 1 sind und R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Noch ein anderer Weg zu den Verbindungen der Erfindung wird in Schema D veranschaulicht, worin p, q, R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a und R^b wie hierin definiert sind.
SCHEMA D
In Schritt 1 von Schema D wird die Bromnitrobenzylbromidverbindung k in die Nitrobenzylesterverbindung bb durch Behandlung mit Kaliumacetat oder einem anderen Alkylacetatsalz unter Bedingungen eines polaren Lösungsmittels umgewandelt. Verbindung k kann durch Behandlung des entsprechenden Toluols mit N-Bromsuccinamid in Gegenwart von Benzoylperoxid hergestellt werden.
In Schritt 2 wird der Bromnitrobenzylester bb unter Erhalt des Bromnitrobenzylalkohols cc hydrolysiert. Diese Hydrolyse kann durch Behandlung mit KOH oder dergleichen unter wässerigen Bedingungen durchgeführt werden.
Der Bromnitrobenzylalkohol cc kann dann in Schritt 3 unter Erhalt des Bromaminobenzylalkohols dd reduziert werden. Diese Reduktion kann durch Behandlung mit Raney-Nickel in Gegenwart von Hydrazin oder durch Behandlung mit einem anderen Reduktionsmittel erreicht werden.
In Schritt 4 wird die Benzoxazinonverbindung ee durch die Umsetzung des Bromaminobenzylalkohols dd mit Phosgen erzeugt. Diese Cyclisierung kann unter trockenen, polaren, aprotischen Bedingungen durchgeführt werden.
In Schritt 5 kann eine Kreuzkopplungsaminierungsreaktion durchgeführt werden, worin das heterocyclische Amin b die Bromgruppe von Verbindung ee ersetzt, um so das Heterocyclylsubstituierte Benzoxazinon ff zu erhalten. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Bedingungen eines nicht-polaren Lösungsmittels durchgeführt werden.
In Schritt 6 wird eine N-Alkylierung des Heterocyclyl-substituierten Benzoxazinons ff durch Behandlung der Verbindung ff mit einer starken Base unter trockenen, polaren, aprotischen Bedingungen, gefolgt von der Umsetzung mit einer α-Halogenalkylarylverbindung zur Bereitstellung der N-Arylalkylbenzoxazinonverbindung gg durchgeführt. In diesem Schritt kann eine Vielzahl von Halogenalkylverbindungen verwendet werden, wie oben in Schema B beschrieben. Verbindung gg ist eine Verbindung der Formel (I), worin A O ist, X N ist, Y C ist und m 1 ist.
Für das Verfahren aus Schema D gibt es viele Variationen. In einer solchen Variation kann die Benzoxazinonverbindung ee mit dem cyclischen Keton x auf die in Schema C beschriebene Art und Weise behandelt werden. Das resultierende Alkylierungsprodukt kann dann unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin X CH und A O ist, wie in Schema C gezeigt, dehydratisiert und reduziert werden.
Speziellere Einzelheiten über die Herstellung von Verbindungen der Formel I werden nachstehend im Abschnitt Beispiele beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung weisen selektive Affinität für 5-HT-Rezeptoren, einschließlich den 5-HT₆-, den 5-HT_2A-Rezeptor oder beide, auf, und sind als solche erwartungsgemäß bei der Behandlung von bestimmten Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) nützlich, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Gemütskrankheiten, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit, Bulimie und Fettleibigkeit, Panikattacken, Akathisie, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepine, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionellem Darmsyndrom und Reizdarmsyndrom, verwendbar sind.
Die Pharmakologie der Verbindungen dieser Erfindung wurde durch in der Technik anerkannte Verfahren bestimmt. Die In-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten von Testverbindungen an den 5-HT₆-Rezeptor und den 5-HT_2A-Rezeptor in Radioligandenbindungs-, FLIPR- und funktionellen Assays werden nachstehenden beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein einzelnes Isomer, ein racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus Isomeren oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch irgendeine der anerkannten Verabreichungsweisen für Mittel, die ähnlichen Nutzen dienen, verabreicht. Geeignete Dosierbereiche liegen typischerweise im Bereich von 1 bis 500 mg täglich, bevorzugt 1 bis 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich, was von zahlreichen Faktoren wie der Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und -form, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Präferenzen und Erfahrungen des involvierten behandelnden Arztes, abhängt. Ein Fachmann für die Behandlung solcher Krankheiten wird ohne unnötige Experimente und im Vertrauen auf sein persönliches Wissen und die Offenbarung dieser Anmeldung fähig sein, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine gegebene Krankheit zu ermitteln.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierungen verabreicht, einschließlich derer, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären, intraarteriellen, intrathekalen, subkutanen und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im allgemeinen oral unter Verwendung eines täglichen Dosierungsregimes, das gemäß dem Grad der Krankheit eingestellt werden kann.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann/können zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Adjuvanzien, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen können aus konventionellen Inhaltsstoffen in konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzlichen aktiven Verbindungen oder Grundbestandteilen bestehen, und die Einheitsdosierungsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend der beabsichtigten täglichen Dosis, die eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, enthaltend etwa ein (1) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette sind folglich geeignete repräsentative Einheitsdosierungsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl von oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feste Präparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettendesintegratoren oder ein Einkapselungsmaterial fungieren. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein fein zerteilter Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein zerteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem Träger mit der notwendigen Bindungskapazität in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcrboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierung des Wirkstoffes mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, was eine Kapsel, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger, der damit in Verbindung steht, umgeben ist, bereitstellt. Ebenso sind Cachets und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Formen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
Andere zur oralen Verabreichung geeignete Formen umfassen flüssige Präparate, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen oder feste Präparate, die kurz vor der Verwendung in flüssige Präparate umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wässerigen Propylenglycollösungen, hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Auflösen des Wirkstoffes in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden. Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren des fein zerteilten Wirkstoffes in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden. Feste Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder Dauerinfusion) formuliert werden und können in Einheitsdosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinen Infusionen oder Mehrfachdosierungsbehältern mit zusätzlichem Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglycol. Beispiele von öligen oder nicht wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglycol, Polyethylenglycol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl) und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat), und können Formulie rungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgierungs- oder Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung von sterilem Feststoff oder durch Lyophilisierung aus Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur topischen Verabreichung an die Epidermis als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Grundlage formuliert werden, und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen, und der Wirkstoff wird beispielsweise durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, kann abkühlen und sich verfestigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays enthalten zusätzlich zu dem Wirkstoff die Träger, die in der Technik bekanntermaßen dafür geeignet sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies durch den Patienten erreicht werden, der sich eine entsprechende, vorbestimmte Menge der Lösung oder Suspension verabreicht. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise durch eine Dosier-Zerstäuber-Spraypumpe erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Aerosolverabreichung, insbesondere in die Atemwege und einschließlich intranasalen Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße aufweisen, beispielsweise in der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisierung. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck gesetzten Packung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFC), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann günstigerweise ebenso ein oberflächenaktives Mittel wie Lecithin enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger wird ein Gel in der Nasenhöhle bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einheitsdosierungsform beispielsweise in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht wird, vorliegen.
Wenn erwünscht, können Formulierungen mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden, die zur Verabreichung des Wirkstoffes mit anhaltender oder kontrollierter Freisetzung angepaßt sind. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in transdermalen oder subkutanen Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die anhaltende Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenzusammenarbeit mit einem Behandlungsregime entscheidend ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einen hauthaftenden festen Träger gebunden. Die Verbindung von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsenhancer, z. B. Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on), kombiniert werden. Abgabesysteme mit anhaltender Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in eine lipidlösliche Membran, z. B. Silikongummi, oder ein biologisch abbaubares Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in Einheitsdosierungsformen vor. In dieser Form wird das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen des Wirkstoffes enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Pakkung diskrete Mengen an Präparat enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein, oder kann die entsprechende Anzahl jeder dieser in verpackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind in den Beispielen nachstehend beschrieben.
BEISPIELE
Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, um dem Fachmann die Praxis der vorliegenden Erfindung deutlicher verständlich zu machen. Sie sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken, sondern lediglich als illustrativ und repräsentativ dafür betrachtet werden. Herstellung 1 Methyl-carbamidsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (29,314 g, 134,27 mmol) in THF (250 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und Methylamin (71 ml, 2 M in THF) wurde durch einen Trichter zugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für 2 Stunden konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und das Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch Methylcarbamidsäure-tert-butylester als ein blasses Öl erhalten wurde (11,518 g, 65%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2,73 (d, 3H, J = 4,93 Hz), 1,45 (s, 9H). Herstellung 2 1-Brom-2-brommethyl-3-nitro-benzol
Eine Lösung aus 1-Brom-2-methyl-3-nitro-benzol (16,095 g, 74,5 mmol), 1-Brom-pyrrolidin-2,5-dion (13,26 g, 74,5 mmol), Benzoylperoxid (180 mg, 0,74 mmol) in CCl₄ (100 ml) wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert, und der resultierende braune Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 1-Brom-2-brommethyl-3-nitro-benzol als ein gelber Feststoff erhalten wurde (17,55 g, 80%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 4,89 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H, J1 = J2 = 8,1 Hz), 7,88 (dd, 2H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,1 Hz).
Beispiel 1
1-(4-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Die in diesen Beispielen beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema E gezeigten Verfahren durchgeführt.
SCHEMA E Schritt 1: 4-(2-Cyano-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
1-BOC-Piperizin (Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, 20,0 g, 107,4 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2,6-Dinitrobenzonitril (10,277 g, 53,2 mmol) in trockenem DMF (200 ml) gegeben. Nach dem Rühren bei 50°C über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Wasser/Ethylacetat gegossen. Die organische Fraktion wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rück stand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4-(2-Cyano-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein orangefarbener Feststoff erhalten wurde (12,172 g, 69%). MS: (M+H)⁺ 277,1, Schritt 2: 4-(3-Amino-2-cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Der 4-(2-Cyano-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (12,172 g, 36,6 mmol) aus Schritt 1 wurde in Ethanol (300 ml) in einem Parr-Kolben gelöst. Der Kolben wurde mit N₂ gespült, und Pd/C (1,3 g) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit H₂ auf eifern Parr-Apparat bei 20,68·10⁴ Pa (30 psi) über Nacht behandelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, dann mit EtOAc gewaschen. Nach der Konzentration wurde der Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4-(3-Amino-2-cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten wurde (7,585 g, 69%) MS: (M+H)⁺ 303,2. Schritt 3 4-[2-Aminomethyl-3-(4-f1uor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 4-(3-Amino-2-cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,976 g, 3,23 mmol) und NEt₃ (0,9 ml, 6,48 mmol) in THF (40 ml) wurde 4-Fluor-benzoylchlorid (0,42 ml, 0,355 mmol) gegeben. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4-[2-Cyano-3-(4-fluor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelber Feststoff erhalten wurde (1,189 g, 87%). MS: (M+H)⁺ 425,2.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise, ausgehend von 4-(3-Amino-2-cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und unter Verwendung verschiedener Benzoylchloride hergestellt:
4-(3-Benzoylamino-2-cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 407,2;
4-[2-Cyano-3-(2-fluor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 425,2;
4-[2-Cyano-3-(3-fluor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 425,2;
4-[2-Cyano-3-(3-chlor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 441,2;
4-[2-Cyano-3-(2-chlor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 441,2;
4-[2-Cyano-3-(4-chlor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 441,2;
4-[2-Cyano-3-(3,4-difluor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 443,1;
4-[2-Cyano-3-(3,4-chlor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 475,2;
4-[2-Cyano-3-(2,3-difluor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 443,1;
4-[2-Cyano-3-(2,3-chlor-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M-H)^–: 473,2;
4-[3-(3-Chlor-2-fluor-benzoylamino)-2-cyano-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 459,2;
4-[2-Cyano-3-(2-methyl-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 365,2; und
4-[2-Cyano-3-(3-methyl-benzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 4 4-[2-Aminomethyl-3-(2-fluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 4-[2-Cyano-3-(2-fluorbenzoylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,282 g, 3,02 mmol) wurde BH₃·DMS (10M in THF) gegeben. Nach dem Erwärmen bei 70°C in einem offenen Kolben für 20 Minuten zum Entfernen des Dimethylsulfids wurde die Reaktion dann unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt. Zu der gekühlten Lösung wurde langsam MeOH gegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4-[2-Aminomethyl-3-(2-fluorbenzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelber Feststoff erhalten wurde (858 mg, 67%). MS (M+H)⁺: 415,3.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt:
4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 397,3;
4-[2-Aminomethyl-3-(3-fluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 415,3;
4-[2-Aminomethyl-3-(4-fluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 415,3;
4-[2-Aminomethyl-3-(2-chlor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 431,3;
4-[2-Aminomethyl-3-(3-chlor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 431,3;
4-[2-Aminomethyl-3-(4-chlor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 431,3;
4-[2-Aminomethyl-3-(2,3-difluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 433,2;
4-[2-Aminomethyl-3-(3,4-difluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 433,2;
4-[2-Aminomethyl-3-(2,3-dichlor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 465,2;
4-[2-Aminomethyl-3-(3,4-dichlor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 465,2;
4-[2-Aminomethyl-3-(3-chlor-2-fluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 449,2;
4-[2-Aminomethyl-3-(2-methyl-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, MS (M+H)⁺: 411,3; und
4-[2-Aminomethyl-3-(3-methyl-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 5 1-(4-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Eine Lösung aus 4-[2-Aminomethyl-3-(4-fluor-benzylamino)-phenyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (255 mg, 0,62 mmol) in CH₂Cl₂ (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und NEt₃ (0,19 ml, 1,36 mmol) und Triphosgen (64 mg, 0,22 mmol) wurden zugegeben. Nach dem Rühren bei 0°C für eine halbe Stunde konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4-[1-(4-Fluor-benzyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelber Feststoff erhalten wurde (179 mg, 66%).
Der 4-[1-(4-Fluor-benzyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (179 mg, 0,41 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2M ethanolische Salzsäurelösung (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 20 Minuten erwärmt, wonach sich ein kristalliner Feststoff bildete. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und 77 mg 1-(4-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz wurden als ein hellgelbes Pulver gesammelt. MS (M+H)⁺: 341.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt:
1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 341;
1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 341;
1-(2-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 357;
1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 357;
1-(4-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 357;
1-(3,4-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 359;
1-(2,3-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 359;
1-(2,3-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 391;
1-(3,4-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 391;
1-(3-Chlor-2-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 375;
1-(2-Methyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 337 und
1-(2-Methyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz MS (M+H)⁺: 337.
Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, jedoch unter Ersetzen des 2,6-Dinitrobenzonitrils in Schritt 1 durch 4-Methyl-2,6-dinitro-benzonitril, 4-Ethyl-2,6-dinitro-benzonitril und 4-Trifluormethyl-2,6-dinitro-benzonitril, wurden weitere Verbindungen hergestellt, und diese sind in Tabelle 1 gezeigt. Beispiel 2 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid
Zu einer Lösung aus 4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (245 mg, 0,62 mmol, aus Schritt 4 von Beispiel 1) in Pyridin (6 ml) wurde Sulfamid (178 mg, 1,85 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfloß über Nacht erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Gemisch wurden 2N HCl-Lösung und Ethylacetat zugegeben, und die organische Schicht wurde mit 2N HCl-Lösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch das boc-geschützte Produkt als ein gelber Feststoff erhalten wurde (124 mg, 44%). Dieses Zwischenprodukt wurde in 3 ml Ethanol gelöst, dieser Lösung wurde 2M ethanolische Salzsäurelösung (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 20 Minuten erwärmt, wonach sich ein kristalliner Feststoff bildete. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und 90 mg 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz wurden als ein grau-weißes Pulver gesammelt. MS (M+H)⁺: 359.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt:

1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 377.
1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 377.
1-(4-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 377.
1-(2-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 393.
1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 393.
1-(4-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 393.
1-(2,3-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 395.
1-(3,4-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 395.
1-(2,3-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 427.
1-(3,4-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 427.
1-(3-Chlor-2-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 411; und
1-(2-Methyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS (M+H)⁺: 373.
Beispiel 3
1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema F gezeigten Verfahren durchgeführt.
SCHEMA F Schritt 1 (2-Brom-6-nitro-benzyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus Methyl-carbamidsäure-tert-butylester aus Herstellung 1 (5,347 g, 40,76 mmol) in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (2 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 50 mmol) portionsweise bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer bei 0°C 30 Minuten gerührt, wonach das anfängliche Abgasen beendet war. 1-Brom-2-brommethyl-3-nitro-benzol (12 g, 40,7 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C eine Stunde gerührt. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch (2-Brom-6-nitro-benzyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester als ein gelbes Öl erhalten wurde (11,761 g, 84%). MS: (M+H)⁺ 345,1. Schritt 2 (2-Amino-6-brom-benzyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
Zu einer warmen Lösung aus (2-Brom-6-nitro-benzyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester aus Herstellung 2 (589 mg, 1,71 mmol) und einer kleinen (katalytischen) Menge Ra(Ni) in THF/MeOH (8 ml/9 ml) wurde H₂NNH₂ (110 μl, 3,5 mmol) gegeben. Unter Rühren wurde die Lösung unter Rückfluß eine Stunde erwärmt und konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das konzentrierte Filtrat wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch (2-Amino-6-brom-benzyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester erhalten wurde (371 mg, 69%).
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 2,80 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,90 (m, 2H). Schritt 3 3-Brom-2-methylaminomethyl-phenylamin
(2-Amino-6-brom-benzyl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester (371 mg) wurde in 50 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2M ethanolische Salzsäurelösung (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 30 Minuten erwärmt, wonach die Entschützung beendet war. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde in das Gemisch aus gesättigter NaHCO₃-Lösung und Ethylacetat gegossen. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert und die organischen Fraktionen konzentriert, wodurch 3-Brom-2-methylaminomethyl-phenylamin als ein braunes Öl erhalten wurde (1,938 g, 76%). MS: (M+H)⁺ 217,1. Schritt 4 5-Brom-3-methyl-3A-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Zu einer Lösung aus 3-Brom-2-methylaminomethyl-phenylamin (1,153 g, 5,36 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurden NEt₃ (1,5 ml, 10,76 mmol), Triphosgen (555 mg, 1,87 mmol) bei 0°C gegeben. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt worden war, wurde der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit H₂O und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 5-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on als weißer Feststoff erhalten wurde. (650 mg, 50%) MS: (M+H)⁺ 241,1. Schritt 5 5-Brom-1-(3-fluor-benzyl)-3-methyl-3A-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Zu einer Lösung aus 5-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on (132 mg, 0,55 mmol) in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (33 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 0,83 mmol) portionsweise bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer bei 0°C 20 Minuten gerührt, wonach das anfängliche Abgasen endete. 3-Fluorbenzylbromid (0,08 ml, 0,65 mmol) wurde in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 0°C eine Stunde gerührt. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur er wärmen, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 156 mg 5-Brom-1-(3-fluor-benzyl)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on als ein gelber Feststoff erhalten wurden (81%). MS: 349,1 (M+H)⁺.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt:
1-Benzyl-5-brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on. MS: 333,0 (M+H)⁺.
5-Brom-1-(2-fluor-benzyl)-3-methyl-3,4-dihvdro-1H-chinazolin-2-on. MS: 349,1 (M+H)⁺.
5-Brom-1-(4-fluor-benzyl)-3-methyl-3,4-dihvdro-1H-chinazolin-2-on. MS: 351,1 (M+H)⁺
3-(5-Brom-3-methyl-2-oxo-3,4-dihvdro-2H-chinazolin-1-ylmethyl)-benzonitril. MS: 356,1 (M+H)⁺ Schritt 6 1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Eine Lösung aus 5-Brom-1-(3-fluor-benzyl)-3-methyl-3,4-dihvdro-1H-chinazolin-2-on (156 mg, 0,45 mmol) und 1-Boc-piperazin (100 mg, 0,54 mmol) in 1 ml Toluol wurde einem Gemisch aus Pd₂(dba)₃ (8 mg, 0,009 mmol), BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) (14 mg, 0,022 mmol) und NaOt-Bu (65 mg, 0,67 mmol) zugegeben. Unter Rühren wurde die Lösung bei 95°C–100°C 1 Stunde erwärmt und konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand wurde durch präp. DC gereinigt, wodurch 72 mg 4-[1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als gelber Feststoff erhalten wurden (75 mg, 35%).
Der 4-[1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (75 mg, 0,16 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2M ethanolische Salzsäurelösung (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 20 Minuten erwärmt, wonach sich ein kristalliner Feststoff bildete. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und 45 mg 1-(3-Fluorbenzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz wurden als ein hellgelbes Pulver gesammelt. MS: 355 (M+H)⁺.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt:
1-Benzyl-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 337 (M+H)⁺;
1-(2-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 355 (M+H)⁺;
1-(4-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 355 (M+H)⁺; und
3-(3-Methyl-2-oxo-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-ylmethyl)-benzonitril, Hydrochloridsalz. MS: 362 (M+H)⁺.
Unter Verwendung der geeigneten geschützten Amine in Schritt 1 anstelle des Methylcarbamidsäure-tert-butylesters wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Ethyl-1-(4-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 368 (M+H)⁺;
2-(1-Benzyl-2-oxo-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-acetamid, Hydrochloridsalz. MS: 379 (M+H)⁺;
1-Benzyl-3-ehyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 350 (M+H)⁺;
2-[1-(3-Fluor-benzyl)-2-oxo-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]acetamid, Hydrochloridsalz. MS: 398 (M+H)⁺;
1-Benzyl-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 364 (M+H)⁺;
1-(2-Fluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 382 (M+H)⁺;
1-(3-Chlor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 398 (M+H)⁺;
1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 400 (M+H)⁺;
1-(4-Fluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 382 (M+H)⁺; und
1-(3-Fluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochloridsalz. MS: 382 (M+H)⁺.
Beispiel 4
1-Benzyl-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, Hydrochloridsalz. MS: 373 (M+H)⁺
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema G gezeigten Verfahren durchgeführt.
SCHEMA G Schritt 1 5-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid
Zu einer Lösung aus 3-Brom-2-methylaminomethyl-phenylamin aus Schritt 3 von Beispiel 3 (2,615 g, 12,2 mmol) in Pyridin (50 ml) wurde Sulfamid (3,5 g, 36,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt, und das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen 2N HCl-Wasser-Lösung und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit 2N HCl-Lösung, Wasser, Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 5-Brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid als ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,32 g, 69%) MS: (M+H)⁺ 277,1. Schritt 2 1-Benzyl-5-brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid
Das Benzylierungsverfahren aus Schritt 5 von Beispiel 3 wurde unter Erhalt von 1-Benzyl-5-brom-3-methyl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, MS: 367,0 (M+H)⁺, verwendet. Schritt 3 1-Benzyl-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid
Das Kreuzkopplungsaminierungsverfahren aus Schritt 6 von Beispiel 3 wurde unter Erhalt von 1-Benzyl-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid, MS: 373 (M+H)⁺, verwendet.
Beispiel 5
1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1‚3]oxazin-2-on
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema H gezeigten Verfahren durchgeführt.
SCHEMA H Schritt 1 Essigsäure-2-brom-6-nitro-benzylester
Zu einer Lösung aus 1-Brom-2-brommethyl-3-nitro-benzol (3,39 g, 11,53 mmol) in DMF (50 ml) wurde KOAc (7,6 g, 77,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 70°C eine Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Essigsäure-2-brom-6-nitro-benzylester (3,1 g) wurde als ein braunes Öl nach der Konzentration unter Vakuum (~ 100%) erhalten. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2,06 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,377 (t, J = 8,1 Hz), 7,778 (dd, J = 1,23 Hz, 8,14 Hz), 7,856 (dd, J = 1,23 Hz, 8,07 Hz). Schritt 2 2-Brom-6-nitro-phenylmethanol
Zu einer Lösung aus Essigsäure-2-brom-6-nitro-benzylester (536 mg, 1,96 mmol) in Wasser (20 ml) wurde KOH-Lösung (10%, 1,5 ml) gegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit MgSO₄ behandelt und unter Vakuum konzentriert, was (2-Brom-6-nitro-phenyl)-methanol (389 mg, 86%) als einen gelben Feststoff ergab. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 4,93 (d, J = 7,43 Hz), 7,354 (t, J = 8,10 Hz), 7,84 (dd, J = 1,23 Hz, 8,17 Hz), 7,89 (dd, J = 1,22 Hz, 8,03 Hz). Schritt 3 (2-Amino-6-brom-phenyl)-methanol
Zu einer warmen Lösung aus (2-Brom-6-nitro-phenyl)-methanol (751 mg, 3,24 mmol) und einer katalytischen Menge Raney(Ni) in THF/MeOH (10 ml/10 ml) wurde H₂NNH₂ (0,2 ml, 6,37 mmol) gegeben. Unter Rühren wurde die Lösung unter Rückfluß eine Stunde erwärmt und konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das konzentrierte Filtrat wurde durch Flashchromatographie gereinigt, was (2-Amino-6-brom-phenyl)-methanol ergab (549 mg, 84%). MS: 202,1 (M+H)⁺. Schritt 4 5-Brom-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on
Eine Lösung aus (2-Amino-6-brom-phenyl)-methanol (549 mg, 2,72 mmol) und Triphosgen (282 mg, 0,95 mmol) in THF (20 ml) wurde bei 50°C eine Stunde erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert, was 5-Brom-1,4-dihydrobenzo[d][1,3]oxazin-2-on (582 mg, 94%) als einen weißen Feststoff ergab. MS: 226,1 (M-H)^–. Schritt 5 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung aus 5-Brom-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on (96 mg, 0,42 mmol) und 1-Boc-piperazin (100 mg, 0,54 mmol) in 2 ml Toluol wurde einem Gemisch aus Pd₂(dba)₃ (8 mg, 0,009 mmol), BINAP (13 mg, 0,022 mmol), NaOt-Bu (121 mg, 1,26 mmol) zugegeben. Unter Rühren wurde die Lösung bei 95 bis 100°C 4 Stunden erwärmt und konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert, und der resultierende braune Rückstand wurde durch präp. DC gereinigt, was 43 mg 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen gelben Feststoff (31%) ergab. Schritt 6 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on
Zu einer Lösung aus 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (43 mg, 0,13 mmol) in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (8 mg einer 60%igen Suspension in Mineralöl, 0,2 mmol) portionsweise bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde mit einem Magnetrührer bei 0°C für 20 Minuten gerührt, wonach das anfängliche Abgasen endete. Benzylbromid (0,02 ml, 0,17 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C eine Stunde gerührt. Die Lö sung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Fraktion im Vakuum konzentriert und der resultierende braune Rückstand durch präp. DC gereinigt, was 33 mg 4-(1-Benzyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als einen weißen Feststoff (60%) ergab. MS: 424 (M+H)⁺. Schritt 7 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on
4-(1-Benzyl-2-oxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (33 mg, 0,08 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst. Dieser Lösung wurde 2M ethanolische Salzsäurelösung (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 20 Minuten erwärmt, wonach sich ein kristalliner Feststoff bildete. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und 13 mg 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo-[d][1,3]oxazin-2-on, Hydrochloridsalz wurden als ein hellgelbes Pulver gesammelt, MS: 324 (M+H)⁺.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt:
1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2on, Hydrochloridsalz.
MS: 342 (M+H)⁺; und
1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on, Hydrochloridsalz.
MS: 342 (M+H)⁺.
Beispiel 6
1-Benzyl-6-fluor-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema I gezeigten Verfahren durchgeführt.
SCHEMA I Schritt 1 4-(2-Cyano-3,6-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 1,0 g (6,36 mmol) 2,3,6-Trifluorbenzonitril, gelöst in 10 ml DMF, wurden 1,05 g (1,2 Äqu., 7,63 mmol) Kaliumcarbonat und 1,18 g (1 Äqu., 6,36 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bis zum Abschluß der Reaktion gerührt, zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylace tat/Hexanen ergab 665 mg 4-(2-Cyano-3,6-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 2 4-(3-Benzylamino-2-cyano-6-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 655 mg (2,03 mmol) 4-(2-Cyano-3,6-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, gelöst in 10 ml DMF, wurden 560 mg (2 Äqu., 4,06 mmol) Kaliumcarbonat und 243 μl (1,1 Äqu., 2,22 mmol) Benzylamin gegeben. Das Gemisch wurde für 5 Tage auf 100°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der 4-(3-Benzylamino-2-cyano-6-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (288 mg) wurde aus Dichlormethan/Hexanen ausgefällt. Schritt 3 4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-6-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 288 mg (0,7 mmol) 4-(3-Benzylamino-2-cyano-6-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, gelöst in 7 ml Tetrahydrofuran, wurden 1,4 ml (2 Äqu., 1,4 mmol, 1M in Tetrahydrofuran) Boran gegeben. Das Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erwärmt und mit Methanol gequencht, zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was einen rohen 4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-6-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester ergab, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde. Schritt 4 4-(1-Benzol-6-fluor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Der rohe 4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-6-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester aus Schritt 3 wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (293 μl, 3 Äqu., 2,1 mmol) und 69 mg (1 Äqu., 0,233 mmol) Triphosgen wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Aceton/Dichlormethan ergab 141 mg 4-(1-Benzyl-6-fluor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 5 1-Benzyl-6-fluor-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Der 4-(1-Benzyl-6-fluor-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (141 mg) wurde in 4 ml 2N HCl/Ethanol gelöst und für 20 Minuten auf 80°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde Diethylether zugegeben, wodurch 115 mg 1-Benzyl-6-fluor-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on, Hydrochlorid ausfielen. Smp.: 285,6–290,0°C. MS: 341 (M+H)⁺.
Beispiel 7
1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
Die in diesem Beispiel beschriebenen Syntheseverfahren wurden gemäß dem in Schema J gezeigten Verfahren durchgeführt.
SCHEMA J Schritt 1 2-Chlor-5-fluor-1,3-dinitro-benzol
Zu 1,9 ml (24,74 mmol) Dimethylformamid, gelöst in 20 ml Benzol, wurden 2,7 ml (37,11 mmol) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, und 5,0 g (24,74 mmol) 4-Fluor-2,6-dinitrophenol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, was 2-Chlor-5-fluor-1,3-dinitro-benzol (5,39 g) ergab. Schritt 2 4-Fluor-2,6-dinitrobenzonitril
Zu 5,39 g (24,44 mmol) 2-Chlor-5-fluor-1,3-dinitro-benzol, gelöst in 20 ml Dimethylformamid, wurden 2,63 g (1,2 Äqu., 29,27 mmol) Kupfercyanid gegeben. Das Gemisch wurde bei 140°C 2 Stunden gerührt, abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen ergab 1,44 g 4-Fluor-2,6-dinitrobenzonitril. Schritt 3 4-Methoxy-2,6-dinitrobenzonitril
Zu 1,92 g (9,11 mmol) 4-Fluor-2,6-dinitrobenzonitril, gelöst in 20 ml Methanol und 3 ml Dimethylformamid, bei 0°C wurden 1,87 ml (1 Äqu., 4,87 M in Methanol) Natriummethoxid über eine Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 0°C gerührt, zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen ergab 1,32 g 4-Methoxy-2,6-dinitrobenzonitril. Schritt 4 4-(2-Cyano-5-methoxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 1,32 g (5,92 mmol) 4-Methoxy-2,6-dinitrobenzonitril, gelöst in 8 ml Dimethylformamid, wurden 2,2 g (2 Äqu., 11,83 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester gegeben. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und über Nacht gerührt, dann zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen ergab 1,48 g 4-(2-Cyano-5-methoxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 5 4-(3-Amino-2-cyano-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 370 mg (1,02 mmol) 4-(2-Cyano-5-methoxy-3-nitro-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, gelöst in 5 ml Ethanol und 5 ml Ethylacetat, wurde eine Pipette einer Raney-Nickel-Aufschlämmung in Wasser gegeben, gefolgt von 64 μl (2 Äqu., 2,04 mmol) Hydrazin. Das Gemisch wurde 30 Minuten bis zum Abschluß der Reaktion gerührt, durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, was 300 mg eines rohen 4-(3-Amino-2-cyano-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters ergab. Schritt 6 4-(3-Benzoylamino-2-cyano-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 300 mg (0,856 mmol) des Rohproduktes 11, gelöst in 10 ml Dichlormethan, wurden 138 μl (2 Äqu., 1,71 mmol) Pyridin gegeben, gefolgt von 104 μl (1 Äqu., 0,856 mmol) 3-Fluorbenzoylchlorid. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen ergab 186 mg 4-(3-Benzoylamino-2-cyano-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 7 4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu 186 mg (0,39 mmol) 4-(3-Benzoylamino-2-cyano-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, wurden 1,57 mM (4 Äqu., 1,57 mmol) Boran (1M in Tetrahydrofuran) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit Methanol gequencht, zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, was 153 mg eines rohen 4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters ergab. Schritt 8 4-[1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
4-(2-Aminomethyl-3-benzylamino-5-methoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (153 mg) wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Triethylamin (138 μl, 3 Äqu., 0,99 mmol) und 33 mg (1 Äqu., 0,11 mmol) Triphosgen wurden zugegeben. Die Reaktion wurde 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexanen ergab 43 mg 4-[1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester. Schritt 9 1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on
4-[1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-5-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (43 mg) wurde in 4 ml 2N HCl/Ethanol gelöst und 20 Minuten auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ether wurde zugegeben, wodurch 18 mg 1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on ausfielen. MS: 371 (M+H)⁺.
Beispiel 8
Pharmazeutische Präparate zur Abgabe auf verschiedenen Wegen wurden wie in den folgenden Tabellen gezeigt formuliert. Wie in den Tabellen verwendet, ist/sind unter „Wirkstoff" oder „aktive Verbindung" eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zu verstehen. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 20,0%

Lactose 79,5%

Magnesiumstearat 0,5%
Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Kapseln, die jeweils etwa 100 mg enthielten, dispensiert; eine Kapsel ist ungefär die tägliche Gesamtdosis. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 20,0%

Magnesiumstearat 0,5%

Crosscarmellosenatrium 2,0%

Lactose 76,5%

PVP (Polyvinylpyrrolidin) 1,0%

Die Inhaltstoffe wurden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wurde dann getrocknet und mit einer geeigneten Tabletttiermaschine zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg Wirkstoff) geformt. Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

Inhaltsstoff	Menge
Wirkstoff	1,0 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,15 g
Propylparaben	0,05 g
Kristallzucker	25,5 g
Sorbitol (70%ige Lösung)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Aroma	0,035 ml
Farbstoffe	0,5 mg
destilliertes Wasser	q. s. auf 100 ml

Die Inhaltsstoffe wurden gemischt, wodurch eine Suspension zur oralen Verabreichung gebildet wurde. Parenterale Formulierung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 0,25 g

Natriumchlorid q. s. zum isotonisch machen

Wasser zur Injektion 100 ml
Der Wirkstoff wurde in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge an Natriumchlorid wurde dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wurde mit dem Rest des Wassers zur Injektion aufgefüllt, durch einen 0,2-Mikrometer-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt. Zäpfchenformulierung

Inhaltsstoff Gew.-%

Wirkstoff 1,0%

Polyethylenglycol 1000 74,5%

Polyethylenglycol 4000 24,5%
Die Inhaltsstoffe wurden zusammen geschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthielten. Topische Formulierung

Inhaltsstoffe Gramm

Wirkstoff 0,2–2

Span 60 2

Tween 60 2

Mineralöl 5

Petrolatum 10

Methylparaben 0,15

Propylparaben 0,05

BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01

Wasser q. s. 100
Alle Inhaltsstoffe, außer Wasser, wurden vereinigt und auf etwa 60°C unter Rühren erwärmt. Eine ausreichende Menge Wasser wurde dann bei etwa 60°C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser q. s. etwa 100 g wurde dann zugegeben.
Nasensprayformulierungen
Mehrere wässerige Suspensionen, enthaltend etwa 0,025 bis 0,5 Prozent aktive Verbindung, wurden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthielten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können über eine Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50 bis 100 Mikroliter der Formulierung pro Auslösung abgibt. Ein typischer Dosierungsplan sind 2 bis 4 Sprühungen alle 4 bis 12 Stunden.
Beispiel 9
Radioligandenbindungsstudien
Dieses Beispiel veranschaulicht In-vitro-Radioligandenbindungsstudien der Verbindung der Formel I.
Die Bindungsaktivität der Verbindungen dieser Erfindung in vitro wurde wie folgt bestimmt. Doppelte Bestimmungen der 5-HT₆-Ligandenaffinität wurden durch das Konkurrieren um die Bindung von [³H]LSD in Zellmembranen, die aus HEK293-Zellen stammen, welche den rekombinanten menschlichen 5-HT₆-Rezeptor stabil exprimieren, vorgenommen. Doppelte Bestimmungen der 5-HT_2A-Ligandenaffinität wurden durch das Konkurrieren um die Bindung von [³H]Ketanserin (3-(2-(4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinol)ethyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion) in Zellmembranen, die aus CHO-K1-Zellen stammen, die den rekombinanten menschlichen 5-HT_2A-Rezeptor stabil exprimieren, vorgenommen. Es wurden Membranen aus HEK293-Zellinien durch das von Monsma et. al., Molecular Pharmacology, Bd. 43, S. 320–327 (1993) beschriebene Verfahren, und aus CHO-K1-Zellinien, wie von Bonhaus et. al., Br. J. Pharmacol. Jun; 115 (4): 622–8 (1995) beschrieben, hergestellt.
Zur Festlegung der Affinität für den 5-HT₆-Rezeptor wurden alle Bestimmungen in Assaypuffer, enthaltend 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH 7,4, bei 37°C in einem Reaktionsvolumen von 250 Mikrolitern vorgenommen. Zur Festlegung der Affinität für den 5-HT_2A-Rezeptor wurden alle Bestimmungen in Assaypuffer, enthaltend 50 mM Tris-HCl, 5 mM Ascorbinsäure, 4 mM CaCl₂, pH 7,4, bei 32°C in einem Reaktionsvolumen von 250 Mikrolitern vorgenommen.
Assayröhrchen, enthaltend [³H]LSD oder [³H]Ketanserin (5 nM), Konkurrenzligand und Membran wurden in einem Schüttelwasserbad für 75 min bei 37°C (für 5-HT₆) oder 60 min bei 32°C (für 5-HT_2A) inkubiert, auf Packard GF-B-Platten (vorgetränkt mit 0,3% PEI) unter Verwendung eines Packard-96-Loch-Zell-Harvesters filtriert und dreimal in eiskalter 50 mM Tris-HCl gewaschen. Das gebundene [³H]LSD oder [³H]Ketanserin wurde als radioaktive Zählungen pro Minute unter Verwendung eines Packard TopCount bestimmt.
Die Verdrängung von [³H]LSD oder [³H]Ketanserin von den Bindungsstellen wurde durch Anpassen der Konzentrations-Bindungs-Daten an eine 4-Parameter-logistische-Gleichung quantitativ bestimmt:
worin Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden ist und IC₅₀ die Konzentration des Radioliganden ist, die die halbmaximale spezifische Bindung des Radioliganden erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist die Differenz zwischen Bmax und den Basisparametern.
Unter Verwendung der Verfahrensweisen dieses Beispiels wurden die Verbindungen der Formel I getestet und als 5-HT₆- und/oder 5-HT_2A-Antagonisten ermittelt. Beispielsweise zeigte die Verbindung 1-(2,3-Difluor-benzyl)-7-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on einen pKi von ungefähr 9,89 für den 5-HT₆-Rezeptor, und 1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on zeigte einen pKi von ungefähr 8,89 für den 5-HT_2A-Rezeptor.
Beispiel 10
Wahrnehmungssteigerung
Die wahrnehmungssteigernden Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung können in einem Wahrnehmungstiermodell überprüft werden: das Modell der Objekterkennungsaufga be. 4 Monate alte männliche Wistar-Ratten (Charles River, Niederlande) wurden verwendet. Verbindungen wurden täglich hergestellt und in physiologischer Salzlösung gelöst und bei drei Dosen getestet. Die Verabreichung erfolgte immer i. p. (Injektionsvolumen 1 ml/kg) 60 Minuten vor T1. Scopolaminhydrobromid wurde 30 Minuten nach der Verbindungsinjektion injiziert. Zwei gleiche Testgruppen bestanden aus 24 Ratten und wurden durch zwei Experimentatoren getestet. Die Testreihenfolge der Dosen wurde zufällig bestimmt. Die Experimente wurden unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls durchgeführt. Alle Ratten wurden einmal mit jeder Dosis behandelt. Der entsprechende Wahrnehmungstest wurde durchgeführt, wie von Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behau. Brain Res. 31, 47–59 beschrieben.
Während die vorliegende Erfindung anhand ihrer speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte einem Fachmann selbstverständlich sein, daß verschiedene Veränderungen vorgenommen und Äquivalente ersetzt werden können. Überdies können viele Modifikationen zur Anpassung einer besonderen Situation, eines besonderen Materials, einer besonderen Zusammensetzung, eines besonderen Verfahrens, eines besonderen Verfahrensschrittes oder von -schritten an den tatsächlichen Sinn und Umfang der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden.

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin Y C oder S ist; m 1 ist, wenn Y C ist, und m 2 ist, wenn Y S ist; n 1 oder 2 ist; p 0 bis 3 ist; q 1 bis 3 ist; Z -(CR^aR^b)_r- oder -SO₂- ist, wo r 0 bis 2 ist und jeder von R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist; X CH oder N ist; jeder R¹ unabhängig voneinander Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Alkoxy, Cyano, -S(O)_s-R^c, -C(=O)-NR^cR^d, -SO₂-NR^CR^d, -N(R^c)-C(=O)-R^d oder -C(=O)R^c ist, wo s 0 bis 2 ist und jeder von R^c und R^d unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist; R² gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist; A -NR³- oder -O- ist, wobei R³ unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Amidoalkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist; jeder von R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder R⁴ und R⁵ zusammen mit ihrem gemeinsamen Kohlenstoff einen Ring mit 3 bis 6 Gliedern bilden können, die gegebenenfalls ein Stickstoff- oder Sauerstoffheteroatom umfassen; und jeder von R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit R¹⁰ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, oder einer von R⁶ und R⁷ zusammen mit einem von R⁸ und R⁹ und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Gliedern bilden kann, mit der Maßgabe, daß 7-(6-[1,4]Diazepan-1-yl-2,2-dioxo-3,4-dihydro-2H-2λ⁶-benzo-[1,2,6]thiadiazin-1-ylmethyl)-napthalin-2-carboxamidin ausgeschlossen ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z -(CR^aR^b)_r- ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X N ist und q 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei r 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R^a und R^b Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R² Phenyl oder Naphthyl ist, gegebenenfalls substituiert durch eines oder mehrere von Trifluormethyl, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkoxy.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R² Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl oder 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl ist, wobei jedes genannte Halogen unabhängig Fluor oder Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei A -NR³- ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R³ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei A -O- ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei Y C ist und m 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei R² Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl oder 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl ist, wobei jedes genannte Halogen unabhängig Fluor oder Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Halogen, Alkyl, Halogenalkyl oder Alkoxy ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei A -NR³- ist.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei R³ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei Y S ist und m 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 26, wobei A -O- ist.
Verbindung nach Anspruch 26, wobei R² gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl ist.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei R² Phenyl, 2-Halogenphenyl, 3-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dihalogenphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2,6-Dihalogenphenyl, 3,4-Dihalogenphenyl, 3,5-Dihalogenphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl oder 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl ist, wobei jedes genannte Halogen unabhängig Fluor oder Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Halogen, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Methoxy ist.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 31, wobei A -NR³- ist.
Verbindung nach Anspruch 32, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 32, wobei R³ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 31, wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel (II)
aufweist; und worin X, Y, Z, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, m, n und p wie in Anspruch 1 angegeben sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel (III)
aufweist; und worin s 0 bis 4 ist; jeder R¹¹ unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano oder Halogenalkyl ist; und X, Y, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, m, n, p und r wie in Anspruch 1 angegeben sind.
Verbindung nach Anspruch 37, wobei die Verbindung die Formel (IV)
aufweist; und worin Y, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^a, R^b, m, n, p r und s wie in Anspruch 37 angegeben sind.
Verbindung nach Anspruch 38, wobei r 1 ist und R^a und R^b Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 39, wobei n 1 ist und R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 40, wobei X N ist.
Verbindung nach Anspruch 41, wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung die Formel (V)
aufweist und worin R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, und s wie in Anspruch 38 angegeben sind.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei R³ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei R³ Acetamidyl ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei s 1 ist und R¹¹ Alkyl, Halogen, Alkoxy, Cyano oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei s 0, 1 oder 2 ist und jeder R¹¹ unabhängig voneinander Alkyl, Halogen, Alkoxy, Cyano oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei s 0, 1 oder 2 ist und jeder R¹¹ unabhängig voneinander Fluor oder Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 44, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor oder Trifluormethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung die Formel (VI)
aufweist und worin R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, und s wie in Anspruch 38 angegeben sind.
Verbindung nach Anspruch 53, wobei R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei R³ Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei R³ Acetamidyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei s 0, 1 oder 2 ist und R¹¹ Alkyl, Halogen, Alkoxy, Cyano oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei s 2 ist und jeder R¹¹ unabhängig voneinander Alkyl, Halogen, Alkoxy, Cyano oder Halogenalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 54, wobei p 0 oder 1 ist und R¹ Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor oder Trifluormethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 58, wobei s 0, 1 oder 2 ist und jeder R¹¹ unabhängig voneinander Fluor oder Chlor ist.
Verbindung nach Anspruch 38, wobei die Verbindung die Formel (VII)
aufweist, und worin R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, p und s wie in Anspruch 38 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-Benzyl-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(4-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(4-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3,4-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,3-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,3-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Chlor-2-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3‚4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(4-Fluor-benzyl)-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 3-(3-Methyl-2-oxo-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-chinazolin-1-ylmethyl)-benzonitril; 3-Ethyl-1-(4-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 2-(1-Benzyl-2-oxo-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-acetamid; 1-Benzyl-3-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 2-[1-(3-Fluor-benzyl)-2-oxo-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-acetamid; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-Benzyl-3-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(4-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(2-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(4-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(3,4-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(2,3-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(2,3-Dichlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(3-Chlor-2-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on; 1-Benzyl-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Chlor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Methyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(4-Fluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-3-isopropyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Methyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Chlor-benzyl)-7-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-7-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Methyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-benzo[1,2,6]thiadiazin-2,2-dioxid; 1-(2,3-Dimethyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-ylmethyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,6-Dimethyl-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-Benzyl-5-piperazin-1-yl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-7-methyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-Benzyl-7-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 7-Ethyl-1-(3-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 7-Ethyl-1-(2-fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Chlor-benzyl)-7-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-7-methoxy-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,6-Difluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-Benzyl-6-fluor-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Chlor-benzyl)-7-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,3-Difluor-benzyl)-7-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2-Fluor-benzyl)-7-methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(3-Fluor-benzyl)-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 1-(2,6-Difluor-benzyl)-7-ethyl-5-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on; 7-Ethyl-5-piperazin-1-yl-1-(2-trifluormethyl-benzyl)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on und 1-(3-Chlor-benzyl)-5-piperazin-1-yl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 in Beimischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 64 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung eines Krankheitszustandes des zentralen Nervensystems bei einem Patienten nützlich ist.
Verwendung nach Anspruch 66, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörun gen, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Parkinson-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Nahrungsaufnahmestörungen und Huntington-Krankheit.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung einer Störung des Magen-Darm-Trakts bei einem Patienten nützlich ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 38, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin Y, A, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R^a, R^b, m, n, p, r und s wie in Anspruch 37 angegeben sind; mit einem heterocyclischen Amin der Formel:
unter Erhalt der Verbindung nach Anspruch 38.