DE602004009166T2

DE602004009166T2 - Neue Analoga von Nitrobenzylthioinosin

Info

Publication number: DE602004009166T2
Application number: DE602004009166T
Authority: DE
Inventors: Andriaan Pieter Prof.Dr. Ijzermann; Reynier Dr. Tromp
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Universiteit Leiden
Current assignee: Gruenenthal GmbH; Universiteit Leiden
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2004-06-29
Publication date: 2008-08-21
Anticipated expiration: 2024-06-30
Also published as: EP1612210A1; EP1761534A2; ATE374202T1; ES2294400T3; WO2006002846A3; DE602004009166D1; WO2006002846A2; PL1612210T3; EP1612210B1; US20070197528A1; US7781432B2

Description

Gegenstand dieser Erfindung sind neue Analoga oder Derivate von Nitrobenzylthioinosin, die Verwendung von diesen neuen Analoga von Nitrobenzylthioinosin zur Behandlung von Schmerz und verschiedenen anderen Erkrankungen sowie Pharmazeutika, die mindestens ein neues Analogon von Nitrobenzylthioinosin umfassen.
Die Behandlung von Schmerzzuständen ist in der Medizin von großer Bedeutung. Es besteht derzeit ein weltweiter Bedarf an zusätzlicher Schmerztherapie. Das dringliche Erfordernis für eine zielorientierte Behandlung von Schmerzzuständen, die für den Patienten angemessen ist, die als die erfolgreiche und zufriedenstellende Behandlung von Schmerz für die Patienten verstanden werden soll, ist in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die kürzlich und im Laufe der Jahre auf dem Gebiet von angewandten Analgetika oder in der Grundlagenforschung zu Nociception erschienen sind, dokumentiert.
Der erleichterte, trägervermittelte Transport von
Nukleosiden durch Membranen von Säugetierzellen kann durch eine Anzahl von Liganden, einschließlich Nukleosidderivaten, wie zum Beispiel Nitrobenzylthioinosin (NBTI), und Nicht-Nukleosid-Verbindungen, einschließlich vermarkteten Substanzen, wie zum Beispiel Dipyridamol und Dilazep, inhibiert werden. Derartige Verbindungen tragen zu den physiologischen Wirkungen von Adenosin bei. Durch ihre Blockade des Transportproteins erhöhen sie die extrazelluläre Konzentration von Adenosin. Dieser Anstieg von Adenosinspiegeln verursacht eine profundere Besetzung von Adenosinrezeptoren, durch die Adenosin viele seiner physiologischen Wirkungen ausübt. Die hohe Hydrophilität von NBTI und anderen Transportinhibitoren kann jedoch ihre Penetration in das ZNS behindern, wo Adenosin beim z. B. Entgegenwirken gegen neuropathischen Schmerz eingebunden ist.
Eine frühere Studie zeigte, dass eine Nitrogruppe, bevorzugt an der 4-Position der Benzyleinheit in NBTI, ein wesentlicher Faktor beim Bestimmen der Wirksamkeit von Inhibierung von Nukleosidtransport in menschlichen Erythrozyten ist (Paul, B.; Chen, M. F.; Paterson, A. R. P. J. Med. Chem. 1975, 18, 968–973; Baldwin, S. A.; Mackey, J. R.; Cass, C. E.; Young, J. D. Molecular Medicine Today 1999, 5, 216–224). Um weitere Informationen über die Wechselwirkung von NBTI mit der Nukleosidtransporter-assoziierten Bindungsstelle zu erhalten, ersetzten wir systematisch eine Anzahl von Substituenten am C6, C8 und N9. Das primäre Ziel war, Substanzen mit verringerter Polarität bereitzustellen, während die wesentliche Affinität zum Transportprotein beibehalten wird.
Doch das grundlegende Hauptziel der vorliegenden Erfindung war, eine Substanz, die bei der Behandlung von Schmerz, doch auch anderen Indikationen nutzbar ist, sowie pharamzeutische Zusammensetzungen für diese Behandlung zu finden.
Es wurde nun gefunden, dass neue Derivate von Nitrobenzylthioinosin bei der Behandlung von Schmerz, doch auch anderen Indikationen überraschend nutzbar sind.
Das Hauptziel der Erfindung ist daher ein Derivat von Nitrobenzylthioinosin gemäß Formel I
worin
Y H ist
R aus Phenyl oder Phenyl, das mit einem Heteroaryl kondensiert ist, unsubstituiert oder mit OH, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCH₃, -OC₂H₅, -CH₃, -C₂H₅ mono- oder disubstituiert, ausgewählt ist
R' aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, mit F, Cl oder OH mono- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, das 1 oder 2 Heteroatome, die aus S, O oder N ausgewählt sind, im Ring enthält, jeweils mit F, Cl oder OH mono- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder Benzyl, jeweils mit R²³, OR²³, Halogen, CF₃, CN, NO₂, C_3-8-Cycloalkoxy, C_3-8-Cycloalkyl mono- oder mehrfach substituiert, worin R²³ C_1-5-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder ein Aryl- oder Heteroarylradikal, das über eine C_1-3-Alkylengruppe gebunden ist, bezeichnet, oder unsubstituiert, ausgewählt ist;
R'' aus NH-C_1-6-Alkyl, NH-C_3-6-Cycloalkyl, Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin ausgewählt ist.
Diese Derivate von Nitrobenzylthioinosin sind bei der Behandlung von Schmerz und bei anderen Indikationen überraschend wirksam. Inhibitoren vom Nukleosidtransport haben ein Potenzial wie Arzneimittel, die die Wirkungen von Adenosin im ZNS erhöhen. Als solche besteht ihre Verwendung in der Behandlung von chronischem und/oder neuropathischem Schmerz, Epilepsie und anderen ZNS-verbundenen Störungen. Derzeit erhältliche Liganden sind häufig sehr hydrophil, wobei der wesentliche Durchgang der Blut-Hirn-Schranke verhindert wird. In dieser Erfindung zeigen erfindungsgemäße Derivate verringerte Hydrophilität. Von vielen Verbindungen wurde bewiesen, dass sie Affinitäten im nanomolaren Bereich aufweisen, wobei die erreichte wesentliche Verringerung der Polarität für vorteilhafte Charakteristiken in Hinsicht auf Absorption und Verteilung vielversprechend ist.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet Alkyl oder Cycloalkyl gesättigte oder ungesättigte (doch nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenhydrate, die unsubstituiert, monosubstituiert oder mehrfach substituiert sind. C_1-2-Alkyl bezeichnet C1- oder C2-Alkyl; C_1-3-Alkyl C1-, C2- oder C3-Alkyl; C_1-4-Alkyl C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl; C_1-5-Alkyl C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl; C_1-6-Alkyl C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl; C_1-7-Alkyl C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl; C_1-8-Alkyl C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl; C_1-10-Alkyl C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- oder C10-Alkyl; und C_1-18-Alkyl C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiterhin bezeichnet C_3-4-Cycloalkyl C3- oder C4-Cycloalkyl; C_3-5-Cycloalkyl C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl; C_3-6-Cycloalkyl C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl; C_3-7-Cycloalkyl C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl; C_3-8-Cycloalkyl C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl; C_4-5-Cycloalkyl C4- oder C5-Cycloalkyl; C_4-6-Cycloalkyl C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl; C_4-7- Cycloalkyl C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl; C_5-6-Cycloalkyl C5- oder C6-Cycloalkyl; und C_5-7-Cycloalkyl C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. Hinsichtlich Cycloalkyl, deckt Cycloalkyl auch gesättigte Cycloalkyle ab, in denen 1 oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O, substituiert sind. Cycloalkyl deckt auch einfach oder mehrfach ungesättigte Reste ab, solange Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Bevorzugt ist Alkyl oder Cycloalkyl Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Adamantyl, CHF₂, CF₃, CH₂OH, Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]-Dioxan oder Dioxolan.
Im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl wird, falls dies nicht anders definiert ist, der Begriff „substituiert" im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit der Bedeutung des Austausches eines Wasserstoffatoms gegen F, Cl, Br, I, NH₂, SH oder OH verstanden und der Ausdruck „mehrfach substituierte" Radikale wird mit der Bedeutung verstanden, dass die Substitution mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten mehrfach an verschiedenen sowie an denselben Atomen stattfindet, zum Beispiel Dreifachsubstitution am selben C-Atom wie im Fall von CF₃ oder an verschiedenen Positionen wie im Fall von -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Besonders bevorzugte Substituenten sind in diesem Zusammenhang F, Cl und OH.
Der Begriff (CH₂)_3-6 wird zur Bezeichnung von -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- CH₂-CH₂- verstanden und der Begriff (CH₂)_1-4 wird zur Bezeichnung von -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- usw. verstanden.
Der Begriff Arylradikal wird mit der Bedeutung von Ringsystemen mit mindestens einem aromatischen Ring, doch auch ohne Heteroatome in nur einem der Ringe, verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl-, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenylradikale, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Der Begriff Heteroarylradikal wird mit der Bedeutung von heterocyclischen Ringsystemen mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe enthalten, die Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel umfasst, und die auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispiele der Gruppe von Heteroarylen, die erwähnt werden können, schließen Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1,2,5-thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Derivats ist R aus 4-Nitrophenyl, Benzo[1,2,5]oxadiazol oder unsubstituiertem Phenyl ausgewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Derivats ist R' aus Folgenden ausgewählt:
n-Butyl oder Butan-4-ol; Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl, jeweils unsubstituiert; Benzyl, unsubstituiert oder mit NO₂, F, Phenyl, I, Cl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methoxy mono- oder disubstituiert; oder Butyl-O-tetrahydropyranyl,
bezeichnet bevorzugt Benzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Derivat aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
9-Benzyl-8-(cyclopentylamin)-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin
9-Benzyl-8-(cyclohexylamin)-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin
9-Benzyl-6-(4-nitrobenzyl)-8-pyrrolidino-6-mercaptopurin
9-Benzyl-8-morpholino-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin
6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-9-benzyl-8-pyrrolidin-1-yl-9H-purin
6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-9-benzyl-8-morpholin-4-yl-9H-purin
9-Benzyl-6-benzylsulfanyl-8-morpholin-4-yl-9H-purin
9-Benzyl-6-benzylsulfanyl-8-pyrrolidin-1-yl-9H-purin
Die erfindungsgemäßen Derivate von Nitrobenzylthioinosin sind bei der Behandlung von Schmerz und bei anderen Indikationen überraschend wirksam.
Daher ist ein weiteres Ziel der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat von Nitrobenzylthioinosin als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen Hilfsstoff und/oder ein Additiv umfasst.
Der Hilfsstoff und/oder das Additiv können aus Folgenden ausgewählt sein: Träger, Arzneiträger, Trägerstoffen, Gleitmitteln, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksverbesserern wie Zucker, Antioxidantien und/oder Bindemitteln. Im Fall eines Suppositoriums kann dies Wachse oder Fettsäureester oder Konservierungsmittel, Emulgatoren und/oder Träger zur parenteralen Anwendung einschließen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe und/oder Additive und der zu verwendenden Mengen hängt davon ab, wie die pharmazeutische Zusammensetzung anzuwenden ist.
Beispiele schließen hier orale oder parenterale wie pulmonale, nasale, rektale und/oder intravenöse Anwendung ein. Daher kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung für topische oder systemische Anwendung, besonders dermale, subkutane, intramuskuläre, intraartikuläre und/oder intraperitoneale, pulmonale, bukkale, sublinguale, nasale, perkutane, vaginale, orale oder parenterale, pulmonale, nasale, rektale und/oder intravenöse Anwendung angepasst werden.
Zur Behandlung kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt in Form eines Pflasters und/oder von Gaze, die eine Abdeckung der verbrannten oder verwundeten Haut bereitstellen, vorliegen.
Zur oralen Anwendung sind Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulat, Tropfen, Säften und Sirupen geeignet. Lösungen, Suspensionen, fertig wieder einsetzbare Trockenzubereitungen und Sprays sind unter anderem zur parenteralen Anwendung geeignet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen als ein Vorkommen in einer gelösten Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls mit der Zugabe von Mitteln, die die dermale Penetration fördern, sind Beispiele von geeigneten perkutanen Formen der Anwendung. Dermale Anwendungen schließen unter anderem eine Salbe, ein Gel, eine Creme, eine Lotion, eine Suspension, eine Emulsion ein, während die bevorzugte Form zur rektalen Anwendung ein Suppositorium ist. In einem bevorzugten Ziel der Erfindung liegt daher die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Salbe, eines Gels, einer Creme, einer Lotion, einer Suspension, einer Emulsion, eines Suppositoriums, einer Lösung, einer Tablette, einer Kautablette, eines Dragees, einer Kapsel, eines Granulats, von Tropfen, eines Safts und/oder eines Sirups vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine verzögerte Weise aus den Zubereitungsformen, die, wie vorstehend erwähnt, angewendet werden können, besonders oral, rektal oder perkutan, freigesetzt werden. Retardformulierungen sind bevorzugte Ziele der Erfindung.
Die Menge des Wirkstoffs, die an den Patienten verabreicht wird, variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Art der Anwendung, von der Indikation und von der Schwere der Krankheit. Es werden gewöhnlich 1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro kg angewendet.
Ein weiteres bevorzugtes Ziel der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens 0,05 bis 90,0% Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Derivate von Nitrobenzylthioinosin sind bei der Behandlung von Schmerz und bei anderen Indikationen überraschend wirksam. Daher umfasst eine weitere Ausführungsform der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Derivats von Nitrobenzylthioinosin zur Behandlung von Schmerz, besonders akutem, chronischem und/oder neuropathischem Schmerz.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst die Verwendung eines erfindungsgemäßen Derivats von Nitrobenzylthioinosin zur Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-verbundenen Störungen sowie zur Neuroprotektion oder Kardioprotektion.
Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Behandlungsverfahren unter Verwendung von erfindungsgemäßen Derivaten von Nitrobenzylthioinosin, besonders zur Behandlung von Schmerz, besonders akutem, chronischem und/oder neuropathischem Schmerz; zur Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-verbundenen Störungen sowie zur Neuroprotektion oder Kardioprotektion.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne das Ziel der Erfindung zu beschränken.
Beispiele und Abbildung
Säulenchromatographie wurde an Baker Silica Gel (0,063–0,200 mm) ausgeführt. Zur DC-Analyse wurden F1500/LS 254 Silicaplatten von Schleicher und Schuell verwendet. Flecken wurden mit ultraviolettem Licht sichtbar gemacht. Mikrowellenreaktionen wurden in einem Emrys^® Optimizer ausgeführt. ¹H-NMR und ¹³C-NMR wurden mit einem Bruker AC 200 Spektrometer bei Raumtemperatur aufgenommen, sofern nicht anders angezeigt. Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet; δ in ppm, J in Hz. Schmelzpunkte wurden mit einer Büchi Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind nicht korrigiert. Hochauflösende Massenspektroskopie wurde an einem PE-Sciex API Qstar Instrument ausgeführt. Schema 1:
Schema 2:
Allgemeine Vorschrift A: Zu einer Lösung von 2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-brominosin in Dioxan (10 ml pro mmol) wurde das entsprechende Alkylamin (14 Äq.) gegeben. Nach 3 Tagen Rühren bei 80°C wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Pyridin gelöst und zur Trockne eingedampft (zweimal). Zu einer Lösung des resultierenden Rückstands in Pyridin (3,5 ml pro mmol) wurden Essigsäureanhydrid (0,85 ml pro mmol) und eine katalytische Menge von DMAP gegeben. Die Mischung wurde 4 h gerührt, wonach Methanol zugegeben wurde (1,5 ml pro mmol). Nach Verdampfung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Dichlormethan (20 ml pro mmol) gelöst und die organische Phase wurde mit 10% NaHCO₃ (10 ml pro mmol) und Wasser (10 ml pro mmol) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne konzentriert. Verbleibendes Pyridin wurde durch Coevaporation mit Toluol und Dichlormethan entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/MeOH, 100/0 → 95/5, V/V).
Allgemeine Vorschrift B: Pro mmol Purin (3 × mit trockenem Pyridin coevaporiert) in 25 ml trockenem Pyridin wurden 1,75 g Phosphorpentasulfid zugegeben und die resultierende Mischung wurde 7 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das verbleibende Lösungsmittel durch Coevaporation mit MeOH (2×) entfernt. Es wurde Wasser zugegeben und die resultierende Mischung wurde 1 h bei 50°C gerührt. Nach Extraktion mit EtOAc (3 × 15 ml) wurden die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: EtOAc/MeOH, 97/3 → 95/5, V/V).
Allgemeine Vorschrift C: Pro mmol substituiertem Purin in 7,5 ml trockenem DMF wurden 1 Äq. K₂CO₃ und 1,2 Äq. RCH₂Br zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei RT wurden 10 ml Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: EtOAc/PE 40–60, 1/1 → 6/4, V/V).
Allgemeine Vorschrift D: Pro mmol Purin wurden 25 ml MeOH, das mit NH₃ gesättigt war, bei 0°C zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel verdampft und das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: EtOAc/MeOH, 95/5 → 90/10, V/V). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft. Verbleibendes EtOAc wurde durch Lösen des Produkts in CH₂Cl₂, gefolgt von Verdampfung (zweimal), entfernt.
Allgemeine Vorschrift E: Pro mmol Purin wurden 6 ml Dioxan und 2,4 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 7,5 Äq. des erforderlichen Amins. Die Mischung wurde in einer Emrys^® Optimizer Mikrowelle 5 h bei 175°C oder 2,5 h bei 150°C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel durch Verdampfung wurde Dioxan zugegeben und die Mischung zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent: CH₂Cl₂/MeOH, 99/1 → 90/10, V/V).
6-Benzylthioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Fleming, S. A.; Rawlins, D. B.; Samano, V.; Robins, M. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5968–5976).
2',3',5'-Tri-O-acetylinosin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Roelen, H.; Veldman, N.; Spek, A. L.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.; Mathôt, R. A. A.; IJzerman, A. P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463–1471).
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-brominosin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Roelen, H.; Veldman, N.; Spek, A. L.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.; Mathôt, R. A. A.; IJzerman, A. P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463–1471).
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(methylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von Methylamin (40% in H₂O, 15 ml pro mmol) hergestellt. Ausbeute: 65%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,04, 2,15, 2,16 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,11 (d, 3H, J = 4,9 CH₃N), 4,26-4,41 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,54-4,68 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,09 (q, 1H, J = 4,9, CH₃NH), 5,46 (dd, 1H, J = 3,8, J = 6,2, H-3'), 5,71 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,18 (d, 1H, J = 6,8, H-1'), 7,97 (s, 1H, H-2), 11,55 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 19,9, 20,1, 20,3, 29,5, 62,6, 69,6, 70,4, 79,9, 84,4, 121,9, 142,5, 148,0, 151,8, 157,6, 169,1, 169,3, 169,8.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(ethylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Roelen, H.; Veldman, N.; Spek, A. L.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.; Mathôt, R. A. A.; IJzerman, A. P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463–1471).
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-propylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von n-Propylamin (11,5 ml pro mmol) und H₂O (5 ml pro mmol) hergestellt. Ausbeute: 58%. Gelblicher Schaum. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 CH₃CH₂), 1,70 (Sextett, 2H, J = 7,3, CH₃CH₂), 2,05, 2,13, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,35-3,67 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,42 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,51-4,63 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,06 (t, 1H, J = 5,9, CH₂NH), 5,48 (dd, 1H, J = 4,0, J = 5,8, H-3'), 5,79 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,12 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 7,92 (s, 1H, H-2), 11,55 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 10,9, 19,8, 20,1, 20,2, 22,2, 44,5, 62,6, 69,5, 70,5, 79,8, 84,5, 121,9, 142,1, 147,9, 151,1, 157,6, 169,1, 169,2, 169,8.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-butylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von n-Butylamin hergestellt. Ausbeute: 47%. Gelblicher Schaum. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 CH₃CH₂), 1,29-1,69 (m, 2H, CH₃CH₂), 1,57-1,75 (m, 2H, CH₂CH₂N), 2,05, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,37-3,68 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,41 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,48-4,63 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,00 (t, 1H, J = 5,9, CH₂NH), 5,49 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,79 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,11 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 7,91 (s, 1H, H-2), 11,40 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,4, 19,7, 19,9, 20,1, 20,3, 31,2, 42,6, 62,7, 69,6, 70,5, 79,9, 84,6, 122,0, 142,2, 148,0, 151,2, 157,7, 169,1, 169,3, 169,8.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-pentylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von n-Pentylamin hergestellt. Ausbeute: 81%. Gelber Schaum. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,90 (t, 3H, J = 6,6 CH₃CH₂), 1,21-1,47 (m, 4H, 2 × CH₂), 1,56-1,79 (m, 2H, CH₂CH₂N), 2,05, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,35-3,68 (m, 2H, CH₂N), 4,87-4,41 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,49-4,63 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,03 (t, 1H, J = 5,9, CH₂NH), 5,49 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,2, H-3'), 5,80 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,12 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 7,97 (s, 1H, H-2), 11,24 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,5, 19,8, 20,0, 20,1, 21,9, 28,5, 28,7, 42,7, 62,6, 69,5, 70,5, 79,7, 84,5, 121,9, 142,0, 147,8, 151,1, 157,5, 169,0, 169,1, 169,7.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-hexylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von n-Hexylamin hergestellt. Ausbeute: 43%. Gelbliches Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,89 (t, 3H, J = 6,6 CH₃CH₂), 1,21-1,48 (m, 6H, 3 × CH₂), 1,60-1,74 (m, 2H, CH₂CH₂N), 2,05, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,37-3,67 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,43 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,49-4,63 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,03 (t, 1H, J = 5,8, CH₂NH), 5,51 (dd, 1H, J = 4,2, J = 6,0, H-3'), 5,80 (t, 1H, J = 6,2, H- 2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 7,98 (s, 1H, H-2), 11,12 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,4, 19,7, 19,9, 20,0, 26,0, 28,8, 30,9, 42,7, 62,5, 69,4, 70,5, 79,6, 84,5, 121,9, 142,0, 147,7, 151,0, 157,4, 168,9, 169,1, 169,6.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-[(2-methylbutyl)amino]inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von 2-Methylbutylamin hergestellt. Ausbeute: 27%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87-0,99 (m, 6H, 2 × CH₃), 1,05-1,28 (m, 1H, CH₃CHH), 1,39-1,62 (m, 1H, CH₃CHH), 1,69-1,90 (m, 1H, CH₃CH), 2,06, 2,11, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,17-3,34 (m, 0,5H, CHHNH), 3,36-3,46 (m, 1H, CHHNH), 3,47-3,66 (m, 0,5H, CHHNH), 4,28-4,61 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,07 (t, 1H, J = 5,9, NH), 5,46-5,55 (m, 1H, H-3'), 5,79-5,88 (m, 1H, H-2'), 6,07-6,15 (m, 1H, H-1'), 7,99 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 10,9, 16,7, 20,1, 20,2, 20,4, 26,6, 26,8, 34,1, 48,7, 62,8, 69,9, 70,7, 80,0, 84,7, 122,1, 142,1, 148,0, 151,4, 157,9, 169,2, 169,4, 169,9.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(cyclopropylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von Cyclopropylamin (1,7 ml pro mmol) und H₂O (3,5 ml pro mmol) hergestellt. Ausbeute: 57%. Gelblicher Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,51-0,68 (m, 2H, CH₂CHN), 0,80-0,98 (m, 2H, CH₂CHN), 2,05, 2,14, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 2,88-3,05 (m, 1H, CHN), 4,29-4,40 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,50 (ABX, 1H, J = 4,8, J = 12,8, 1 × H-5'), 5,41 (br. s, 1H, CH₂CHNH) 5,50 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,9, H-3'), 5,75 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,10 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 8,05 (s, 1H, H-2), 11,21 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 7,1, 20,0, 20,2, 20,4, 24,8, 62,6, 69,5, 70,9, 79,7, 84,9, 122,0, 143,1, 148,1, 154,5, 157,7, 169,2, 169,3, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(cyclopentylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Roelen, H.; Veldman, N.; Spek, A. L.; von Frijtag Drabbe Künzel, J.; Mathôt, R. A. A.; IJzerman, A. P. J. Med. Chem. 1996, 39, 1463–1471).
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(cyclohexylamino)inosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von Cyclohexylamin hergestellt. Ausbeute: 28%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,07-1,84 (m, 8H, 2 × NHCHCHH, 3 × CH₂), 2,06, 2,09, 2,14 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 2,07-2,25 (m, 2H, 2 × NHCHCHH), 3,87-4,08 (m, 1H, CH₂CHNH), 4,29-4,41 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,50 (ABX, 1H, J = 4,7, J = 12,8, 1 × H-5'), 4,73 (d, 1H, J = 7,5, CH₂CHNH), 5,53 (dd, 1H, J = 4,6, J = 5,9, H-3'), 5,88 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,03 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,91 (s, 1H, H-2), 11,31 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,1, 20,2, 20,5, 24,7, 25,4, 33,0, 33,2, 51,3, 62,7, 69,7, 71,0, 79,8, 84,9, 122,2, 141,9, 147,9, 150,6, 157,9, 169,3, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-pyrrolidinoinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von Pyrrolidin hergestellt. Ausbeute: 65%. Weißer Schaum. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,72-2,09 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 2,06, 2,08, 2,12 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,52-3,75 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,29-4,37 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,48 (ABX, 1H, J = 6,0, J = 13,7, 1 × H-5'), 5,86 (dd, 1H, J = 5,1, J = 5,9, H-3'), 5,98 (d, 1H, J = 4,9, H-1'), 6,40 (dd, 1H, J = 4,9, J = 5,9, H-2'), 7,97 (s, 1H, H-2), 11,44 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 19,8, 19,9, 20,0, 25,0, 50,7, 62,4, 69,9, 71,1, 79,0, 86,2, 122,5, 142,4, 147,8, 153,8, 157,4, 168,6, 168,8, 169,8.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-piperidinoinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von Piperidin hergestellt. Ausbeute: 60%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,51-1,82 (m, 6H, (CH₂)₃CH₂N), 2,07, 2,09, 2,13 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,14-3,38 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,28-4,38 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,51 (ABX, 1H, J = 6,2, J = 13,9, 1 × H-5'), 5,84-5,96 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,25 (dd, 1H, J = 4,8, J = 6,2, H-2'), 8,07 (s, 1H, H-2), 11,50 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 19,9, 20,1, 23,4, 24,9, 51,9, 62,5, 69,9, 71,5, 79,0, 86,2, 122,2, 143,8, 147,9, 155,2, 157,7, 168,6, 168,9, 169,9.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-N-morpholinoinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Verwendung von Morpholin hergestellt. Ausbeute: 40%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,06, 2,10, 2,14 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,21-3,49 (m, 4H, 2 × CH₂N), 3,77-3,95 (m, 4H, 2 × CH₂O), 4,26-4,55 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,85-5,94 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,29 (dd, 1H, J = 4,6, J = 6,0, H-2'), 8,10 (s, 1H, H-2), 11,52 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 19,9, 20,0, 51,0, 62,4, 65,7, 69,9, 71,4, 79,1, 86,1, 122,1, 144,1, 147,9, 153,9, 157,5, 168,7, 168,9, 169,9.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-methylaminothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 63%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,03, 2,14, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,15-3,78 (d, 3H, J = 4,8, CH₃N), 4,28-4,44 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,53-4,66 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,45 (dd, 1H, J = 4,0, J = 6,2, H-3'), 5,59 (q, 1H, J = 4,8, NH), 5,66-5,76 (m, 1H, H-2'), 6,17 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,11 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,1, 20,2, 20,4, 29,6, 62,7, 69,6, 70,7, 79,9, 84,9, 134,3, 142,6, 143,9, 153,7, 168,5, 169,4, 169,5, 170,1. MS (ESI) m/z gefunden: 440,1 [M+H]⁺, berechnet: 440,1.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-ethylaminothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 67%. Gelber Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,34 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 2,03, 2,13, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,56-3,78 (m, 2H, CH₂N), 4,28-4,42 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,59 (dd, 1H, J = 4,0, J = 12,1, 1 × H-5'), 5,29 (t, 1H, J = 4,4, NH), 5,45 (dd, 1H, J = 4,0, J = 6,6, H-3'), 5,72 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,12 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,01 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/CD₃OD 1/1, V/V) δ 13,7, 19,3, 19,4, 19,6, 37,1, 62,4, 69,9, 70,8, 79,2, 84,8, 134,7, 141,3, 143,4, 152,8, 168,8, 169,3, 169,5, 170,4. MS (ESI) m/z gefunden: 454,0 [M+H]⁺, berechnet: 454,1.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-propylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 60%. Braunes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 1,59-1,81 (m, 2H, CH₃CH₂), 2,03, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,42-3,75 (m, 2H, CH₂N), 4,26-4,45 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,0, J = 12,1, 1 × H-5'), 5,36 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,46 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,6, H-3'), 5,76 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,05 (s, 1H, H-2), 11,67 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 10,8, 19,8, 20,1, 20,5, 22,1, 44,5, 62,5, 69,5, 70,5, 79,9, 84,6, 134,4, 142,0, 143,8, 152,8, 168,8, 169,0, 169,2, 169,8.
2',3',5'-Tri-O-acety1-8-(n-butylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 61%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 1,30-1,50 (m, 2H, CH₃CH₂), 1,57-1,75 (m, 2H, CH₂CH₂NH), 2,04, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,46-3,77 (m, 2H, CH₂N), 4,26-4,44 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,0, J = 12,1, 1 × H-5'), 5,30 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,45 (dd, 1H, J = 4,0, J = 6,2, H-3'), 5,76 (dd, 1H, J = 6,2, J = 6,6, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,04 (s, 1H, H-2), 11,63 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,5, 19,7, 20,0, 20,2, 20,4, 31,2, 42,8, 62,7, 69,6, 70,6, 80,2, 84,6, 134,5, 142,1, 144,0, 152,9, 168,8, 169,2, 169,4, 169,9.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-pentylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 45%. Gelb-brauner Schaum. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,89 (t, 3H, J = 6,6, CH₃CH₂), 1,23-1,43 (m, 4H, 2 × CH₂), 1,56-1,75 (m, 2H, CH₂CH₂N), 2,03, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,42-3,76 (m, 2H, CH₂N), 4,22-4,44 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,57 (ABX, 1H, J = 4,4, J = 11,7, 1 × H-5'), 5,34 (t, 1H, J = 5,1, CH₂NH), 5,46 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,74 (dd, 1H, J = 5,9, J = 6,6, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,07 (s, 1H, H-2), 11,47 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,4, 19,8, 20,1, 20,2, 21,8, 28,6, 28,8, 42,8, 62,5, 69,4, 70,5, 79,9, 84,5, 134,4, 142,0, 143,8, 152,7, 168,5, 169,1, 169,2, 169,8.
2'‚3',5'-Tri-O-acetyl-8-(n-hexylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 58%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,89 (t, 3H, J = 6,6, 1 × CH₃CH₂), 1,25-1,44 (m, 6H, 3 × CH₂), 1,55-1,77 (m, 2H, CH₂CH₂NH), 2,04, 2,12, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,44-3,77 (m, 2H, CH₂N), 4,26-4,44 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,4, J = 11,7, 1 × H-5'), 5,29 (t, 1H, J = 5,1, NH), 5,45 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,6, H-3'), 5,73 (t, 1H, J = 6,6, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 8,02 (s, 1H, H-2), 11,68 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,7, 20,1, 20,3, 20,4, 22,2, 26,2, 29,2, 31,2, 43,1, 62,7, 69,6, 70,6, 80,3, 84,7, 134,5, 142,0, 144,1, 152,9, 168,8, 169,2, 169,4, 169,9.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-[(2-methylbutyl)amino]thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 44%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87-1,00 (m, 6H, 2 × CH₃), 1,07-1,31 (m, 1H, CH₃CHH), 1,37-1,60 (m, 1H, CH₃CHH), 1,64-1,92 (m, 1H, CH₃CH), 2,04, 2,10, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,27-3,70 (m, 2H, CH₂N), 4,26-4,45 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,55 (dd, 1H, J = 3,7, J = 12,1, 1 × H-5'), 5,30 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,46 (dd, 1H, J = 4,4, J = 6,2, H-3'), 5,77 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,11 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 8,01 (s, 1H, H-2), 11,76 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 10,9, 16,8, 20,1, 20,3, 20,5, 26,6, 26,8, 34,2, 48,8, 62,8, 69,7, 70,7, 80,3, 84,8, 134,6, 142,0, 144,2, 153,1, 168,8, 169,3, 169,5, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(cyclopropylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 49%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,58-0,70 (m, 2H, 2 × CHH), 0,81-0,94 (m, 2H, CH₂CH₂NH), 2,05, 2,14, 2,16 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 2,98-3,13 (m, 1H, CHN), 4,26-4,41 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,46-4,60 (m, 1H, 1 × H-5'), 5,46 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,65-5,77 (m, 2H, H-2', CHNH), 6,13 (d, 1H, J = 5,8, H-1'), 8,17 (s, 1H, H-2), 11,75 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 7,3, 20,1, 20,3, 20,5, 24,8, 62,6, 69,6, 70,8, 80,0, 84,9, 134,2, 143,1, 143,9, 153,4, 169,3, 169,5, 169,6, 170,1.
2',3',5'-Tri-O-acety1-8-(cyclopentylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 22%. Bräunliches Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,41-1,70 (m, 8H, 4 × CH₂), 2,05, 2,06, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 4,29-4,63 (m, 4H, H-4', H-5', CHNH), 5,15 (d, 1H, J = 5,6, CHNH), 5,49 (t, 1H, J = 5,9, H-3'), 5,81 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,04 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 8,01 (s, 1H, H-2), 11,77 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,1, 20,3, 20,4, 23,3, 32,8, 32,9, 54,5, 62,7, 69,6, 71,0, 80,1, 85,0, 134,6, 142,0, 144,0, 152,7, 168,9, 169,4, 170,1.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-(cyclohexylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 41%. Gelber Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,05-1,85 (m, 8H, 2 × NHCHCHH, 3 × CH₂), 2,05, 2,11, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 1,98-2,24 (m, 2H, 2 × NHCHCHH), 4,02-4,23 (m, 1H, CH₂CHNH), 4,28-4,58 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,07 (d, 1H, J = 8,0, CH₂CHNH), 5,48 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,81 (dd, 1H, J = 5,9, J = 6,6, H-2'), 6,05 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 7,99 (s, 1H, H-2), 11,79 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,1, 20,3, 20,6, 24,6, 25,3, 33,0, 33,3, 51,3, 62,7, 69,6, 70,9, 80,2, 84,9, 134,7, 141,9, 144,0, 152,3, 168,7, 169,3, 169,4, 170,1.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-pyrrolidinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 55%. Bräunliches Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,78-2,09 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 2,03, 2,05, 2,11 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,60-3,82 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,21-4,53 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,80 (t, 1H, J = 5,1, H-3'), 5,98 (d, 1H, J = 5,1, H-1'), 6,40 (t, 1H, J = 5,1, H-2'), 8,05 (s, 1H, H-2), 11,74 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,0, 20,1, 20,2, 25,3, 50,7, 62,5, 70,0, 70,9, 79,3, 86,3, 134,8, 141,9, 143,6, 155,3, 168,8, 169,0, 170,1, 170,7.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-piperidinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 82%. Braunes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,56-1,83 (m, 6H, (CH₂)₃CH₂N), 2,05, 2,08, 2,14 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,22-3,49 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,26-4,55 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,79-5,88 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,25 (t, 1H, J = 5,5, H-2'), 8,10 (s, 1H, H-2), 12,05 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 19,9, 20,0, 20,2, 23,3, 24,9, 51,5, 62,4, 69,9, 71,1, 79,2, 86,4, 134,0, 143,3, 143,5, 157,0, 168,7, 169,0, 170,1, 170,6.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-8-N-morpholinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 84%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,07, 2,09, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,27-3,42 (m, 2H, 2 × CHHN), 3,44-3,59 (m, 2H, 2 × CHHN), 3,78-3,99 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,25-4,51 (m, 3H, H-4', H-5'), 5,81-5,90 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,30 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,9, H-2'), 8,10 (s, 1H, H-2), 12,15 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,1, 20,2, 20,5, 50,7, 62,5, 65,8, 69,9, 71,1, 79,3, 86,3, 133,9, 143,4, 144,5, 155,9, 168,8, 169,1, 170,1, 170,7.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-methylaminothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 61%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,01, 2,13, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,13 (d, 2H, J = 5,1, CH₃N), 4,61 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,61 (ABX, 1H, J = 3,7, J = 11,7, 1 × 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,36 (t, 1H, J = 5,1, NH), 5,47 (dd, 1H, J = 3,4, J = 6,2, H-3'), 5,73 (dd, 1H, J = 6,2, J = 6,9, H-2'), 6,24 (d, 1H, J = 6,9, H-1'), 7,21-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,43-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 18,8, 18,9, 19,0, 31,1, 34,8, 61,6, 68,9, 69,9, 78,3, 83,9, 125,7, 127,0, 127,7, 130,1, 137,0, 146,9, 148,3, 149,9, 153,1, 167,9, 168,1, 168,8.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-ethylaminothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 52%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,30 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 2,03, 2,09, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,46-3,69 (m, 2H, CH₂N), 4,24-4,58 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,24 (t, 1H, J = 5,5, NH), 5,51 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,84 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,17 (d, 1H, J = 6,6, H-1'), 7,22-7,36 (m, 3H, CH arom.), 7,38-7,47 (m, 2H, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 14,8, 20,2, 20,4, 20,5, 32,7, 37,9, 62,9, 70,0, 70,6, 80,5, 84,5, 126,9, 128,3, 129,0, 130,6, 137,7, 148,6, 149,2, 152,5, 152,9, 169,4, 169,5, 170,1.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-propylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 59%. Gelblicher Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 2,03, 2,07, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,36-3,66 (m, 2H, CH₂N), 4,25-4,42 (m, 1H, H-4', 1 × H-5'), 4,56 (ABX, 1H, J = 3,7, J = 11,7, 1 × 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,30 (t, 1H, J = 5,9, NH), 5,52 (dd, 1H, J = 4,0, J = 5,9, H-3'), 5,87 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,16 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,38-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 11,0, 19,9, 20,1, 20,2, 22,2, 32,5, 44,5, 62,7, 69,8, 70,6, 80,0, 84,4, 126,7, 128,0, 129,1, 130,5, 137,5, 148,3, 149,0, 152,0, 152,9, 169,1, 169,2, 169,8.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-butylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 66%. Cremefarbiger Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 1,30-1,50 (m, 2H, CH₂CH₃), 1,55-1,75 (m, 2H, CH₂CH₂N), 2,03, 2,07, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,39-3,69 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,43 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,56 (ABX, 1H, J = 3,7, J = 11,7, 1 × H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,25 (t, 1H, J = 5,4, NH), 5,53 (dd, 1H, J = 4,4, J = 5,9, H-3'), 5,87 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,6, 19,8, 20,1, 20,4, 31,4, 32,7, 42,8, 62,9, 69,9, 70,8, 80,3, 84,6, 126,9, 128,2, 128,9, 130,6, 137,7, 148,5, 149,2, 152,3, 153,0, 169,4, 169,5, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-pentylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 95%. Gelbliches Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,85-0,94 (m, 3H, CH₃CH₂), 1,23-1,45 (m, 4H, 2 × CH₂), 1,60-1,73 (m, 2H, CH₂CH₂N), 2,05, 2,07, 2,14 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,38-3,67 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,41 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,58 (dd, 1H, J = 4,4, J = 11,7, 1 × H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,03 (t, 1H, J = 5,1, CH₂NH), 5,53 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,87 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,16 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,18-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,5, 19,8, 20,0, 20,1, 21,9, 28,5, 28,6, 32,4, 42,7, 62,6, 69,7, 70,6, 79,9, 84,4, 126,6, 127,9, 128,6, 130,5, 137,5, 148,1, 149,0, 151,8, 152,8, 169,0, 169,1, 169,7.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-hexylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 86%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,88 (t, 3H, J = 6,6, CH₃CH₂), 1,25-1,45 (m, 4H, CH₂CH₃), 1,53-1,77 (m, 4H, CH₂CH₂N), 2,03, 2,07, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,37-3,69 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,42 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,56 (ABX, 2H, J = 3,7, J = 11,7, 1 × H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,25 (t, 1H, J = 5,4, NH), 5,53 (dd, 1H, J = 3,7, J = 5,9, H-3'), 5,85 (t, 1H, J = 5,9, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 5,9, H-1'), 7,17-7,37 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 13,9, 20,1, 20,3, 20,8, 22,3, 26,3, 29,2, 31,2, 32,7, 43,0, 62,9, 69,9, 70,8, 80,3, 84,6, 126,9, 128,2, 128,9, 130,6, 137,7, 148,5, 149,2, 152,3, 153,0, 169,3, 169,4, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-[(2-methylbutyl)amino]thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 64%. Gelbes Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,87-0,99 (m, 6H, 2 × CH₃), 1,07-1,31 (m, 1H, CH₃CHH), 1,36-1,58 (m, 1H, CH₃CHH), 1,64-1,86 (m, 1H, CH₃CH), 2,04, 2,05, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,18-3,33 (m, 0,5H, CHHNH), 3,36-3,46 (m, 1H, CHHNH), 3,49-3,65 (m, 0,5H, CHHNH), 4,25-4,43 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,48-4,59 (m, 1H, 1 × H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,28 (m, 1H, NH), 5,49-5,58 (m, 1H, H-3'), 5,86-5,95 (m, 1H, H-2'), 6,12-6,18 (m, 1H, H-1'), 7,16-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,49 (m, 2H, CH arom.), 8,49 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 11,1, 17,0, 20,2, 20,5, 26,8, 26,9, 32,8, 34,5, 48,8, 63,0, 70,0, 71,0, 80,4, 84,7, 127,0, 128,3, 129,0, 130,7, 137,8, 148,6, 149,2, 152,5, 153,2, 169,4, 169,5, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(cyclopropylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 64%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,59-0,69 (m, 2H, CH₂), 0,82-0,93 (m, 2H, CH₂), 2,02, 2,12, 2,14 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 2,88-3,01 (m, 2H, CH₂N), 4,27-4,39 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,46-4,58 (m, 1H, 1 × H-5'), 4,64 (s, 2H, CH₂S), 5,47-5,56 (m, 1H, H-3'), 5,57 (d, 1H, J = 1,5, NH), 5,78 (t, 1H, J = 6,2, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 6,2, H-1'), 7,17-7,35 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,50 (m, 2H, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 7,0, 7,2, 20,1, 20,3, 20,4, 24,8, 32,7, 62,7, 69,8, 70,9, 80,1, 84,6, 126,9, 128,2, 128,9, 130,5, 137,6, 148,7, 149,0, 153,0, 153,3, 169,3, 169,4, 170,0.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(cyclopentylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 63%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,41-1,80 (m, 6H, NHCHCHH, 2 × CH₂), 2,03, 2,05, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 2,08-2,12 (m, 2H, NHCHCHH), 4,27-4,56 (m, 4H, H-4', H-5', CHNH), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,08 (d, J = 6,8, 1H, NH), 5,57 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,7 H-3'), 5,97 (t, 1H, J = 5,7, H-2'), 6,05 (d, 1H, J = 5,7, H-1'), 7,21-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,1, CH arom.), 8,49 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,3, 20,4, 20,5, 23,5, 32,8, 33,0, 33,1, 54,6, 62,8, 70,0, 71,3, 80,2, 85,0, 126,9, 128,3, 129,0, 130,8, 137,7, 148,5, 149,0, 152,5, 152,7, 169,5, 169,6, 170,2.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(cyclohexylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 59%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,12-1,84 (m, 8H, 2 × NHCHCHH, 3 × CH₂), 2,04, 2,05, 2,15 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 2,01-2,12 (m, 2H, 2 × NHCHCHH), 3,81-4,03 (m, 1H, CH₂CHNH), 4,29-4,57 (m, 3H, H-4', H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,01 (d, J = 7,7, 1H, NH), 5,57 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,5 H-3'), 5,97 (t, 1H, J = 5,5, H-2'), 6,07 (d, 1H, J = 5,5, H-1'), 7,18-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,48 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,3, 20,4, 20,6, 24,7, 25,5, 32,7, 32,9, 33,2, 51,5, 62,9, 70,0, 71,3, 80,2, 85,0, 126,9, 128,3, 129,0, 130,8, 137,7, 148,4, 149,0, 152,3, 169,5, 170,1.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-pyrrolidinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 42%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,90-2,09 (m, 4H, 2 × CH₂N), 2,05, 2,06, 2,13 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,62-3,78 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,26-4,37 (m, 1H, H-4', 1 × H-5'), 4,45-4,57 (m, 1H, 1 × H-5'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 5,95-6,03 (m, 2H, H-1', H-3'), 6,59 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,8, H-2'), 7,20-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,40-7,48 (m, 2H, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,3, 20,4, 20,5, 25,6, 32,6, 50,8, 62,8, 70,5, 71,3, 79,6, 86,8, 126,9, 128,2, 129,0, 131,0, 137,7, 148,7, 149,4, 152,9, 155,7, 169,1, 169,3, 170,4.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-piperidinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 48%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,57-1,84 (m, 6H, 3 × CH₂), 2,06, 2,07, 2,13 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,19-3,45 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,29-4,41 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,52 (ABX, 1H, J = 6,2, J = 13,9, 1 × H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,84 (d, 1H, J = 4,8, H-1'), 6,00 (t, 1H, J = 5,9, H-3'), 6,38 (dd, 1H, J = 4,8, J = 5,9, H-2'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,44 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,58 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,3, 20,4, 20,5, 23,8, 25,2, 32,5, 51,8, 62,8, 70,4, 71,4, 79,5, 86,9, 126,9, 128,2, 128,9, 131,1, 137,5, 149,0, 149,9, 155,5, 157,4, 168,9, 169,2, 170,3.
2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-morpholinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C hergestellt. Ausbeute: 66%. Farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,06, 2,07, 2,14 (3 × s, 3 × 3H, 3 × CH₃CO), 3,24-3,29 (m, 2H, 2 × CHHN), 3,42-3,57 (m, 2H, 2 × CHHN), 3,77-3,97 (m, 4H, 2 × CH₂O), 4,27-4,39 (m, 2H, H-4', 1 × H-5'), 4,43-5,56 (m, 1H, 1 × H-5'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,86 (d, 1H, J = 4,6, H-1'), 6,01 (t, 1H, J = 5,7, H-3'), 6,44 (dd, 1H, J = 4,6, J = 5,7, H-2'), 7,17-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,45 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,61 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 20,1, 20,3, 20,4, 32,5, 50,9, 62,6, 65,8, 70,3, 71,3, 79,6, 86,6, 126,9, 128,2, 128,8, 129,7, 137,3, 148,8, 150,1, 156,3, 168,9, 169,2, 170,2.
Beispiel 1: 6-Benzyl-8-methylaminothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-methylaminothioinosin hergestellt. Ausbeute: 83%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 193°C (Zers.). ¹H-NMR (MeOD) δ 3,02 (s, 3H, CH₃), 3,76-3,89 (m, 2H, H-5'), 4,15 (dd, 1H, J = 1,8, J = 4,0, H-4'), 4,27 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 4,70 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,61 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,17-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 2,2, J = 8,0, CH arom.), 8,39 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 1/2) δ 29,2, 33,6, 62,6, 72,3, 72,6, 87,1, 88,3, 127,8, 129,1, 129,7, 131,7, 138,7, 148,7, 150,5, 152,1, 155,4. HRMS (ESI) m/z gefunden: 404,1408 [M+H]⁺, berechnet: 404,1392. (C₁₈H₂₁N₅O₄S·0,15CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 2: 6-Benzyl-8-ethylaminothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-ethylaminothioinosin hergestellt. Ausbeute: 96%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 102–104°C. ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 1/1, V/V) δ 1,21 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 3,34-3,56 (m, 2H, CH₂N), 3,77 (ABX, 1H, J = 1,1, J = 12,4, 1 × H-5'), 3,92 (ABX, 1H, J = 2,0, J = 12,4, 1 × H-5'), 4,18-4,24 (m, 1H, H-4'), 4,30 (dd, 1H, J = 1,6, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 4,70 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,1, H-2'), 5,90 (d, 1H, J = 7,1, H-1'), 7,18-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,40-7,48 (m, 2H, CH arom.), 8,39 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 1/1, V/V) δ 14,6, 33,5, 38,1, 62,4, 72,0, 72,3, 86,8, 87,9, 127,6, 128,9, 129,5, 131,7, 138,4, 148,3, 150,1, 151,9, 154,3. HRMS (ESI) m/z gefunden: 418,1510 [M+H]⁺, berechnet: 418,1549. (C₁₉H₂₃N₅O₄S·0,05CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 3: 6-Benzyl-8-(n-propylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-propylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 78%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 108°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 1,56-1,77 (m, 2H, CH₃CH₂), 3,34-3,50 (m, 2H, CH₂N), 3,74-3,86 (m, 2H, H-5'), 4,10-4,17 (m, 1H, H-4'), 4,21-4,29 (m, 1H, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 4,69 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,13 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,13-7,31 (m, 3H, CH arom.), 7,36-7,45 (m, 2H, CH arom.), 8,37 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (MeOD) δ 11,8, 23,4, 33,8, 45,4, 62,9, 72,6, 72,8, 87,5, 88,4, 128,1, 129,4, 130,0, 132,0, 139,4, 149,1, 151,1, 152,1, 155,1. HRMS (ESI) m/z gefunden: 432,1746 [M+H]⁺, berechnet: 432,1705. (C₂₀H₂₅N₅O₄S) C, H, N, S.
Beispiel 4: 6-Benzyl-8-(n-butylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-butylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 87%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 86°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,3, CH₃CH₂), 1,31-1,51 (m, 2H, CH₃CH₂), 1,55-1,73 (m, 2H, CH₂CH₂N), 3,34-3,58 (m, 2H, CH₂N), 3,77-3,83 (m, 2H, H- 5'), 4,11-4,16 (m, 1H, H-4'), 4,26 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 4,68 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,15-7,31 (m, 3H, CH arom.), 7,37-7,46 (m, 2H, CH arom.), 8,37 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (MeOD) δ 14,2, 21,1, 32,2, 33,8, 43,4, 62,9, 72,6, 72,7, 87,5, 88,3, 128,0, 129,4, 130,0, 132,0, 139,3, 149,0, 151,0, 152,0, 155,0. HRMS (ESI) m/z gefunden: 446,1818 [M+H]⁺, berechnet: 446,1862. (C₂₁H₂₇N₅O₄S) C, H, N, S.
Beispiel 5: 6-Benzyl-8-(n-pentylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-pentylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 83%. Weißer Schaum. Schmelze.: 80–82°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 0,89 (t, 3H, J = 6,9, CH₃CH₂), 1,28-1,43 (m, 4H, 2 × CH₂), 1,61-1,76 (m, 2H, CH₂CH₂N), 3,32-3,60 (m, 2H, CH₂N), 3,74-3,87 (m, 2H, H-5'), 4,12-4,18 (m, 1H, H-4'), 5,51 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,60 (s, 2H, CH₂S), 4,69 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,3, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,12-7,31 (m, 3H, CH arom.), 7,40 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (MeOD) δ 14,4, 23,3, 29,7, 30,1, 33,8, 43,7, 62,8, 72,7, 87,4, 91,1, 128,0, 129,3, 129,9, 131,9, 139,1, 148,9, 150,8, 152,0, 154,9. HRMS (ESI) m/z gefunden: 460,2022 [M+H]⁺, berechnet: 460,2018. Elementaranal. (C₂₂H₂₉N₅O₄S·0,1CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 6: 6-Benzyl-8-(n-hexylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(n-hexylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 61%. Farbloses Glas. Schmelze.: 78°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 0,88 (m, 3H, CH₃CH₂), 1,21-1,48 (m, 6H, 3 × CH₂), 1,57-1,74 (m, 2H, CH₂CH₂N), 3,33-3,56 (m, 2H, CH₂N), 3,74-3,87 (m, 2H, H-5'), 4,14 (d, 1H, J = 1,8, J = 3,7, H-4'), 4,27 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,60 (s, 2H, CH₂S), 4,68 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,13-7,30 (m, 3H, CH arom.), 7,36-7,44 (m, 2H, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (MeOD) δ 14,4, 23,6, 27,7, 30,1, 32,6, 33,8, 43,7, 62,9, 72,6, 72,7, 87,5, 88,4, 128,0, 129,4, 130,0, 132,0, 139,4, 149,0, 151,0, 152,1, 155,0. HRMS (ESI) m/z gefunden: 474,2135 [M+H]⁺, berechnet: 474,2175. Elementaranal. (C₂₃H₃₁N₅O₄S·0,25CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 7: 6-Benzyl-8-[(2-methylbutyl)amino]thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-[(2-methylbutyl)amino]thioinosin hergestellt. Ausbeute: 87%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 129°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 0,86-0,97 (m, 6H, 2 × CH₃), 1,03-1,29 (m, 1H, CH₃CHH), 1,39-1,63 (m, 1H, CH₃CHH), 1,69-1,89 (m, 1H, CH₃CH), 3,13-3,50 (m, 2H, CH₂N), 3,73-3,82 (m, 2H, H-5'), 4,11-4,17 (m, 1H, H-4'), 4,25 (dd, 1H, J = 1,5, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 4,67 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,13-7,30 (m, 3H, CH arom.), 7,40 (dd, 2H, J = 1,8, J = 7,7, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (MeOD) δ 11,5, 17,4, 27,9, 28,0, 33,9, 35,4, 62,9, 72,7, 72,8, 87,6, 88,3, 128,1, 129,4, 130,0, 132,1, 139,4, 149,0, 151,2, 152,0, 155,2. HRMS (ESI) m/z gefunden: 460,2013 [M+H]⁺, berechnet: 460,2018. Elementaranal. (C₂₂H₂₉N₅O₄S·0,05CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 8: 6-Benzyl-8-(cyclopropylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(cyclopropylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 58%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 102°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 0,56-0,66 (m, 2H, 2 × CHH), 0,76-0,85 (m, 2H, 2 × CHH), 2,78-2,90 (m, 2H, CH₂N), 3,72-3,88 (m, 2H, H-5'), 4,11 ((dd, 1H, J = 1,8, J = 3,7, H-4'), 4,23 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,15-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,41-7,47 (m, 2H, CH arom.), 8,41 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (MeOD) δ 7,0, 7,6, 25,5, 33,8, 62,9, 72,5, 72,7, 87,5, 88,4, 128,1, 129,4, 130,0, 131,7, 139,4, 149,3, 150,9, 152,8, 155,6. HRMS (ESI) m/z gefunden: 430,1497 [M+H]⁺, berechnet: 430,1549. Elementaranal. (C₂₀H₂₃N₅O₄S·0,2CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 9: 6-Benzyl-8-(cyclopentylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(cyclopentylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 80%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 175–176°C (Zers.). ¹H-NMR (MeOD) δ 1,50-1,84 (m, 6H, 2 × CH₂, 2 × CHHCH), 1,94-2,13 (m, 2H, 2 × CHHCH), 3,76-3,85 (m, 2H, H-5'), 4,12 (dd, 1H, J = 1,8, J = 3,7, H-4'), 4,25 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,29-4,44 (m, 1H, CHNH), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 4,65 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,7, H-2'), 6,15 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,15-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 1,8, J = 8,0, CH arom.), 8,37 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 1/1) δ 24,6, 33,0, 33,1, 33,6, 55,1, 62,4, 72,0, 72,3, 86,9, 87,7, 127,7, 128,9, 130,0, 131,8, 138,4, 148,2, 150,2, 151,8, 154,1. HRMS (ESI) m/z gefunden: 458,1851 [M+H]⁺, berechnet: 458,1862. Elementaranal. (C₂₂H₂₇N₅O₄S·0,05CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 10: 6-Benzyl-8-(cyclohexylamino)thioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-(cyclohexylamino)thioinosin hergestellt. Ausbeute: 93%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 108–109°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 1,08-1,87 (m, 8H, 2 × NHCHCHH, 3 × CH₂), 1,93-2,09 (m, 2H, 2 × NHCHCHH), 3,73-3,97 (m, 3H, H-5', CH₂CHNH), 4,11-4,17 (m, 1H, H-4'), 4,26 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,8, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 4,67 (dd, 1H, J = 5,8, J = 7,7, H-2'), 6,14 (d, 1H, J = 7,7, H-1'), 7,14-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,38-7,44 (m, 2H, CH arom.), 8,36 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 1/5, V/V) δ 26,3, 26,4, 26,5, 33,8, 33,9, 34,2, 53,2, 62,8, 72,5, 72,6, 87,4, 88,3, 128,0, 129,4, 130,0, 132,1, 139,3, 148,9, 151,0, 151,9, 154,4. HRMS (ESI) m/z gefunden: 472,1994 [M+H]⁺, berechnet: 472,2018. Elementaranal. (C₂₂H₂₇N₅O₄S·0,25CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 11: 6-Benzyl-8-pyrrolidinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-pyrrolidinothioinosin hergestellt. Ausbeute: 90%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 158°C (Zers.). ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 1/9, V/V) δ 1,95-2,09 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 3,66-3,80 (m, 5H, 2 × CH₂N, 1 × H-5'), 3,88 (ABX, 1H, J = 2,6, J = 12,4, 1 × H-5'), 4,14 (dd, 1H, J = 2,6, J = 4,4, H-4'), 4,38 (dd, 1H, J = 1,8, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 5,19 (dd, 1H, J = 5,1, J = 7,3, H-2'), 6,05 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,21-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,40 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 2/1, V/V) δ 26,1, 33,3, 51,6, 63,6, 72,1, 72,2, 87,2, 89,5, 127,5, 128,8, 129,4, 132,0, 138,0, 147,9, 149,3, 153,8, 156,3. HRMS (ESI) m/z gefunden: 444,1678 [M+H]⁺, berechnet: 444,1705. Elementaranal. (C₂₁H₂₅N₅O₄S) C, H, N, S.
Beispiel 12: 6-Benzyl-8-piperidinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-piperidinothioinosin hergestellt. Ausbeute: 86%. Farbloses Glas. Schmelze.: 90–92°C. ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 1/9, V/V) δ 1,57-1,84 (m, 6H, 3 δ CH₂), 3,24-3,50 (m, 4H, 2 × CH₂N), 3,80 (ABX, 1H, J = 2,9, J = 12,4, H-5'), 4,08-4,15 (m, 1H, H-4'), 4,40 (dd, 1H, J = 2,2, J = 5,5, H-3'), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 5,19 (dd, 1H, J = 5,5, J = 7,3, H-2'), 5,81 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,14-7,32 (m, 3H, CH arom.), 7,37-7,46 (m, 2H, CH arom.), 8,48 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 23,8, 25,1, 32,9, 52,1, 63,3, 72,1, 86,5, 89,0, 127,1, 128,3, 129,0, 130,2, 137,0, 147,9, 148,4, 156,4, 158,3. HRMS (ESI) m/z gefunden: 458,1834 [M+H]⁺, berechnet: 458,1862. Elementaranal. (C₂₂H₂₇N₅O₄S·0,2CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 13: 6-Benzyl-8-morpholinothioinosin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift D aus 2',3',5'-Tri-O-acetyl-6-benzyl-8-morpholinothioinosin hergestellt. Ausbeute: 94%. Farbloses Glas. Schmelzp.: 98–99°C. ¹H-NMR (MeOD) δ 3,27-3,40 (m, 2H, CH₂N), 3,45-3,58 (m, 2H, CH₂N), 3,73 (ABX, 1H, J = 2,9, J = 12,4, 1 × 3,81-3,94 (m, 5H, 2 × CH₂O, 1 × H-5'), 4,13 (dd, 1H, J = 2,9, J = 4,5, H-4'), 4,38 (dd, 1H, J = 2,2, J = 5,1, H-3'), 4,62 (s, 2H, CH₂S), 5,17 (dd, 1H, J = 5,1, J = 7,3, H-2'), 5,87 (d, 1H, J = 7,3, H-1'), 7,14-7,33 (m, 3H, CH arom.), 7,42 (dd, 2H, J = 1,5, J = 8,0, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 33,0, 51,3, 63,3, 66,0, 72,2, 72,5, 86,6, 88,7, 127,2, 128,4, 129,0, 130,2, 136,9, 147,9, 148,6, 157,2, 157,6. HRMS (ESI) m/z gefunden: 460,1625 [M+H]⁺, berechnet: 460,1654. Elementaranal. (C₂₁H₂₅N₅O₄S·0,2CH₂Cl₂) C, H, N, S.
9-Benzyl-6-(4-nitrobenzylsulfanyl)purin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Tromp, R. A.; van Ameijde, S.; Pütz, C.; Sundermann, C.; Sundermann, B.; von Frijtag Drabbe Künzel, J. K.; IJzerman, A. P. zur Veröffentlichung eingereicht).
9-Benzyl-6-chlorpurin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Kanie, K.; Mizuno, K.; Kuroboshi, M.; Hiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 1973–1991).
9-Benzylhypoxanthin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt (Maruyama, T.; Kozai, S.; Uchida, M. Nucleosides & Nucleotides 1999, 18, 661–671).
9-Benzyl-8-bromhypoxanthin Diese Verbindung wurde entsprechend einer Literaturvorschrift hergestellt.¹¹ Nach der Aufarbeitung wurde das Produkt mit CH₂Cl₂ gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 62 als einen cremefarbigen Feststoff lieferte. Ausbeute: 83%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 5,37 (s, 2H, CH₂N), 7,20-7,42 (m, 5H, CH arom.), 8,11 (s, 1H, H-2), 12,53 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 42,7, 124,3, 125,5, 127,2, 128,9, 135,6, 146,7, 150,0, 155,4.
9-Benzyl-8-(cyclopentylamin)hypoxanthin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift E hergestellt. Ausbeute: 67%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1,43-1,96 (m, 8H, 4 × CH₂), 4,06-4,19 (m, 1H, CHN), 5,22 (s, 2H, PhCH₂N), 6,46 (d, 1H, J = 6,6, CHNH), 7,12-7,22 (m, 2H, CH arom.), 7,24-7,38 (m, 3H, CH arom.), 8,71 (s, 1H, H-2), 12,01 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 23,1, 33,0, 44,6, 54,3, 121,6, 126,8, 128,1, 128,9, 134,8, 142,3, 149,0, 151,3, 158,0.
9-Benzyl-8-(cyclohexylamin)hypoxanthin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift E hergestellt. Ausbeute: 67%. Cremefarbiger Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,96-2,03 (m, 10H, 5 × CH₂), 3,79-4,02 (m, 2H, CHNH, NHCH), 5,18 (s, 2H, CH₂N), 7,18-7,43 (m, 5H, CH arom.), 8,02 (s, 1H, H-2), 11,54 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 24,1, 24,8, 32,1, 43,4, 50,7, 120,8, 126,2, 127,1, 128,0, 134,8, 141,4, 148,0, 150,9, 155,8.
9-Benzyl-8-pyrrolidinohypoxanthin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Auslassung des Acetylierungsschritts (Ausbeute: 74%) oder der allgemeinen Vorschrift E (Ausbeute: 56%) hergestellt. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,84-1,95 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 3,50-3,62 (m, 4H, 2 × CH₂N), 5,41 (s, 2H, CH₂N), 7,07-7,15 (m, 2H, CH arom.), 7,25-7,39 (m, 3H, CH arom.), 7,92 (s, 1H, H-2), 11,79 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 1/1, V/V) δ 24,7, 45,7, 49,0, 121,1, 125,1, 127,0, 128,2, 136,0, 141,9, 149,1, 152,8, 156,1.
9-Benzyl-8-morpholinohypoxanthin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift A unter Auslassung des Acetylierungsschritts (Ausbeute: 55%) oder der allgemeinen Vorschrift E (Ausbeute: 88%) hergestellt. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,20 (t, 4H, J = 4,7, 2 × CH₂N), 3,76 (t, 4H, J = 4,7, 2 × CH₂O), 5,29 (s, 2H, CH₂N), 7,15-7,41 (m, 5H, CH arom.), 8,01 (s, 1H, H-2), 11,72 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 4/1, V/V) δ 46,3, 50,3, 66,1, 121,4, 126,3, 127,8, 128,7, 135,4, 143,9, 149,4, 154,2, 157,4.
9-Benzyl-8-(cyclopentylamin)-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 8%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 3/1, V/V) δ 1,29-1,69 (m, 6H, 2 × CHHCHNH, 2 × CH₂), 4,32-4,52 (m, 1H, CHNH), 5,24 (s, 2H, CH₂N), 7,13-7,42 (m, 5H, CH arom.), 7,98 (br. s, 1H, H-2).
9-Benzyl-8-(cyclohexylamin)-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 44%. Rosafarbiger Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 1/1, V/V) δ 1,03-2,04 (m, 10H, 5 × CH₂), 3,83-4,05 (m, 1H, NHCH), 5,27 (s, 2H, CH₂N), 7,12-7,39 (m, 5H, CH arom.), 8,02 (s, 1H, H-2), 11,54 (br. s, 1H, NH). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 1/1, V/V) δ 24,1, 24,7, 32,2, 43,5, 50,6, 126,2, 127,3, 128,1, 134,0, 134,3, 141,5, 144,4, 152,6, 167,0.
9-Benzyl-8-pyrrolidino-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 53%. Weißer Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 5/1, V/V) δ 1,81-2,02 (m, 411, 2 × CH₂CH₂N), 3,55-3,72 (m, 4H, 2 × CH₂N), 5,46 (s, 2H, CH₂N), 7,02-7,14 (m, 2H, CH arom.), 7,27-7,40 (m, 3H, CH arom.), 8,00 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 5/1, V/V) δ 25,1, 46,2, 49,6, 125,2, 127,5, 128,6, 134,2, 135,7, 141,7, 145,5, 154,3, 168,4.
9-Benzyl-8-morpholino-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift B hergestellt. Ausbeute: 54%. Gelblicher Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃/MeOD 3/2, V/V) δ 3,23-3,31 (m, 4H, 2 × CH₂N), 3,71-3,79 (m, 4H, 2 × CH₂O), 5,32 (s, 2H, CH₂N), 7,14-7,22 (m, 2H, CH arom.), 7,29-7,39 (m, 3H, CH arom.), 8,02 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 46,0, 49,7, 65,5, 126,6, 127,6, 128,7, 133,0, 136,0, 144,2, 145,4, 155,3, 172,1.
Beispiel 14: 9-Benzyl-8-(cyclopentylamin)-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus 9-Benzyl-8-(cyclopentylamin)-6-mercaptopurin hergestellt. Ausbeute: 21%. Gelber Feststoff. Schmelze.: 150–151°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,18-1,64 (m, 6H, 2 × CH₂, 2 × CHHCHNH), 1,89-2,08 (m, 2H, 2 × CHHCHNH), 4,12 (d, 1H, J = 7,3, CHNH), 4,25-4,42 (m, 1H, CHNH), 4,70 (s, 2H, CH₂S), 5,19 (s, 2H, CH₂N), 7,17 (dd, 2H, J = 1,8, J = 7,3, CH arom.), 7,29-7,40 (m, 3H, CH arom.), 7,64 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,12 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 23,2, 31,9, 33,2, 44,5, 54,4, 123,5, 127,0, 128,6, 129,3, 129,9, 131,0, 134,3, 146,6, 146,8, 148,7, 149,9, 150,3, 153,3. HRMS (ESI) m/z gefunden: 461,1736 [M+H]⁺, berechnet: 461,1754.
Beispiel 15: 9-Benzyl-8-(cyclohexylamin)-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus 9-Benzyl-8-(cyclohexylamin)-6-mercaptopurin hergestellt. Ausbeute: 19%. Gelber Feststoff. Schmelze.: 66–68°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 0,96-1,64 (m, 8H, 3 × CH₂, 2 × CHHCHNH), 1,83-1,97 (m, 2H, 2 × CHHCHNH), 3,82-4,01 (m, 1H, NHCH), 4,08 (d, 1H, J = 8,0, CHNH), 4,70 (s, 2H, CH₂S), 5,20 (s, 2H, CH₂N), 7,12-7,24 (m, 2H, CH arom.), 7,28-7,42 (m, 3H, CH arom.), 7,64 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,13 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,51 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 24,2, 25,3, 31,8, 32,9, 44,5, 50,9, 123,5, 126,9, 128,5, 129,2, 129,9, 134,3, 146,6, 146,8, 148,6, 149,7, 150,2, 153,0. HRMS (ESI) m/z gefunden: 475,1955 [M+H]⁺, berechnet: 475,1911. Elementaranal. (C₂₅H₂₆N₆O₂S·0,3CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 16: 9-Benzyl-6-(4-nitrobenzyl)-8-pyrrolidino-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus 9-Benzyl-8-pyrrolidino-6-mercaptopurin hergestellt. Ausbeute: 83%. Gelber Feststoff. Schmelze.: 154°C. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,85-1,93 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 3,56-3,63 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 4,71 (s, 2H, CH₂S), 5,46 (s, 2H, CH₂N), 7,02-7,09 (m, 2H, CH arom.), 7,24-7,37 (m, 3H, CH arom.), 7,65 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,13 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,50 (s, 1H, H-2) ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 25,1, 31,6, 46,1, 49,2, 123,2, 125,2, 127,5, 128,6, 129,7, 130,5, 135,9, 146,3, 146,5, 148,2, 149,6, 151,1, 154,6. HRMS (ESI) m/z gefunden: 447,1594 [M+H]⁺, berechnet: 447,1598. Elementaranal. (C₂₃H₂₂N₆O₂S·0,2CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 17: 9-Benzyl-8-morpholino-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus 9-Benzyl-8-morpholino-6-mercaptopurin hergestellt. Ausbeute: 78%. Weißer Feststoff. Schmelze.: 201°C. ¹H-NMR (Bruker DMX 600 MHz, DMSO-d₆, 60°C) δ 3,28 (t, 4H, J = 4,8, 2 × CH₂N), 3,63 (t, 4H, J = 4,8, 2 × CH₂O), 4,77 (s, 2H, CH₂S), 5,38 (s, 2H, CH₂N), 7,17-7,19 (m, 2H, CH arom.), 7,26-7,34 (m, 3H, CH arom.), 7,74 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,15 (d, 2H, J = 8,8, CH arom.), 8,57 (s, 1H, H-2). ¹³C-NMR (Bruker DMX 600 MHz, DMSO-d₆, 60°C) δ 30,7, 46,1, 49,0, 65,2, 123,1, 126,4, 127,3, 128,4, 129,2, 129,8, 135,7, 146,3, 146,5, 149,5, 150,8, 152,0, 156,2. HRMS (ESI) m/z gefunden: 463,1583 [M+H]⁺, berechnet: 463,1547. Elementaranal. (C₂₃H₂₂N₆O₃S·0,1CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 18: 6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-9-benzyl-8-pyrrolidin-1-yl-9H-purin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus dem entsprechenden Thiol hergestellt. Ausbeute: 72%. – Gelblicher Feststoff. – ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,84-1,97 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 3,54-3,67 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,61 (s, 2H, CH₂S), 5,47 (s, 2H, CH₂N), 7,01-7,10 (m, 2H, CH arom.), 7,23-7,37 (m, 3H, CH arom.), 7,55 (dd, 1H, J = 1,5, J = 9,1, CH arom.), 7,75 (d, 1H, J = 9,1, CH arom.), 7,89 (s, 1H, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2). – ¹³C-NMR (CDCl₃) δ = 25,5, 32,4, 46,3, 49,6, 114,7, 116,2, 125,6, 127,7, 128,9, 134,1, 136,4, 142,7, 148,7, 149,2, 151,7, 154,9, 158,8. Elementaranal. (C₂₃H₂₁N₇OS·0,1CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 19: 6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-9-benzyl-8-morpholin-4-yl-9H-purin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus dem entsprechenden Thiol hergestellt. Ausbeute: 48%. – Weißer Feststoff. – ¹H-NMR (CDCl₃MeOD 9/1, V/V) δ = 3,29 (t, 4H, J = 4,8, 2 × CH₂), 3,73 (t, 4H, J = 4,8, 2 × CH₂), 4,72 (s, 2H, CH₂S), 5,32 (s, 2H, PhCH₂N), 7,11-7,36 (m, 5H, CH Ph), 7,54 (dd, 1H, J = 1,1, J = 9,1, CH Ph), 7,77 (d, 1H, J = 9,1, CH Ph), 7,91 (d, 1H, J = 1,1, CH Ph), 8,62 (s, 1H, H-2). – ¹³C-NMR (CDCl₃/MeOD 2/1, V/V) δ = 32,0, 46,5, 49,4, 65,7, 114,3, 115,8, 126,0, 127,6, 128,6, 133,8, 134,8, 142,2, 148,1, 149,8. HRMS (ESI) m/z gefunden: 460,1536 [M+H]⁺, berechnet: 460,1550. Elementaranal. (C₂₃H₂₁N₇O₂S·0,2CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Beispiel 20: 9-Benzyl-6-benzylsulfanyl-8-morpholin-4-yl-9H-purin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus 9-Benzyl-8-morpholino-6-mercaptopurin hergestellt. Ausbeute: 78%. – Farbloses Öl. – ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,27 (t, 4H, J = 4,8, 2 × CH₂N), 3,72 (t, 4H, J = 4,8, 2 × CH₂O), 4,66 (s, 2H, CH₂S), 5,31 (s, 2H, PhCH₂N), 7,14-7,38 (m, 8H, CH Ph), 7,46 (m, 2H, CH Ph), 8,63 (s, 1H, H-2). – ¹³C-NMR (CDCl₃) δ = 32,8, 46,7, 49,9, 66,1, 126,4, 127,1, 127,9, 128,4, 128,9, 129,1, 129,6, 135,5, 137,6, 150,4, 150,7, 155,2, 156,4.
Beispiel 21: 9-Benzyl-6-benzylsulfanyl-8-pyrrolidin-1-yl-9H-purin Diese Verbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift C aus 9-Benzyl-8-pyrrolidino-6-mercaptopurin hergestellt. Ausbeute: 48%. – Farbloses Glas. – ¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,83-1,95 (m, 4H, 2 × CH₂CH₂N), 3,52-3,68 (m, 4H, 2 × CH₂N), 4,67 (s, 2H, CH₂S), 5,45 (s, 2H, CH₂N), 7,02-7,10 (m, 2H, CH arom.), 7,21-7,39 (m, 6H, CH arom.), 7,43-7,52 (m, 2H, CH arom.), 8,52 (s, 1H, H-2). – ¹³C-NMR (CDCl₃) δ = 25,5, 32,9, 46,3, 49,5, 125,7, 127,0, 127,6, 128,3, 128,8, 129,1, 136,5, 137,9, 148,8, 151,3, 151,5, 154,8, 158,5. HRMS (ESI) m/z gefunden: 402,1726 [M+H]⁺, berechnet: 402,1746. Elementaranal. (C₂₃H₂₃N₅S·0,15CH₂Cl₂) C, H, N, S.
Assay
Alle den Beispielen 1–17 entsprechenden Endprodukte wurden im folgenden Radioligandbindungsassay getestet: Menschliche Erythrozytenmembranen wurden als eine reiche Quelle des Nukleosid-Transportproteins mit ^[3H]NBTI als Radioligand (K_D-Wert: 0,59 ± 0,07 nM) verwendet.

• 100 ml Verbindung oder Puffer
• 100 ml [³H] NBTI 1,5 nM
• 100 ml Puffer (50 mM Tris·HCl, pH 7,4)
• 100 ml Erythrozytenmembranen

Nach 30' Inkubation bei 25°C:

• Filtration über Whatman GF/C Filter (50 mM Tris·HCl zum Waschen verwendet)
• Filter in Gefäße
• 3,5 ml Szintillationsflüssigkeit
• nach 2 Std. Radioaktivität in Betazähler gemessen

Beispiel	Bindung zum Nukleosid-Transporter (Ki) [nM]
1	28
2	9,5
3	5,3
4	5,4
5	2,3
6	3,7

Beispiel	Bindung zum Nukleosid-Transporter (Ki) [nM]
7	3,6
8	3,0
9	0,64
10	0,94
11	410
12	744
13	33%^c
14	29
15	55
16	1519
17	51
18	43%
19	122
20	1389
21	514

Claims

Derivat von Nitrobenzylthioinosin gemäß Formel I
worin Y H ist R aus Phenyl oder Phenyl, das mit einem Heteroaryl kondensiert ist, unsubstituiert oder mit OH, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OCH₃, -OC₂H₅, -CH₃, -C₂H₅ mono- oder disubstituiert, ausgewählt ist R' aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, mit F, Cl oder OH mono- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, das 1 oder 2 Heteroatome, die aus S, O oder N ausgewählt sind, im Ring enthält, jeweils mit F, Cl oder OH mono- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder Benzyl, jeweils mit R²³, OR²³, Halogen, CF₃, CN, NO₂, C_3-8-Cycloalkoxy, C_3-8-Cycloalkyl mono- oder mehrfach substituiert, worin R²³ C_1-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl oder ein Aryl- oder Heteroarylradikal, das über eine C_1-3-Alkylengruppe gebunden ist, bezeichnet, oder unsubstituiert, ausgewählt ist; R'' aus NH-C_1-6-Alkyl, NH-C_3-6-Cycloalkyl, Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin ausgewählt ist.
Derivat nach Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass R aus 4-Nitrophenyl, Benzo[1,2,5]oxadiazol oder unsubstituiertem Phenyl ausgewählt ist.
Derivat nach Anspruch 1 oder 2, das dadurch gekennzeichnet ist, dass R' aus n-Butyl oder Butan-4-ol; Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl, jeweils unsubstituiert; Benzyl, unsubstituiert oder mit NO₂, F, Phenyl, I, Cl, Trifluormethoxy, Trifluormethyl oder Methoxy mono- oder disubstituiert; oder Butyl-O-tetrahydropyranyl ausgewählt ist.
Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, das dadurch gekennzeichnet ist, dass R' Benzyl bezeichnet.
Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 9-Benzyl-8-(cyclopentylamin)-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin 9-Benzyl-8-(cyclohexylamin)-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin 9-Benzyl-6-(4-nitrobenzyl)-8-pyrrolidino-6-mercaptopurin 9-Benzyl-8-morpholino-6-(4-nitrobenzyl)-6-mercaptopurin 6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-9-benzyl-8-pyrrolidin-1-yl-9H-purin 6-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethylsulfanyl)-9-benzyl-8-morpholin-4-yl-9H-purin 9-Benzyl-6-benzylsulfanyl-8-morpholin-4-yl-9H-purin 9-Benzyl-6-benzylsulfanyl-8-pyrrolidin-1-yl-9H-purin
Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Derivat von Nitrobenzylthioinosin nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff sowie gegebenenfalls mindestens einen Hilfsstoff und/oder ein Additiv umfasst.
Verwendung eines Derivats von Nitrobenzylthioinosin nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, besonders akutem, chronischem und/oder neuropathischem Schmerz.
Verwendung eines Derivats von Nitrobenzylthioinosin nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-verbundenen Störungen sowie zur Neuroprotektion oder Kardioprotektion.