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DE602004008960T2 - Verwendung von 1-thiadibenzo e,h azulenen zur herstellung von pharmazeutischen formulierungen für die behandlung und prävention von erkrankungen und störungen des zentralen nervensystems - Google Patents

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DE602004008960T2
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aza
dithia
azulene
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Milan Mesic
Marina Modric
Dijana Pesic
Davor Kidemet
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen aus der Klasse der 1,3-Diaza-dibenzo[e,h]azulene und ihre pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wobei diese Erkrankungen und Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Angst, Depression, Modest-Depression, bipolaren Störungen, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen und Zwangsneurosen, Sozialphobien oder Panikattacken, organischen psychischen Störungen bei Kinder, Aggression, Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsstörungen bei älteren Menschen, Suchtzuständen, Adipositas, Bulimie, Schnarchen und prämenstruellen Störungen.
  • Unregelmäßigkeiten im stabilen Zustand biogener Amine (Serotonin, Norepinephrin, Dopamin) und anderer Neurotransmitter und ihrer Rezeptoren, die Teil des zentralen Neurotransmittersystems im ZNS sind, können unterschiedliche psychische Erkankungen, Schädigungen und Störungen (z.B. Depression, Schizophrenie, manisches Verhalten und Ähnliches) verursachen. Pathologische Veränderungen im ZNS, verursacht durch Störungen der Neurotransmitterkonzentration, können auf einer unausgeglichenen (zu starken oder zu geringen) Synthese, auf Unregelmäßigkeiten in der Speicherung, Freisetzung, Metabolisierung und/oder Reabsorption biogener Amine und/oder bestimmter Neurotransmitter beruhen.
  • Die Ergebnisse von Untersuchungen im Hinblick auf das Verstehen der Pathogenese psychischer Störungen haben ergeben, daß eine Störung im Serotoningleichgewicht bei verschiedenen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt. Die Hypothese vom Monoaminmangel erklärte zum ersten Mal, daß Depressionssymptome mit einer Verminderung der Neurotransmission von Monoaminen und insbesondere von Serotonin (5-HT) und Noradrenalin zusammenhängen, was dann auch durch neurochemische Tests sowie durch eine erfolgreiche Behandlung der Patienten mit monoaminerge Neurotransmission steigernden Substanzen bestätigte (Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 531-543). Neben serotonergen und noradrenergen Systemen spielt bei Funktionsstörungen des ZNS noch das dopaminerge System eine wichtige Rolle. Die genaue Rolle und die Wechselwirkungen zwischen diesen Neurotransmittersystemen zu verstehen, war aufgrund der großen Zahl von Rezeptoruntertypen und ihrer pharmakologischen Komplexität ziemlich schwierig. So wurde beobachtet, daß z.B. die dopaminerge Neurotransmission durch 5-HT2A-Rezeptoren gesteuert wird (L. G. Spampinato, J. Neurochem. 2000, 74 693-701) und 5-HT2A-Rezeptoren daher auch die Targetrezeptoren bei der Behandlung von Erkrankungen und Störungen abgeben können, bei deren Pathologie eine Störung der Funktion der dopaminergen Systeme (Psychosen und verschieden Suchtkrankheiten) eine wichtige Rolle spielen.
  • Glutamatrezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der exzitatorischen synaptischen Transmission und sind eine der wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im ZNS. Weithin wird davon ausgegangen, daß σ-Rezeptorliganden die durch zentrale Nerotransmittersysteme einschließlich glutamaterge/NMDA vermittelte Neurotransmission abzuwandeln vermögen (F.P. Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de Montigny, Eur. J. Pharmacol., 1990, 179, 441-445). Viele pharmalogische und physiologische Wirkungen wurden bisher dem σ-Rezeptor zugeschrieben. Diese umfassen die Steuerung der IP3-Rezeptoren und die Kalzium-Signalgebung am endoplasmischen Reticulum, die Mobilisierung der Cytoskeletadaptorproteine, die Modulierung des durch den Nervenwachstumsfaktor induzierten Neuritwachstums, die Modulierung der Neurotransmitterfreisetzung und die neuronale Feuerung, die Modulierung der Kaliumkanäle als regulatorische Untereinheit, die Veränderung der durch ein Psychostimulans induzierten Genexpression und die Blockade der Spreading Depression. Bezüglich des Verhaltens ist der σ-Rezeptor an Lernprozessen und am Gedächtnis, an der durch ein Psychostimulans induzierten Sensibilisierung, an der durch Kokain induzierten konditionierten Ortsbevorzugung (conditioned place preference), an Schizophrenie und der Schmerzperzeption beteiligt. Man nimmt somit an, daß der σ-Rezeptor zumindest teilweise einen intrazellulären Verstärker darstellt, der einen übersensibilisierten Zustand für die Signalübertragung im biologischen System erzeugt.
  • Bei der Behandlung pathologischer Störungen des ZNS und insbesondere bei der Therapie psychischer Störungen spielen eine wichtige Rolle als am häufigsten eingesetzte Arzneimittel Substanzen, die aufgrund ihrer Struktur polycyclische Verbindungen darstellen (Benzodiazepine, tricyclische und tetracyclische Antidepressiva, Monoamionooxidase (MAO)-Inhibitoren, selektive Inhibitoren der Serotoninreabsorption usw.).
  • Ein neues Gebiet der Pharmakotherapie erschloß sich durch die Einführung des neuen tetracyclischen Antidepressivums Mianserin (Claghorn, J.; Lesem, M. D. Prog. Drug Res. 1996, 46, 243-262; Sperling, W.; Demling J. Drugs Today 1997, 33, 95-102). Zahlreiche tetracyclische Derivate mit pharmakologischer Wirkung bei der Behandlung von Störungen des neurochemischen Gleichgewichts im ZNS wurden bereits in der Literatur beschrieben. So z.B. beschreiben die WO 99/19317 , WO 97/38991 und US-PS 6.511.976 die Herstellung tetracyclischer, einen Tetrahydrofuran enthaltender Derivate und ihre Verwendung als Substanzen mit antipsychotischer kardiovaskulärer und gastrokinetischer Wirkung. Die US-PS 4.145.434 offenbart die Herstellung von Dibenzo(cyclohepta-, oxepino-, thiepino-)pyrrolidin und von Dibenzopyrrolidinoazepinderivaten sowie deren Verwendung als Substanzen mit einer starken Wirkung auf das ZNS. Die Herstellung und eine antidepressive Wirkung bestimmter 1,2-Diaza-dibenzoazepine werden in der EP 0063525 beschrieben. Die Herstellung und eine starke anxiolytische Wirkung bestimmter tetracyclischer Isooxazolidinderivate wurden ebenso beschrieben (Drugs Fut. 2002, 27, Suppl. A: C41; Drugs Fut. 2002, 27, Suppl. A: P182, WO 96/14320 , WO 96/14321 ). Die Einführung eines Piperidinringes in eine einen Oxepinring enthaltende tetracyclische Struktur führte zur Bildung des Moleküls Org-4428, das antidepressive Wirkung zeigt (Sperling, W.; Demlin, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102). Das Molekül Org-5222, das einen Pyrrolidinring enthält, der an einen Oxipinkern ankondensiert ist, wird als starkes Anxiolytikum und Antipsychotikum beschrieben (Sperling, W.; Demlin, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102). Einige Derivate der 1,3-Diaza-dibenzo[e,h]azulene und deren Salze sind als neue Klasse von Verbindungen mit antiinflammatroischer Wirkung bekannt ( US-PS 3.711.489 , US-PS 4.198.421 und CA 967.573 ).
  • Beschrieben wurden außerdem einige Thiazolderivate von Dibenzo[e,h]azulenen, und zwar die 1,8-Dithia-3-aza-dibenzoazulene mit einer Aminogruppe in 2-Stellung (Kovtunenko VA et al., Ukr. Khim. Zh., 1983, 49: 975-978).
  • Die bekannten Arzneimittel, die zur Therapie pathologischer Störungen des ZNS und insbesondere für die Therapie von psychischen Störungen verwendet werden, haben jedoch eine ganze Reihe von negativen Wirkungen. Es besteht somit ein Bedarf an einer sicheren und wirksamen Behandlung von Erkrankungen und Störungen des ZNS.
  • In der früheren Internationalen Veröffentlichung WO 03/099827 werden Verbindungen der 1-Thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-Klasse, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate sowie ein Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung derselben sowie ihre antiinflammatorischen Wirkungen und insbesondere im Hinblick auf die Inhibierung der Produktion des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) und Inhibierung der Produktion des Interleukins-1 (IL-1) zusammen mit ihrer analgetischen Wirkung geoffenbart.
  • Die EP 0 063 525 offenbart tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00040001
    worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl, n eine ganze Zahl von 1-5, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederaralkyl oder Niederalkenyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederaralkyl oder Niederalkenyl bedeuten, oder R2 und R3 zusammen eine Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen bilden, die gegebenenfalls durch 1 bzw. 2 Heteroatome unterbrochen ist, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und ein Rest N-R6, wobei R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxyalkyl oder Niederacyloxyalkyl darstellt, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Alkylendioxy, Hydroxy, Thio, Niederalkylthio, Trichlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluromethylthio, Amino, Niederalkylamino, Arylamino, Niederalkylaminsulfonyl, Morpholinosulfonyl, Aminosulfonyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Carbonamido, Sulfinyl, Sulfonyl, Formyl oder Niederacyl, R7 Niederalkyl, Phenyl oder Phenyl, gegebenenfalls durch R4 substituiert, m und m' unabhängig voneinander 1-3, A und B 2 H-Atome oder eine Doppelbindung zwischen zwei C-Atomen und X Sauerstoff oder eine Gruppe N-R8 bedeuten, wobei R8 Phenyl oder Phenyl, substituiert durch einen, zwei oder drei Substituenten oder Alkyl, darstellt.
  • Die WO 97/38991 offenbart eine Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz oder eine stereochemische isomere Form davon, worin
    n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6,
    p 0, 1, 2, 3 oder 4,
    q 0, 1, 2, 3 oder 4,
    r 0, 1, 2, 3, 4 oder 5,
    R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Halomethylcarbonyl, mit Hydroxy substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, mit dem sie verknüpft sind, einen Morpholinylring oder einen Rest der Formel I bilden:
    Figure 00050002
    worin
    R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halo, Halomethyl oder C1-6-Alkyl,
    m 0, 1, 2 oder 3,
    R13, R14, R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl oder
    Arylcarbonyl bedeuten, oder
    R15 und R16 zusammen einen zweiwertigen Rest C4-5-Alkandiyl bilden,
    R17 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Halomethylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Di(aryl)methyl, C1-6-Alkyl, substituiert mit Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder Aryl, jeder Rest R3 unabhängig voneinander Halo, Cyano, Hydroxy, Halomethyl, Halomethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminosulfonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl,
    jeder Rest R4 unabhängig voneinander Halo, Cyano, Hydroxy, Halomethyl, Halomethoxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, C1-6-Alkylcarbonylamino, Aminosulfonyl, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminosulfonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl,
    jeder Rest R5 unabhängig voneinander C1-6-Alkyl, Cyano oder Halomethyl und X CR6R7, NR8, O, S, S(=O) oder S(=O)2 bedeuten, worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff C1-6-Alkyl, Halomethyl, C1-6-Alkyloxy oder R6 und R7 zusammen Methylen, Mono- oder Di(cyano)methylen, einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CH2)3-O-, oder zusammen mit dem C-Atom, mit dem sie verknüpft sind, Carbonyl bedeuten,
    R8 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Aryl-C1-6-alkylsulfonyl bedeutet, wobei
    Aryl Phenyl oder substituiertes Phenyl mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt unter Halo, Hydroxy, C1-6-Alkyl und Halomethyl bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht (±)-3,3a,8,12b-Tetrahydro-N-methyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanaminoxalsäure bedeutet.
  • Die US-PS 4.145.434 umfaßt eine Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Salz oder ein Stickstoffoxid davon,
    worin R1, R2, R3 und R4 ein Glied darstellen, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio und Trifluormethyl,
    R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Aralkyl mit 7-10 C-Atomen,
    X Sauerstoff und
    m 1 bedeuten.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der Klasse der 1-Thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulene, wie sie in der obigen Anmeldung beschrieben wurden, wirksam sind bei der Behandlung von Erkrankungen und Störungen des ZNS. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den aus dem Stand der Technik bekannten tetracyclischen Verbindungen, die ebenfalls auf das ZNS wirken, durch eine ungesättigte tetracyclische Struktur, da sie einen Thiazolring als vierten Ring enthalten, wohingegen die bekannten tetracyclischen Verbindungen, die auf das ZNS wirken ( WO 99/19317 , WO 97/38991 , Sperling, W.; Demling, J. Drugs Today 1997, 33, 95-102), wenigstens einen gesättigten Ring in ihrer Struktur aufweisen und sich ferner durch wertvolle pharmakologische und physiko-chemische Eigenschaften unterscheiden.
  • Unserer Erkenntnis nach wurde die Verwendung der 1-Thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulene und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, wie sie in unserer früheren Internationalen Veröffentlichung WO 03/099827 beschrieben werden, für die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des ZNS, verursacht durch Störungen des neurochemischen stabilen Zustandes, bisher weder offenbart noch vorgeschlagen.
  • Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00080001
    worin
    X CH2 oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S, S(=O), S(=O)2 und NRa, worin Ra Wasserstoff oder ein Substituent der Gruppe C1-3-Alkyl (bevorzugt Methyl oder Ethyl), C1-3-Alkanoyl (bevorzugt Formyl oder Acetyl), C1-7-Alkoxycarbonyl (bevorzugt Methoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl), C7-10-Arylmethoxycarbonyl (bevorzugt Benzyloxycarbonyl), C7-10-Aroyl (bevorzugt Benzoyl), C7-10-Arylalkyl (bevorzugt Benzyl), C3-7-Alkylsilyl (bevorzugt Trimethylsilyl) und C5-10-Alkylsilylalkoxyalkyl (bevorzugt Trimethylsilylethoxymethyl) ist, bedeutet
    Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen C-Atom verknüpft sind, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halo-C1-4-alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-4-Alkanoyl, Amino, Amino-C1-4-alkyl, N-(C1-4-alkyl)amino, N,N-di(C1-4-alkyl)amino, Thiol, C1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano und Nitro,
    R1 Wasserstoff, Halogen, C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl; C2-7-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen; C2-7-Alkinyl; eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und einer alternierenden Doppelbindung, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches C-Atom über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer oder teilweise aromatischer Gruppen eines mono- oder bicyclischen Ringes mit 4-12 C-Atomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; eine 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclusgruppe mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonyl und C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; Hydroxy, Hydroxy-C2-7-alkenyl, Hydroxy-C2-7-alkinyl, C1-7-Alkoxy, Thiol, Thio-C2-7-alkenyl, Thio-C2-7-alkinyl, C1-7-Alkylthio, Amino-C2-7-alkenyl, Amino-C2-7-alkinyl, Amino-C1-7-alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C7-10-Aroyl, Oxo-C1-7-alkyl, C1-7-Alkanoyloxy, Carboxy, ein C1-7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-di(C1-7-Alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-7-alkyl, Sulfonyl, C1-7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-7-Alkylsulfinyl, Nitro oder einen Substituenten der Formel II:
    Figure 00090001
    bedeutet, worin
    R2 und R3 gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Aryl haben mit der Bedeutung eines aromatischen Ringes sowie kondensierter aromatischer Ringe, die einen Ring mit wenigstens 6 C-Atomen oder 2 Ringe mit insgesamt 10 C-Atomen aufweisen und mit alternierenden Doppelbindungen zwischen den C-Atomen, oder zusammen mit N die Bedeutung eines Heterocyclus oder eines Heteroaryls aufweisen, wobei der Heterocyclus 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclusgruppen umfaßt, von denen wenigstens eine ein Heteroatom ist, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl, und wobei das Heteroaryl aromatische und teilweise aromatische Gruppen eines monocyclischen oder bicyclischen Ringes mit 4-12 C-Atomen bedeutet, wobei wenigstens eine ein Heteroatom darstellt, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfonyl,
    m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeuten, und
    Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe:
    Figure 00100001
    bedeuten, wobei die Substituenten
    y1 und y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl oder Aryl, worin ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl die oben angegebenen Bedeutungen hat, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, Thiol, C1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Cyano oder Nitro bedeuten oder zusammen eine Carbonyl- oder Iminogruppe bedeuten,
    und der folgenden Verbindungen:
    (6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-essigsäureethylester,
    5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäureethylester,
    5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäureethylester,
    6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)amin,
    (3-Methoxy-phenyl)-(6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-amin,
    2-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wobei diese Erkrankungen und Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Angst, Depression, Modest-Depression, bipolaren Störungen, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen und Zwangsneurosen, Sozialphobien oder Panikattacken, organischen psychischen Störungen bei Kinder, Aggression, Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsstörungen bei älteren Menschen, Suchtzuständen, Adipositas, Bulimie, Schnarchen und prämenstruellen Störungen.
  • Der Ausdruck „Halo", „Hal" oder „Halogen" bedeutet ein Halogenatom, das Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein kann, am meisten bevorzugt wird jedoch Chlor oder Brom.
  • Der Ausdruck „Alkyl" bedeutet Alkylgruppen, und zwar Kohlenwasserstoffreste, die geradkettig, verzweigt oder zyklisch sein können oder eine Kombination aus geradkettigen und zyklischen sowie aus verzweigten und zyklischen darstellen können. Die bevorzugten geradkettigen oder verzweigten Alkyle sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl. Die bevorzugten zyklischen Alkyle sind z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck „Haloalkyl" bedeutet Alkylgruppen, die mit wenigstens einem Halogenatom substituiert sein müssen. Die häufigsten Haloalkyle sind z.B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl oder 1,2-Dichlorpropyl.
  • Der Ausdruck „Alkenyl" bedeutet Alkenylgruppen, und zwar Kohlenwasserstoffreste, die geradkettig, verzweigt oder zyklisch sein können oder eine Kombination aus geradkettigen und zyklischen sowie aus verzweigten und zyklischen darstellen können, jedoch mindestens eine C-C-Doppelbindung aufweisen müssen. Die häufigsten Alkenyle sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Cyclohexenyl.
  • Der Ausdruck „Alkinyl" bedeutet Alkinylgruppen, und zwar Kohlenwasserstoffreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und wenigstens eine und meist zwei C-C-Dreifachbindungen aufweisen. Die häufigsten Alkinyle sind z.B. Ethinyl, Propinyl oder Butinyl.
  • Der Ausdruck „Alkoxy" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen. Beispiele dafür sind Methoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder Methylprop-2-oxy.
  • Der Ausdruck „Aryl" bedeutet Gruppen, die einen aromatischen Ring aufweisen wie z.B. Phenyl sowie kondensierte aromatische Ringe. Das Aryl enthält einen Ring mit wenigstens 6 C-Atomen oder zwei Ringe mit insgesamt 10 C-Atomen und mit alternierenden (resonanten) Doppelbindungen zwischen den C-Atomen. Die am meisten verwendeten Aryle sind z.B. Phenyl oder Naphthyl. Im Allgemeinen können die Arylgruppen mit dem Rest des Moleküls durch ein zugängliches C-Atom oder über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe wie Methylen oder Ethylen verknüpft sein.
  • Der Ausdruck „Heteroaryl bedeutet Gruppen, und zwar aromatische und teilweise aromatische Gruppen mit einem monocyclischen oder bicyclischen Ring mit 4-12 C-Atomen, wobei wenigstens eines der Atome ein Heteroatom wie O, S oder N ist, und das zugängliche N- oder C-Atom die Bindungsstelle der Gruppe für den Rest des Moleküls oder über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe, wie sie oben definiert wurde, ist.
  • Beispiele für diesen Typ sind Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Quinolinyl oder Triazinyl.
  • Der Ausdruck „heterocyclisch" bedeutet 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppen mit wenigstens einem Heteroatom wie O, S oder N, und das zugängliche N- oder C-Atom die Bindungsstelle der Gruppe für den Rest des Moleküls oder über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe, wie sie oben definiert wurde, ist. Die häufigsten Beispiele dafür sind Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazinyl oder Imidazolyl.
  • Der Ausdruck „Alkanoylgruppe" bedeutet gerade Ketten einer Acylgruppe wie Formyl, Acetyl oder Propanoyl.
  • Der Ausdruck „Aroylgruppe" bedeutet aromatische Acylgruppen wie Benzoyl.
  • Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" bedeutet Alkylgruppen, die gegebenenfalls zusätzlich durch einen, zwei, drei oder mehrere Substituenten substituiert sein können. Derartige Substituenten sind das Halogenatom (bevorzugt Fluor oder Chlor), Hydroxy, C1-4-Alkoxy (bevorzugt Methoxy oder Ethoxy), Thiol, C1-4-Alkylthio (bevorzugt Methylthio oder Ethylthio), Amino, N-(C1-4)-Alkylamino (bevorzugt N-Methylamino oder N-Ethylamino), N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino (bevorzugt Dimethylamino oder Diethylamino), Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl (bevorzugt Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl (bevorzugt Methylsulfinyl).
  • Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Alkenyl" bedeutet Alkenylgruppen, die gegebenenfalls durch ein, zwei, drei oder mehrere Halogenatome substituiert sein können. Derartige Substituenten sind z.B. 2-Chlorethenyl, 1,2-Dichlorethenyl oder 2-Brom-Propen-1-yl.
  • Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder gegebenenfalls substituierter Heterocyclus" bedeutet Aryl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls zusätzlich durch ein oder zwei Substituenten substituiert sein können.
  • Derartige Substituenten sind Halogen (bevorzugt Chlor oder Fluor), C1-4-Alkyl (bevorzugt Methyl, Ethyl oder Isopropyl), Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy (bevorzugt Methoxy oder Ethoxy), Thiol, C1-4-Alkylthio (bevorzugt Methylthio oder Ethylthio), Amino, N-(C1-4)- Alkylamino (bevorzugt N-Methylamino oder N-Ethylamino), N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino (bevorzugt N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino), Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl (bevorzugt Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl (bevorzugt Methylsulfinyl).
  • Hat X die Bedeutung von NRa, bedeutet Ra Wasserstoff oder eine Gruppe, ausgewählt unter C1-3-Alkyl (bevorzugt Methyl oder Ethyl), C1-2-Alkanoyl (bevorzugt Formyl oder Acetyl), C1-7-Alkoxycarbonyl (bevorzugt Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), C7-10-Arylaklyloxycarbonyl (bevorzugt Benzyloxycarbonyl), C7-10-Aroyl (bevorzugt Benzoyl), C7-10-Arylalkyl (bevorzugt Benzyl), C3-7-Alkylsilyl (bevorzugt Trimethylsilyl oder C5-10-Alkylsilylalkoxyalkyl (bevorzugt Trimethylsilylethoxymethyl).
  • Haben R2 und R3 zusammen mit N die Bedeutung eines Heteroaryls oder Heterocyclus', bedeutet dies, daß ein solches Heteroaryl oder ein solcher Heterocyclus wenigstens ein C-Atom aufweist, das durch ein N-Atom ersetzt ist, über das die Gruppen mit dem Rest des Moleküls verknüpft sind. Beispiele für derartige Gruppen sind Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl oder Piperazin-1-yl.
  • Je nach der Art der konkreten Substituenten haben die Verbindungen der Formel I geometrische Isomere und eine oder mehrere chirale Zentren, so daß Enantiomere oder Diastereoisomere vorliegen können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung derartiger Isomere und Gemische davon, einschließlich der Racemate.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem sämtliche möglichen tautomeren Formen der konkreten Verbindungen der Formel I.
  • Der Ausdruck „Verbindungen der Formel I" bzw. „erfindungsgemäße Verbindungen" umfassen auch die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und Solvate.
  • Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I solche, bei denen X O, S oder NRa bedeutet, worin Ra Wasserstoff oder ein Substituent ist, ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl (bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), C1-3-Alkalnoyl (bevorzugt Formyl oder Acetyl), C7-10-Aroyl (bevorzugt Benzoyl) und C7-10-Arylalkyl (bevorzugt Benzyl).
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel I solche, bei denen Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen C-Atom verknüpft sind, ausgewählt aus der Gruppe H, F, Cl, Br, C1-4-Alkyl (bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), Halo-C1-4-alkyl (bevorzugt Trifluormethyl), Hydroxy, C1-4-Alkoxy (bevorzugt Methoxy), Trifluormethoxy, C1-4-Alkanoyl (bevorzugt Formyl oder Acetyl), Amino, Amino-C1-4-alkyl (bevorzugt Aminomethyl), N-(C1-4-Alkyl)amino (bevorzugt N-Methyl oder N-Ethyl), N,N-di(C1-4-Alkyl)amino (bevorzugt Dimethylamino oder Diethylamino), Thiol, C1-4-Alkylthio (bevorzugt Methylthio), Cyano und Nitro.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten Verbindungen der Formel I solche, bei denen R1 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom (bevorzugt Fluor oder Chlor), Hydroxy, C1-4-Alkoxy (bevorzugt Methoxy), Thiol, C1-4-Alkylthio (bevorzugt Methylthio), Amino, N-(C1-4)-Alkylamino (bevorzugt N-Methyl oder N-Ethyl) und N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino (bevorzugt Dimethylamino oder Diethylamino), eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und einer alternierenden Doppelbindung, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches C-Atom über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer oder teilweise aromatischer Gruppen eines mono- oder bicyclischen Ringes mit 4-12 C-Atomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; eine 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclusgruppe mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; Hydroxy, C1-4-Alkoxy (bevorzugt Methoxy), Thiol, C1-4-Alkylthio (bevorzugt Methylthio), C1-3-Alkanoyl (bevorzugt Formyl oder Acetyl), C7-10-Aroyl (bevorzugt Benzoyl), C1-7-Akanoyloxy, C1-7-Alkyloxycarbonyl, C7-10-Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C1-7-alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-7-Alkyl, Nitro, oder einen Substituenten der Formel II:
    Figure 00160001
    bedeutet, worin
    R2 und R3 gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Aryl haben, wobei das Aryl die oben angegebene Bedeutung hat, oder zusammen mit N die Bedeutung eines Heterocyclus oder eines Heteraryls hat, ausgewählt aus der Gruppe Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl und Piperazin-1-yl,
    m eine ganze Zahl von 1 bis 3,
    n eine ganze Zahl von 0 bis 3, und
    Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder die CH2-Gruppe bedeuten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden folgende Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt:
    8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Chlor-2-methyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Fluor-2-methyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Chlor-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Methyl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Brom-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Brom-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Chlor-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Methyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    (6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-acetonitril,
    8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd,
    5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd,
    5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd,
    1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd,
    6-Chlor-2-vinyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    (6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-essigsäureethylester,
    6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbonsäureethylester,
    5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbonsäureethylester,
    5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäuremethylester,
    5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäuremethylester,
    2-Phenyl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(4-Chlor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Pyridin-3-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Pyridin-4-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Thiophen-3-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(3-Pyrrol-1-yl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Pyrazin-2-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    (6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)amin,
    (3-Methoxy-phenyl)-(6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-amin,
    2-(3,5-Dibrom-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-p-Toluyl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(4-[1,2,3]Thiadiazol-4-yl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Isoxazol-5-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,6-Dichlor-benzyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,4-Dichlor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2-Chlor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,6-Dichlor-pyridin-4-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Trifluormethyl-2-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-(2,4-Difluor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-Pyridin-4-yl-6-trifluormethyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5,6-Dichlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    2-pyridin-4-yl-8H-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Methoxy-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Fluor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    7-Chlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    7-Brom-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Chlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Brom-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    7-Chlor-5-fluor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    7-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    5-Chlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    6-Chlor-5-fluor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen,
    1-(2-Pyridin-4-yl-1-thia-3,8-diaza-dibenzo[e,h]azulen-8-yl)ethanon,
    (8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol,
    (5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol,
    (5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol,
    (1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol,
    2-(6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-ethanol,
    (6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol,
    (5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol,
    Dimethyl-[2-(8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin,
    Dimethyl-[3-(8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
    3-(8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin,
    [2-(5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin,
    [3-(5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin,
    [2-(5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin,
    [3-(5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin,
    [2-(1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin,
    [3-(1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin,
    {3-[2-(6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-ethoxy]-propyl}-dimethylamin,
    Dimethyl-[2-(6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin,
    [2-(5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin,
    [2-(5-Fluor-1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin und
    [3-(5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin.
  • Die Verbindungen der 1-Thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-Klasse ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate der Formel I können grundsätzlich nach den in der internationalen Veröffentlichung WO 03/099827 geoffenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirksam bei der Behandlung von Erkrankungen und Störungen, bei denen das neurochemische Gleichgewicht der biogenen Amine wie Serotonin, Norepinephrin und Dopamin gestört ist und die durch eine unausgewogene (zu starke oder zu geringe) Synthese, Unregelmäßigkeiten bei der Speicherung, Freisetzung, Metabolisierung und/oder Reabsorption eines bestimmten Neurotransmitters verursacht werden.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche Bindungsaffinität aufweisen und einen hohen Grad an Selektivität gegenüber Serotoninrezeptoren und insbesondere gegenüber 5-HT2A- und 5-HT2C- sowie für den σ1-Rezeptor aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze oder Solvate zeigen eine Bindungsaffinität gegenüber 5-HT2A- und 5-HT2C-Serotoninrezeptoren in der Konzentration, ausgedrückt als IC50-Wert, von unter 1 μM und bei einem Ki-Wert von unter 1 μM.
  • Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze oder Solvate zeigen eine Bindungsaffinität gegenüber dem 5-HT2A-Serotoninrezeptor in einer Konzentration, ausgedrückt als IC50-Wert, von unter ca. 200 nM und bei einem Ki-Wert von unter ca. 100 nM.
  • Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze oder Solvate zeigen insbesondere Bindungsaffinität gegenüber dem 5-HT2C-Serotoninrezeptor bei einer Konzentration, ausgedrückt als IC50-Wert, von unter ca. 200 nM und bei einem Ki-Wert von unter ca. 100 nM.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor zeigen.
  • Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze oder Solvate zeigen insbesondere Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor bei einer Konzentration, ausgedrückt als IC50-Wert, von unter ca. 1 μM und bei einem Ki-Wert von unter ca. 1 μM.
  • Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Salze oder Solvate zeigen insbesondere Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor bei einer Konzentration, ausgedrückt als IC50-Wert, von unter ca. 200 nM und bei einem Ki-Wert von unter ca. 100 nM.
  • Da Serotoninrezeptoren für die Pathophysiologie eine Reihe von Störungen des ZNS (unmittelbar oder mittelbar durch Teilnahme an der Aktivierung einiger anderer Neurotransmitter wie z.B. Dopamin und/oder ein Rezeptor) von entscheidender Bedeutung sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, Schädigungen und Störungen, bei denen biogene Amine und ihre Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen, verwendet werden.
  • Aufgrund der oben erläuterten günstigen biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bietet die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I eine wirksame Methode zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen des ZNS, wobei die Nebenwirkungen aufgrund ihrer verbesserten Selektivität gegenüber dem σ1-Rezeptor und den 5-HT2A- und 5-HT2C-Serotoninrezeptoren geringer sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können grundsätzlich für die Herstellung pharmazeutischer Formulierungen als Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika oder als Arzneimittel zur Behandlung von Migräne verwendet werden.
  • In ähnlicher Weise können diese Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schädigungen des ZNS, verursacht durch Traumata, Gehirnschlag, neurodegenerative Erkrankungen, kardiovaskuläre Störungen wie Bluthochdruck, Thrombose, Infarkt und ähnliche Erkrankungen sowie gastrointestinale Störungen verwendet werden.
  • Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Substanz eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon hängt von der Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, von der Art und der Schwere der Erkrankung und der Störung des ZNS sowie vom Körpergewicht des zu behandelnden Patienten ab und bewegt sich in einem Bereich von 0.001-10 mg/kg Körpergewicht. In jedem Fall beträgt eine Einheitsdosis für einen Erwachsenen mit einem Durchschnittsgewicht von 70 kg 0.07-1000 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon. Eine Einheitsdosis kann einmal oder mehrmals täglich wie z.B. 2, 3 oder 4 Mal täglich, insbesondere jedoch 1 bis 3 mal täglich, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine wirksame Dosis der Verbindungen, die an Serotonin-, Sigma-, adrenerge-, Dopamin- oder Muscarinrezeptoren binden und/oder als Inhibitoren der Reabsorption eines oder mehrerer biogener Amine (Serotonin, Dopamin, Norepinephrin) wirken.
  • Der Ausdruck „Salze" umfaßt sowohl Säureadditionssalze als auch Additionssalze von freien Basen. Beispiele für Säuren, die zur Bildung pharmazeutisch verträglicher Säureadditonssalze verwendet werden können, ohne auf Salze von nichttoxischen anorganischen Säuren beschränkt zu sein, sind Salpeter-, Phosphor(V)-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Fluorwasserstoff- oder Phosphor(III)säure sowie Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen organischen Säuren wie aliphatischen oder Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxylalkansäuren, Alkanedionsäuren, aromatische Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und Essig-, Malein-, Bernstein- oder Zitronensäure. Nicht einschränkende Beispiele für derartige Salze sind Napadisylat, Besylat, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen. In Betracht kommen auch Salze von Aminosäuren wie Arginat und dergleichen und Gluconat, Galacturonat (siehe z.B. Berge S. M. et al. „Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1997; 66:1).
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden hergestellt durch Kontaktierung der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure zur Herstellung des Salzes auf die übliche Weise. Die freie Base kann durch Kontaktierung der Salzform mit einer Base und Isolierung der freien Base auf die übliche Weise regeneriert werden. Die freie Base unterscheidet sich von ihren Salzformen ein wenig in bestimmten physikalischen Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, im Übrigen sind die Salze aber für die erfindungsgemäßen Zwecke genauso verwendbar wie ihre freie Base.
  • Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen wie Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Beispiele für die als Kationen verwendeten Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
  • Die Basenadditionssalze der sauren Verbindungen werden hergestellt durch Kontaktierung der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base zur Herstellung des Salzes auf die übliche Weise. Die freie Säure kann durch Kontaktierung der Salzform mit einer Säure und Isolierung der freien Säure auf die übliche Weise regeneriert werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutisch verträgliche Salze sind Salze von Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Chlor-, Schwefel-, Malein-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalinsulfon- und Phosphorsäure.
  • Pharmazeutisch verträgliche Solvate der Verbindungen der Formel I oder deren Salze sind Hydrate, Ethanolate und dergleichen (insbesondere Hydrate).
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich", wie er hier im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendet wird, bedeutet molekulare Teilchen und andere Komponenten derartiger Zubereitungen, die physiologisch verträglich sind und bei der Verabreichung an ein Säugetier (z.B. an einen Menschen), keine ungünstigen Reaktionen auslösen. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" bedeutet hier vorzugsweise von einem föderalen Ausführungsorgan oder einem Ausführungsorgan der Regierung eines Bundesstaates oder in der U.S.-Pharmacopoë bzw. anderen allgemein anerkannten Pharmacopëin für den Gebrauch bei Säugern und insbesondere beim Menschen, geprüft.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Formulierung, die eine wirksame nichttoxische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutisch verträgliche Träger oder Lösungsmittel enthält.
  • Der Ausdruck „Träger", bezogen auf die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, bedeutet ein Verdünnungsmittel, einen Arzneimittelträger oder eine Vehikelflüssigkeit, mit der zusammen eine wirksame Verbindung verabreicht wird. Derartige pharmazeutische Träger können sterile Flüssigkeiten wie Wasser, Salzlösungen, wäßrige Dextroselösungen, wäßrige Glycerinlösungen und Öle einschließlich Petroleum, Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie Erdnuß-, Soja-, Mineral-, Sesamöl und andere Öle sein. Da jedoch Gelatine stark löslich ist, werden wäßrige Lösungen davon bevorzugt. Geeignete pharmazeutische Träger werden in „Remingtons's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin, 18. Auflage, beschrieben. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung sind Träger, die für eine unmittelbare Freisetzung geeignet sind, d.h. für eine Freisetzung des Hauptanteils oder der gesamten Menge an Wirkstoffen im Verlaufe einer kurzen Zeitspanne wie 60 Minuten oder darunter, sowie für eine rasche Arzneimittelresorption.
  • Ein „pharmazeutisch verträglicher Arzneimittelträger" bedeutet einen solchen, der für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung geeignet ist, die sicher, nichttoxisch und biologisch oder auf andere Weise unerwünscht ist, und für veterinärmedizinische Zwecke sowie für die pharmazeutische Anwendung beim Menschen geeignet ist. Ein „pharmazeutisch verträglicher Arzneimittelträger", wie er erfindungsgemäß verwendet wird umfaßt einen oder mehrere derartiger Träger.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen werden erhalten durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge einer bestimmten Substanz als, Wirkstoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, die je nach der erwünschten Applikationsweise unterschiedliche Formen aufweisen könenn. Die pharmazeutischen Formulierungen betreffen insbesondere die orale, sublinguale, rektale, perkutane oder parenterale Applikation.
  • Pharmazeutische Formulierungen können mit Hilfe der üblichen pharmazeutischen Hilfsmittel und Herstellungsverfahren hergestellt werden. Formen für die orale Applikation sind Sirupe, Kapseln, Tabletten und ähnliche Formen, bei denen die üblichen festen Träger inerte Substanzen wie Lactose, Stärke, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat, Mannit und ähnliche Stoffe sind und die die üblichen flüssigen oralen Hilfsstoffe Ethanol, Glycerin, Wasser und ähnliche Stoffe beinhalten. Alle Hilfsstoffe können gegebenenfalls mit Abbau-, Verdünnungs-, Granulierungs-, Netz- und Bindemitteln und ähnlichen Mitteln unter Einsatz der üblichen Methoden gemischt werden. Parenterale Formen können hergestellt werden unter Verwendung von Wasser oder anderer steriler Träger. Werden für die Herstellung oraler Formulierungen bestimmte übliche flüssige Träger wie z.B. Wasser, Glycol, Öle, Alkohole und ähnliche Stoffe verwendet, kann die Formulierung in Form von Sirupen, Emulsionen, Weichgelatinekapseln oder sterilen injizierbaren Flüssigkeiten wie z.B. in Ampullen oder als nicht-wäßrige Suspensionen vorliegen. Werden für die Herstellung oraler Formulierungen ein fester Träger wie Stärke, Zucker, Kaolin, Netz-, Binde- oder Abbaumittel und ähnliche Stoffe verwendet, kann die Formulierung in Form von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Hartgelatinekapseln oder als Granulat verwendet werden, das dann in Kapselform verabreicht wird. Die Menge an festem Träger kann variieren (meist 1 mg bis 1 g). Aufgrund ihrer leichten Verwendbarkeit sind Tabletten und Kapseln die zweckmäßigsten oralen Formulierungen, wobei ein fester Träger verwendet wird. Für parenterale Formulierungen ist der Träger meist steriles Wasser, obwohl auch andere Komponenten zur Verbesserung der Löslichkeit enthalten sein können. Für die Herstellung injizierbarer Lösungen wird Natriumchloridlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch davon verwendet. Injizierbare Lösungen können außerdem eine Komponente für die verzögerte Freisetzung der Wirkstoffkomponente enthalten. Geeignete Öle, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind Erdnuß-, Sesam-, Baumwollsamen-, Mais- oder Sojaöl, synthetische Glycerinester langkettiger Fettsäuren oder ein Gemisch derartiger Öle. Injizirbare Suspensionen können so hergestellt werden, daß ein flüssiger Träger mit einem Suspendierungsmittel gemischt wird. Bei Formulierung für die perkutane Applikation ist der Träger eine Substanz, welche das Eindringen der Wirksubstanz verbessert und/oder ein geeignetes Netzmittel, daß mit einem geeigneten Additiv beliebiger Herkunft kombiniert werden kann. Die Additive dürfen dabei keine hautschädigende Wirkung ausüben. Die Additive können die Applikation über die Haut erleichtern und/oder zur Herstellung der erwünschten Formulierungen verwendet werden, die dann auf unterschiedliche Weise wie z.B. transdermal, durch Punktdepot (spot-on) oder in Form einer Salbe aufgebracht werden können.
  • Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder Beständigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den pharmazeutischen Formulierungen α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder Derivate davon, insbesondere hydroxyalkylsubstituierte Cyclodextrine wie z.B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin verwendet werden. Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder Beständigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen können auch Colösungsmittel wie z.B. Alkohole verwendet werden.
  • Die Behandlung eines Zustandes bzw. einer Störung umfaßt folgendes:
    • 1. Die Verhinderung oder Verzögerung des Auftretens klinischer Symptome des Zustandes bzw. der Störung bei einem Säuger, der davon befallen werden kann bzw. dafür prädisponiert ist, der jedoch noch keine klinischen bzw. subklinischen Symptome des Zustandes bzw. der Störung zeigt.
    • 2. Inhibierung des Zustandes bzw. der Störung, d.h. Hemmung bzw. Verminderung der Entwicklung der Krankheit oder zumindest eines klinischen oder subklinischen Symptoms derselben.
    • 3. Linderung der Krankheit, d.h. Rückbildung des Zustandes bzw. der Störung oder zumindest eines der klinischen oder subklinischen Symptome.
  • Der Nutzen für den zu behandelnden Patienten muß entweder statistisch signifikant oder zumindest für ihn bzw. für den Mediziner spürbar sein.
  • Eine „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an einen Säuger zur Behandlung eines Zustandes bzw. der Störung für die Durchführung einer solchen Behandlung ausreicht. Die „therapeutisch wirksame Menge" hängt von der Verbindung, der Krankheit, ihres Schweregrades, dem Alter, dem Körpergewicht, der körperlichen Verfassung und der Empfänglichkeit des zu behandelnden Säugers ab.
  • Die Dosierungs- und Applikationsbedingungen können je nach dem Alter, dem Geschlecht und der körperlichen Verfassung so eingestellt werden, daß durch Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Nutzen erzielt wird, sowie je nach den Nebenwirkungen beim zu behandelnden Patienten bzw. Säuger und je nach dem Urteil des Arztes, d.h. des Fachmanns.
  • Der Ausdruck „Wirt" oder „Patient", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Säuger, vorzugsweise den Menschen.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den neurochemischen Zustand wurde durch in vitro-Untersuchungen wie durch einen Radionuklidmarkierten Radioligandenbindungstest auf 5-HT2A-(Bohnhaus D.W. Br. J. Pharmacol. 1995, 115: 622; Saucier C. J. Neurochem. 1997, 68: 1998) und 5-HT2C-Rezeptoren (Wolf W. A. J. Neurochem. 1997, 69: 1449), durch in vitro-Bindungstest auf den σ1-Rezeptor (Thomson W. and Donn R. Arthritis Res. 2002, 4: 302-306), durch in vivo-Untersuchungen in einem Schwanzaufhängungstest (Vogel H.G. and Vogel W.H. Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays, Springer 1997, 304), einen durch Amphethamin induzierten Hyperlocomotionstest bei Mäusen (Millan M.J. et al, 1998 J Pharmacol. Exp. Ther. 287: 167-186), in einem Schwimmtest bei Mäusen (Porsolt R.D. et al. Arch. Int. Pharmacodyn. 1997, 229: 327-336), in einem m-Chlorophenylpiperazin(m-CPP)-Test an Ratten (Drug Dev. Res. 1989, 18: 119-144) und im Apomorphin-, Tryptamin und Norepinephrin(ATN)-Test bei Ratten (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 227: 238-253) ermittelt.
  • In vitro-Methode zur Ermittlung der Affinität im Hinblick auf Bindung an 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren
  • Eine geringe Konzentration eines Radioliganden mit großer Affinität im Hinblick auf die Bindung an einen Rezeptor wurde mit einer Gewebeprobe, die mit einem bestimmten Rezeptor angereichert war (1-5 mg Gewebe) in einem gepufferten Medium (0,2-5 ml) inkubiert. Rekombinante menschliche HT2A- und HT2C-Rezeptoren wurden in CHO-K1- oder COS-7-Zellen exprimiert und für die kompetitive Bindung verwendet. Während der Inkubation band der Radioligand and den Rezeptor. War das Bindungsgleichgewich erreicht, wurden die Rezeptoren, die der Radioligand gebunden hatte, von jenen abgetrennt, an die der Ligand nicht gebunden hatte, wonach die Radioaktivität des Rezeptor/Radioligand-Komplexes gemessen wurde. Die Wechselwirkung der getesteten Verbindungen mit den Rezeptoren wurde in kompetitiven Bindungsversuchen getestet. Der Inkubationsmischung, die ein vorbereitetes Gewebe, angereichert mit entsprechenden Rezeptoren, und den Radioliganden enthielt, wurde verschiedenen Konzentrationen an getesteten Verbindungen zugesetzt. Die Radioligandenbindung wurde durch die Testverbindungen, proportional der Affinität einer bestimmten Verbindung zum Rezeptor und zur Konzentration der Verbindung, inhibiert.
  • Der für die Ermittlung der Bindung an den 5-HT2A-Rezeptor verwendete Radioligand war [3H]-Ketanserin und das verwendete Gewebe war der menschliche Kortex- bzw. rekombinante 5-HT2A-Rezeptor, exprimiert in CHO-K1-Zellen.
  • Der für die Ermittlung der Bindung an den 5-HT2C-Rezeptor verwendete Radioligand war [3H]-Mesulergin und das verwendete Gewebe war der Choroid Plexus- bzw. rekombinante 5-HT2C-Rezeptor, exprimiert in CHO-K1-Zellen.
  • Verbindungen, die einen IC- und Ki-Wert bei Konzentrationen von unter 1 μM zeigten, wurden als wirksam betrachtet.
  • Die Verbindung [3-(5-Chlor-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]dimethyl-amin zeigt Bindungsaffinität gegenüber 5-HT2A und 5-HT2C-Serotonin-Rezeptoren, ausgedrückt als IC50-Wert, von unter 200 nM und einen Ki-Wert von unter 100 nM.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • In vitro-Methode zur Ermittlung der Bindungsaffinität im Hinblick auf den σ1-Rezeptor
  • Jurkat-Zellen wurden im Medium RPMI, supplementiert mit 10 %-igem Rinderfötusserum, 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomicin, gezüchtet und dann gesammelt, wonach ihre Suspension homogenisiert wurde. Nach Zentrifugieren wurde die Membranfraktion abgetrennt, in Phosphatpuffer (pH 7,5) erneut suspendiert und in kleinem aliquoten Anteilen in flüssigem Stickstoff bis zum Gebrauch erneut suspendiert. Die Bindung der einzelnen radioaktiv markierten Liganden an die Membranen von Jurkat-Zellen wurde, wie seinerzeit schon beschrieben (Ramamoorthy et al., 1995), gemessen. Zur Kennzeichnung der σ-Bindungssites in der Jurkat-Zelllinie wurde als Ligand zuerst [3H]Haloperidol verwendet. Dieser Ligand zeigt eine hohe Affinität sowohl für den Typ 1 σ-Rezeptor als auch für den Typ 2 σ-Rezeptor. Die Bindungstests wurden durchgeführt unter Verwendung der Membranen von Jurkat-Zellen in Anwesenheit von ausschließlich [3H]Haloperidol (10 nM) zur Ermittlung der Gesamtbindung sowie in Anwesenheit von [3H]Haloperidol (10 nM) und nichtmarkiertem Haloperidol (10 μM) zur Ermittlung der nichtspezifischen Bindung.
  • Die Membranen wurden mit den Liganden im Phosphatpuffer 3 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert. Nach Waschen des Filters wurde die mit dem Filter verbundene Radioaktivität durch Flüssigkeitsszintillationsspectrometrie ermittelt.
  • Verbindungen, die einen IC- und Ki-Wert bei Konzentrationen von unter 1 μM zeigten, wurden als wirksam betrachtet.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • Schwimmtest (forced swim test) an Mäusen
  • Für den Versuch wurden männliche, 20-25 g schwere CD1-Mäuse verwendet. Mit den Testverbindungen, mit Imipramin (positive Kontrolle) bzw. mit Vehikelflüssigkeit (negative Kontrolle) wurden Gruppen zu jeweils 10 Tieren peroral, nachdem sie 30 Minuten vor dem Test künstlich ernährt worden waren, behandelt, um die Wirksamkeit der Verbindungen zu testen. Am Versuchstag wurden die Tiere in einem Glaszylinder (Höhe 18,2 cm, Durchmesser 13,3 cm) gegeben, der bis zu einer Höhe von 10 cm mit auf 22° C erwärmten Wasser gefüllt war. Die Unbeweglichkeit, definiert als Ende des Zappeln der Tiere und als Beginn des Schwimmens, bei dem die Bewegungen bis auf solche reduziert waren, die unumgänglich notwendig waren, damit die Tiere ihren Kopf über der Wasseroberfläche halten konnten, begann man nach 2 Minuten zu registrieren unter nachfolgender Beobachtung währen weiterer 4 Minuten.
  • Der Prozent Anteil an Tieren, die passives Verhalten zeigten, wurde errechnet und mit einer, mit einem Träger behandelten Kontrollgruppe, verglichen.
  • Die Verbindungen, die bei einer Dosierung von 10 mg/kg die Unbeweglichkeit der Tiere um 30 % und darüber gegenüber der Kontrollgruppe reduzierten, wurden als wirksam angesehen.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • Schwanzaufhängungstest (teil suspension test) an Mäusen
  • Für den Versuch wurden männliche, 20-25 g schwere Balb/cJ-Mäuse verwendet. Gruppen zu je 9 Tieren wurden mit den Testverbindungen, mit Imipramin (positive Kontrolle) bzw. mit Vehikelflüssigkeit (negative Kontrolle) durch intraperitoneale und subkutane Injektion oder oral, nachdem sie 30 Minuten vor dem Test künstlich ernährt worden waren, behandelt, um die starke antidepressive Aktivität zu testen. Die Mäuse wurden an ihren Schwänzen in einer Höhe von ca. 90 cm aufgehängt und 5 Minuten lang beobachtet. Die Mäuse, die während der Beobachtungsdauer völlig regungslos 1 Minute lang hingen, wurden als depressiv eingestuft. Bei den Tieren, die mit einer Substanz mit antidepressiver Wirkung behandelt worden waren, kam es zur Verkürzung der Dauer der Unbeweglichkeit.
  • Der Prozentsatz an Tieren mit passivem Verhalten wurde berechnet und mit einer, mit einer Vehikelflüssigkeit behandelten Kontrollgruppe, verglichen. Die Signifikanz der Resultate wurde nach dem Fischer's exact-Test analysiert.
  • Die Verbindungen, die bei einer Dosierung von 10 mg/kg die Unbeweglichkeit der Tiere um 40 % und darüber gegenüber der Kontrollgruppe reduzierten, wurden als wirksam angesehen.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • Durch Amphetamin induzierte Hyperlokomotion an Mäusen
  • Männliche, 30-35 g schwere Swiss-OFA-Mäuse wurden 30 Minuten vor der Induzierung der Hyperlokomotion entweder mit einer Vehikelflüssigkeit (Salzlösung) oder mit den Testverbindungen behandelt. Es wurde Dexamphetaminsulfat intraperitoneal (2 mg/kg) verabreicht. Dreißig Minuten später wurden die Tiere in eine Holzkiste (80 × 80 cm) in einem Raum mit niedriger Lichtstärke (100 lux) zur Messung der lokomotorischen Aktivität gegeben. Die lokomotorische Aktivität wurde während 30 min unter Verwendung eines Videobildanalysators ermittelt. Gemessen wurden die Gesamtdauer der Bewegung, die Häufigkeit der Bewegungen und die zurückgelegte Gesamtstrecke. Haloperidol wurde bei einer Dosis von 0,25 mg/kg (hergestellt in 0,5 % Methylzellulose) getestet und diente als Referenzsubstanz.
  • Die Verbindungen wurden dann als wirksam betrachtet, wenn sich bei einer Dosis von 10 mg/kg die durch Amphethamininduzierte Hyperlokomotion bei den Versuchstieren um 30 % und mehr verglichen mit der mit Vehikelflüssigkeit behandelten Kontrollgruppe verminderte.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • m-Chlorphenylpiperazin(m-CPP)-Test an Ratten
  • Die Testsubstanz wurde Ratten 1 Stunde vor dem Test peroral verabreicht und m-CPP in einer Dosis von 1 mg/kg intravenös 15 min vor dem Test. Am Beginn des Versuchs wurden die behandelten Tiere einem offenen Feldtest an Ratten (Drug Dev. Res. 1989, 18, 119-144) unterzogen:
    Die Vorrichtung bestand aus einer offenen Kiste mit den Abmessungen 80 × 65 × 35 cm, die an einer Wand eine Öffnung mit einem Durchmesser von 10 cm aufwies, über die sie mit einem nicht beleuchteten Abteil (25 × 21 × 21 cm) verbunden war, während die Öffnung durch eine Lichtquelle (IR-Quelle oder Kleverlux®; 12 V/20 W) aus einem Abstand von 66 cm beleuchtet war. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Tiere in das dunkle (nicht beleuchtete) Abteil gegeben, so daß ihre Köpfe vom beleuchteten Ausgang abgewandt waren. Während 10 Minuten wurde dann das Übertreten der Tiere aus dem dunklen Abteil in das helle gemessen.
  • Als wirksame Dosis der Substanz wurde jene definiert, bei der die durch m-CPP induzierte Wirkung um 40 % und mehr reduziert war.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • Apomorphin-, Tryptamin- und Norepinephrin(ATN)-Test an Ratten
  • Am Beginn des Versuchs (t = 0) wurden den Tieren intravenös 1,25 mg/kg Apomorhin, dann 40 mg/kg Tryptamin (t = 60 min) und schließlich 1,25 mg/kg Norepinephrin (t = 90 min) injiziert. Registriert wurden dann außerordentlich heftige Bewegungen sowie normales Verhalten während 60 min beim Apomorphin-Test, bilaterale klonische Zuckungen der Hinterpfoten und ein allgemeiner Tremor des Körpers bei Trytpamin-Test (Beobachtungsdauer 5 min) und die Lethalität während 120 min nach der Injektion bei Norepinephrin-Test.
  • Der Prozentanteil an Tieren, die passives Verhalten zeigten, wurde errechnet und mit einer, mit einem Träger behandelten Kontrollgruppe, verglichen.
  • Die Verbindungen, die in einer Dosis von 10 mg/kg die Dauer der beobachteten Wirkung (Beweglichkeit) um 40 % gegenüber einer Kontrollgruppe verminderten, wurden in in vivo-Tests als aktiv eingestuft.
  • Es ist davon auszugehen, daß auch mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Ergebnisse erzielt werden.
  • Einige der vorliegenden Verbindungen, die in den obigen Tests getestet wurden, zeigten eine Wirkung bei wenigstens zwei Tests. Diese Ergebnisse illustrieren die biologische Wirkung der Verbindungen.

Claims (6)

  1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00330001
    worin X CH2 oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S, S(=O), S(=O)2 und NRa, worin Ra Wasserstoff oder ein Substituent der Gruppe C1-3-Alkyl, C1-3-Alkanoyl, C1-7-Alkoxycarbonyl, C7-10-Arylmethoxycarbonyl, C7-10-Aroyl, C7-10-Arylalkyl, C3-7-Alkylsilyl und C5-10-Alkylsilylalkoxyalkyl ist, bedeutet, Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen C-Atom verknüpft sind, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halo-C1-4-alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-4-Alkanoyl, Amino, Amino-C1-4-alkyl, N-(C1-4-alkyl)amino, N,N-di(C1-4-alkyl)amino, Thiol, C1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano und Nitro, R1 Wasserstoff, Halogen, C1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl; C2-7-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen; C2-7-Alkinyl; eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und alternierenden Doppelbindungen, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches C-Atom über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer oder teilweise aromatischer Gruppen eines mono- oder bicyclischen Ringes mit 4-12 C-Atomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; eine 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclusgruppe mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; Hydroxy, Hydroxy-C2-7-alkenyl, Hydroxy-C2-7-alkinyl, C1-7-Alkoxy, Thiol, Thio-C2-7-alkenyl, Thio-C2-7-alkinyl, C1-7-Alkylthio, Amino-C2-7-alkenyl, Amino-C2-7-alkinyl, Amino-C1-7-alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C7-10-Aroyl, Oxo-C1-7-alkyl, C1-7-Alkanoyloxy, Carboxy, ein C1-7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-di(C1-7-Alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-7-alkyl, Sulfonyl, C1-7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-7-Alkylsulfinyl, Nitro oder einen Substituenten der Formel II:
    Figure 00340001
    bedeutet, worin R2 und R3 gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder Aryl haben mit der Bedeutung eines aromatischen Ringes sowie kondensierter aromatischer Ringe, die einen Ring mit wenigstens 6 C-Atomen oder 2 Ringe mit insgesamt 10 C-Atomen aufweisen und mit alternierenden Doppelbindungen zwischen den C-Atomen, oder zusammen mit N die Bedeutung eines Heterocyclus oder eines Heteroaryls aufweisen, wobei der Heterocyclus 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclusgruppen umfassen, von denen wenigstens eine ein Heteroatom ist, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, und wobei der Heteroaryl gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl, und wobei das Heteroaryl aromatische und teilweise aromatische Gruppen eines monocyclischen oder bicyclischen Ringes mit 4-12 C-Atomen bedeutet, wobei wenigstens eine ein Heteroatom darstellt, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, und das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt unter Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeuten, und Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe:
    Figure 00350001
    bedeuten, wobei die Substituenten y1 und y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-4-Alkyl oder Aryl, worin ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl die oben angegebenen Bedeutungen hat, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, Thiol, C1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Cyano oder Nitro bedeuten oder zusammen eine Carbonyl- oder Iminogruppe bedeuten, und der folgenden Verbindungen: (6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-essigsäureethylester, 5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäureethylester, 5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäureethylester, 6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)amin, (3-Methoxy-phenyl)-(6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-amin, 2-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wobei diese Erkrankungen und Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Angst, Depression, Modest-Depression, bipolaren Störungen, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen und Zwangsneurosen, Sozialphobie oder Panikattacken, organischen psychischen Störungen bei Kinder, Aggression, Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsstörungen bei älteren Menschen, Suchtzuständen, Adipositas, Bulimie, Schnarchen und prämenstruellen Störungen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankungen und Störungen des ZNS ausgewählt sind aus der Gruppe, welche Angst, Depression, Schlafstörungen, Borderline-Psychose und Schizophrenie umfaßt.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei X O, S oder N Ra bedeutet, worin Ra Wasserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, C1-3-Alkanoyl, C7-10-Aroyl oder C7-10-Arylalkyl, bedeutet.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 3, wobei Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen C-Atom verknüpft sind, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-4-Alkyl, Halo-C1-4-Alkyl, Hydroxy C1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C1-4-Alkanoyl, Amino, Amino-C1-4-Alkyl, N-(C1-4-Alkyl)amino, N,N-di(C1-4-alkyl)amino, Thiol, C1-4-Alkylthio, Cyano und Nitro.
  5. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1, 3 oder 4, worin R1 Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino-, eine monocyclische oder bicyclische Arylgruppe mit 6-10 C-Atomen und alternierenden Doppelbindungen, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches C-Atom über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer oder teilweise aromatischer Gruppen eines mono- oder bicyclischen Ringes mit 4-12 C-Atomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; eine 5- oder 6-gliedrige, vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclusgruppe mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, S und N, worin der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über eine C1-4-Alkylengruppe darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Thiol, C1-4-Alkylthio, Amino, N-(C1-4)-Alkylamino, N,N-di(C1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; Hydroxy, C1-4-Alkoxy-, Thiol, C1-4-Alkylthio, C1-3-Alkanoyl, C7-10-Aroyl, C1-7- Akanoyloxy, C1-7-Alkyloxycarbonyl, C7-10-Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-di(C1-7-alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C1-7-Alkyl, Nitro, oder einen Substituenten der Formel II:
    Figure 00380001
    bedeutet, worin R2 und R3 gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Aryl haben, wobei das Aryl die oben angegebene Bedeutung hat, oder zusammen mit N die Bedeutung eines Heterocyclus oder eines Heteraryls hat, ausgewählt aus der Gruppe Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl und Piperazin-1-yl, m eine ganze Zahl von 1 bis 3, n eine ganze Zahl von 0 bis 3, und Q1 und Q2 unabhängig voneinander Sauerstoff oder die CH2-Gruppe bedeuten.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sowie ihre Solvate ausgewählt sind aus der Gruppe 8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Chlor-2-methyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Fluor-2-methyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Chlor-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Methyl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Brom-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Brom-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Chlor-2-methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Methyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Methyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, (6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-acetonitril, 8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbaldehyd, 6-Chlor-2-vinyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, (6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-essigsäureethylester, 6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbonsäureethylester, 5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-carbonsäureethylester, 5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäuremethylester, 5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl-essigsäuremethylester, 2-Phenyl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(4-Chlor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Pyridin-3-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Pyridin-4-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Thiophen-3-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(3-Pyrrol-1-yl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(4-tert-Butyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Pyrazin-2-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(4-[1,3]Dioxolan-2-yl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, (6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)amin, (3-Methoxy-phenyl)-(6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-amin, 2-(3,5-Dibrom-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-p-Toluyl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(4-[1,2,3]Thiadiazol-4-yl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Isoxazol-5-yl-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2-Methyl-thiazol-4-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,6-Dichlor-benzyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(4-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,6-Dichlor-4-trifluormethyl-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2-Chlor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,6-Dichlor-pyridin-4-yl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Trifluormethyl-2-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-(2,4-Difluor-phenyl)-6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-Pyridin-4-yl-6-trifluormethyl-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5,6-Dichlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 2-pyridin-4-yl-8H-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Methoxy-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Fluor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 7-Chlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 7-Brom-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Chlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Brom-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 7-Chlor-5-fluor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 7-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 5-Chlor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Methyl-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 6-Chlor-5-fluor-2-pyridin-4-yl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen, 1-(2-Pyridin-4-yl-1-thia-3,8-diaza-dibenzo[e,h]azulen-8-yl)ethanon, (8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol, (5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol, (5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol, (1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol, 2-(6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-ethanol, (6-Trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol, (5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-methanol, Dimethyl-[2-(8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, Dimethyl-[3-(8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin, 3-(8-Oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-amin, [2-(5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, [3-(5-Fluor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, [2-(5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, [3-(5-Chlor-8-oxa-1-thia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, [2-(1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, [3-(1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, {3-[2-(6-Chlor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-yl)-ethoxy]-propyl}-dimethylamin, Dimethyl-[2-(6-trifluormethyl-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-amin, [2-(5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, [2-(5-Fluor-1,8-Dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin und [3-(5-Fluor-1,8-dithia-3-aza-dibenzo[e,h]azulen-2-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin.
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