DE602004008945T2 - Thienopyrrole als antivirale mittel - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft Thienopyrrolverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, deren Verwendung bei der Prävention und Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen.
• Hepatitis C (HCV) ist ein Erreger von Virusinfektionen. Bislang existiert keine geeignete Behandlung für eine HCV-Infektion, man nimmt jedoch an, dass die Inhibierung ihrer RNA-Polymerase bei Säugern, insbesondere Menschen, von Nutzen wäre. Die internationalen Patentanmeldungen WO 01/47883 , WO 02/04425 , WO 03/000254 , WO 03/007945 , WO 03/010140 , WO 03/010141 und WO 03/026587 schlagen Verbindungen mit kondensierten Ringen als mögliche HCV-Polymerase-Inhibitoren vor und veranschaulichen tausende mögliche Benzimidazol- und Indolderivate, die HCV-Polymerase-Inhibitor-Eigenschaften besitzen. In diesen Patentanmeldungen wird jedoch die Herstellung irgendwelcher Thienopyrrole weder beschrieben, noch angemessen vorgeschlagen. Die Japanischen Patentveröffentlichungen 04356029 und 04179949 und Indian J. Chem. 1979, 17B, 163; J. Chem. Soc., Perkins trans. 1 1977, 2436 und Zhurnal Organichesko, 1976, 12, 1574, offenbaren verschiedene Thienopyrrole, keine betreffen jedoch Mittel zur Behandlung von Hepatitis C.
• Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung:

  

  wobei:
  einer der Reste A und B S ist und der andere C-C_tH_2tX² ist und die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, die bei C-C_tH_2tX² beginnt,
  Y ein nichtaromatischer Ring aus 3 bis 8 Ringatomen ist, der eine Doppelbindung enthalten kann und der einen Rest O, S, SO, SO₂ oder NH enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Alkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Fluoratome,
  Ar ein Rest ist, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt, wobei 0 bis 4 dieser Atome N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei der Rest gegebenenfalls substituiert sein kann durch die Gruppen Q¹, Q² oder Q³, wobei Q¹ eine Hydroxygruppe ist, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome oder durch C_4-10-Aryl substituiert ist, C_1-6-Alkoxyl, C_1-6-Alkoxyl, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome substituiert ist, C_2-6-Alkenyl oder -Alkinyl, Nitro, Nitril, C(O)H, Carboxyl, verestertes Carboxy, wobei die Veresterungsgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, gegebenenfalls substituiert durch nicht mehr als 5 Fluoratome, C_4-10-Aryl, OR^a, SR^a, (CH₂)_0-4NR^a ₂, CONR^a ₂, NR^bCOR^a, SO₂R^a, SO₂NR^a ₂ oder NR^bSO₂R^a, wobei R^a C_1-6-Alkyl, (CH₂)_0-4C_4-10-Aryl oder (CH₂)_0-4NR^b ₂ ist und R^b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_4-10-Aryl ist,
  Q² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist,
  Q³ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist,
  oder Ar (CH₂)_0-3C_3-8-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen oder C_1-6-Alkyl,
  n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
  t 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
  Z Het¹ ist oder Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder -Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl oder -Alkoxy, welches durch bis zu 5 Fluoratome substituiert ist, Nitril, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl, welches durch eine Carboxy- oder C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, P(O)(OR^c)₂, wobei R^c Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, oder eine SO₂NR¹R²- oder CONR¹R²-Gruppe ist, wobei R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, SO₂R³ oder COR³ ist und R² Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist und R¹ und R² Alkylen sind, verknüpft, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, und R³ C_1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch bis zu 5 Fluoratome oder eine Gruppe, unabhängig ausgewählt aus den Definitionen der Ar¹-Gruppe,
  R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, (CH₂)_0-3C_3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Carboxy oder Amino, oder R¹², R¹³ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring aus 4 bis 7 Ringatomen bilden, wobei der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O oder S oder einer Gruppe S(O), S(O)₂ oder NR¹⁴, enthält, wobei R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist,
  Het¹ ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring ist, wobei 1, 2, 3 oder 4 Ringatome davon ausgewählt sein können aus N-, O-, S-Heteroatomen, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, wobei der Ring durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl oder Hydroxy oder Tautomeren davon, substituiert sein kann oder 2-Hydroxycyclobuten-3,4-dion ist,
  X¹ und X² unabhängig ausgewählt sind aus Het², Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Nitril, Hydroxyl, einer Gruppe Ar¹, C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl oder -Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl oder -Alkoxy, welches durch bis zu 5 Fluoratome oder durch C_1-4-Alkoxy oder durch Hydroxy oder durch Hydroxy und NR⁶R⁷ substituiert ist, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, substituiert durch eine Carboxy- oder C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Gruppe -S-(C_1-6-Alkyl), SO₂NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵ oder NR⁶R⁷,
  Het² ein 3- bis 8-gliedriger nichtaromatischer Ring ist, der eine Doppelbindung enthalten kann und wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Ringatome ausgewählt sein können aus Resten N, O, S, SO oder SO₂, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Ar¹, A¹, -C_1-6-Alkyl Ar¹, -C_1-6-Alkyl A¹, S(O)₂C_1-4-Alkyl, Oxo oder Hydroxy oder Tautomeren davon,
  Ar¹ ein Rest ist, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt,
  wobei 0 bis 4 dieser Atome N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch die Gruppen Q^1', Q^2' oder Q^{3 '}, wobei Q^{1 '} eine Hydroxygruppe oder Tautomere davon ist, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome oder durch C_4-10-Aryl substituiert ist, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome substituiert ist, C_2-6-Alkenyl oder -Alkinyl, Nitro, Nitril, Carboxyl, verestertes Carboxy, wobei die Veresterungsgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, gegebenenfalls substituiert durch nicht mehr als 5 Fluoratome, C_4-10-Aryl, OR^a, SR^a, NR^a ₂, CONR^a ₂, NR^bCOR^a, SO₂R^a, SO₂NR^a ₂ oder NR^bSO₂R^a, wobei R^a C_1-6-Alkyl oder C_4-10-Aryl ist und R^b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_4-10-Aryl ist,
  Q^{2 '} ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist,
  Q^{3 '} ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist,
  A¹ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl, welches durch C_1-4-Alkoxy oder bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, ein nichtaromatischer Ring aus 3 bis 8 Ringatomen, der eine Doppelbindung enthalten kann und der 1, 2 oder 3 Reste O, S, SO, SO₂ oder NH enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Fluor- oder Chloratome oder durch 1 oder 2 Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Tautomere davon, ist,
  R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, eine Gruppe Ar¹, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, eine C_1-6-Alkyl- oder C₂_₆-Alkenylgruppe, substituiert durch 1-3 Fluoratome, eine Gruppe OR⁸, NR⁸R⁹, CO₂H, Ar¹ oder A¹ ist oder R⁴ und R⁵ verbunden sind, um einen nichtaromatischen Ring aus 3 bis 8 Ringatomen zu bilden, der eine Doppelbindung enthalten kann und wobei 1, 2 oder 3 dieser Ringatome ausgewählt sein können aus Resten N, O, S, SO oder SO₂, wobei der Ring substituiert sein kann durch Oxo, Ar¹, A¹, -C_1-6-Alkyl-Arl, -C_1-6-Alkyl-A¹, (CH₂)_0-3N(C_1-4-Alkyl)₂ oder einen weiteren Ring aus 5-6 Ringatomen, von denen 1, 2 oder 3 ausgewählt sein können aus N, O, S, wobei der weitere Ring substituiert sein kann durch C_1-6-Alkyl, substituiert durch 1-3 Fluoratome, eine Gruppe OR⁸, NR⁸R⁹ oder CO₂H, R⁸ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, R⁹ ist Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Carboxy, Amino, Mono-C_1-6-alkyl oder Di-C_1-6-alkyl, wobei die Alkylgruppen verbunden sein können, um einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten Ring zu bilden, der eine Gruppe O, S, NH oder NCH₃ enthalten kann,
  R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, (CH₂)_0-3C_3-8-Cycloalkyl oder eine C_1-6-Alkyl- oder C₂_₆-Alkenylgruppe, welche substituiert ist durch 1-3 Fluoratome, OR⁸, NR⁸R⁹, CO₂H, Art oder A¹, oder eine Gruppe COAr¹ oder SO₂NR⁸R⁹ oder (CO)₂NR⁸R⁹ sind.
• Die Gruppe C_nH_2n oder C_tH_2t kann gerade oder verzweigt sein, wie z.B. eine -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -CH(CH₃)-, CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH₂- oder dergleichen, gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Besonders geeignet ist die C_nH_2n- oder C_tH_2t-Gruppe eine -CH₂-Gruppe.
• Wenn hierin verwendet, bedeutet C_1-6-Alkyl eine Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Besonders geeignete C_1-6-Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen. Bevorzugte Alkylgruppen sind Ethyl-, Methyl- und 2-Propylgruppen. Die Methylgruppe ist die bevorzugte Alkylgruppe.
• Besonders geeignet wird eine mit bis zu 5 Fluoratomen substituierte C_1-6-Alkylgruppe einen CF₃-, CHF₂-und/oder CF₂-Rest umfassen. Bevorzugte Fluoralkylgruppen sind die CF₃-, CH₂F- und CF₂CF₃-Gruppen. Die CF₃-Gruppe ist die bevorzugte Fluoralkylgruppe.
• Wenn hierin verwendet, bedeutet C_2-6-Alkenyl eine -CH=CH₂-, -C(CH₃)=CH₂-, -CH=C(CH₃)-, -C(CH₃)=C(CH₃)-Gruppe oder gerade oder verzweigte Pentenyl- oder Hexenylgruppen.
• Wenn hierin verwendet, bedeutet C_2-6-Alkinyl eine -C≡CH-, -C≡CCH₃-, -C≡CCH₂CH₃-, -C≡CCH₂CH₂CH₃-, -C≡CCH(CH₃)₂-Gruppe oder gerade oder verzweigte Hexinylgruppen.
• Wenn hierin verwendet, sind C_1-6-Alkoxy und fluoriertes C_1-6-Alkoxy analog zu den oben beschriebenen Alkyl- und Fluoralkylgruppen, so dass zum Beispiel bevorzugte Gruppen u.a. OCH₃-, OCF₃- und OCHF₂-Gruppen sind.
• Wenn hierin verwendet, bedeutet C_4-10-Aryl Phenyl oder Naphthyl. Die Phenylgruppe ist die bevorzugte Arylgruppe.
• Bei einer Ausführungsform ist A C-C_tH_2tX², und B ist S. Bei einer weiteren Ausführungsform ist A S, und B ist C-C_tH_2tX².
• Der Ar- oder Ar¹-Rest kann einen einzelnen aromatischen Ring oder einen aromatischen Ring, an den ein weiterer aromatischer oder nichtaromatischer Ring kondensiert ist, enthalten.
• Ar ist geeigneterweise Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridyl oder N-Oxide davon, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyridazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiodiazolyl oder Chinolyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Gruppe Q¹, Q² oder Q³, wie sie hier zuvor definiert wurde.
• Alternativ ist Ar Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Methyl oder Ethyl.
• Vorteilhafterweise ist Ar eine Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Oxazolyl- oder Thienylgruppe oder eine Gruppe der Formel C₆H₂Q¹Q²Q³. Eine besonders bevorzugte Ar-Gruppe ist die Phenylgruppe.
• Andere besonders bevorzugte Ar-Gruppen sind gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen der Formel C₆H₃Q¹Q², von denen Phenyl, Fluorphenyl, Hydroxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyphenyl, Difluorphenyl, Methylphenyl, Benzyloxyphenyl, Formylphenyl, Methoxychlorphenyl, Dimethylaminomethylphenyl, Dimethylaminoethoxyphenyl und dergleichen bevorzugt sind. Vorzugsweise ist Ar Phenyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl, von denen Chlorphenyl besonders geeignet ist. Besonders bevorzugte Ar-Gruppen sind u.a. Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl und Pyrid-2-yl.
• Besonders geeignete Gruppen Y sind u.a. diejenigen Gruppen der Formel:

  

  wobei m' + p' 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, vorzugsweise 1 oder 2, die gestrichelte Linie eine optionale Bindung bedeutet und J CH₂, O, S, SO, SO₂ oder NH ist, wobei die Gruppe der obigen Formel gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Methylgruppen oder Fluoratome.
• Bevorzugte Gruppen Y sind u.a. Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen mit 5 bis 6 Ringelementen. Bevorzugte Gruppen Y sind u.a. Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Cyclohexyl ist eine besonders bevorzugte Gruppe.
• Vorzugsweise ist Z C(O)OR¹⁰ oder C(O)NR¹⁰R¹¹, wobei R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder S(O)₂C_1-6-Alkyl ist. Besonders bevorzugt ist Z C(O)OH, C(O)OCH₃, C(O)NHCH₃ oder C(O)NHS(O)₂CH₂CH₃. Ganz besonders bevorzugt ist Z CO₂H.
• Vorzugsweise ist n 0, 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist n 1. Vorzugsweise ist t 0, 1 oder 2. Besonders bevorzugt ist t 0 oder 1.
• Bevorzugte Werte für X¹ sind u.a. Wasserstoff, Methoxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkoxy, Carboxy, C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl) oder (i) ein Rest, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt, von denen bis 4 ausgewählt sein können aus O, N oder S, wobei nicht mehr als einer davon O oder S sein kann, und, wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei der Ring durch C_1-6-Alkyl, C_4-10-Aryl, C_4-10-Aryl-C_1-6-alkyl, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, (ii) ein nichtaromatischer Ring aus 3 bis 8 Ringatomen, von denen bis zu 4 ausgewählt sein können aus O, N oder S, und wobei der Ring substituiert sein kann durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy, Oxo, Hydroxy oder Tautomeren davon, (iii) CONR⁴R⁵ oder (iv) NR⁶R⁷ ist, wobei R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie hier zuvor definiert sind.
• Bevorzugte Werte für 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringe sind u.a. Phenyl, Pyridyl oder N-Oxide davon, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridazolyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiodiazolyl oder Imidazolyl. Besonders bevorzugte Gruppen sind u.a. gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Imidazolyl, Pyridyl oder N-Oxide davon, Triazolyl und Oxazolyl.
• Bevorzugte 5- oder 6-gliedrige aromatische Ringe sind u.a. Phenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, Imidazo-1-yl, 1-Benzylimidazo-2-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, N-Oxidpyrid-4-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazo-3-yl, 1-Methyl-1,2,4-triazo-3-yl und 2-Methyloxazo-4-yl.
• Bevorzugte Werte für 8-, 9- oder 10-gliedrige gegebenenfalls substituierte aromatische Ringe sind u.a. Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-b]thiazol und Imidazo[1,2-a]pyridin. Die Imidazo[1,2-b]thiazol- und Imidazo[1,2-a]pyridingruppe sind die bevorzugten Gruppen.
• Vorzugsweise sind nichtaromatische Ringe gesättigt oder einfach ungesättigt.
• Bevorzugte Werte für 3- bis 8-gliedrige gegebenenfalls substituierte nichtaromatische Ringe sind u.a. Oxiran, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrothiadiazolyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyranyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Diazacyclohexyl und Diazacyclohexenyl. Besonders bevorzugte Gruppen sind u.a. gegebenenfalls substituiertes Oxiran, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrothiadiazolyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrofuryl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
• Bevorzugte 3- bis 8-gliedrige nichtaromatische Ringe sind u.a.:

  
• Vorzugsweise sind R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -C_1-6-Alkyl Ar¹ oder -C_1-6-Alkyl A¹, oder R⁴ und R⁵ sind verbunden, um einen nichtaromatischen Ring aus 5 oder 6 Atomen zu bilden, der eine Doppelbindung enthalten kann, und wobei 1 oder 2 der Ringatome ausgewählt sein können aus N, O oder S, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Oxo oder A¹.
• Besonders bevorzugt ist R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, und R⁵ ist Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, N-Oxidpyridyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylpiperidyl-C₀_₆-alkyl oder C_1-6-Alkylpyrrolidinyl, oder R⁴ und R⁵ sind verbunden, um einen gegebenenfalls substituierten Ring zu bilden, ausgewählt aus Piperazinyl, Morpholinyl oder

  
• Die optionalen Substituenten an solchen Ringen sind u.a. C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, Oxo, (CH₂)_0-3N(C_1-4-Alkyl)₂ oder Pyrrolidinyl, von denen Methyl und OCH₃ bevorzugt sind.
• Vorzugsweise ist R⁴ Wasserstoff oder Methyl, und R⁵ ist Wasserstoff, Methyl, N-Oxidpyrid-4-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-3-ylmethyl oder 1-Methylpiperidin-4-yl; oder R⁴ und R⁵ sind verbunden, um einen Ring zu bilden, ausgewählt aus 4-Methylpiperazin-1-yl, Morpholinyl, 4-Pyrrolidinylpiperazin-1-yl, Dimethylaminomethyl-2-morpholin-4-yl oder

  
• Bevorzugte Werte für X² sind u.a. Wasserstoff, Hydroxy oder NR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ wie hierin zuvor definiert sind, oder ein gegebenenfalls substituierter nichtaromatischer Ring, ausgewählt aus Morpholinyl oder Piperazinyl. Die optionalen Substituenten an solchen Ringen sind u.a. C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyl, Oxo, Hydroxy oder Tautomere davon, wobei Methyl, OCH₃ und Oxo bevorzugt sind.
• Alternativ bilden R⁶, R⁷ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder Isoindolinylring, wobei der Ring gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl oder S(O)₂C_1-4-Alkyl substituiert ist.
• Vorzugsweise sind R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -C_1-6-Alkyl Ar¹, -C_1-6-Alkyl A¹, -CO-Phenyl, -SO₂N(C_1-6-Alkyl)₂ oder -(CO)₂N(C_1-6-Alkyl)₂.
• Besonders bevorzugt ist R⁶ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, und R⁷ ist C_1-6-Alkyl, -CO-Phenyl, -SO₂N(C_1-6-Alkyl)₂, -(CO)₂N(C_1-6-Alkyl)₂ oder C_1-6-Alkyl, substituiert durch Phenyl, Pyridyl oder N-Oxide davon, oder durch einen gegebenenfalls substituierten Ring, ausgewählt aus Triazolyl, Tetrahydrothiophenyl oder Pyrrolidinyl. Die optionalen Substituenten an solchen Ringen sind u.a. 1 oder 2 C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Oxo oder Hydroxy, von denen Methyl, OCH₃ und Oxo bevorzugt sind.
• Vorzugsweise ist X² Wasserstoff, Hydroxyl, Morpholinyl oder NR⁶R⁷, wobei R⁶ Wasserstoff oder Methyl ist und R⁷ Methyl, Butyl, -CO-Phenyl, -SO₂N(CH₃)₂, -(CO)₂N(CH₃)₂ oder Methyl, substituiert durch einen Ring, ausgewählt aus Cyclopropyl, Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-4-yl, N-Oxidpyrid-4-yl, 5-Methyl-1,2,4-triazo-3-yl,

  
• Bestimmte besonders geeignete Verbindungen der Erfindung werden durch die Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt:

  

  wobei m + p 0, 1, 2, 3, 4 ist, vorzugsweise 1 oder 2 ist und besonders bevorzugt 2 ist,
  n 0, 1 oder 2 ist und vorzugsweise 1 ist,
  t 0, 1 oder 2 ist und vorzugsweise 1 ist,
  Q¹, Q² und Q³ wie in Bezug auf die Formel (I) definiert sind und
  X¹ und X² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-2-Alkoxymethyl, C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl),
  oder (i) einem Rest, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome enthält, wovon 0 bis 4 N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und, wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_4-10-Aryl, C_4-10-Aryl-C_1-6-alkyl, Fluor oder Chlor,
  oder (ii) einem nichtaromatischen Ring aus 3 bis 8, vorzugsweise 3, 5 oder 6, Ringatomen, der eine Doppelbindung enthalten kann und wobei bis zu 4 dieser Ringatome ein O-, S- oder N-Atom sein können und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Oxo, Hydroxy oder Tautomeren davon,
  oder (iii) CONR⁴R⁵,
  oder (iv) NR⁶R⁷, wobei R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie hier zuvor definiert sind.
• Bei einer Ausführungsform bedeutet X² Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-2-Alkoxymethyl, und X¹ bedeutet Wasserstoff, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-2-Alkoxymethyl, C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl) oder (i), (ii), (iii) oder (iv).
• Geeigneterweise ist X¹ eine Gruppe (i). Geeigneterweise ist X¹ eine Gruppe (ii). Geeigneterweise ist X1 eine Gruppe (iii). Geeigneterweise ist X¹ (iv).
• Bestimmte besonders geeignete Verbindungen der Erfindung werden durch die Formel (IIa) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt:

  

  wobei m + p 0, 1, 2, 3, 4 ist, vorzugsweise 1 oder 2 ist und besonders bevorzugt 2 ist,
  t 0, 1 oder 2 ist und vorzugsweise 1 ist,
  U Wasserstoff, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-2-Alkoxymethyl oder C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl) ist,
  Q¹, Q² und Q³ wie in Bezug auf Formel (I) definiert sind und
  X² Wasserstoff, Hydroxy, Morpholinyl oder NR⁶R⁷ ist, wobei R⁶ und R⁷ wie hier zuvor definiert sind.
• Bestimmte besonders geeignete Verbindungen der Erfindung werden durch die Formel (III) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon dargestellt:

  

  wobei m + p, n, X¹, Q¹, Q² und Q³ wie in Bezug auf die Formeln (I), (II) oder (IIa) definiert sind.
• Bei Verbindungen der Formel (III) sind Q¹, Q² und Q³ vorzugsweise jeweils Wasserstoff, ein bevorzugter Wert für m + p ist 1 oder 2, ein bevorzugter Wert für n ist 0 oder 1, und ein bevorzugter Wert für X¹ ist ein Rest, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt, wobei 0 bis 4 davon N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und wenn N vorliegt, das N-Oxid davon sein kann; wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch C_1-6-Alkyl, C_4-10-Aryl, C_4-10-Aryl-C_1-6-alkyl, Fluor oder Chlor. Geeigneterweise ist X¹ eine Phenylgruppe.
• Bei anderen geeigneten Verbindungen der Formeln (II), (IIa) und (III) sind Q¹, Q² und Q³ unabhängig Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxyl oder Trifluormethyl. Bei bestimmten geeigneten Verbindungen der Formeln (II), (IIa) und (III) sind Q¹ und Q² jeweils Wasserstoff, und Q³ ist Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
• Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
  6-Cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  3-{[[(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)acetyl](methyl)amino]methyl}-1-methylpiperidiniumtrifluoracetat,
  4-Benzyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  3-[(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)methyl]pyridiniumtrifluoracetat,
  1-[2-(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)ethyl]pyrrolidiniumtrifluoracetat,
  6-Cyclohexyl-4-methyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclopentyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  [2-Carboxy-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-3-yl]-N-[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)methyl]methanaminiumtrifluoracetat,
  3-[(Benzylamino)methyl]-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, Methyl-6-benzyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
  und pharmazeutische annehmbare Salze davon.
• Weitere spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isobutylamino)methyl]-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxamid,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-N-(ethylsulfonyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxamid,
  6-Cyclohexyl-5-(3-furyl)-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl} -4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-methyl-5-(1,3-oxazol-5-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  4-Cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  4-Cyclohexyl-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
• Zusätzliche spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
  6-Cyclohexyl-5-(4-fluorphenyl)-4-[2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-l-yl)ethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-5-(4-chlorphenyl)-4-[2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-{2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-{2-[methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-{methyl{(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(3-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pynol-2-carbonsäure,
  5-(3-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-[4-(Benzyloxy)phenyl]-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-5-(4-methylphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-5-(4-formylphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(4-formylphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(3-formylphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-5-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-4-[2-(dimethylanuno)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(3-furyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-5-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(3-methoxyphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  3-{[Benzyl(methyl)amino]methyl}-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylmethyl)-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)
  -4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)
  -4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-{[4-methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3-{[pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylmethyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isopropylamino)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isobutylamino)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  4-Cyclohexyl-6-(2-{methyl[(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure,
  und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
• Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegend, wie z.B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalzes oder eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen Base. Wenn die Verbindungen der Formel (I) auch eine basische Gruppe enthalten, kann die Verbindung zwitterionisch sein oder in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, vorliegen.
• Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze zur Verfügung, umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (IV) und (V):

  

  wobei A, B, Z, Ar, X¹, n und Y wie in Formel (I) definiert sind und L eine gute Abgangsgruppe ist, wie z.B. Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Toluolsulfonat, Triflat oder dergleichen.
• Die Verbindung der Formel (IV) kann durch die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII), gefolgt von Reduktion:

  

  wobei Q CH₂, NH, O oder S ist und m+p 1 oder 2 ist, hergestellt werden.
• Bei einer alternativen Synthese kann die Verbindung der Formel (IV) durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:

  

  wobei L wie oben definiert ist.
• Die Verbindung der Formel (VI), wobei A C_tH_2tX² ist und B S ist, kann durch die Cyclisierungsreaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (IX) mit (EtO)₃P hergestellt werden:

  
• Die Verbindung der Formel (IX) kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (X) durch Reaktion mit ArCHO gebildet werden:

  
• Bei einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (IV) aus der entsprechenden Verbindung der Formel (XI):

  

  wobei P eine Schutzgruppe ist, wie z.B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, eine Boc-Gruppe, und Hal vorzugsweise Brom oder Iod ist, durch Umsetzung mit ArB(OH)₂ oder ArSnBu₃ in einer übergangsmetallvermittelten Kupplungsreaktion oder durch Verwendung verwandter Syntheseverfahren hergestellt werden. Das Übergangsmetall ist vorzugsweise Palladium.
• Die Verbindung der Formel (XI) kann aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (XII) durch Umsetzung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Boc, gefolgt von der Umsetzung mit NBS oder NIH hergestellt werden:

  
• Die Verbindung der Formel (XII) kann durch die Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (VII), gefolgt von Reduktion, hergestellt werden:

  
• Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel (XIII), bei der B S ist und A C-C_tH_2tX² ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (XIV) mit Bu₄NF hergestellt werden:

  

  wobei P₁ eine Schutzgruppe ist, wie z.B., ohne jedoch beschränkt zu sein auf, Boc-, CH₃CO- oder CF₃CO-Gruppen.
• Die Verbindung der Formel (XIV) kann aus Verbindungen der Formeln (XV) und (XVI) unter Sonogashira-Kupplungsbedingungen hergestellt werden:

  

  wobei P₁ wie oben beschrieben ist.
• Bei einer alternativen Synthese kann die Verbindung der Formel (XVII) durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden:

  

  dem die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (VII), wie hier zuvor beschrieben, und anschließend die Hydrolyse des Carbonsäureesterderivats folgen kann.
• Bei einer alternativen Synthese kann die Verbindung der Formel (XIX) durch die folgende reduktive Aminierungsreaktion hergestellt werden:

  

  wobei Z, Ar, Y, R⁶ und R⁷ wie in Formel (I) definiert sind und X¹¹ eine geeignete Schutzgruppe ist, wie z.B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methoxymethyl.
• Die Verbindungen der Formel (XIX), bei denen R⁷ Wasserstoff ist, können durch Amidierung, Sulfonylierung oder verwandte Verfahren weiterbehandelt werden.
• Die Verbindung der Formel (XVIII) kann durch Schutz der entsprechenden Verbindung der Formel (IV), bei der A C-H ist und B S ist, mit geeigneten Schutzgruppen, wie z.B., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methoxymethyl, gefolgt von Metallierung und Formylierung, hergestellt werden.
• Bei allen hierin beschriebenen Reaktionen können sämtliche Reaktionsgruppen, die eine Maskierung während der Reaktion benötigen, auf herkömmliche Weise geschützt und später die Schutzgruppe entfernt werden. Zum Beispiel kann, wenn die erwünschte Verbindung der Formel (I) eine CO₂H-Gruppe enthält, die Verbindung der Formel (IV) eine CO₂CH₃-Gruppe enthalten, und die resultierende Verbindung der Formel (I) kann auf herkömmliche Weise hydrolysiert werden, zum Beispiel mit Natriumhydroxid in wässrigem Methanol oder BBr₃ in DCM, um die Verbindung zu ergeben, die das Carboxylat oder dessen Natriumsalz enthält.
• Die Verbindungen der Formeln (I)-(III) können zur Inhibierung von HCV-Polymerase verwendet und somit zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden, die zur Behandlung oder Prävention einer HCV-Infektion verwendet werden.
• Demgemäß stellt diese Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I), wie sie hier zuvor beschrieben wurde, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
• Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z.B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt.
• Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
• Bei der Behandlung einer Infektion durch Hepatitis C beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden. Am geeignetsten erfolgt die Verabreichung oral durch Verwendung einer Einheitsdosis, wie es zuvor angegeben wurde.
• In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Hepatitis-C-Virusinfektion zur Verfügung. Am geeignetsten liegt das Medikament in einer Einheitsdosisform vor, die zur oralen Verabreichung hergerichtet ist, wie es zuvor angegeben wurde.
• Geeignete Literaturstellen für Synthesen sind u.a.: Srinivasan et al., Synthesis, 1973, 313; Freter, J. Org. Chem., 1975, 40, 2525; Olesen et al., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1641; und Wensbo et al., Tetrahedron Lett., 1993, 26, 2823; und Carpenter et al., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1777.
• Die folgenden Beispiele sind für diese Erfindung veranschaulichend.
• Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Inhibitorwirkung gegen die HCV-RNA-abhängige RNA-Polymerase (NS5B) in einem Enzyminhibierungstest (Beispiel i)) und einem zellbasierenden subgenomischen Replikationstest (beschrieben in Beispiel ii)) getestet. Die Verbindungen besitzen im Allgemeinen IC50-Werte von weniger als 5 μM in dem Enzymtest und EC50-Wert von weniger als 50 μM in dem zellbasierenden Test.
• i) In-Vitro-HCV-NS5B-Enzyminhibierungstest
• Die WO 96/37619 beschreibt die Erzeugung von rekombinantem HCV RdRp aus Insektenzellen, die mit das Enzym kodierendem rekombinantem Bakulovirus infiziert sind. Es wurde gezeigt, dass das gereinigte Enzym eine In-vitro-RNA-Polymerase-Wirkung besitzt, wenn RNA als Matrize verwendet wird. Die Druckschrift beschreibt einen Polymerisationstest, bei dem Poly(A) und Oligo(U) als Primer oder eine heteropolymere Matrize verwendet werden. Der Einbau von tritiiertem UTP oder NTPs wird durch Messung der säureunlöslichen Radioaktivität quantifiziert. Die vorliegenden Erfinder haben diesen Test verwendet, um die verschiedenen oben beschriebenen Verbindungen als Inhibitoren von HCV RdRp zu screenen.
• Der Einbau von radioaktivem UMP wurde wie folgt gemessen. Die Standardreaktion (50 μl) wurde in einem Puffer, der 20 mM Tris/HCl pH 7,5, 5 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 0,03% N-Octylglucosid, 1 μCi [³H]-UTP (40 Ci/mmol, NEN), 10 μM UTP und 10 μg/ml Poly(A) oder 5 μM NTPs und 5 μg/ml heteropolymere Matrize enthält, durchgeführt. Oligo(U)₁₂ (1 μg/ml, Genset) wurde als Primer bei dem Test, bei dem mit Poly(A)-Matrize gearbeitet wurde, zugegeben. Die NS5B-Enzym-Endkonzentration betrug 5 nM. Die Reihenfolge der Zusammenstellung war: 1) Verbindung, 2) Enzym, 3) Matrize/Primer, 4) NTP. Nach 1-ständiger Inkubation bei 22°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 50 μl 20%igem TCA gestoppt und Proben auf DE81-Filter aufgetragen. Die Filter wurden gründlich mit 5%igem TCA, das 1M Na₂HPO₄/NaH₂PO₄, pH 7,0, enthielt, gewaschen, mit Wasser und anschließend Ethanol gespült, luftgetrocknet und die an den Filter gebundene Radioaktivität im Szintillationszähler gemessen.
• Durch Durchführung dieser Reaktion in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen einer jeden der oben angegebenen Verbindungen war es möglich, IC₅₀-Werte durch Anwendung der Formel: % Restwirkung = 100/(1 + [I]/IC50)s,wobei [I] die Inhibitorkonzentration ist und "s" die Steigung der Inhibierungskurve ist, zu ermitteln.
• ii) Zellbasierender HCV-Replikationstest
• Zellklone, die stabil subgenomisches HCV-Replikon aufrechterhalten, wurden durch Transfektion von Huh-7-Zellen mit einem RNA-Replikon, identisch mit I₃₇₇neo/NS3-3'/wt, das von Lohmann et al. (1999) beschrieben wurde (EMBL-Genbank Nr. AJ242652), gefolgt von Selektion mit Neomycinsulfat (G418), erhalten. Die Virusreplikation wurde durch Messen der Expression des NS3-Proteins durch einen ELISA-Test, der direkt an Zellen durchgeführt wurde, welche in 96-Well-Mikrotiterplatten kultiviert wurden (Cell-ELISA), unter Verwendung des Anti-NS3-Monoklonal-Antikörpers 10E5/24 verfolgt (wie es von De Francesco, Raffaele; Migliaccio, Giovanni; Paonessa, Giacomo. Hepatitis C virus replicons and replicon enhanced cells. PCT Int. Appl. WO 0259321 A2 20020801 , beschrieben ist). Die Zellen wurden in 96-Well-Platten mit einer Dichte von 10⁴ Zellen pro Vertiefung in einem Endvolumen von 0,1 ml DMEM/10% FCS geimpft. Zwei Stunden nach dem Ausplattieren wurden 50 μl DMEM/10% FCS, das eine 3x Konzentration an Inhibitor enthielt, zugegeben, die Zellen wurden 96 Stunden inkubiert und anschließend mit eiskaltem Isopropanol für 10' fixiert. Jeder Zustand wurde doppelt getestet, und die mittleren Extinktionswerte wurden für die Berechnungen verwendet. Die Zellen wurden zwei Mal mit PBS gewaschen, mit 5% fettfreier Trockenmilch in PBS + 0,1% Triton X100 + 0,02% SDS (PBSTS) blockiert und anschließend über Nacht bei 4°C mit dem in Milch/PBSTS verdünnten 10E5/24 mab inkubiert. Nach dem 5-maligen Waschen mit PBSTS wurden die Zellen 3 Stunden bei Raumtemperatur mit Fc-spezifischem Anti-Maus-IgG, konjugiert mit Alkaliphosphatase (Sigma), verdünnt in Milch/PBSTS, inkubiert. Nach dem erneuten Waschen wie oben wurde die Reaktion mit p-Nitrophenylphosphat-Dinatrium-Substrat (Sigma) entwickelt und die Extinktion bei 405/620 nm in Intervallen gemessen. Für die Berechnungen verwendeten wir Datensätze, bei denen die ohne Inhibitoren inkubierten Proben Extinktionswerte zwischen 1 und 1,5 besaßen. Die Inhibitorkonzentration, welche die Expression von NS3 um 50% verringerte (IC₅₀), wurde durch Anwenden der Daten auf die Hill-Gleichung berechnet. Bruchteil der Inhibierung = 1 – (Ai – b)/(A0 – b) = [I]n/([I]n + IC50),wobei:

AI

= Extinktionswert von HBI10-Zellen, die mit der angegebenen Inhibitorkonzentration angereichert worden waren.

A₀

= Extinktionswert für ohne Inhibitor inkubierte HBI10-Zellen.

b

= Extinktionswert für Huh-7-Zellen, die mit der gleichen Dichte in den gleichen Mikrotiterplatten ausplattiert und ohne Inhibitor inkubiert wurden.

n

= Hill-Koeffizient.

• iii) Allgemeine Verfahren
• Alle Lösungsmittel wurden im Handel bezogen (Fluka, puriss.) und ohne weitere Reinigung verwendet. Mit Ausnahme der routinemäßigen Schutzgruppenentfernungs- und Kupplungsschritte wurden die Reaktionen unter einer Stickstoffatmosphäre in ausgeheizten (bei 110°C) Glasapparaturen durchgeführt. Organische Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und an Rotationsverdampfern (nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels) unter vermindertem Druck eingeengt. Die Flashchromatographie wurde auf Kieselgel gemäß einem veröffentlichten Verfahren (W. C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) oder an kommerziellen Flashchromatographiesystemen (Biotage Corporation und Jones Flashmaster) unter Verwendung vorgepackter Säulen durchgeführt.
• Die Reagenzien wurden üblicherweise direkt im Handel bezogen (und im erhaltenen Zustand verwendet), es wurde jedoch auch eine begrenzte Anzahl von Verbindungen aus konzerneigenen Sammlungen verwendet. In letzterem Falle sind die Reagenzien leicht durch routinemäßige Syntheseschritte, die entweder in der wissenschaftlichen Literatur genannt oder den Fachleuten bekannt sind, erhältlich.
• ¹H-NMR-Spektren wurden an Spektrometern der Bruker-AM-Reihe aufgenommen, welche bei (angegebenen) Frequenzen zwischen 300 und 600 MHz betrieben wurden. Die chemischen Verschiebungen (δ) für Signale, die nicht austauschbaren Protonen (und austauschbaren Protonen, wo sichtbar) entsprechen, werden in Teile pro Millionen (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan, aufgezeichnet und werden durch Verwendung des Restlösungsmittelpeaks als Bezugspunkt gemessen. Die Signale werden in folgender Reihenfolge angegeben: Multiplizität (s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett, br., breit; und Kombinationen davon); Kupplungskonstante(n) in Hertz; Anzahl der Protonen. Massenspektral(MS)-Daten wurden an einem Perkin Elmer API 100 aufgenommen, welches im negativen (ES^–) oder positiven (ES⁺) Ionisationsmodus betrieben wird, und die Ergebnisse sind als das Verhältnis von Masse zur Ladung (m/z) lediglich für das Mutterion angegeben. Die HPLC-Trennungen im präparativen Maßstab wurden an einem Waters-Delta-Prep-4000-Trennmodul, welches mit einem Waters-486-Extinktionsdetektor ausgestattet war, oder an einem Thermoquest P4000, das mit einem UV1000-Extinktionsdetekt ausgestattet war, durchgeführt. In allen Fällen wurden die Verbindungen mit linearen Gradienten von Wasser und Acetonitril, die beide 0,1% TFA enthielten, unter Verwendung von Fließgeschwindigkeiten zwischen 15 und 25 ml/Minute eluiert.
• Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen, Schemata und Tabellen verwendet: DMF: Dimethylformamid; DCM: Dichlormethan; DMSO: Dimethylsulfoxid; TFA: Trifluoressigsäure; THF: Tetrahydrofuran; MeOH: Methanol; EtOH: Ethanol; AcOEt: Ethylacetat; MeCN: Acetonitril; Et₂O: Diethylether; DME: 1,2-Dimethoxyethan; DCE: 1,2-Dichlorethan; HCl: Chlorwasserstoff; NaOH: Natriumhydroxid; NaHCO₃: Natriumhydrogencarbonat; Na₂CO₃: Natriumcarbonat; K₂CO₃: Kaliumcarbonat; Na₂S₂O₃: Natriumthiosulfat; min: Minuten; h = Stunde(n); Äquiv.: Äquivalent(e); Gew.: Gewicht; RT: Raumtemperatur; DC: Dünnschichtchromatographie; RP-HPLC: Umkehrphasen-Hochdruckflüssigchromatographie; DIEA: Diisopropylethylamin; Et₃N: Triethylamin; DMAP: Dimethylaminopyridin; TMEDA: N,N,N,N'-Tetramethylethylendiamin; DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat; TPAP: Tetrapropylammoniumperruthenat; BEMP: 2-tert.-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosphorin; NBS: N-Bromsuccinimid; POCl₃: Phosphoroxychlorid; TosMIC: (p-Tolylsulfonyl)methylisocyanid); BBr₃: Bortribromid; NaH: Natriumhydrid; Boc₂O: Di-tert.-butyldicarbonat; sek.-BuLi: sek.-Butyllithium; n-Bu₄NF: Tetra-n-butylammoniumfluorid; p-TsOH: p-Toluolsulfonsäure; MeI: Iodmethan; CDI: 1,1-Carbonyldiimidazol; LiCl: Lithiumchlorid; ZnCl₂: Zinkchlorid; CuI: Kupfer(I)iodid; P(t-Bu)₃: Tri-tert.-butylphosphin; Pd(PPh₃)₄: Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0); Pd(PhCN)₂Cl₂: Dichlorbis(benzonitril)palladium(II); PdCl₂(PPh₃)₂: Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II); PdCl₂(dppf)₂: Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II); Pd₂(dba)₃: Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0); NaBH₃CN: Natriumcyanoborhydrid.
• Beispiel 1: 6-Cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3.2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: Methyl-5-methyl-4-nitrothiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,5M) von 5-Methyl-4-nitrothiophen-2-carbonsäure in Methanol wurde mit Schwefelsäure (3,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in AcOEt gelöst und mit Wasser versetzt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde der Reihe nach mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (69%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 2,84 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 8,20 (s, 1H), MS (ES⁺) m/z 202 (M+H)⁺.
• Schritt 2: Methyl-4-nitro-5-[(E)-2-phenylethenyl]thiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,33M) von Methyl-5-methyl-4-nitrothiophen-2-carboxylat in MeOH wurde mit Benzaldehyd (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss erhitzt, und als daraus eine klare Lösung wurde, wurde eine katalytische Menge Pyrrolidin (0,01 Äquiv.) zugegeben. Nach 18 Stunden am Rückfluss wurde zusätzliches Pyrrolidin (0,01 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktion wurde 40 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen ergab das Abdampfen des Lösungsmittels einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (67%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 3,94 (s, 3H), 7,32 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,59 (d, J = 7,13 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 290 (M+H)⁺.
• Schritt 3: Methyl-5-phenyl-4H-thieno[3.2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (1M) von Methyl-4-nitro-5-[(E)-2-phenylethenyl]thiophen-2-carboxylat in Triethylphosphit wurde 28 Stunden zum Rückfluss erhitzt. nach dem Abkühlen wurde ein Teil des Lösungsmittels unter Hochvakuum (2 mbar, Wasserbad, 60°C) abgedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:4 Aceton/Toluol) gereinigt, um die Titelverbindung (32%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 3,86 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 12,08 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 258 (M+H)⁺.
• Schritt 4: Methyl-6-cyclohex-1-en-1-yl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Methyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in Essigsäure wurde mit Essigsäureanhydrid (10 Äquiv.), Cyclohexanon (10 Äquiv.) und 85%iger Phosphorsäure (2,3 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 80°C erwärmt, dann in eiskaltes Ammoniumhydroxid gegossen. Das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:4 AcOEt/Petrolether) gereinigt, um die Titelverbindung (69%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃), 300 K) δ 1,67 (m, 4H), 2,18 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,25 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 338 (M+H)⁺.
• Schritt 5: Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-6-cyclohex-1-en-1-yl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in TFA bei 0°C wurde mit Triethylsilan (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung (95%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,34 (m, 3H), 1,85 (m, 7H), 2,84 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,68 (s, 1H), 8,18 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 340 (M+H)⁺.
• Schritt 6: 6-Cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,07M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in THF/MeOH (1:1) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 15 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt, dann eingeengt und mit wässriger HCl (6N) auf pH 1 angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (93%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,4 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 7H), 2,4-2,8 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 12,80 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 326 (M+H)⁺.
• Beispiel 2: 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: Methyl-4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,5M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF wurde mit NaH (2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann wurde tert.-Butylbromacetat (3 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 25 Minuten auf 50°C erwärmt, dann mit AcOEt verdünnt und mit Ammoniumchlorid (gesättigte Lösung) versetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:8 AcOEt/Petrolether) gereinigt, um die Titelverbindung (95%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,1-1,2 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,46 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 454 (M+H)⁺.
• Schritt 2: [6-Cyclohexyl-2-(methoxycarbonyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DCM/TFA (1:1) wurde 4 Stunden bei RT gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (100%) als einen Feststoff.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300K) δ 1,1-1,2 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 7H), 2,39 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,28 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,90 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 398 (M+H)⁺.
• Schritt 3: 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,08M) von 6-Cyclohexyl-2-(methoxycarbonyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure in DMF wurde mit DIEA (3 Äquiv.), Dimethylamin (1,1 Äquiv.) und HATU (1,1 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei RT gerührt, dann mit AcOEt verdünnt und der Reihe nach mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in DCM gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,08M) wurde mit BBr₃ (1M Lösung in DCM, 3 Äquiv.) behandelt und die Mischung 18 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit wässrigem HCl (1N) gequencht, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 18 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 80% A isokratisch für 2 Minuten, linear bis 70% A in 2 Minuten, linear bis 60% A in 2 Minuten, linear bis 50% A in 2 Minuten, isokratisch für 6 Minuten, linear bis 45% A in 2 Minuten, isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 35% A in 1 Minute) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (51 %) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 7H), 2,47 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,78 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 411 (M+H)⁺.
• Beispiel 3: 6-Cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Durch Nacharbeiten des oben für 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure (Schritt 3) beschriebenen Verfahrens, ergab die Behandlung einer Lösung (0,08M) von [6-Cyclohexyl-2-(methoxycarbonyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure in DMF mit Morpholin (1,1 Äquiv.), DIEA (3 Äquiv.) und HATU (1,1 Äquiv.), gefolgt von der Behandlung einer Lösung (0,1M) des resultierenden Rückstands in DCM mit BBr₃ (1M Lösung in DCM, 3 Äquiv.), einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 17 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 60% A isokratisch für 4 Minuten, linear bis 50% A in 2 Minuten, linear bis 40% in 2 Minuten, dann isokratisch für 2 Minuten, linear bis 35% A in 2 Minuten, isokratisch für 1 Minute, dann linear bis 30% A, isokratisch für 1 Minute, dann linear bis 0% A in 3 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (43%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,7 (m, 7H), 2,45 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 8H), 4,85 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 12,7 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 453 (M+H)⁺.
• Beispiel 4: 3-{[[(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)acetyl](methyl)amino]methyl}-1-methylpiperidiniumtrifluoracetat
• Durch Nacharbeiten des oben für 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure (Schritt 8) beschriebenen Verfahrens, ergab die Behandlung einer Lösung (0,1M) von [6-Cyclohexyl-2-(methoxycarbonyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure in DMF mit 1-N-Methyl-1-(1-methylpiperidin-3-yl)methanamin (1,1 Äquiv.), DIEA (3 Äquiv.) und HATU (1,1 Äquiv.), gefolgt von der Behandlung einer Lösung (0,1M) des resultierenden Rückstands in DCM mit BBr₃ (1M Lösung in DCM, 3 Äquiv.), einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 95% A isokratisch für 2 Minuten, linear bis 93% A in 1 Minuten, linear bis 90% in 2 Minuten, linear bis 85% A in 2 Minuten, linear bis 75% A in 3 Minuten, linear bis 50% A in 2 Minuten, linear bis 30% A in 2 Minuten, linear bis 0% A in 2 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (57%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (600 MHz, Pyridin-d₅, 300 K) 2 Rotamere 4,6:1*, δ 0,8-0,9*, 0,9-1,0 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 3H), 1,4-1,42*, 1,45-1,5 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,6-1,7 (m, 3H), 1,8-1,95 (m, 5H), 2,0-2,1*, 2,15-2,22*, 2,25-2,3*, 2,35-2,5 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,89*, 2,95-3,05 (m, 1H), 3,15-3,25*, 3,25-2,30 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,6-3,65 (m, 1H), 5,02 (dd, J₁ = 65,6 Hz, J₂ = 17,2 Hz, 2H), 5,03-5,04*, 7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,27*, 8,34 (s, 1H); ¹³C-NMR (600 MHz, Pyridin-d₅, 300 K) 2 Rotamere δ 23,10, 26,25, 26,79, 33,43, 33,68*, 33,76, 34,21, 36,05, 44,01, 47,75, 48,01*, 50,56, 51,62*, 54,44, 55,31*, 57,73, 117,50, 117,67*, 121,21, 127,01, 128,85, 129,10, 131,02, 131,16*, 132,36, 132,81, 138,81, 140,66, 166,17, 167,67*, 168,39; MS (ES⁺) m/z 510 (M+H)⁺.
• Beispiel 5: 4-Benzyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,15M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF bei 0°C wurde mit NaH (3,5 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann wurde sie mit Benzylbromid (2,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei RT gerührt, dann wurde sie mit Et₂O und Wasser verdünnt, dann wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:10 MeOH/DCM) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (22%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,49 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H); MS (ES⁺) m/z 416 (M+H)⁺.
• Beispiel 6: 3-[(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)methyl]pyridiniumtrifluoracetat
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF bei 0°C wurde mit NaH (8 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann wurde sie mit 3-(Chlormethyl)pyridin-Hydrochlorid (4 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C erwärmt und 18 Stunden bei RT gelassen, dann wurde sie mit Ammoniumchlorid (gesättigte Lösung) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,06M) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 17 Äquiv.) behandelt, dann wurde die Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 1 Minute, linear bis 0% A in 3 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (38%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,71 Hz, 1H); MS (ES⁺) m/z 418 (M+H)⁺.
• Beispiel 7: 1-[2-(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)ethyl]pyrrolidiniumtrifluoracetat
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF bei 0°C wurde mit NaH (1,5 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann wurde sie mit 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin (3 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden auf 80°C erwärmt, dann wurde sie mit Ammoniumchlorid (gesättigte Lösung) gequencht, mit wässrigem NaOH (1N) basisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (5:95 MeOH/DCM) gereinigt wurde, um Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben, der in MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,06M) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 16 Äquiv.) behandelt, dann wurde die Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 10 × 100 mm; Fluss: 5 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 60% A isokratisch für 2 Minuten, linear bis 60% A in 3 Minuten, linear bis 50% in 2 Minuten, dann linear bis 40% A in 3 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (62%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (in, 3H), 1,5-1,8 (m, 9H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,4 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 4H), 4,2 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 9,6 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 423 (M+H)⁺.
• Beispiel 8: 6-Cyclohexyl-4-methyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in THF bei 0°C wurde mit NaH (4 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann wurde sie mit Dimethylsulfat (3 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann wurde sie mit Wasser gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gewaschen, dann getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der in MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,13M) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 8 Äquiv.) behandelt, dann wurde die Mischung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 18 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 95% A linear bis 90% A in 2 Minuten, linear bis 60% A in 2 Minuten, linear bis 40% in 2 Minuten, linear bis 30% A in 2 Minuten, linear bis 0% A in 2 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (42%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,88 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 340 (M+H)⁺.
• Beispiel 9: 6-Cyclopentyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: Methyl-6-cyclopentyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Durch Nacharbeiten des oben für Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 1, Schritt 4 & 5) beschriebenen Verfahrens ergab die Behandlung einer Lösung (0,1M) von Methyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat mit Essigsäureanhydrid (10 Äquiv.), Cyclopentanon (10 Äquiv.) und 85%iger Phosphorsäure (8 Äquiv.) und anschließend die Behandlung einer Lösung (0,1M) des resultierenden Rückstandes in TFA mit Triethylsilan (1,5 Äquiv.) einen Rohstoff, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:4 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (23%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,6-2,0 (m, 8H), 3,2-3,3 (m, 111), 3,90 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 8,21 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 326 (M+H)⁺.
• Schritt 2: 6-Cyclopentyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,015M) von Methyl-6-cyclopentyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in THF/MeOH (1:1) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 20 Äquiv.) behandelt, dann wurde die Mischung 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingeengt, dann der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit wässrigem HCl (1N) auf pH 2-3 angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 10% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (73%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,6-1,7 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,9-2,0 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 12,62 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 312 (M+H)⁺.
• Beispiel 10: [2-Carboxy-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-3-yl]-N-[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)methyl]methanaminiumtrifluoracetat
• Schritt 1: Methyl-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,25M) von Methyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF bei 0°C wurde mit NaH (1,5 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 60 Minuten bei 0°C gerührt, dann wurde sie mit Chlormethylmethylether (5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann wurde sie mit Eis/Wasser gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:12 Aceton/Toluol) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (92%) als ein Öl zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (s, 7H), 2,5-2,6 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,4-7,5 (m, 5H), 7,80 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 384 (M+H)⁺.
• Schritt 2: 6-Cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-6-Cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in THF/MeOH (1:1) wurde mit wässriger NaOH (1N Lösung, 5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 21 Stunden bei RT gerührt, dann eingeengt und mit wässriger HCl (1N) auf pH 4-5 angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der mit MeCN/Et₂O (20:1) verrieben und abfiltriert wurde, um die Titelverbindung (93%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 12,80 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 370 (M+H)⁺.
• Schritt 3: 6-Cyclohexyl-3-formyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,2M) von 6-Cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in THF wurde tropfenweise zu einer Lösung (0,6M) von sek.-BuLi (3 Äquiv.) und TMEDA (3 Äquiv.) in THF bei –78°C gegeben. Nach 5 Minuten bei –78°C wurde die resultierende Lösung mit DMF (10 Äquiv.) behandelt, dann ließ man sie auf –10°C erwärmen. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht und in wässrigen HCl (0,1N) gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (85%) als einen Feststoff zu ergeben, der als solcher verwendet wurde.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H), 10,73 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 398 (M+H)⁺.
• Schritt 4: [2-Carboxy-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrol-3-yl]-N-[(1,1-dioxidotetrahvdro-3-thienyl)methyl]methanaminiumtrifluoracetat
• Eine Lösung (0,03 M) von 6-Cyclohexyl-3-formyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan bei RT wurde mit [(1,1-Dioxidotetrahydro-3-thienyl)methyl]amin (1,2 Äquiv.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gequencht, mit Phosphatpuffer (pH 5,5) verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 10% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (32%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300K) δ 1,18-1,26 (m, 3H), 1,55-1,76 (m, 7H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,81-2,87 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 3,24-3,41 (m, 4H), 4,61 (br. q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,38-7,62 (m, 5H), 8,86 (br. s, 1H), 13,5 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 531 (M+H)⁺.
• Beispiel 11: 3-[(Benzylamino)methyl]-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Durch Nacharbeiten des oben für [2-Carboxy-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-3-yl]-N-[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)methyl]methanaminiumtrifluoracetat (Schritt 4) beschriebenen Verfahrens ergab die Behandlung einer Lösung (0,02M) von 6-Cyclohexyl-3-formyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan mit Benzylamin (1,2 Äquiv.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äquiv.) einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 nun, Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 10% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (39%) als ihr TFA-Salz zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,3 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 7H), 2,38-2,46 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 4,30 (br. s, 2H), 4,50 (br. s, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,35-7,58 (m, 10H), 10,2 (br. s, 1H), 13,6 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 589 (M+H)⁺.
• Beispiel 12: 6-Cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Durch Nacharbeiten des oben für [2-Carboxy-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-3-yl]-N-[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)methyl]methanaminiumtrifluoracetat (Schritt 4) beschriebenen Verfahrens ergab die Behandlung einer Lösung (0,03M) von 6-Cyclohexyl-3-formyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in 1,2-Dichlorethan mit Dimethylamin (2M Lösung in THF, 1,2 Äquiv.) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1,5 Äquiv.) einen Rückstand, der in THF gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde mit wässrigem HCl (1N, 8 Äquiv.) behandelt und die Mischung 26 Stunden auf 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 10% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (29%) als ihr TFA-Salz zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,4 (m, 3H), 1,6-1,9 (in, 7H), 2,8 (br. s, 7H), 4,64 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 5H), 10,1 (br. s, 1H), 11,70 (s, 1H), 13,4 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 383 (M+H)⁺.
• Beispiel 13: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isobutylamino)methyl]-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: Methyl-5-[(E)-2-(4-chlorphenyl)vinyl]-4-nitrothiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (1,74M) von Methyl-5-methyl-4-nitrothiophen-2-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 1, Schritt 1, beschrieben) in MeOH wurde mit 4-Chlorbenzaldehyd (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss erhitzt, und als sie eine klare Lösung wurde, wurde eine katalytische Menge Pyrrolidin (0,10 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen ergab das Abdampfen des Lösungsmittels einen Rückstand, der mit Petrolether/Et₂O verrieben und abfiltriert wurde, um die Titelverbindung (67%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆, 300 K) δ 3,94 (s, 3H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 2H).
• Schritt 2: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (1M) von Methyl-5-[(E)-2-(4-chlorphenyl)vinyl]-4-nitrothiophen-2-carboxylat in Triethylphosphit wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein Teil des Lösungsmittels unter Hochvakuum (2 mbar, Wasserbad, 60°C) abgedampft, dann wurde der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:20 Aceton/Toluol) gereinigt. Die Fraktionen, welche die Titelverbindung zusammen mit einigen phosphorhaltigen Verunreinigungen enthielten, wurden eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der mit AcOEt/Petrolether (1:9) verrieben und abfiltriert wurde, um die Titelverbindung (16%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 3,88 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,51 (br. s, 1H).
• Schritt 3: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohex-1-en-1-yl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in Essigsäure wurde mit Essigsäureanhydrid (2,5 Äquiv.), Cyclohexanon (10 Äquiv.) und 85%iger Phosphorsäure (2,1 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 3,5 Tage auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde sie in eiskaltes Ammoniumhydroxid gegossen. Das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 bis 1:4 AcOEt/Petrolether) gereinigt, um die Titelverbindung (91%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,66 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 5,91 (br. s, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,17 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 372, 374 (M+H)⁺.
• Schritt 4: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,11M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohex-1-en-1-yl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in TFA bei 0°C wurde mit Triethylsilan (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft, um die Titelverbindung (99%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,32 (m, 3H), 1,85 (m, 7H), 2,76 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,09 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 374, 376 (M+H)⁺.
• Schritt 5: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,20M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF wurde bei 0°C mit NaH (1,5 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension bei RT 45 Minuten gerührt, dann wieder auf 0°C abgekühlt und mit Chlormethylmethylether (5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei RT gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 Aceton/Toluol) gereinigt wurde, um Methyl-5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat (100%) zu ergeben. Diese Verbindung wurde in THF/MeOH (2:3) gelöst und die resultierende Lösung (0,08M) bei RT mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf 85°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit wässrigem HCl(1N) auf pH 1 angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (96%) als einen Feststoff.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300K) δ 1,17-1,21 (m, 3H), 1,60-1,74 (m, 7H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 12,80 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 404, 406 (M+H)⁺.
• Schritt 6: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-formyl-4-(methoxymethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,27M) von 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von n-BuLi (3 Äquiv.) und TMEDA (3 Äquiv.) in THF (50 ml) bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei –78°C gerührt, dann wurde die resultierende Lösung mit DMF (10 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann mit wässrigem NH₄Cl (gesättigte Lösung) gequencht, rasch mit AcOEt verdünnt und in wässrige HCl(1N) gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde azeotrop durch gemeinsames Eindampfen mit Toluol getrocknet, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das in DMF gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,22M) wurde mit K₂CO₃ (1,5 Äquiv.) und MeI (5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit AcOEt verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 AcOEt/Petrolether und AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (72%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, Aceton-d₆, 300 K) δ 1,26-1,32 (m, 3H), 1,67-1,80 (m, 7H), 2,55 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,76 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 468, 470 (M+H)⁺.
• Schritt 7: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-formyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,11M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-formyl-4-(methoxymethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in Dioxan/wässrigem HCl (6N) (1:1) wurde unter Mikrowellenbestrahlung 10 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit AcOEt wurde die resultierende Lösung mit festem NaHCO₃ basisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Et₂O/Petrolether (1:9) verrieben, um die Titelverbindung (70%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,26-1,32 (m, 3H), 1,60-1,80 (m, 7H), 2,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,52-7,55 (m, 4H), 10,62 (s, 1H), 11,84 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 402, 404 (M+H)⁺.
• Schritt 8: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,15M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-formyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat, Ethylenglycol (10 Äquiv.) und einer katalytischen Menge p-TsOH in Toluol wurde 3 Stunden refluxiert (Dean-Stark). Nach dem Abkühlen auf RT wurde festes NaHCO₃ zugegeben und die Mischung mit AcOEt und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:3 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (89%) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,26-1,32 (m, 3H), 1,65-1,80 (m, 7H), 2,72 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,17 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,49 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 446, 448 (M+H)⁺.
• Schritt 9: [5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-formyl-2-(methoxycarbonyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure
• Eine Lösung (0,23M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF bei 0°C wurde mit NaH (2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann mit tert.-Butylbromacetat (4 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden auf 50°C erwärmt, dann wurde sie durch Zugabe von wässrigem NH₄Cl (gesättigte Lösung) gequencht und mit Et₂O verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Et₂O extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:19 bis 1:1 AcOEt/Petrolether) gereinigt, um Methyl-4-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dioxolan-2-yl)4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat zu ergeben. Diese Verbindung wurde in DCM gelöst und die resultierende Lösung (0,1M) mit TFA(16 Äquiv.) behandelt. Die Reaktion wurde 3 Stunden bei RT gerührt, dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:99 bis 1:19 MeOH/DCM) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (55%).
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,20-1,25 (m, 3H), 1,63-1,75 (m, 7H), 2,35 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,90 (br. s, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,68 (s, 1H).
• Schritt 10: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyi-3-formyl-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,13M) von [5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyi-3-formyl-2-(methoxycarbonyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure in DMF wurde mit DIEA (3 Äquiv.), HATU (1,5 Äquiv.) und einer Lösung (0,5M) von 1-Isopropyl-N-methylpyrrolidin-3-amin (1,5 Äquiv.) in DMF behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Eindampfen unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:49 Et₃N/AcOEt) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (62%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) 3 Rotamere 2:1,5*:1**, δ 1,00 (br. s, 6H), 1,17-1,23 (m, 3H), 1,50-1,74 (m, 8H), 2,00 (m, 1H), 2,10-2,50 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 2,73-2,86 (m, 1H), 2,73**, 2,79*, 2,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,85**, 4,95, 5,10* (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,57-7,59 (m, 2H), 10,53 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 584, 586 (M+H)⁺.
• Schritt 11: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyi-3-[(isobutylamino)methyl]-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,08M von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyi-3-formyl-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in MeOH wurde mit Isobutylamin (6 Äquiv.) behandelt und 15 Minuten bei RT gerührt. Nach der Zugabe von ZnCl₂ (1,2 Äquiv.) und NaBH₃CN (2,5 Äquiv.) wurde der pH-Wert mit methanolischem HCl (1,25M Lösung) auf 5 eingestellt, dann die Reaktionsmischung 2,5 Tage bei RT gerührt. Nach dem Quenchen mit wässrigem HCl (6N) wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) behandelt und die Mischung mit DCM extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das in MeOH/THF (2:1) gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,05M) wurde mit wässrigem KOH (1N Lösung, 3 Äquiv.) behandelt und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 160 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,1% TFA; B: MeCN + 0,1% TFA; 90% A isokratisch für 1 Minute, linear bis 50% A in 4 Minuten, linear bis 40% A in 1 Minute, 40% A isokratisch für 1 Minute, linear bis 30% A in 1 Minute, 30% A isokratisch für 2 Minuten, linear bis 0% A in 5 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (31%) als ihr TFA-Salz zu ergeben.
  ¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 300 K) Mischung aus Rotameren, δ 0,96-0,99 (m, 6H), 1,13-1,16 (m, 9H), 1,54-1,74 (m, 8H), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,77*, 2,80 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,89-2,96 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,28-3,50 (m, 3H), 3,55-3,60, 3,60-3,67* (m, 1H), 4,37-4,46 (m, 2H), 4,83-4,98 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,51 (br. s, 2H), 9,80, 9,88*, 10,16** (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 627, 629 (M+H)⁺.
• Beispiel 14: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: Ethyl-4-nitrothiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung von Salpetersäure/Schwefelsäure (1:2,5) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung (2,7M) von Ethyl-2-thiophencarboxylat in Schwefelsäure bei –10°C zugegeben. Nach dem Rühren für eine weitere halbe Stunde wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (96%) als eine 1:1-Mischung aus 4-Nitro- und 5-Nitro-Regioisomeren zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,3-1,4 (m, 6H), 4,3-4,4 (m, 4H), 7,84 (d, J = 4,21 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,77 Hz, 1H); MS (ES⁺) m/z 202 (M+H)⁺.
• Schritt 2: Ethyl-4-(acetylamino)thiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,3M) der obigen Verbindung in einer Mischung aus Essigsäure/Essigsäureanhydrid (8:1) wurde mit granuliertem Eisen (3,5 Äquiv.) behandelt, dann wurde die Mischung 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde sie mit Eis gequencht, durch ein Celitekissen filtriert und mit AcOEt gewaschen. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (86%) als eine 1:1-Mischung aus 4-Acetylamino- und 5-Acetylamino-Regioisomeren, die als solche im nachfolgenden Schritt verwendet wurden.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,3-1,4 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,24-4,35 (m, 4H), 6,69 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,20 Hz, 1H9, 7,80 (s, 2H), 10,44 (br. s, 1H), 11,65 (br. s, IH); MS (ES⁺) m/z 214 (M+H)⁺.
• Schritt 3: Ethyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]thiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Ethyl-4-(acetylamino)thiophen-2-carboxylat in DCM wurde mit Boc₂O (1,2 Äquiv.), Et₃N (1,5 Äquiv.) und DMAP (0,1 Äquiv.) behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde zum Teil abgedampft, anschließend der Rückstand mit AcOEt verdünnt und der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, dann eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das in EtOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,2M) wurde mit wässrigem Hydrazin (1,5 Äquiv., 35%ige Lösung) behandelt, dann 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen ergab das Abdampfen des Lösungsmittels einen Rückstand, der in AcOEt gelöst und dann der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (ungesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, dann eingedampft, um die Titelverbindung (66%) als eine 1:1-Mischung aus 4-(tert.-Butoxycarbonyl)amino- und 5-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-Regioisomeren zu ergeben, die als solche im anschließenden Schritt verwendet wurde.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,28-1,35 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 4,24-4,34 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 2h), 7,70 (s, 1H), 9,82 (br. s, 1H), 11,01 (br. s, 1H), MS (ES⁺) m/z 272 (M+H)⁺.
• Schritt 4: Ethyl-5-brom-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]thiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Ethyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]thiophen-2-carboxylat in DCM wurde auf 0°C abgekühlt und mit NBS (1,1 Äquiv.) behandelt, dann 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit wässrigem Na₂S₂O₃ (gesättigte Lösung) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Na₂S₂O₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:12 AcOEt/Petrolether) gereinigt, um die Titelverbindung (48%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 4,32 (q, J = 7,07 Hz, 2H9, 7,81 (s, 1H), 9,13 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 350, 352 (M+H)⁺;
  zusammen mit 4-Brom-5-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]thiophen-2-carboxylat (47%). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,29 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 4,26 (q, J = 7,20 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 10,31 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 350, 352 (M+H)⁺.
• Schritt 5: Ethyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]thiophen-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,1M von Ethyl-5-brom-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]thiophen-2-carboxylat in THF wurde mit Trimethylsilylacetylen (1,3 Äquiv.), Et₃N (1,5 Äquiv.), CuI (0,04 Äquiv.) und PdCl₂(PPh₃)₂ (0,01 Äquiv.) behandelt. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde sie durch ein Celitekissen filtriert und mit AcOEt gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und anschließend eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel (1:19 AcOEt/Petrolether) gereinigt, um die Titelverbindung (70%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 0,28 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 4,33 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 9,29 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 368 (M+H)⁺.
• Schritt 6: Ethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,3M) von Ethyl-4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]thiophen-2-carboxylat in THF wurde mit n-Bu₄NF (2 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde in einer Mikrowellenapparatur 20 Minuten bei 120°C bestrahlt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:3 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (94%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,30 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 11,52 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 196 (M+H)⁺.
• Schritt 7: 6-Cyclohex-1-en-1-yl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,25M) von Ethyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in EtOH wurde mit Cyclohexanon (2 Äquiv.) und Natriumethoxid (2,05 Äquiv.) behandelt, dann 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde sie mit wässrigem HCl (6N) angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (98%) als ein Feststoff erhalten wurde.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,7-1,8 (m, 4H), 2,2-2,5 (m, 4H), 5,85 (br. s, 1H), 7,39 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 11,45 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 248 (M+H)⁺.
• Schritt 8: 6-Cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,1M) von 6-Cyclohex-1-en-1-yl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in MeOH/AcOEt (2:1) wurde mit 20% Pd(OH)₂/C (10 Gew.-%) behandelt. Die resultierende Suspension wurde 18 Stunden unter 45 psi Wasserstoff gerührt, dann mit Stickstoff gespült und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um die Titelverbindung (98%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-2,2 (m, 10H), 2,61 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 12,63 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 250 (M+H)⁺.
• Schritt 9: Methyl-4-(tert.-butoxycarbonyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von 6-Cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in DCM wurde mit Boc₂O (1,1 Äquiv.), Et₃N (1,1 Äquiv.) und DMAP (0,1 Äquiv.) behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit AcOEt verdünnt, dann der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, dann eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der in MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,2M) wurde auf 0°C abgekühlt, dann mit Trimethylsilyldiazomethan (5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei RT gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:5 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (63%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-2,2 (m, 10H), 1,62 (s, 9H), 2,61 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
• Schritt 10: Methyl-5-brom-4-(tert.-butoxycarbonyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-4-(tert.-butoxycarbonyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DCM wurde auf 0°C abgekühlt und mit NBS (1,1 Äquiv.) behandelt, darin ließ man sie auf RT erwärmen. Die Reaktion wurde mit wässrigem Na₂S₂O₃ (gesättigte Lösung) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Na₂S₂O₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (98%) als ein Feststoff erhalten wurde.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,8 (m, 10H), 1,66 (s, 9H), 2,74 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,87 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 443, 445 (M+H)⁺.
• Schritt 11: Methyl-4-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-5-brom-4-(tert.-butoxycarbonyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in EtOH/Toluol (1:1) wurde mit 4-Chlorphenylboronsäure (1,3 Äquiv.) und LiCl (2 Äquiv.) behandelt. Wässriges Na₂CO₃ (2N, 2,5 Äquiv.) wurde zugegeben und die Lösung entgast, dann mit Pd(PPh₃)₄ (0,1 Äquiv.) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden auf 80°C erwärmt, dann abgekühlt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit Wasser, wässrigem HCl(1N) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (69%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,3-1,8 (m, 10H), 1,32 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 475, 477 (M+H)⁺.
• Schritt 12: 5-(4-Chlorphenv1-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,5M) von Methyl-4-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DCM/TFA (1:1) wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der in MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1N) wurde mit wässrigem NaOH (1N Lösung, 12 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann eingeengt und mit wässriger HCl (1N) auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit MeCN verdünnt und durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 15 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 60% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 0% A in 10 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (53%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,25-1,36 (m, 4H), 1,62-1,79 (m, 6H), 2,78 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 5H), 11,60 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 360, 362 (M+H)⁺.
• Beispiel 15: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,5M) von Methyl-4-(tert.-butoxycarbonyl)-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DCM/TFA (1:1) wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der in DMF gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1N) wurde auf 0°C abgekühlt und mit NaH (2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei RT gerührt, dann mit 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (3 Äquiv.) behandelt und 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde sie mit AcOEt verdünnt, dann der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, dann eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben, der in DCM gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde tropfenweise mit BBr₃ (3 Äquiv.) behandelt, dann 1 Stunde bei RT gerührt. Nach der Behandlung mit einer zusätzlichen Menge BBr₃ (3 Äquiv.) wurde die Mischung 18 Stunden bei RT gerührt, dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 60% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 0% A in 8 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (49%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,4 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H), 2,4 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 445, 447 (M+H)⁺.
• Beispiel 16: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Schritt 1: Methyl-4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-6-cyclohexyl-5-(4-chlorphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 13, Schritt 4, beschrieben) in DMF wurde mit NaH (2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann mit tert.-Butylbromacetat (3 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 50°C erwärmt, dann abgekühlt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (93%) zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,15-1,30 (m, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,56-1,82 (m, 7H), 2,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 489, 491 (M+H)⁺.
• Schritt 2: [5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-2-(methoxycarbonyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure
• Eine Lösung (0,04M) von Methyl-4-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-6-cyclohexyl-5-(4-chlorphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DCM/TFA (1:1) wurde 3 Stunden bei RT gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (94%) als einen Feststoff.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,15-1,30 (m, 3H), 1,35-1,50 (m, 7H), 2,60 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,96 (s, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 432, 434 (M+H)⁺
• Schritt 3: Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,05 M) von [5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-2-(methoxycarbonyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl]essigsäure in DMF bei RT wurde mit Morpholin (2 Äquiv.), DIEA (1,5 Äquiv.) und HATU (2,5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 8 Stunden bei RT gerührt, dann mit DCM verdünnt und der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear bis 10% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (51%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 711), 2,43 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 501, 503 (M+H)⁺.
• Beispiel 17: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,1M) von Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat wurde mit BBr₃ (4 Äquiv.) behandelt und die Mischung bei RT gerührt. Nach 1 Stunde wurde eine zusätzliche Menge BBr₃ (2 Äquiv.) zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei RT gerührt, dann mit wässrigem HCl (1N) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 90% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear auf 10% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (47%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H), 2,44 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H), 4,88 (s, 2H), 7,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 487, 489 (M+H)⁺.
• Beispiel 18: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxamid
• Eine Lösung (0,02M) von 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in DCM bei RT wurde mit Methylamin (2N Lösung in THF, 1,5 Äquiv.), DIEA (3 Äquiv.) und HATU (2 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt, dann mit DCM verdünnt und der Reihe nach mit wässrigem HCl (0,1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 100 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 50% A isokratisch für 1 Minute, dann linear bis 20% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (74%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 7H), 2,44 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 8H), 4,79 (s, 2H), 7,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,26 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 500, 502 (M+H)⁺.
• Beispiel 19: 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-N-(ethylsulfonyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxamid
• Eine Lösung (0,015M) von 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in THF bei RT wurde mit CDI (1,1 Äquiv.) und DMAP (1,1 Äquiv.) behandelt. Nach 1-ständigem Rühren bei RT wurden Ethansulfonamid (2 Äquiv.) und DBU (2 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wurde mit wässrigem HCl (0,1N) gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 19 × 100 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 50% A isokratisch für 1 Minute, dann linear bis 20% A in 9 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (17%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,3 (m, 7H), 1,5-1,8 (m, 8H), 2,44 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 8H), 4,83 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 11,91 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 578, 580 (M+H)⁺.
• Beispiel 20: 6-Cyclohexyl-5-(3-furyl)-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: tert.-Butyl-5-brom-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von 6-Cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 14, Schritt 8, beschrieben) in THF wurde mit tert.-Butyl-N,N'-diisopropylimidocarbamat (2 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung durch ein Kieselgelkissen filtriert und mit AcOEt gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der in DCM gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,2M) wurde auf 0°C abgekühlt und mit NBS (1 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wurde sie mit wässrigem Na₂S₂O₃ (gesättigte Lösung) gequencht und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit wässrigem Na₂S₂O₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (37%) als einen Feststoff.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,45-1,80 (m, 4H), 1,73 (s, 9H), 1,85-2,05 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 12,29 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 385, 387 (M+H)⁺.
• Schritt 2: 6-Cyclohexyl-5-(3-furyl)-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,5M) von tert.-Butyl-5-brom-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF wurde mit NaH (2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann mit Methylbromacetat (3 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf 50°C erwärmt, dann, nach dem Abkühlen, wurde sie mit AcOEt verdünnt und mit wässrigem HCl (1M) versetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der in DME gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,2M) wurde mit 3-Furylboronsäure (1,5 Äquiv.) und wässrigem Na₂CO₃ (1M Lösung, 2 Äquiv.) behandelt, die Mischung wurde entgast und mit PdCl₂(dppf)₂ (0,05 Äquiv.) versetzt. Die Reaktion wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit wässrigem HCl (1N) behandelt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um tert.-Butyl-6-cyclohexyl-5-(3-furyl)-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat zu ergeben, welches in MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 6 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsnschung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion eingeengt und mit wässrigem HCl (6N) auf pH 1 angesäuert. Die saure Schicht wurde mit AcOEt extrahiert und die vereinte organische Phase mit HCl (1M) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der in DCM gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde mit DIEA (2,5 Äquiv.), 1-Isopropyl-N-methylpyrrolidin-3-amin (1,1 Äquiv.) und HATU (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht gerührt, dann wurde sie mit AcOEt verdünnt und der Reihe nach mit wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der mit methanolischem HCl (1,2M Lösung, 25 Äquiv.) behandelt wurde. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde 2 Stunden bei RT gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,1% TFA; B: MeCN + 0,1% TFA; linear von 95% A bis 5% A in 10 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (14%) als ihr TFA-Salz zu ergeben.
  ¹H-NMR (500 MHz, Pyridin-d₆, 300 K) Mischung aus Rotameren, δ 1,05-1,15 (m, 7H), 1,15-1,25 (m, 3H); 1,50-1,75 (m, 3H), 1,75-1,95, 2,00-2,15* (m, 5H), 2,80 (m, 4H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 5,09, 5,10-5,40* (s und m, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,79 (s, IH), 7,97 (s, 1H), 8,25 (s, IH); MS (ES⁺) m/z 500 (M+H)⁺.
• Beispiel 21: 6-Cyclohexyl-4-methyl-5-(1,3-oxazol-5-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,5M) von 6-Cyclohexyl-3H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure in DMF wurde mit K₂CO₃ (2 Äquiv.) und MeI (4 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei RT gerührt. Nach dem Verdünnen mit AcOEt wurde sie mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:4 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um Methyl-6-cyclohexyl-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat zu ergeben, das in DCE gelöst wurde. POCl₃ (1,4 Äquiv.) wurde in einen Kolben gegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C abgekühlt. DMF (1,2 Äquiv.) wurde zugegeben und das resultierende Öl 6 Stunden bei RT gerührt und anschließend erneut auf 0°C abgekühlt. Zu diesem kalten Öl wurde die zuvor hergestellte Lösung (0,02M) in DCE zugegeben. Nach 12-ständigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit wässrigem Na₂CO₃ (30%ige Lösung) behandelt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, das in trockenem MeOH gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde mit K₂CO₃ (1 Äquiv.) und TosMIC (1 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen unter Vakuum wurde das resultierende Rohprodukt in MeOH gelöst. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 4 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit wässrigem HCl(3M) auf pH 2 angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert, in der minimalen Menge DMSO gelöst und durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,1% TFA; B: MeCN + 0,1% TFA; linear von 95% A bis 5% A in 10 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (3%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,2-1,8 (m, 10H), 2,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,59 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 331 (M+H)⁺.
• Beispiel 22: Methyl-6-benzyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
• Schritt 1: Methyl-2-cyano-4-oxo-4-phenylbutanoat
• Eine Lösung (1M) von Phenacylbromid in THF wurde tropfenweise zu einer Lösung (5,5 M) von Methylcyanoacetat (1,1 Äquiv.) und DIEA (2,4 Äquiv.) in THF bei RT zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden bei RT gerührt, dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das mit kleinen Portionen wässrigem HCl (1N) behandelt wurde. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (97%) als ein Öl zu ergeben, das bei der Lagerung im Kühlschrank fest wurde.
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 3,58 (dd, J₁ = 18,1 Hz, J₂ = 5,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, J₁ = 18,1 Hz, J₂ = 6,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (m, 1h), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,13 Hz, 2H); MS (ES⁺) m/z 218 (M+H)⁺.
• Schritt 2: Methyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carboxylat
• Eine Lösung (0,05M) von Methyl-2-cyano-3-oxo-3-phenylpropanoat in Chloroform/Et₂O (1:1) bei RT wurde hergestellt. Anschließend wurde Chlorwasserstoffgas in die Lösung geleitet, bis die DC (1:4 AcOEt/Petrolether) die Abwesenheit von Ausgangsmaterial zeigte. Während der Gaseinleitung wurde die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlen unter 30°C gehalten. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:4 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (40%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 3,87 (s, 3H), 6,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,4 (m, 4H), 8,67 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 234, 236 (M+H)⁺.
• Schritt 3: Methyl-1-benzyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carboxylat
• Eine Lösung (7M) von Methyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carboxylat in DMF bei 0°C wurde mit NaH (1,2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann wurde sie mit Benzylbromid (1,2 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei RT gerührt, dann in Wasser gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:8 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (71%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 3,86 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,91 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 8H); MS (ES⁺) m/z 326, 328 (M+H)⁺.
• Schritt 4: (1-Benzyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)methanol
• Eine Lösung (0,24M) von Methyl-1-benzyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carboxylat in DCM bei –78°C wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid (1M Lösung in DCM, 2,5 Äquiv.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann wurde sie auf 0°C erwärmt und mit MeOH gequencht. Die Rochelle-Lösung (10 gew.-%iges Natrium- und Kaliumtartrat) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei RT gerührt (bis sich zwei Phasen ausbildeten). Die Mischung wurde mit DCM extrahiert und die vereinte organische Phase mit Salzlösung behandelt und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (90%) als ein Öl.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 4,61 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 8H); MS (ES⁺) m/z 298, 300 (M+H)⁺.
• Schritt 5: 1-Benzol-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carbaldehyd
• Eine Lösung (0,1M) von (1-Benzyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)methanol in DCM bei 0°C wurde mit N-Methylmorpholinoxid (1,5 Äquiv.) und TPAP (0,05 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde bei RT 1 Stunde gerührt, dann wurde sie durch ein Kieselgelkissen filtriert und mit DCM gewaschen. Die vereinte organische Phase wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (77%) als ein Öl erhalten wurde.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 5,22 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,93 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H), 9,93 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 296, 298 (M+H)⁺.
• Schritt 6: Methyl-6-benzyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (1,1M) von 1-Benzyl-2-chlor-5-phenyl-1H-pyrrol-3-carbaldehyd in THF bei 0°C wurde mit Methylthioglycolat (1,5 Äquiv.) und einer Lösung (2M) von Kalium-tert.-butoxid (2,5 Äquiv.) in THF behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, dann 40 Stunden bei RT. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und der pH-Wert durch Zugabe von wässrigem Ammoniumchlorid (gesättigte Lösung) neutral eingestellt. Die Mischung wurde mit AcOEt extrahiert und die vereinte organische Phase mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:30 Aceton/Toluol) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (38%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 3,87 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,83 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 348 (M+H)⁺.
• Schritt 7: Methyl-6-benzyl-4-cyclohex-1-en-1-yl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Methyl-6-benzyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat in Essigsäure wurde mit Essigsäureanhydrid (10 Äquiv.), Cyclohexanon (10 Äquiv.) und 85%iger Phosphorsäure (2,3 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 80°C erwärmt, dann in eiskaltes Ammoniumhydroxid gegossen. Das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert und die vereinte organische Phase der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:30 Aceton/Toluol) gereinigt, wobei die Titelverbindung (95%) als ein Feststoff erhalten wurde.
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 300 K) δ 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,85 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,91 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 428 (M+H)⁺.
• Schritt 8: 6-Benzyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,7M) von Methyl-6-benzyl-4-cyclohex-1-en-1-yl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat in TFA bei 0°C wurde mit Triethylsilan (1,5 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:30 Aceton/Toluol) gereinigt wurde, um Methyl-6-benzyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben, der in THF/MeOH (1:1) gelöst wurde. Die resultierende Lösung (0,04M) wurde mit wässrigem KOH (1N Lösung, 4 Äquiv.) behandelt, dann wurde die Mischung 4 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung eingeengt, dann der resultierende Rückstand mit Wasser verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe von wässrigem Ammoniumchlorid (gesättigte Lösung) neutral eingestellt. Die Mischung wurde eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 10 Mikron, 10 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,05% TFA; B: MeCN + 0,05% TFA; 50% A isokratisch für 2 Minuten, dann linear auf 0% A in 10 Minuten) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (58%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,1-1,4 (m, 3H), 1,6-1,9 (m, 7H), 2,42 (br. t, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2-7,6 (in, 8H), 7,83 (s, 1H), 12,63 (br. s, 1H); MS (ES⁺) m/z 416 (M+H)⁺.
• Beispiel 23: 4-Cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Schritt 1: Ethyl-5-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-4-(phenylethinyl)thiophen-2-carboxylat
• Pd(PhCN)₂Cl₂ (0,03 Äquiv.) und CuI (0,02 Äquiv.) wurden zu einem trockenen, mit einem Septum verschlossenen Röhrchen zugegeben, welches mit Argon gespült und mit Ethyl-4-brom-5-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]thiophen-2-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 14, Schritt 4, beschrieben) (1M Lösung in Dioxan), DIEA (1,2 Äquiv.), P(t-Bu)₃ (0,06 Äquiv., 0,8M Lösung in Dioxan) und Phenylacetylen (1,2 Äquiv.) beschickt wurde. Die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit AcOEt verdünnt und durch ein kleines Kieselgelkissen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:5 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (96%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,56-7,66 (m, 3H), 10,91 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 372 (M+H)⁺.
• Schritt 2: 4-tert.-Butyl-2-ethyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2,4-dicarboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von Ethyl-5-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-4-(phenylethinyl)thiophen-2-carboxylat in wasserfreiem THF wurde mit Kaliumcarbonat (2 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde mit Argon gespült und mit Pd₂(dba)₃ (0,01 Äquiv.) und P(tBu)₃ (0,06 Äquiv., 0,8M Lösung in Dioxan) versetzt. Die Reaktion wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit wässrigem HCl (1N) angesäuert und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:4 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (66%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,35-7,50 (m, 5H), 8,04 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 372 (M+H)⁺.
• Schritt 3: Ethyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat
• Eine Lösung (0,2M) von 4-tert.-Butyl-2-ethyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2,4-dicarboxylat in Essigsäure wurde mit Essigsäureanhydrid (2,5 Äquiv.), Cyclohexanon (10 Äquiv.) und 85%iger Phosphorsäure (2,3 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf 80°C erwärmt, dann wurde sie in eiskaltes Ammoniumhydroxid gegossen. Das Produkt wurde mit AcOEt extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in TFA gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die resultierende Lösung (0,1M) wurde mit Triethylsilan (2 Äquiv.) behandelt und 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel (1:9 AcOEt/Petrolether) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (58%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,20-1,41 (m, 6H), 1,65-1,85 (m, 7H), 2,75 (m, 1H), 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 354 (M+H)⁺.
• Schritt 4: 4-Cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,07M) von Ethyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat in THF/MeOH (1:1) wurde mit wässrigem NaOH (2N Lösung, 4 Äquiv.) behandelt. Die Mischung wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion eingeengt und mit wässrigem HCl (6N) auf pH 1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit DMSO gelöst und durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,1% TFA; B: MeCN + 0,1% TFA; linear von 95% A bis 5% A in 10 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (54%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,29-1,38 (m, 4H), 1,69-1,80 (m, 6H), 2,76 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 11,63 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 326 (M+H)⁺.
• Beispiel 24: 4-Cyclohexyl-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure
• Eine Lösung (0,5M) von Ethyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat in DMF wurde mit NaH (2 Äquiv., 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt und die Suspension 30 Minuten bei RT gerührt, dann mit 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (3 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde und 25 Minuten auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde sie mit AcOEt verdünnt und mit wässrigem HCl (1M) versetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde der Reihe nach mit wässrigem HCl (1N), wässrigem NaHCO₃ (gesättigte Lösung) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in THF/MeOH (1:1) gelöst. Die resultierende Lösung (0,07M) wurde mit NaOH (2N, 6 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion eingeengt und mit wässrigem HCl (3N) auf pH 1 angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit DMSO verdünnt und durch RP-HPLC (Bedingungen: Waters X-TERRA MS C18, 5 Mikron, 19 × 150 mm; Fluss: 20 ml/Minute; Gradient: A: H₂O + 0,1% TFA; B: MeCN + 0,1% TFA; linear von 95% A bis 5% A in 10 Minuten) gereinigt, um die Titelverbindung (27%) als einen Feststoff zu ergeben.
  ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 300 K) δ 1,17-1,32 (m, 4H), 1,63-1,75 (m, 6H), 2,41 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,84 (s, 1H); MS (ES⁺) m/z 411 (M+H)⁺. Tabelle 1. Weitere Beispiele (N-substituierte Thieno[3,2-b]pyrrole)

  

  

  

  

  

  

  

  Tabelle 2. Weitere Beispiele (C-3-substituierte Thieno[3,2-b]pyrrole)

  

  

  Tabelle 3. Weitere Beispiele (C-3, N-disubstituierte Thieno[3,2-b]pyrrole)

  

  

  

  

  Tabelle 4. Weitere Beispiele (N-substituierte Thieno[2,3-b]pyrrole)

  

Claims (17)

1. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:

   

   wobei: einer der Reste A und B S ist und der andere C-C_tH_2tX² ist und die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, die bei C-C_tC_2tX² beginnt, Y ein nichtaromatischer Ring aus 3 bis 8 Ringatomen ist, der eine Doppelbindung enthalten kann und der einen Rest O, S, SO, SO₂ oder NH enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Alkylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Fluoratome, Ar ein Rest ist, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt, wobei 0 bis 4 dieser Atome N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei der Rest gegebenenfalls substituiert sein kann durch die Gruppen Q¹, Q² oder Q³, wobei Q¹ eine Hydroxygruppe ist, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome oder durch C_4-10-Aryl substituiert ist, C_1-6-Alkoxyl, C_1-6-Alkoxyl, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome substituiert ist, C_2-6-Alkenyl oder -Alkinyl, Nitro, Nitril, C(O)H, Carboxyl, verestertes Carboxy, wobei die Veresterungsgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, gegebenenfalls substituiert durch nicht mehr als 5 Fluoratome, C_4-10-Aryl, OR^a, SR^a, (CH₂)_0-4NR^a ₂, CONR^a ₂, NR^bCOR^a, SO₂R^a, SO₂NR^a ₂ oder NR^bSO₂R^a, wobei R^a C_1-6-Alkyl, (CH₂)_0-4C_4-10-Aryl oder (CH₂)_0-4NR^b ₂ ist und R^b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_4-10-Aryl ist, Q² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist, Q³ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist, oder Ar (CH₂)_0-3C_3-8-Cycloalkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen oder C_1-6-Alkyl, n 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, t 0, 1, 2, 3, 4,5 oder 6 ist, Z Het¹ ist oder Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder -Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl oder -Alkoxy, welches durch bis zu 5 Fluoratome substituiert ist, Nitril, Carboxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl, welches durch eine Carboxy- oder C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, P(O)(OR^c)₂, wobei R^c Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, oder eine SO₂NR¹R²- oder CONR¹R²-Gruppe ist, wobei R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, SO₂R³ oder COR³ ist und R² Wasserstoff, Hydroxyl oder C_1-6-Alkyl ist und R¹ und R² Alkylen sind, verknüpft, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, und R³ C_1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert durch bis zu 5 Fluoratome oder eine Gruppe, unabhängig ausgewählt aus den Definitionen der Ar¹-Gruppe, R¹¹, R¹² und R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, (CH₂)_0-3C_3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Carboxy oder Amino, oder R¹², R¹³ und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteroaliphatischen Ring aus 4 bis 7 Ringatomen bilden, wobei der Ring gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O oder S oder einer Gruppe S(O), S(O)₂ oder NR¹⁴, enthält, wobei R¹⁴ Wasserstoff oder C_1-6C_1-6-Alkyl ist, Het¹ ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring ist, wobei 1, 2, 3 oder 4 Ringatome davon ausgewählt sein können aus N-, O-, S-Heteroatomen, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, wobei der Ring durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl oder Hydroxy oder Tautomeren davon, substituiert sein kann oder 2-Hydroxycyclobuten-3,4-dion ist, X¹ und X² unabhängig ausgewählt sind aus Het², Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Nitril, Hydroxyl, einer Gruppe Ar¹, C_1-6C_1-6-Alkyl, C_2-4-Alkenyl oder -Alkinyl, C_1-6C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl oder -Alkoxy, welches durch bis zu 5 Fluoratome oder durch C_1-4-Alkoxy oder durch Hydroxy oder durch Hydroxy und NR⁶R⁷ substituiert ist, Carboxy, C_1-6C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkenyl, substituiert durch eine Carboxy- oder C_1-6C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Gruppe -S-(C_1-6-Alkyl), SO₂NR⁴R⁵, CONR⁴R⁵ oder NR⁶R⁷, Het² ein 3- bis 8-gliedriger nichtaromatischer Ring ist, der eine Doppelbindung enthalten kann und wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Ringatome ausgewählt sein können aus Resten N, O, S, SO oder SO₂, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus Ar¹, A¹, -C_1-6-Alkyl Ar¹, -C_1-6-Alkyl A¹, S(O)₂C_1-4-Alkyl, Oxo oder Hydroxy oder Tautomeren davon, Ar¹ ein Rest ist, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt, wobei 0 bis 4 dieser Atome N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch die Gruppen Q^1', Q^2' oder Q^3', wobei Q^1' eine Hydroxygruppe oder Tautomere davon ist, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome oder durch C_4-10-Aryl substituiert ist, C_1-6C_1-6-Alkoxy, C_1-6C_1-6-Alkoxy, welches durch nicht mehr als 5 Fluoratome substituiert ist, C_2-6-Alkenyl oder -Alkinyl, Nitro, Nitril, Carboxyl, verestertes Carboxy, wobei die Veresterungsgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, gegebenenfalls substituiert durch nicht mehr als 5 Fluoratome, C_4-10-Aryl, OR^a, SR^a, NR^a ₂, CONR^a ₂, NR^bCOR^a, SO₂R^a, SO₂NR^a ₂ oder NR^bSO₂R^a, wobei R^a C_1-6-Alkyl oder C_4-10-Aryl ist und R^b Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_4-10-Aryl ist, Q^{2 '} ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist, Q³ ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethoxy- oder Difluormethoxygruppe ist, A¹ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl, welches durch C_1-4-Alkoxy oder bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, ein nichtaromatischer Ring aus 3 bis 8 Ringatomen, der eine Doppelbindung enthalten kann und der 1, 2 oder 3 Reste O, S, SO, SO₂ oder NH enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Fluor- oder Chloratome oder durch 1 oder 2 Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Tautomere davon, ist, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, eine Gruppe Ar¹, C_1-6C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, eine C_1-6-Alkyl- oder C_2-6-Alkenylgruppe, substituiert durch 1-3 Fluoratome, eine Gruppe OR⁸, NR⁸R⁹, CO₂H, Ar¹ oder A¹ ist oder R⁴ und R⁵ verbunden sind, um einen nichtaromatischen Ring aus 3 bis 8 Ringatomen zu bilden, der eine Doppelbindung enthalten kann und wobei 1, 2 oder 3 dieser Ringatome ausgewählt sein können aus Resten N, O, S, SO oder SO₂, wobei der Ring substituiert sein kann durch Oxo, Ar¹, A¹, -C_1-6-Alkyl-Ar¹, -C_1-6-Alkyl-A¹, (CH₂)_0-3N(C_1-4-Alkyl)₂ oder einen weiteren Ring aus 5-6 Ringatomen, von denen 1, 2 oder 3 ausgewählt sein können aus N, O, S, wobei der weitere Ring substituiert sein kann durch C_1-6-Alkyl, substituiert durch 1-3 Fluoratome, eine Gruppe OR⁸, NR⁸R⁹ oder CO₂H, R⁸ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist, R⁹ ist Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Carboxy, Amino, Mono-C_1-6-alkyl oder Di-C_1-6-alkyl, wobei die Alkylgruppen verbunden sein können, um einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten Ring zu bilden, der eine Gruppe O, S, NH oder NCH₃ enthalten kann, R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, (CH₂)_0-3C_3-8-Cycloalkyl oder eine C_1-6-Alkyl- oder C₂_₆-Alkenylgruppe, welche substituiert ist durch 1-3 Fluoratome, OR⁸, NR⁸R⁹, CO₂H, Art oder A¹, oder eine Gruppe COAr¹ oder SO₂NR⁸R⁹ oder (CO)₂NR⁸R⁹ sind.
2. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, wobei A C-C_tH_2tX² ist und B S ist.
3. Eine wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, wobei A S ist und B C-C_tH_2tX² ist.
4. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchte Verbindung, wobei Ar Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Tetrahydronaphthyl, Pyridyl oder N-Oxide davon, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyridazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiodiazolyl oder Chinolyl ist, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe Q¹, Q² oder Q³, wie in Anspruch 1 definiert.
5. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchte Verbindung, wobei Y

   

   ist, wobei m' + p'0, 1, 2, 3 oder 4 ist, vorzugsweise 1 oder 2, die gestrichelte Linie eine optionale Bindung bedeutet und J CH₂, O, S, SO, SO₂ oder NH ist, wobei die Gruppe der obigen Formel gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder zwei Methylgruppen oder Fluoratome.
6. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte Verbindung, wobei Z C(O)OR¹⁰ oder C(O)NR¹⁰R¹¹ ist, wobei R¹⁰ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder S(O)₂C_1-6-Alkyl ist.
7. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte Verbindung, wobei n 0, 1 oder 2 ist.
8. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 beanspruchte Verbindung, wobei t 0, 1 oder 2 ist.
9. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte Verbindung, wobei X¹ Wasserstoff, Methoxy, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkoxy, Carboxy, C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl) oder (i) ein Rest, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome besitzt, von denen bis 4 ausgewählt sein können aus O, N oder S, wobei nicht mehr als einer davon O oder S sein kann, und, wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei der Ring durch C_1-6-Alkyl, C_4-10-Aryl, C_4-10-Aryl-C_1-6-alkyl, Fluor oder Chlor substituiert sein kann, (ii) ein nichtaromatischer Ring aus 3 bis 8 Ringatomen, von denen bis zu 4 ausgewählt sein können aus O, N oder S, und wobei der Ring substituiert sein kann durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy, Oxo, Hydroxy oder Tautomeren davon, (iii) CONR⁴R⁵ oder (iv) NR⁶R⁷ ist, wobei R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (II):

    

    wobei m + p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, n 0, 1 oder 2 ist, t 0, 1 oder 2 ist, Q¹, Q² und Q³ wie in Anspruch 1 definiert sind und X¹ und X² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-2-Alkoxymethyl, C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl), oder (i) einem Rest, der wenigstens einen aromatischen Ring enthält und 5, 6, 8, 9 oder 10 Ringatome enthält, wovon 0 bis 4 N-, O- oder S-Heteroatome sein können, von denen höchstens 1 O oder S sein wird, und, wenn N vorliegt, ein N-Oxid davon sein können, wobei die Gruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 oder 2 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_4-10-Aryl, C_4-10-Aryl-C_1-6-alkyl, Fluor oder Chlor, oder (ii) einem nichtaromatischen Ring aus 3 bis 8, vorzugsweise 3, 5 oder 6, Ringatomen, der eine Doppelbindung enthalten kann und wobei bis zu 4 dieser Ringatome ein O-, S- oder N-Atom sein können und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Oxo, Hydroxy oder Tautomeren davon, oder (iii) CONR⁴R⁵, oder (iv) NR⁶R⁷, wobei R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10 der Formel (IIa):

    

    wobei m + p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, t 0, 1 oder 2 ist, U Wasserstoff, Carboxy, C_1-6-Alkyl, C_1-2-Alkoxymethyl oder C(OH)HCH₂NH(C_1-6-Alkyl) ist, Q¹, Q² und Q³ wie in Anspruch 1 definiert sind und X² Wasserstoff, Hydroxy, Morpholinyl oder NR⁶R⁷ ist, wobei R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (III):

    

    wobei m + p, n, X¹, Q¹, Q² und Q³ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
13. Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, ausgewählt aus: 6-Cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 3-{[[(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)acetyl](methyl)amino]methyl}-1-methylpiperidiniumtrifluoracetat, 4-Benzyl-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 3-[(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)methyl]pyndiniumtnfluoracetat,1-[ 2-(2-Carboxy-6-cyclohexyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-4-yl)ethyl]pynolidiniumtrifluoracetat, 6-Cyclohexyl-4-methyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclopentyl-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, [2-Carboxy-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-3-yl]-N-[(1,1-dioxidotetrahydro-3-thienyl)methyl]methanaminiumtrifluoracetat, 3-[(Benzylamino)methyl]-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, Methyl-6-benzyl-4-cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carboxylat, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isobutylamino)methyl]-4-{2-[(1-isopropylpynolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxylat, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-N-methyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxamid, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-N-(ethylsulfonyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carboxamid, 6-Cyclohexyl-5-(3-furyl)-4-{2-[(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-methyl-5-(1,3-oxazol-5-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyclohexyl-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyclohexyl-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5-(4-fluorphenyl)-4-[2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5-(4-chlorphenyl)-4-[2-oxo-2-(4-pynolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-{2-[(1-isopropylpynolidin-3-yl)(methyl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-{2-[(dimethylamino)methyl]morpholin-4-yl}-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-{2-[methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]-2-oxoethyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-{methyl[(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(3-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(3-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5-(4-methoxyphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-[4-(Benzyloxy)phenyl]-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5-(4-methylphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5-(4-formylphenyl)-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(4-formylphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(3-formylphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(3-furyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-5- {4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 6-Cyclohexyl-4-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-5-(3-methoxyphenyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 3-{[Benzyl(methyl)amino]methyl}-6-cyclohexyl-4-(methoxymethyl)-5-phenyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylmethyl)-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-methyl-3-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-{[4-methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-(1,3-dihydro-2H-isoindol-2-ylmethyl) -4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isopropylamino)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 5-(4-Chlorphenyl)-6-cyclohexyl-3-[(isobutylamino)methyl]-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyclohexyl-6-(2-{methyl[(1-methylpiperidin-3-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl)-5-phenyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-2-carbonsäure, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
14. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 beanspruchte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
15. Die Verwendung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 beanspruchten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Hepatitis-C-Virus-Infektion in einem Menschen oder Tier.
16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 beanspruchte Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
17. Die wie in Anspruch 16 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung, die ferner ein oder mehrere weitere Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen enthält, wie z.B. ein Antivirusmittel oder ein immunmodulatorisches Mittel, wie z.B. α-, β- oder γ-Interferon.