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DE602004008762T2 - Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen - Google Patents

Substituierte heteroarylverbindungen als inhibitoren von proteintyrosinphosphatasen Download PDF

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DE602004008762T2
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Garrett Branford PARKER
Michael C. Guilford VAN ZANDT
Darren Westbrook WHITEHOUSE
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Provisional-Anmeldung mit der Nummer 60/466,869, eingereicht am 30. April 2003.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft substituierte Heteroaryle und insbesondere solche Verbindungen, die bei der Behandlung des Syndroms X (bestehend aus solchen Abnormalitäten wie Obesität bzw. Fettsucht, Dyslipidämie, Hyperkoagulation, Hypertonie, Insulinresistenz, die zu Herzerkrankung und Diabetes führt), Obesität, Diabetes, Immunerkrankung, Blutungsstörungen und/oder Krebs nützlich sind. Insbesondere betrifft sie solche Verbindungen, die geeignet sind, Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPs) zu inhibieren, insbesondere Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-1B), welche ein negativer Regulator der Insulin- und Leptin-Signalbahn ist und die Insulinsensitivität verbessert.
  • Beschreibung des technischen Gebiets
  • Diese Erfindung betrifft eine Klasse von Heterocyclus-substituierten Carbonsäuren, welche Inhibitoren von verschiedenen PTPs, insbesondere PTP-1B, sind.
  • Protein-Tyrosin-Phosphatasen sind eine große Familie von Transmembran- oder intracellulären Enzymen, die Substrate, die in einer Vielzahl von regulatorischen Prozessen involviert sind, dephosphorylieren (Fischer et al., 1991, Science 253:401-406). Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-1B) ist ein intracelluläres Protein mit ungefähr 50 kd, welches in reichlichen Mengen in verschiedenen menschlichen Geweben vorliegt (Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15).
  • Die Bestimmung, welche Proteine Substrate von PTP-1B sind, war von besonderem Interesse. Ein Substrat, welches besonderes Interesse hervorgerufen hat, ist der Insulinrezeptor. Die Bindung von Insulin an seinen Rezeptor resultiert in der Autophosphorylierung der Domäne. Dies bewirkt die Aktivierung der Insulinrezeptortyrosinkinase, die verschiedene Insulinrezeptorsubstrat(IRS)-Proteine phosphoryliert, die das Insulinsignalereignis weiter stromabwärts fortpflanzen, um die verschiedenen biologischen Wirkungen von Insulin zu vermitteln.
  • Seely et al., 1996, Diabetes 45:1379-1385 („Seely") haben die Wechselbeziehung von PTP-1B und dem Insulinrezeptor in vitro untersucht. Seely konstruierte ein Glutathion-S-transferase(GST)-Fusionsprotein von PTP-1B mit einer Punktmutation in der PTP-1B-katalytischen Domäne. Obgleich katalytisch inaktiv, war dieses Fusionsprotein in der Lage, an den Insulinrezeptor zu binden, wie durch seine Fähigkeit, den Insulinrezeptor auszufällen aus gereinigten Rezeptorzubereitungen und aus Gesamtzelllysaten, erhalten von Zellen, die den Insulinrezeptor exprimieren, gezeigt wurde.
  • Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:20503-20508 haben osmotische Beladung verwendet, um PTP-1B neutralisierende Antikörper in Ratten-KRC-7-Hepatomzellen einzuführen. Die Anwesenheit der Antikörper in den Zellen ergab einen Anstieg von 42% bzw. 38% bei insulinstimulierter DNA-Synthese und Phosphatidylinositol-3'-Kinaseaktivität. Insulinrezeptor-Autophosphorylierung und Insulinrezeptor-Substrat-1-Tyrosinphosphorylierung wurden um das 2,2- bzw. 2,0fache in den Antikörper-beladenen Zellen erhöht. Die Antikörper-beladenen Zellen zeigten auch einen Anstieg von 57% bei der insulinstimulierten Insulinrezeptor-Kinaseaktivität gegenüber exogenen Peptidsubstraten.
  • Kennedy et al., 1999, Science 283:1544-1548 zeigten, dass Protein-Tyrosin-Phosphatase PTP-1B ein negativer Regulator der Insulinsignalbahn ist, was darauf hinweist, dass Inhibitoren dieses Enzyms nützlich sind bei der Behandlung von Typ 2-Diabetes, welcher anscheinend eher einen Defekt beinhaltet in einem frühen Prozess bei der Insulinsignaltransduktion als dass ein struktureller Defekt in dem Insulinrezeptor selbst vorliegt (J. M. Olefsky, W. T. Garvey, R. R. Henry, D. Brillon, S. Matthai und G. R. Freidenberg, G. R. (1988)). Cellular mechanisms of insulin resistence in non-insulin-dependent (Type II) diabetes. (Am. J. Med. 85: Suppl. 5A, 86-105). Ein Arzneimittel, dass die Insulinsensitivität verbessert, hätte mehrere Vorteile gegenüber der traditionellen Therapie von NIDDM unter Verwendung von Sulfonylharnstoffen, welche die Insulinresistenz nicht vermindern, stattdessen aber durch Erhöhung der Insulinsekretion ausgleichen.
  • Ragab et al. (2003, J. Biol. Chem 278(42), 40293-32) zeigten, dass PTP-1B bei der Regulierung der Plättchenaggregation involviert ist. Daher kann vorhergesagt werden, dass die Hemmung von PTB-1B einen Effekt bei Blutungsstörung und kardiovaskuläre Erkrankung hat.
  • Romsicki et al., (2003, Arch Biochem. Biophys 414(1), 40-50) zeigten, dass TC PTP strukturell und funktionell sehr ähnlich ist. Ein PTP 1B-Inhibitor wird sehr wahrscheinlich auch TC PTP inhibieren. Ein Knockout des TC PTP-Gens ergibt einen Phänotyp mit schwächerer Immunfunktion (You-Ten et al., 1997, J. Exp. Med. 186(5), 683-93). Daher kann vorhergesagt werden, dass PTP 1B-Inhibitoren TC PTP inhibieren und Immmunantwort modulieren.
  • Es wurde ebenfalls gezeigt, dass PTP-1B ein negativer Regulator der Leptinsignalbahn ist (Kaszua et al., Mol Cell. Endocrinology, 195:109-118, 2002). PTP-1B-defiziente Mäuse zeigen eine verstärkte Wirksamkeit für exogenes Leptin, um die Nahrungsmttelaufnahme zu unterdrücken (Cheng, et al., Developmental Cell 2:497-503, 2002). Daher verstärken Inhibitoren von PTP-1B die nützlichen Wirkungen von Leptin auf die Nahrungsmittelaufnahme, Körpergewichtsregulierung und den Metabolismus in normalen Individuen und Leptin-resistenten Individuen.
  • Daher sind Inhibitoren von PTPs und insbesondere Inhibitoren von PTP-1B nützlich bei der Kontrolle oder Behandlung von Obesität, Syndrom X, Typ 2-Diabetes, bei der Verbesserung der Glucosetoleranz und bei der Verbesserung der Insulinsensitivität bei Patienten, die diese Behandlung benötigen. Solche Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung oder Kon trolle anderer PTP-vermittelter Erkrankungen, wie die Behandlung von Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen, Immunerkrankungen, Blutungsstörungen und kardiovaskulären Störungen, und dergleichen.
  • Weitere Dokumente des Standes der Technik offenbaren das Folgende: US 3,884,919 offenbart 1-(Heterocyclus)-indol-3-ylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Eine beispielhafte Verbindung ist 1-(7-Chlorchinazolin-4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäure. Die Verbindungen haben entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung.
  • Jiři Gasparič et al. offenbaren Produkte der Säurehydrolyse von 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Oxazepam) (siehe Collect. Czech. Chem. Commun., Bd. 44, 1979, Seiten 2243-2248).
  • G. Kempter et al. offenbaren in Journal für praktische Chemie, Bd. 324, Nr. 5, 1982, Seiten 841-846 die N-Alkylierung und Dehydrierung von 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinen.
  • Die WO 01/19830 offenbart Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung, wobei diese Verbindungen der Formel (1) pharmakologisch nützlich sind als Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Phosphatasen. Von den Verbindungen wird gesagt, dass sie bei der Behandlung von Typ I-Diabetes, Typ II-Diabetes, verringerter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, Obesität und weiteren Erkrankungen nützlich sind.
  • Der Artikel von Mauro Sarmiento et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 146-155, betrifft die strukturbasierte Entdeckung von Kleinmolekülinhibitoren, zielgerichtet auf Protein-Tyrosin-Phosphatase 1B.
  • J. Sauer & K. K. Mayer beschreiben in Tetrahedron Letters, Nr. 3, 1968, Seiten 325-330, die Thermolyse und Photolyse von 3,4-Diphenyl-Δ2-1,2,4-oxadiazolinon-(5) und 2,4-Diphenyl-Δ2-1,3,4-oxadiazolinon-(5).
  • V. Gomez Parra et al. beschreiben in Synthesis, 1977, Seiten 345-346, die Synthese von Heterocyclen über Nitriliumsalze (2-Aminochinazoline).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem breiten Aspekt umfasst die Erfindung die nachstehend angegebenen Verbindungen der Formel (II), pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  • Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel II:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, worin
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
    R10 Indolyl ist, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1, C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1, -C(O)-OR1, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H und Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 oder OCF3;
    R1 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C5-Alkyl)-CO2H oder -(C1-C5-Alkyl)-CO2-C1-C6-alkyl ist;
    jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -CN, -OH, -C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1 oder -(C1-C4-Alkoxy)-phenyl ist, wobei die Alkylabschnitte gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Oxo, -NH2, -OH, -SO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)-OR1 oder C1-C4-Aryl; und
    jeder Rest R4 unabhängig Halogen, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder -NO2 ist, wobei der Heterocycloalkylrest gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Cl-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2, Oxo oder -CN.
  • Die Verbindungen der Formel II binden an PTPs und insbesondere an PTP-1B. Die Wechselwirkung mit dem Enzym, insbesondere PTP-1B, resultiert vorzugsweise in der Hemmung des Enzyms.
  • Die Erfindung beinhaltet auch Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung nützlich sind.
  • Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine Verbindung oder ein Salz der Formel II und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel, Adjuvans oder Verdünnungsmittel.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes der Formel II zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes bereit.
  • Die Erfindung offenbart auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung und der Zwischenprodukte, die in diesen Verfahren verwendet werden.
  • Die Erfindung offenbart auch die Verwendung und Zusammensetzungen für die Kombinationstherapie von Typ I- und Typ II-Diabetes. In diesen Ausführungsformen offenbart die Erfindung Formulierungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, ebenso wie die Verwendung zur Behandlung von Typ I- und Typ II-Diabetes mit den Verbindungen der Formel II plus weiteren Verbindungen und Medikamenten, wie nachstehend genauer offenbart. In diesen Aus führungsformen kann die Verwendung der Erfindung die Behandlungsverfahren für Typ I- und Typ II-Diabetes umfassen, wobei die Verbindungen der Formel II formuliert werden mit einer therapeutisch wirksamen Menge dieser zusätzlichen Verbindungen und Medikamente. In alternativen Ausführungsformen umfassen die Behandlungsverfahren der Erfindung für Typ I- und Typ II-Diabetes die Verabreichung der hierin offenbarten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, begleitend, simultan oder zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge der zusätzlichen Verbindungen und Medikamente.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte Verbindungen beinhalten jene der Formel II:
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
    R10 Indolyl ist, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1, C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1, -C(O)-OR1, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 und OCF3;
    R1 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C5-Alkyl)-CO2H oder -(C1-C5-Alkyl)-CO2-C1-C6-alkyl ist;
    jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -CN, -OH, -C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1 oder (C1-C4-Alkoxy)-phenyl ist, wobei die Alkylabschnitte gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Oxo, -NH2, -OH, -SO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)-OR1 oder C1-C4-Aryl; und
    jeder Rest R4 unabhängig Halogen, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder -NO2 ist, wobei der Heterocycloalkylrest gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2, Oxo oder -CN.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen, in denen R10 Indolyl ist, wobei jedes der vorstehenden substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt der Gruppe, bestehend aus Oxo, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)- C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1, C1-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H und Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4, oder 5 Gruppen, die unabhängig Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 oder OCF3 sind.
  • Ebenso bevorzugt sind Verbindungen, in denen R10 Indolyl ist, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1 oder C1-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1. Vorzugsweise ist das Halogen Brom oder Chlor. Vorzugsweise ist R1 -H und C1-C6-Alkyl ist -C2H4- oder -(CH2)-, C1-C6-Halogenalkyl ist -CH=CF-.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel II, worin jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen, -CN, C1-C6-Alkoxy, -(C1-C4-Alkoxy)-phenyl ist; und jeder Rest R4 unabhängig Halogen oder Furanyl ist.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen gemäß der Formel II, worin R10 Indol-1-yl ist, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-C2H4-C(O)-OH, -C(O)-NH-C2H4-C(O)-OH, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, substituiert mit CO2H und mit Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, die unabhängig Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 oder OCF3 sind;
    jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen oder Benzyloxy ist;
    jeder Rest R4 unabhängig Halogen ist.
  • Vorzugsweise ist in der Formel II R10 Indol-1-yl oder Indol-2-yl, wobei jedes substituiert ist mit 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig sind: -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, die unabhängig Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 oder OCF3 sind, und jeder Rest R3 unabhängig Cl-C6-Alkyl, Halogen oder Benzyloxy ist und jeder Rest R4 unabhängig Halogen ist.
  • Vorzugsweise ist R10 in der Formel II Indol-1-yl, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C4-Alkoxycarbonyl oder C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), sind, und jeder Rest R3 ist unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen oder Benzyloxy und jeder Rest R4 ist unabhängig Halogen.
  • Vorzugsweise ist R10 in der Formel II Indol-1-yl, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl).
  • Vorzugsweise ist in Formel II R10 Indol-1-yl, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C4-Alkanoyl, gegebenen falls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), wobei mindestens eine Gruppe eine gegebenenfalls substituierte C2-C4-Alkanoylgruppe in 3-Position des Indolrings ist.
  • In einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes der Formel II, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein Salz der Formel II für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes.
  • In einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel, einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Adjuvans oder Exzipiens.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" bezeichnet einen Ring oder ein Ringsystem, enthaltend mindestens ein Heteratom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das Heteroatom in einem nicht-aromatischen Ring enthalten ist. Der Heterocycloalkylring ist gegebenenfalls anneliert an oder auf andere Weise gebunden an andere Heterocycloalkylringe und/oder nicht-aromatische Kohlenwasserstoffringe und/oder Phenylringe. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen sind 3- bis 7-gliedrig. Beispiele von Heterocycloalkylgruppen beinhalten zum Beispiel 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyridinonyl und Pyrazolidinyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen beinhalten Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinonyl, Dihydropyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der hierin verwendete Begriff parenteral beinhaltet perkutane, subkutane, intravaskuläre (z.B. intravenöse), intramuskuläre oder intrathekale Injektions- oder Infusionstechniken und dergleichen. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel II und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel II kann/können vorliegen in Assoziation mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjvuantien, und, sofern gewünscht, weiteren anderen Inhaltsstoffen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel II enthalten, können in einer Form vorliegen, die geeignet ist zur oralen Verabreichung, z.B. als Tabletten, Pastillen, Lutschbonbons, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsion, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen für die orale Verwendung können nach jedem bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln, enthalten, um pharma zeutisch elegante und wohlschmeckende Präparationen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipientien, die nützlich sind für die Herstellung von Tabletten. Diese Exzipientien können z.B. sein: inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Aufschlussmittel bzw. Zerfallsmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Schmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet oder sie können mittels bekannter Techniken beschichtet sein. In einigen Fällen können solche Beschichtungen mittels bekannter Techniken hergestellt werden, um den Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verzögern, um somit eine anhaltende Wirkung über eine längere Zeitdauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Material zur zeitlich verzögerten Abgabe verwendet werden, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt wird, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder sie können als Weichgelatinekapsel vorliegen, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium vermischt wird, z.B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl.
  • Formulierungen für die orale Verwendung können auch als Lutschbonbons vorliegen.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit Exzipientien, die geeignet sind zur Herstellung von wässrigen Suspensionen. Solche Exzipientien sind Suspendiermittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropyl-methylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitol, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Sucrose oder Saccharin.
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem pflanzlichen Öl, zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßstoffe und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um wohlschmeckende orale Zubereitungen bereitzu stellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure.
  • Dispergierbare Puder und Granulate, geeignet für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, stellen den Wirkstoff in einem Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel oder Suspendiermittel sind beispielhaft bereits vorstehend genannt. Weitere Exzipientien, zum Beispiel Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, können ebenfalls enthalten sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl oder ein Mineralöl oder ein Gemisch davon sein. Geeignete Emulgiermittel können sein: natürlich-vorkommende Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Traganthgummi, natürlich-vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Partialester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitol, Anhydride, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können formuliert werden mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerol, Propylenglykol, Sorbit, Glucose oder Sucrose. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel („demulcent"), ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann auf bekannte Art und Weise formuliert werden unter Verwendung jener geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel, die vorstehend genannt werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch als eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringers-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Weiterhin werden sterile, fette Öle herkömmlicherweise verwendet als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Für diesen Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, Verwendung in injizierbaren Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Form von Suppositorien verabreicht werden, z.B. für die rektale Verabreichung eines Arzneimittels. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Vermischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipiens, das bei normalen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher in dem Rektum schmilzt, um das Arzneimittel abzugeben. Derartige Materialien beinhalten Kokosbutter und Polyethylenglykole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel, in Abhängigkeit des verwendeten Vehikels und der verwendeten Konzentration, kann entweder in dem Vehikel suspendiert oder aufgelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel, in dem Vehikel aufgelöst werden.
  • Für Erkrankungen des Auges oder anderen äußeren Geweben, z.B. dem Mund und der Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als ein topisches Gel, Spray, Salbe oder Creme oder als ein Zäpfchen, das die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von 0,075 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% und insbesondere 0,4 bis 15 Gew.-% enthält, verabreicht. Bei der Formulierung als eine Salbe können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbengrundlage verwendet werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in eine Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Sofern gewünscht, kann die wässrige Salbe der Cremegrundlage z.B. mindestens 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon, beinhalten. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung beinhalten, die die Absorption oder Durchdringung des Wirkstoffes durch die Haut oder anderer betroffener Bereiche verstärkt. Beispiele für solche Hautdurchdringungsbeschleuniger beinhalten Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga. Verbindungen dieser Erfindung können auch über eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters, entweder des Reservoir- und porösen Membrantyps, oder einer Festmatrixvariante. In beiden Fällen wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln über eine Membran in die Wirkstoff-permeable Haftmasse geliefert, welche in Kontakt ist mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers. Wenn der Wirkstoff über die Haut absorbiert wird, wird ein gesteuerter und vorbestimmter Fluss des Wirkstoffs dem Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Umhüllungsmittel bzw. Einkapselungsmittel auch als die Membran fungieren. Das transdermale Pflaster kann die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einem Klebstoffsystem, wie einer Acrylemulsion und ein Polyesterpflaster umfassen. Die Ölphase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Inhaltsstoffen in einer bekannten Art und Weise aufgebaut sein. Obgleich die Phase nur einen Emulgator umfassen kann, kann sie ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit beiden, einem Fett und einem Öl, umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, enthalten. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass beide, ein Öl und ein Fett, enthalten sind. Zusammen bildet/bilden der/die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte Emulgatorwachs und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geeignet sind, beinhalten Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, unter anderen. Die Auswahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung ist bedingt durch die gewünschten kosmetischen Eigenschaften, die erreicht werden sollen, da die Löslichkeit des Wirkstoffes in Ölen, die wahrscheinlich in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden, sehr gering ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-schmierendes, nicht-färbendes und waschbares Produkt mit einer geeigneten Konsistenz sein, um ein Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester, wie Di-isoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern kann verwendet werden. Diese können alleine oder in Kombination verwendet werden, in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes weiches Paraffin und/oder Flüssigparaffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, geeignet für die topische Verabreichung auf das Auge, beinhalten auch Augentropfen, worin die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert sind in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe sind vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10 Gew.-% und insbesondere etwa 1,5 Gew.-% enthalten. Für therapeutische Zwecke werden die Wirkstoffe dieser Kombinationserfindung gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die geeignet sind für den angegebenen Verabreichungsweg. Bei per os-Verabreichung können die Verbindungen mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und anschließend tablettiert oder eingekapselt werden für eine geeignete Verabreichung. Derartige Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung für die gesteuerte Abgabe enthalten, wie sie bereitgestellt werden kann in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern und Granulaten, die einen oder mehrere der für die Verwendung in Formulierungen für die orale Verabreichung genannten Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindungen können aufgelöst werden in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Pufferlösungen. Weitere Adjuvantien und Verabreichungswege sind gut und weithin auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt.
  • Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Erkran kungen nützlich (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform herzustellen, variiert in Abhängigkeit des zu behandelnden Wirts (Patient) und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Dosiseinheitsformen enthalten im Allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Die tägliche Dosis kann in Form von einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden. Im Falle von Hauterkrankungen kann es bevorzugt sein, eine topische Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zwei- bis viermal täglich auf die betroffenen Stellen aufzutragen.
  • Es ist jedoch verständlich, dass die spezifische Dosismenge für einen speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Wirksamkeit der speziell verwendeten Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg und der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination und der Schwere der zu behandelnden jeweiligen Erkrankung.
  • Für die Verabreichung an nicht-menschliche Tiere kann die Zusammensetzung auch dem Tierfutter und dem Trinkwasser zugesetzt werden. Es kann günstig sein, die Tiernahrungszusammensetzung und Trinkwasserzusammensetzungen derart zu formulieren, dass das Tier eine therapeutisch geeignete Menge der Zusammensetzung zusammen mit der Nahrung aufnimmt. Es kann auch günstig sein, die Zusammensetzung als eine Vormischung für die Zugabe zu dem Futter oder dem Trinkwasser bereitzustellen. Bevorzugte nicht-menschliche Tiere beinhalten Haustiere.
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Referenzverbindungen, die nicht zur Erfindung gehören, können gemäß bekannten chemischen Reaktionen und Verfahren hergestellt werden. Allgemeine Verfahren zur Synthese der Verbindungen sind nachstehend angegeben. Es ist ersichtlich, dass die Art der erforderlichen Substituenten für die gewünschte Zielverbindung oftmals das bevorzugte Syntheseverfahren bestimmt. Alle variablen Gruppen dieser Verfahren haben die in der allgemeinen Beschreibung angegebene Bedeutung, sofern sie nicht nachstehend besonders definiert sind.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können bequem hergestellt werden aus dem entsprechenden substituierten 2-Aminobenzophenon, wie in Schema A angegeben. In diesem Verfahren wird das gewünschte 2-Aminobenzophenon, A-1, passend behandelt mit Harnstoff und einer Säure, beispielsweise Essigsäure, um das cyclisierte Kondensationsprodukt, A-2, zu bilden. Nachfolgende Aktivierung des Harnstoffrests durch Überführung in ein Vinylchlorid, A-3, mit POCl3 oder PCl5, gefolgt von der Verknüpfung an das gewünschte Amin, NHR1R2 (worin NR1R2 ein cyclisches Amin sein kann, wie zum Beispiel Piperidin, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Indol, Indolin oder Imidazolidin), ergibt das 2-Aminochinazolin, A-4. Die speziellen Bedingungen der Verknüpfungs- bzw. Kupplungsreaktion können von den Substituenten R1-4, die für das gewünschte Zielmolekül erforderlich sind, abhängen. Oftmals kann das Chlorchinazolin einfach erhitzt werden mit dem gewünschten Amin in einem Lösungsmittel, wie Diphenylether, THF oder DMF, oder in Abhängigkeit eines Lösungsmittels. Schema A
    Figure 00130001
  • Für einige Moleküle kann ein bevorzugtes Syntheseverfahren die Verknüpfung des 2-Aminobenzophenons mit einem Isothiocyanat, substituiert mit dem gewünschten R1-Substituenten, umfassen, um das Zwischenprodukt A-5 zu bilden. Diese Reaktionen können oftmals einfach durch Erhitzen der zwei Reagenzien in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. In einigen Beispielen erleichtert die Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, die Reaktion. Das Thioharnstoff-Zwischenprodukt A-5 wird nach der Bildung mit Hydroxylamin behandelt, um das 2-Aminochinazolinoxid, A-6, zu bilden. Reduktion, vorzugsweise mit Wasserstoffgas unter Verwendung eines Palladium- oder Nickelkatalysators ergibt das gewünschte 2-Aminochinazolin.
  • Wenn das gewünschte 2-Aminobenzophenon nicht kommerziell erhältlich ist, kann es durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein günstiges Verfahren verwendet kommerziell erhältliche Anthranilsäuren, wie in Schema B beschrieben. In diesem Verfahren wird die Anthranilsäure mit einem Reagens, wie Essigsäureanhydrid, behandelt, um das aktivierte Zwischenprodukt B-2 zu bilden. Nachfolgende Addition eines Aryl- oder Heteroarylnucleophils, wie einem Grignard-Reagens B-3, ergibt das entsprechende 2-Aminobenzophenonderivat B-4.
  • Unter Anwendung eines alternativen Verfahrens kann Anthranilsäure mit einem Reagens, wie Carbonyldiimidazol (CDI), Phosgen oder Triphosgen, behandelt werden, um das entsprechende Anhydrid B-5 zu bilden. Nachfolgende Addition von Methoxymethylamin bildet das Methoxymethylamid, welches allgemein bekannt ist als Weinreb-Amid. Addition eines Aryl- oder Heteroaryllithiumreagens (2 Äquivalente) ergibt das gewünschte 2-Aminobenzophenon. Schema B
    Figure 00140001
  • Wenn die gewünschte Anthranilsäure nicht kommerziell erhältlich ist, kann sie durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Ein alternativer Ansatz zur Herstellung der substituierten 2-Aminobenzophenone verwendet ein Benzylnitril und Nitrobenzolderivat. Wie in Schema C angegeben, ergibt die Behandlung von Nitrobenzolderivat C-1 und Benzylnitril C-2 mit einer Base, wie Kaliumhydroxid in Ethanol, das cyclisierte Produkt C-3. Reduktion des Benzooxisols mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators ergibt das gewünschte 2-Aminobenzophenon B-4. Wenn ein bestimmter Substituent gegenüber diesen Reaktionsbedingungen nicht stabil ist, kann eine Vielzahl von anderen Reduktionsverfahren angewendet werden. Einige von diesen beinhalten Eisen und Essigsäure, Zinnchlorid und Hydridreagenzien. Schema C
    Figure 00140002
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der nicht unter die Erfindung fallenden Referenzverbindungen verwendet die in nachstehendem Schema D angegebene Chemie. Hier wird ein substituierter Anthranilsäureester, D-1, mit Kaliumisocyanat, gefolgt von wässrigem Natriumhydroxid, behandelt, um das entsprechende Chinazolindion, D-2, zu erhalten. Nachfolgende Behandlung mit POCl3 ergibt Dichlor-Zwischenprodukt D-3. Selektive Verknüpfung an der 4'-Position ergibt Monochlorid D-4. Dieser Austausch kann durchgeführt werden durch Anwendung einer Vielzahl von Verfahren, in Abhängigkeit des jeweils interessierenden Produkts. Für Beispiele von D-4, worin X eine Bindung ist, kann die Verknüpfungsreaktion günstig ausgeführt werden unter Verwendung einer Übergangsmetall-katalysierten Verknüpfungsreaktion. Einige Beispiele beinhalten die Verknüp fung einer Aryl- oder Heteroarylboronsäure, Zinn oder Zinkreagens mit einem Palladiumketalysator.
  • Für Beispiele von D-4, worin X Stickstoff ist, kann das substituierte Aminderivat typischerweise direkt eingeführt werden unter Verwendung einer einfachen Austauschreaktion. Wenn X NR1R2 ist, kann NR1R2 ein aromatisches Amin, wie Indol, sein.
  • Sobald der R2-Substituent an seinem Platz ist, kann die 2-Aminogruppe wie vorstehend beschrieben eingeführt werden. Schema D
    Figure 00150001
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen und von nicht unter die Erfindung fallenden Referenzverbindungen verwendet die in dem nachstehend angegebenen Schema E angegebene Chemie. Hier wird das Aminonitril mit Kohlendioxid umgesetzt, um das Chinazolindion zu bilden, welches anschließend mit einer R4-Gruppe (in Schema E, R4 ist Furanyl) mittels einer Übergangsmetall-katalysierten Reaktion verknüpft wird. Das resultierende verknüpfte Produkt wird mit einer Chloridquelle behandelt, um das Dichlorchinazolin zu bilden, welches anschließend selektiv gekoppelt bzw. verknüpft wird mittels einer Übergangsmetall-katalysierten Reaktion, um das Monochlorchinazolinprodukt (worin R3 CN ist) zu bilden. Das Monochlorchinazolinprodukt wird anschließend mit einer Vielzahl von Aminen behandelt, einschließlich cyclischen, acyclischen und aromatischen Aminen, um das gewünschte Endprodukt zu bilden. Schema E
    Figure 00160001
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der nicht unter die Erfindung fallenden Referenzverbindungen verwendet die in dem nachstehenden Schema F angegebene Chemie. Hier wird das Benzophenon mit Harnstoff umgesetzt, um das Chinazolinonprodukt zu bilden, welches anschließend mit einer Chloridquelle umgesetzt wird, um das Monochlorchinazolin zu bilden. Das Monochlorchinazolin wird anschließend mit einem Amin (hier, 4-Aminobenzolsulfonamid) behandelt, um das verknüpfte Produkt zu bilden. Das Endprodukt wird anschließend erhalten durch Behandlung des verknüpften Produkts mit einem Übergangsmetallkatalysator und einer geeigneten R4-Gruppe (hier ist R4 Furanyl). Schema F
    Figure 00160002
  • Beispiele
  • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 2-Chlor-4,6-diphenylpyrimidin
    Figure 00170001
  • Ein Gemisch aus 2,4,6-Trichlorpyrimidin, 2,76 g (15,0 mmol), Phenylboronsäure, 3,66 g (30,0 mmol), Pd(OAc)2, 86 mg (0,38 mmol), Triphenylphosphin, 200 mg (0,76 mmol) in 150 ml Ethylenglykoldimethylether wurde erhitzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurden 25 ml 4,0M wässr. Na2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 70°C unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und gesätt. wässr. NaCl-Lösung (1 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nachdem die Lösung konzentriert worden war, wurde der Rückstand umkristallisiert mit Et2OHeptan (1:3), um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff, 1,64 g (41%), zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.15-8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 6H).
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 50)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[4-(4-butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure.
    Figure 00170002
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel 53 angegebenen Verfahren hergestellt mit der Ausnahme, dass 4-n-Butylphenylmagnesiumbromid und ZnCl2 (1 Moläquivalent) anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde. In Schritt 7 wurde das Reaktionsgemisch angesäuert (2N HCl), mit H2O verdünnt (10 ml) und die organische Phase wurde extrahiert mit EtOAc (3 × 25 ml). Das konzentrierte Öl wurde in einer minimalen Menge an THF wieder aufgelöst und Heptan wurde zugegeben, bis ein gelber Niederschlag ausgefallen ist. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 4-{5-Brom-1-[4-(4-butylphenyl)-6-furan-2-yl- chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure zu erhalten. Rf 0,22 (Heptan/EtOAc, 3:2, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.09 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.09 (br, s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 0.968 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C34H28BrN3O4: 622,5; gefunden 624,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 3 (Referenzverbindung Nr. 71)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[4-(1-carboxy-2-phenylethylamino)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure.
    Figure 00180001
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel 64 angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass L-Phenylalaninmethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-{5-Brom-1-[4-(1-carboxy-2-phenylethylamino)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als braunen Feststoff zu erhalten. Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C33H25BrN4O6: 652,1; gefunden 653,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 4 (Referenzverbindung Nr. 72)
  • Herstellung von 4-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)-indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00190001
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel 64 angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)-indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,40 g, 41%) zu erhalten: Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 3.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). ESI-LCMS m/z berechnet für C33H32BrN5O6: 674,5; gefunden 676,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 5 (Referenzverbindung Nr. 120)
  • 4-[5-Chlor-1-(4,6-diphenylpyrimidin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester.
    Figure 00190002
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-4,6-diphenylpyrimidin, 250 mg (0,94 mmol), 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester, 380 mg (1,03 mmol), K2CO3, 260 mg (1,87 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin, 11 mg (0,09 mmol) in 20 ml DMSO wurden für 6 h auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Das Gemisch wurde mit gesätt. wässr. LiCl-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (3 × 100 ml), gesätt. wässr. NaCl-Lösung (1 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nachdem die Lösung konzentriert worden war, wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Elution mit 10% EtOAc-Heptan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff mit 0,47 g (88%) zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 3H), 8.26 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.64-7.62 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H, 9.7, 2.7 Hz), 4.10 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 0.94 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0 Hz), 0.00 (s, 9H).
  • Referenzbeispiel 6 (Referenzverbindung 95)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[4-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-6-pyrrolidin-1-yl-[1,3,5]-triazin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
    Figure 00200001
  • Eine Lösung von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure (148 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (95%, 50 mg, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Nach 30 min wurde tropfenweise eine Lösung von 1-(4-Chlor-6-tetrahydro-1H-pyrol-1-yl-[1,3,5]-triazin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (158 mg, 0,5 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 70°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend vorsichtig in Wasser (20 ml) geschüttet, mit 0,5N Salzsäure bis pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extraktphasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (5% Methanol in Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (221 mg, 77%), Rf: 0,30 (10% Methanol in Dichlormethan); 1H-NMR (THF-d8, 300 MHz) δ 8.78 (1H, s, ArH), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 8.36 (1H, d, J = 2 Hz, ArH), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz, ArH), 7.20 (1H, dd, J = 9, 2 Hz, ArH), 7.08 (1H, t, J = 7 Hz, ArH), 7.02 (1H, d, J = 7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7 Hz, Ar-H), 3.98 (2H, t, J = 6 Hz, CH2N), 3.45 (4H, br s, 2 × CH2N), 3.06 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2.78 (1H, s, CHHN), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO), 2.64 (1H, s, CHHN), 2.56 (2H, t, J = 7 Hz, CH2), 1.92 (4H, m, CH2CH2); ESI-LCMS e/z berechnet für C28H27BrN6O3: 575,464; gefunden 575 [M+H (79Br)]+, 577 [M+H (81Br)]+, 597 [M+Na (79Br)]+, 599 [M+Na (81Br)]+.
  • Beispiel 7
  • Die nachfolgenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß den Verfahren hergestellt, wie sie in den hierin angegebenen Schemata, graphischen Darstellungen, Beispielen und Zubereitungen beschrieben sind.
  • Diese Verbindungsnamen wurden unter Verwendung von ChemDraw v. 6.02, welches von Cambridgesoft.com in Cambridge, MA, verkauft wird, oder unter Verwendung von Name Pro IUPAC Naming Software, Version 5.09, erhältlich von Advanced Chemical Development, Inc., 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Kanada, vergeben.
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    • („*" zeigt Referenzverbindungen an)
  • Referenzbeispiel 7a (Referenzverbindung 123)
  • Herstellung von 2-[4-(4-Butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-ylamino]benzolsulfonamid
  • Schritt 1: 6-Brom-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-dion
    Figure 00320002
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-brombenzoesäure (15 g, 69 mmol) in Essigsäureanhydrid (60 ml) wurde auf 130°C erhitzt. Nach 16 h wurde die Lösung konzentriert und anschließend eine azeotrope Destillation mit Toluol (3 × 100 ml) durchgeführt, um das restliche Essigsäureanhydrid zu entfernen. Der resultierende braune Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um 6-Brom-2-methylbenzo[d][1,3]oxazin-4-on zu erhalten.
  • Schritt 2: (2-Amino-5-bromphenyl)-(4-butylphenyl)methanon
    Figure 00320003
  • Eine Lösung von 6-Brom-2-methylbenzo[d][1,3]oxazin-4-on (8,5 g, 35 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde auf -78°C abgekühlt und mit 4-n-Butylphenylmagnesiumbromid (71 ml, 35 mmol, 0,5 M in THF) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt und mit gesätt. Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht. Nach einstündigem Rühren wurde die organische Schicht mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bis zum Erhalt eines orangefarbenen Öls konzentriert. Das Öl wurde in MeOH (50 ml) aufgelöst und mit 2 N HCl (5 Äquivalente, 177 mmol) behandelt. Nachdem über Nacht unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 1 N NaOH bis pH 8 basifiziert. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat in Heptan) ergab 2-Amino-5-bromphenyl-4-butylphenylmethanon (6,88 g, 60%) als gelben Feststoff.
  • Schritt 3: 6-Brom-4-(4-butylphenyl)-1H-chinazolin-2-on
    Figure 00330001
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-bromphenyl-4-butylphenylmethanon (6 g, 18 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde mit Harnstoff (3,25 g, 54 mmol) behandelt und für 4 h auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgelöst und durch Zugabe von Heptan ausgefällt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 6-Brom-4-butylphenyl-1H-chinazolin-2-on (5,50 g, 85%) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • Schritt 4: 6-Brom-4-(4-butylphenyl)-2-chlorchinazolin
    Figure 00330002
  • In einem mit einer Teflonkappe verschlossenen Glasrohr wurde eine Lösung von 6-Brom-4-butylphenyl-1H-chinazolin-2-on (1 g, 2,8 mmol) in POCl3 (5 ml) für 2 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung vorsichtig in Eiswasser eingebracht. Der resultierende Niederschlag wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (5% Ethylacetat in Heptan) ergab 6-Brom-4-(4-butylphenyl)-2-chlorchinazolin (0,59 g, 56%).
  • Schritt 5: 2-[6-Brom-4-(4-butylphenyl)-chinazolin-2-ylamino]benzolsulfonamid
    Figure 00340001
  • In einem mit einer Teflonkappe verschlossenen Glasrohr wurde eine Lösung von 6-Brom-4-(4-butylphenyl)-2-chlorchinazolin (0,212 g, 0,56 mmol) und 2-Aminobenzolsulfanilamid (0,117 g, 0,68 mmol) in Diphenylether (1 ml) für 48 h auf 175°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur ergab die Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (5-30% Ethylacetat/Heptan) 2-[6-Brom-4-(4-butylphenyl)chinazolin-2-ylamino]benzolsulfonamid (0,092 g, 32%).
  • Schritt 6: 2-[4-(4-Butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-ylamino]benzolsulfonamid
    Figure 00340002
  • Eine Lösung aus 2-[6-Brom-4-(4-butylphenyl)chinazolin-2-ylamino]benzolsulfonamid (0,08 g, 0,16 mmol), 2-Furanboronsäure (0,023 g, 0,19 mmol), Na2CO3 (0,166 g, 1,6 mmol) und Pd(PPh3)4 (0,018 g, 0,016 mmol) in Ethylenglykoldimethylether (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde auf 80°C erhitzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung mit H2O (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Reinigung mittels Flashsäulenchromatographie (10-40% Ethylacetat(Heptan) ergab 2-[4-(4-Butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-ylamino]benzolsulfonamid (0,036 g, 46%). Rf = 0,20 (5% MeOH in CH2Cl2).
  • Referenzbeispiel 8 (Referenzverbindung 53)
  • Herstellung von 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Schritt 1: 2-Amino-5-brombenzonitril
    Figure 00340003
  • Hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Roche, D.; Prasad, K.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083.
    Rf 0,46 (40% Ethylacetat in Heptan) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C7H5BrN2: 196,0; gefunden 197,0 (M+1)+.
  • Schritt 2: 6-Brom-1H-chinazolin-2,4-dion
    Figure 00350001
  • Hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Mizuno, T.; Okamoto, N; Ito, T.; Miyata, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1051 mit einigen Modifikationen.
  • Ein Gemisch aus 2-Amin-5-brombenzonitril (10 g, 52 mmol) und 1,8-Diazobicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU) (30 ml, 200 mmol) in Dimethylformamid (DMF) (50 ml) wurde unter Rühren unter einer Kohlendioxidatmosphäre aus einem angeschlossenen Latexballon 48 Stunden erwärmt (100°C-Bad). Die Lösung wurde von dem Wärmebad entfernt, zu gekühlter (Eisbad) 1 N HCl (500 ml) gegeben und die Feststoffe wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 6-Brom-1H-chinazolin-2,4-dion als gelben Feststoff (12 g, quantitativ) zu erhalten. Rf 0,27 (5% Methanol in Dichlormethan) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11,41 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C8H5BrN2O2: 240,0; gefunden 241,0 (M+1)+.
  • Schritt 3: 6-Furan-2-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
    Figure 00350002
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-1H-chinazolin-2,4-dion (8,0 g, 33 mmol), 2-Furanboronsäure (4,5 g, 40 mmol), Kaliumphosphat (K3PO4) (17,5 g, 82 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (Pd(PPh3)4) (2,0 g, 1,7 mmol) in DMF (80 ml, N2 entgast) wurde in einem Glasdruckgefäß mit Teflonschraubkappe unter Rühren erwärmt (100°C-Bad). Nach 16 h wurde der Inhalt in Wasser (250 ml) gegeben, die Feststoffe wurden abfiltriert und mit H2O (50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Feststoffe in Methylenchlorid/Heptan (4:1, 100 ml) gerührt, abfiltriert und mit CH2Cl2/Heptan (4:1, 50 ml) gewaschen, um 6-Furan-2-yl-1H-chinazolin-2,4-dion als einen gelb-braunen Feststoff (7 g, 90%) zu erhalten: Rf 0,27 (5% Methanol in Dichlormethan) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C12H8N2O3: 228,0; gefunden 229,0 (M+1)+.
  • Schritt 4: 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin
    Figure 00360001
  • Hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Fujiino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.; Ogasa, T.; Mohri, S-I; Kasai, M. Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 426 mit einigen Modifikationen. Ein Gemisch aus 6-Furan-2-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (1,0 g, 4,4 mmol), Phosphoroxychlorid (POCl3) (2 ml, 21 mmol) und Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,7 mmol) in Toluol (5 ml) wurde unter Rühren (3 h) erwärmt (85°C-Bad). Die Flüssigkeiten wurden mittels Destillation entfernt, die Feststoffe wurden in Toluol/Ethylacetat (EtOAc) (3:1, 20 ml) aufgelöst und die Lösung wurde langsam zu gekühltem (Eisbad) 2 M K2HPO4 (30 ml) und EtOAc (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde filtriert, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel entfernt. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 aufgelöst und durch eine 1,5''-Schicht Silica gezogen und mit EtOAc/Heptan (1:1) eluiert, um 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin als gelben Feststoff (0,8 g, 66%) zu erhalten. Rf 0,63 (n-Heptan/EtOAc, 4:1 Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C12H6Cl2N2O: 264,0; gefunden 265,0 (M+1)+.
  • Schritt 5: 2-Chlor-6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin
    Figure 00360002
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin (1,00 g, 3,80 mmol), 0,5M 2-Pyridylzinkbromid (9,0 ml in Tetrahydrofuran (THF)) und Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,21 mmol) in THF (5 ml) wurde unter Rühren unter N2 erwärmt (90°C-Bad). Nach 16 h wurde das Gemisch zu einer 50% NH4Cl-Lösung (100 ml) und (gesätt.) NaCl-Lösung (10 ml) gegeben, mit CH2Cl2 (100 ml und 50 ml) extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Das Rohmaterial wurde mittels Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2/EtOAc (32:1, Vol./Vol.) eluiert wurde, um 2-Chlor-6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin als grün-braunen Feststoff zu erhalten (0,28 g, 23%): Rf 0,29 (n-Heptan/EtOAc, 17:3 Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (br d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54-7.49 (comp, 2H), 6.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C17H10ClN3O: 307,05; gefunden 308,2 (M+1)+.
  • Schritt 6: 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäuremethylester
    Figure 00370001
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin (0,200 g, 0,650 mmol), 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester (0,222 g, 0,710 mmol), K2CO3 (0,180 g, 1,30 mmol) und DMAP (Kat.) in DMSO (5 ml) unter N2 wurde unter Rühren erwärmt (95°C). Nach 16 h wurde H2O (10 ml) zugegeben und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Material war rein genug für den nächsten Schritt oder das Rohmaterial wurde mittels Flashchromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2/EtOAc (99:1 und 98:5:1,5, Vol./Vol.) eluiert wurde, um 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäuremethylester als gelb-grünen Feststoff (0,36 g, 95%) zu erhalten: Rf 0,45 (CH2Cl2/EtOAc, 49:1 Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.17 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.7, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.50 (comp, 2H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C30H21BrN4O4: 580,07; gefunden 581,0 (M+1)+.
  • Schritt 7: 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
    Figure 00370002
  • Ein Gemisch aus 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäuremethylester (0,300 g, 0,510 mmol) und NaOH (0,062 g, 1,5 mmol) in DMSO/Dioxan/H2O (14 ml, 4:4:1, Vol./Vol.) wurde unter N2 bei Raumtemperatur 3-16 h oder bei 60°C 4 h gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert (2 N HCl), Wasser wurde zugegeben (20 ml) und die Feststoffe wurden abfiltriert, gewaschen (H2O) und getrocknet. Das Material kann umkristallisiert werden durch Auflösen in THF (0,20 ml/mg) und Zugabe von heißem H2O oder Heptan (0,22 ml/mg), um 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als einen gelben Feststoff (0,15 g, 52%) zu erhalten: Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 19:1 Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.29 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H), 8.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41-8.37 (comp, 2H), 8.18 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.36-3.27 (comp, 2H), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C29H19BrN4O4: 566,1; gefunden 567,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 9 (Referenzverbindung 68)
  • Herstellung von 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Schritt 1: 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester
    Figure 00380001
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester (0,062 mg, 0,176 mmol, 1,1 Moläquivalent) in Schritt 6 anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester verwendet wurde, um 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester als braunen Feststoff (0,068 g, 68%) zu erhalten. Rf 0,39 (Heptan/EtOAc, 7:3, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.19 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.95-8.91 (m, 1H) 1, 8.46 (d, J = 1.9 Hz; 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). ESI-LCMS m/z berechnet für C34H31ClN4O4Si: 622,18; gefunden 623.4 (M+1)+.
  • Schritt 2: 4-[5-Chlor-1-(6-furan-1-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
    Figure 00380002
  • Zu einer Lösung von 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester (0,060 g, 0,096 mmol) in THF (1 ml) wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (TRAF) (0,380 ml, 0,38 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach 3 h wurde Wasser (1 ml) und 1N HCl zugegeben, bis das Gemisch sauer war und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-pyridin-2-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff (0,027 g, 50%) zu erhalten: Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.94 (br d mit weiterhin kleiner Kupplung, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.1, 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.36-3.27 (comp, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C29H19ClN4O4: 522,1; gefunden 523,0 (M+1)+.
  • Beispiel 10 (Verbindung Nr. 49)
  • Herstellung von 4-{1-[4-(4-Butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde hergestellt analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass 4-n-Butylphenylmagnesiumbromid und ZnCl2 (1 Moläquivalent) anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde, und 4-(1H-Indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester wurde anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet, um 4-{1-[4-(4-Butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,20 (Heptan/EtOAc, 3:2, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.07 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.20 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H), 0.967 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C34H29N3O4: 543,6; gefunden 544,0 (M+1)+.
  • Beispiel 11 (Verbindung Nr. 47)
  • Herstellung von 4-[1-(6-Furan-2-yl-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Phenylmagnesiumbromid und ZnCl2 (1 Moläquivalent) anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde, und 4-(1H-Indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester anstatt von 4-(4-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde, um 4-[1-(6-Furan-2-yl-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.10 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.48-7.34 (cm, 2H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.5, 2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C30H21N3O4: 487,5; gefunden 488,0 (M+1)+.
  • Beispiel 12 (Verbindung Nr. 48)
  • Herstellung von 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Phenylmagnesiumbromid und ZnCl2 (1 Moläquivalent) anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.12 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.42-8.37 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.5, 2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C30H20BrN3O4: 566,4; gefunden 568,0 (M+1)+.
  • Beispiel 13 (Verbindung Nr. 43)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenyl)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid und ZnCl2 (1 Moläquivalent) anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.2 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41-8.37 (comp, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.29 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C31H22BrN3O5: 595,1; gefunden 596,0 (M+1)+.
  • Beispiel 14 (Verbindung Nr. 44)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[4-(4-cyanophenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde hergestellt analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass 4-Cyanophenylzinkbromid anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-{5-Brom-1-[4-(4-cyanophenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24-8.19 (comp, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C31H19BrN4O4: 590,1; gefunden 591,0 (M+1)+.
  • Beispiel 15 (Verbindung Nr. 45)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[4-(4-fluorphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel A angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Fluorphenylzinkbromid anstatt von 2-Pyridylzinkbromid in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-{5-Brom-1-[4-(4-fluorphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,32 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) ESI-LCMS m/z berechnet für C30H19BrFN3O4: 583,0; gefunden 584,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 16 (Referenzverbindung Nr. 64)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Schritt 1: 2-Amino-5-brombenzonitril
    Figure 00410001
  • Hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Roche, D.; Prasad, K.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2083.
    Rf 0,46 (n-Heptan/EtOAc, 3:2, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C7H5BrN2: 196,0; gefunden 197,0 (M+1)+.
  • Schritt 2: 6-Brom-1H-chinazolin-2,4-dion
    Figure 00410002
  • Hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Mizuno, T.; Okamoto, N., Ito, T.; Miyata, T. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1051 mit einigen Modifikationen.
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-brombenzonitril (10 g, 52 mmol) und 1,8-Diazobicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (DBU) (30 ml, 200 mmol) in Dimethylformamid (DMF) (50 ml) wurde unter Rühren und unter einer Kohlendioxidatmosphäre aus einem angeschlossenen Latexballon 48 Stunden erwärmt (100°C). Die Lösung wurde von dem Wärmebad entfernt, zu gekühltem (Eisbad) 1N HCl (500 ml) gegeben und die Feststoffe wurden gesammelt, mit H2O gewaschen und getrocknet, um 6-Brom-1H-chinazolin-2,4-dion als gelben Feststoff (12 g, quantitativ) zu erhalten: Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.41 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C8H5BrN2O2: 240,0; gefunden 241,0 (M+1)+.
  • Schritt 3: 6-Furan-2-yl-1H-chinazolin-2,4-dion
    Figure 00420001
  • Ein Gemisch aus 6-Brom-1H-chinazolin-2,4-dion (8,0 g, 33 mmol), 2-Furanboronsäure (4,5 g, 40 mmol), Kaliumphosphat (K3PO4) (17,5 g, 82 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (Pd(PPh3)4) (2,0 g, 1,7 mmol) in DMF (80 ml, N2 entgast) in einem Glasdruckgefäß mit Teflonschraubkappe wurde unter Rühren erwärmt (100°C-Bad). Nach 16 h wurde der Inhalt in H2O (250 ml) gegeben, die Feststoffe wurden abfiltriert und mit H2O (50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Feststoffe in Methylenchlorid/Heptan (4:1, 100 ml) gerührt, abfiltriert und mit CH2Cl2/Heptan (4:1, 50 ml) gewaschen, um 6-Furan-2-yl-1H-chinazolin-2,4-dion als einen gelb-braunen Feststoff (7 g, 90%) zu erhalten: Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C12H8N2O3: 228,0; gefunden 229,0 (M+1)+.
  • Schritt 4: 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin
    Figure 00420002
  • Hergestellt gemäß dem Literaturverfahren von Fujino, K.; Takami, H.; Atsumi, T.; Ogasa, T.; Mohri, S-I; Kasai, M. Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 426 mit einigen Modifikationen.
  • Ein Gemisch aus 6-Furan-2-yl-1H-chinazolin-2,4-dion (1,0 g, 4,4 mmol), Phosphoroxychlorid (POCl3) (2 ml, 21 mmol) und Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,7 mmol) in Toluol (5 ml) wurde unter Rühren (3 h) erwärmt (85°C-Bad). Die Flüssigkeiten wurden mittels Destillation entfernt, die Feststoffe in Toluol/Ethylacetat (EtOAc) (3:1, 20 ml) aufgelöst und die Lösung wurde langsam zu gekühltem (Eisbad) 2M KH2PO4 (30 ml) und EtOAc (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde filtriert, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel entfernt. Der Feststoff wurde in CH2Cl2 aufgelöst und durch eine 1,5''-Schicht Silica gezogen und eluiert mit EtOAc/Heptan (1:1), um 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin als einen gelben Feststoff (0,8 g, 66%) zu erhalten. Rf 0,63 (n-Heptan/EtOAc, 4:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H). ESI-LCMS m/z berechnet für C12H6Cl2N2O: 264,0; gefunden 265,0 (M+1)+.
  • Schritt 5: 2-Chlor-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl-(4-methoxyphenyl)amin
    Figure 00430001
  • Zu einer Lösung aus 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin (0,100 g, 0,38 mmol) und p-Anisidin (0,043 g, 0,035 mmol) in THF (1 ml) wurde unter Rühren und unter N2-Atmosphäre bei Raumtemperatur Triethylamin (52 μl, 0,38 mmol) gegeben. Nach 24 h wurde EtOAc (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit NH4Cl (50%) und gesätt. NaHCO3-Lösung gewaschen und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4). Das Rohmaterial wurde mittels Flashchromatographie und Elution mit Heptan/EtOAc (7:3 und 3:2, Vol./Vol.) gereinigt, um 2-Chlor-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl-(4-methoxyphenyl)amin als gelblen Feststoff (0,12 g, 98%) zu erhalten. Rf 0,07 (n-Heptan/EtOAc, 3:17, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.57 (brs, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C19H14ClN3O2: 351,1; gefunden 352,0 (M+1)+.
  • Schritt 6: 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäuremethylester
    Figure 00430002
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl-(4-methoxyphenyl)amin (0,300 g, 0,850 mmol), 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester (0,290 g, 0,940 mmol), K2CO3 (0,300 g, 2,20 mmol) und DMAP (Kat.) in DMSO (2 ml) unter N2 wurde unter Rühren erwärmt (95°C). Nach 16 h wurde H2O (10 ml) zugegeben und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Material war rein genug für den nächsten Schritt oder das Rohmaterial wurde in EtOAc extrahiert und mittels Flashchromatographie unter Elution mit Heptan/EtOAc (19:1-3:2, Vol./Vol.) gereinigt oder das Rohmaterial wurde in einer minimalen Menge an THF, MeOH oder CH2Cl2 aufgelöst und mit Heptan ausgefällt, um 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäuremethylester als einen gelb-braunen Feststoff (0,200 g, 37%) zu erhalten: Rf 0,31 (n-Heptan/EtOAc, 3:2, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.83 (comp, 2H), 7.69-7.64 (comp, 2H), 7.33 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.12-7.08 (comp, 3H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.5, 2H), 2.69 (t, J = 6.5, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C32H25BrN4O5: 624,10; gefunden 625,0 (M+1)+.
  • Schritt 7: 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
    Figure 00440001
  • Ein Gemisch aus 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäuremethylester (0,100 g, 0,160 mmol) und NaOH (0,020 g, 0,50 mmol) in DMSO/Dioxan/H2O (5 ml, 4:4:1, Vol./Vol.) wurde unter N2-Atmosphäre bei Raumtemperatur 3-16 h oder bei 60°C 4 h gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert (2 N HCl), Wasser (20 ml) wurde zugegeben und die Feststoffe wurden abfiltriert, gewaschen (H2O) und getrocknet. Das Material kann umkristallisiert werden durch Auflösen in THF (0,20 ml/mg) und Zugabe von heißem H2O oder Heptan (0,22 ml/mg), um 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff (0,100 g, quant.) zu erhalten: Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.4 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87-7.84 (comp, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12-7.08 (comp, 3H), 6.69 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C31H23BrN4O5: 610,09; gefunden 611,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 17 (Referenzverbindung Nr. 65)
  • Herstellung von 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxybenzylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methoxybenzylamin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxybenzylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.60 (br, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49-7.42 (comp, 3H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (br, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C32H25BrN4O5: 624,1; gefunden 625,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 18 (Referenzverbindung Nr. 110)
  • Herstellung von 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-hydroxychinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethanol anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-hydroxychinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.19 (br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37-8.36 (comp, 2H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.79 (comp, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C24H16BrN3O5: 505,0; gefunden 506,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 19 (Referenzverbindung Nr. 111)
  • Herstellung von 4-(5-Brom-1-{6-furan-2-yl-4-[(furan-2-ylmethyl)amino]chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Furfurylamin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 4-(5-Brom-1-{6-furan-2-yl-4-[(furan-2-ylmethyl)amino]chinazolin-2-yl}-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure als braunen amorphen Feststoff zu erhalten: Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz:): δ 9.45 (br, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.86-7.83 (corp. 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 6.51-6.40 (comp, 2H), 4.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C29H21BrN4O5: 584,07; gefunden 585,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 20 (Referenzverbindung Nr. 86)
  • Herstellung von 2-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-ylamino}buttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-n-buttersäuremethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 2-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-ylamino}buttersäure als braunen Feststoff zu erhalten: Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH, 17:3, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 9.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2,2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C28H23BrN4O6: 590,08; gefunden 591,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 21 (Referenzverbindung Nr. 87)
  • Herstellung von 2-{2-[5-Chlor-3-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-ylamino}buttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-n-buttersäuremethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäureallylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde, um 2-{2-[5-Chlor-3-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-ylamino}buttersäure als gelb-braunen Feststoff zu erhalten: Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH, 17:3, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.04-9.02 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.85 (comp, 2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.4, 2.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.3, 2H), 2.07 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C28H23ClN4O6: 546,13; gefunden 547,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 22 (Referenzverbindung Nr. 74)
  • Herstellung von 1-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperidin-4-carbonsäure anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, um 1-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäure als gelb-braunen Feststoff zu erhalten. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.26 (br s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C30H25BrN4O6: 617,5; gefunden 619,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 23 (Referenzverbindung Nr. 76)
  • Herstellung von 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-fuan-2-yl-chinazolin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperidin-4-carbonsäureethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde, und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde, um 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäure als weißen Feststoff zu erhalten: Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.25 (br s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.74-2.70 (m, 12H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C30H25ClN4O6: 573,0; gefunden 573,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 24 (Referenzverbindung Nr. 75)
  • Herstellung von 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperidin-4-carbonsäureethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und dass 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-11H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde, und Schritt 7 wurde ersetzt durch die Behandlung des Trimethylsilanylethylester mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (TRAF) und 1N HCl, um 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}-piperidin-4-carbonsäureethylester zu erhalten: Rf 0,30 (CH2Cl2(MeOH, 33:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ: 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3,34 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C32H29ClN4O6: 601,0; gefunden 601,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 25 (Referenzverbindung Nr. 77)
  • Herstellung von 1-{2-[5-Brom-(3-carboxypropionyl)indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperidin-4-carbonsäureethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 und 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 1-{2-[5-Brom-3-(3-carboxypropionyl)-indol-1-yl]-6-furan-2-yl-chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester als weißen Feststoff zu erhalten: Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.02 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 26 (Referenzverbindung Nr. 79)
  • Herstellung von 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-morpholin-4-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Morpholin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-[5-Chlor-1-(6-furan-2-yl-4-morpholin-4-yl-chinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als weißen Feststoff zu erhalten: Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.12 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 3.97-3.96 (m, 4H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C28H23ClN4O5: 530,9; gefunden 531,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 27 (Referenzverbindung Nr. 81)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[6-furan-2-yl-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Hydroxypiperidin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 und 4-(5-Clor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[6-furan-2-yl-4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,18 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.10 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 28 (Referenzverbindung Nr. 112)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[6-furan-2-yl-4-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Hydroxymethylpiperidin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-(5-Chlor-1-[6-furan-2-yl-4-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.10 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4,54-4.50 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 29 (Referenzverbindung Nr. 67)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Fluorbenzylamin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde, und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[4-(4-fluorbenzylamino)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als hellgelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,40 (CH2Cl2/MeOH, 33:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.15 (br s, 1H), 9.55 (t, J = 5 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C31H22ClFN4O4: 568,9; gefunden 569,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 30 (Referenzverbindung Nr. 69)
  • Herstellung von 4-(5-Chlor-1-{6-furan-2-yl-4-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]chinazolin-2-yl}-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit Ausnahme, dass 4-(Aminomethyl)pyridin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde, und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-(5-Chlor-1-{6-furan-2-yl-4-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]chinazolin-2-yl}-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure als einen gelb-braunen Feststoff zu erhalten: Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.89 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 3H), 8.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6 Hz, 2H).
  • Referenzbeispiel 31 (Referenzverbindung Nr. 89)
  • Herstellung von 4-{1-[4-(Carbamoylmethylamino)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Glycinamid anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3- yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{1-[4-(Carbamoylmethylamino)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-5-chlor-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als einen gelb-braunen Feststoff zu erhalten: Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.32 (br, s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C26H20ClN5O5: 517,9; gefunden 516,5 (M-1)-.
  • Referenzbeispiel 32 (Referenzverbindung Nr. 88)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[6-furan-2-yl-4-(2-methansulfonylethylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Aminoethylmethylsulfon anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung mit Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[6-furan-2-yl-4-(2-methansulfonylethylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,22 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.25 (m, 2H), 8.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3, 2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3, 2 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.56 (t, J = 6 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C27H23ClN4O6S: 567,0; gefunden 567,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 33 (Referenzverbindung Nr. 113)
  • Herstellung von 4-(5-Chlor-1-{4-[(furan-2-ylmethyl)amino]-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl}-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Furfurylamin und 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin anstatt von p-Anisidin und 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin in Schritt 5 verwendet wurden und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-(5-Chlor-1-{4-[(furan-2-ylmethyl)amino]-6,7-dimethoxy-chinazolin-2-yl}-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,18 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.94-8.91 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s mit weiterer kleiner Kupplung, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.45-6.41 (comp, 2H), 4.88 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C27H23ClN4O6: 534,13; gefunden 533,0 (M-1)-.
  • Referenzbeispiel 34 (Referenzverbindung Nr. 70)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[6,7-dimethoxy-4-(4-methoxybenzylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methoxybenzylamin und 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin anstatt von p-Anisidin und 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin in Schritt 5 verwendet wurden und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[6,7-dimethoxy-4-(4-methoxybenzylamino)chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,18 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 9.0 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 8. 8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (br d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C30H27ClN4O6: 574,16; gefunden 573,0 (M-1)-.
  • Referenzbeispiel 35 (Referenzverbindung Nr. 80)
  • Herstellung von 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-nitrochinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-nitrobenzonitril anstatt von 2-Amino-5-brombenzonitril in Schritt 1 verwendet wurde, Piperidin-4-carbonsäureethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-nitrochinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.15 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.51 (br d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3.68-3.56 (comp, 2H), 3.34-3.26 (comp, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18-2.08 (comp, 2H), 1.98-1.82 (comp, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C28H26ClN5O7: 579,15; gefunden 578,0 (M-1)-.
  • Referenzbeispiel 36 (Referenzverbindung Nr. 114)
  • Herstellung von 1-{6-Amino-2-[3-(3-carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-nitrobenzonitril anstatt von 2-Amino-5-bromobenzonitril in Schritt 1 verwendet wurde, Piperidin-4-carbonsäureethylester anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde. Das Produkt aus Schritt 6 wurde mit Wasserstoff über Palladium umgesetzt und Schritt 7 wurde ersetzt durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 1-{6-Amino-2-[3-(3-carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-chinazolin-4-yl}piperidin-4-carbonsäureethylester als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0,24 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.14 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.40 (comp, 3H), 4.31 (br d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38-3.25 (comp, 4H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15-2.05 (comp, 2H), 1.95-1.80 (comp, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C28H28ClN5O5: 549,18; gefunden 550,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 37 (Referenzverbindung Nr. 115)
  • Herstellung von 4-[1-(6-Amino-4-morpholin-4-yl-chinazolin-2-yl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-nitrobenzonitril anstatt von 2-Amino-5-bromobenzonitril in Schritt 1 verwendet wurde, Morpholin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet. Das Produkt aus Schritt 6 wurde mit Wasserstoff über Palladium umgesetzt und Schritt 7 wurde ersetzt durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-[1-(6-Amino-4-morpholin-4-yl-chinazolin-2-yl)-5-chlor-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure als braunen Feststoff zu erhalten: Rf 0,19 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.14 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.46 (comp, 2H), 7.43 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 2H), 3.92-3.80 (comp, 8H), 3.28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C24H22ClN5O4: 479,14; gefunden 480,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 38 (Referenzverbindung Nr. 82)
  • Herstellung von 1-[2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chinazolin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperidin-4-carbonsäureethylester und 6-Brom-2,4-dichlorchinazolin anstatt von p-Anisidin und 2,4-Dichlor-6-furan-2-yl-chinazolin in Schritt 5 verwendet wurden und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wur de. Das Produkt aus Schritt 6 wurde mit Pyrrolidin und 4,5-Bis(diphenylphosphin-9,9-dimethylxanthin (Xanthpos) über Pd2(dba)3 in Toluol bei 100°C umgesetzt und Schritt 7 wurde ersetzt durch Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 1-{2-[3-(3-Carboxypropionyl)-5-chlorindol-1-yl]-6-(2-oxopyrrolin-1-yl)chinazolin-4-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester als gelb-braunen Feststoff (0,011 g, 42%) zu erhalten: Rf 0.29 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (br d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49-3.25 (comp, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.65-2.54 (comp, 4H), 2.15-2.05 (comp, 4H), 1.95-1.80 (comp, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-LCMS m/z berechnet für C32H32ClN5O4: 617,2; gefunden 618,0 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 39 (Referenzverbindung Nr. 116)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[4-(4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-trifluormethylbenzonitril anstatt von 2-Amino-5-brombenzonitril in Schritt 1 verwendet wurde, 4-Methoxybenzylamin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[4-(4-methoxybenzylamino)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelb-braunen Feststoff zu erhalten: Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.66 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8.85-8.80 (comp, 2H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C29H22ClF3N4O4: 582,13; gefunden 583,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 40 (Referenzverbindung Nr. 83)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-trifluormethylbenzonitril anstatt von 2-Amino-5-brombenzonitril in Schritt 1 verwendet wurde, 4-Hydroxypiperidin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde und Schritt 7 ersetzt wurde durch Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-trifluormethylchinazolin- 2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als orangen Feststoff zu erhalten: Rf 0.23 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,14 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.04 (1/2AB, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (1/2AB, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28-4.19 (comp, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.76-3.64 (comp, 2H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08-1.98 (comp, 2H), 1.74-1.60 (comp, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C26H22ClF3N4O4: 546,13; gefunden 569,3 (M+Na+1)+.
  • Referenzbeispiel 41 (Referenzverbindung Nr. 84)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[4-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel C angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Amino-5-trifluormethylbenzonitril anstatt von 2-Amino-5-brom-benzonitril in Schritt 1 verwendet wurde, 4-Hydroxymethylpiperidin anstatt von p-Anisidin in Schritt 5 verwendet wurde und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester anstatt von 4-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester in Schritt 6 verwendet wurde. Schritt 7 wurde ersetzt durch die Behandlung von Trimethylsilanylethylester mit TRAF und 1 N HCl, um 4-{5-Chlor-1-[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff zu erhalten: Rf 0.36 (CH2Cl2/MeOH, 12:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1H), 8.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20-8.15 (comp, 2H), 8.02 (1/2AB, J = 8,8 Hz, 1H), 8.01 (1/2AB, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.60-4.46 (comp, 3H), 3.47-3.24 (comp, 6H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00-1.80 (comp, 3H), 1.56-1.38 (comp, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C27H24ClF3N4O4: 560,14; gefunden 583,3 (M+Na+1)+.
  • Referenzbeispiel 42 (Referenzverbindung Nr. 117)
  • Herstellung von 4-{5-Chlor-1-[4-(4-methoxyphenylamino)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde analog zu dem in Beispiel X angegebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-{5-Chlor-1-[4-(4-methoxyphenylamino)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester (0,100 g, 0,150 mmol) anstatt von xxxxx verwendet wurde, um 4-{5-Chlor-1-[4-(4-methoxyphenylamino)-6-trifluormethylchinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure als gelben Feststoff (0,065, 76%) zu erhalten: Rf 0.20 (CH2Cl2/MeOH, 19:1, Vol./Vol.). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,52 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-LCMS m/z berechnet für C28H20ClF3N4O4: 568,11; gefunden 569,3 (M+1)+.
  • Referenzbeispiel 43 (Referenzverbindung Nr. 118)
  • 2-Chlor-4,-6-diphenylpyrimidin
  • Ein Gemisch aus 2,4,6-Trichlorpyrimidin, 2,76 g (15,0 mmol), Phenylboronsäure, 3,66 g (30,0 mmol), Pd(OAc)2, 86 mg (0,38 mmol), Triphenylphosphin, 200 mg (0,76 mmol), in 150 ml Ethylenglykoldimethylether wurde erhitzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurden 25 ml 4,0M wässr. Na2CO3-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 70°C unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde gewaschen mit Wasser (2 × 50 ml), gesätt. wässr. NaCl-Lösung (1 × 50 ml) und getrocknet (MgSO4). Nachdem die Lösung konzentriert worden war, wurde der Rückstand umkristallisiert mit Et2O-Heptan (1:3), um das gewünschte Produkt als einen blassgelben Feststoff in 1,64 g (41%) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.15-8.12 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 6H).
  • Referenzbeispiel 44 (Referenzverbindung Nr. 119)
  • 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester
  • In einen Zweihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter, enthaltend 5 Å-Molekularsiebe mit aufgesetztem Rückflusskühler, wurden die bekannte Verbindung 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, 32,0 g (0,12 mol), 2-Trimethylsilanylethanol, 51,8 ml (0,36 mol) und LiBr, 52,3 g (0,60 mol), und 500 ml THF/CH2Cl2 (3:1) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, auf 100 ml konzentriert und mit 200 ml EtOAc verdünnt. Das Gemisch wurde gewaschen mit Wasser (3 × 300 ml), gesätt. wässr. NaCl-Lösung (2 × 300 ml) und getrocknet (MgSO4). Nachdem die Lösung konzentriert worden war, wurde der Rückstand umkristallisiert aus CH2Cl2-Heptan (1:2), um das gewünschte Produkt als einen hellweißen Feststoff (27,6 g, 65%) zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 9.3, 2.3 Hz), 4.09 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 0.93 (dd, 2H, J = 9.0, 9.0 Hz), 0.02 (s, 9H).
  • Referenzbeispiel 45 (Referenzverbindung Nr. 92)
  • 4-[5-Chlor-1-(4,6-diphenylpyrimidin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Zu einer Lösung von 4-[5-Chlor-1-(4,6-diphenylpyrimidin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure-2-trimethylsilanylethylester, 160 mg (0,27 mmol), in 25 ml CH2Cl2 wurde unter Stickstoffatmosphäre Trifluoressigsäure, 1,04 ml (13,5 mmol), gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde bis zu Trockene konzentriert, mit Toluol verdünnt und erneut konzentriert. Der Konzentration-/Verdünnungsprozess wurde noch dreimal wiederholt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Aceton-Heptan (1:2) kristallisiert, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff (104 mg) (80%) zu erhalten. Rf 0.15 (50% EtOAc-Heptan); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 8.61 (s, 1H), 8.55-8.52 (m, 3H), 8.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.68-7.66 (m, 5H), 7.56 (dd, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.3 Hz). LCMS m/z berechnet für C28H20ClN3O3: 481,1; gefunden 481,4 (M+1).
  • Referenzbeispiel 46 (Referenzverbindung Nr. 97)
  • 4-[5-Chlor-1-(4-phenyl-6-phenylaminopyrimidn-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde wie vorstehend angegeben synthetisiert, ausgehend von Anilin anstatt von Phenylboronsäure, um 4-[5-Chlor-1-(4-phenyl-6-phenylaminopyrimidn-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure zu erhalten. Rf 0.29 (50% EtOAc-Heptan); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.1 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 4H), 7.44 (t, 2H, J = 8.7), 7.36 (dd, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz). LCMS m/z berechnet für C28H21ClN4O3: 496,1; gefunden 497,3 (M+1).
  • Referenzbeispiel 47 (Referenzverbindung Nr. 121)
  • 4-[5-Chlor-1-(2,6-diphenylpyrimidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde wie vorstehend angegeben synthetisiert, ausgehend von 4,6-Dichlor-2-phenylpyrimidin, Phenylboronsäure und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, um 4-[5-Chlor-1-(2,6-diphenylpyrimidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure zu erhalten. Rf 0.10 (50% EtOAc-Heptan); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.51-8.48 (m, 3H), 8.29 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.65-7.62 (m, 6H), 7.55 (dd, 1H, J = 10.0, 2.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz). LCMS m/z berechnet für C28H20ClN3O3: 481,1; gefunden 482,5 (M+1).
  • Referenzbeispiel 48 (Referenzverbindung Nr. 99)
  • 4-{5-Chlor-1-[5-(4-chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde wie vorstehend angegeben synthetisiert, ausgehend von 2-Chlor-5-(4-chlorphenyl)pyrimidin und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, um 4-{5-Chlor-1-[5-(4-chlorphenyl)pyrimidin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxobuttersäure zu erhalten. Rf 0.15 (50% EtOAc-Heptan); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.28 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.78 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 9.7, 2.3 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 6.3 Hz). LCMS m/z berechnet für C22H15Cl2N3O3: 439,1; gefunden 440,0 (M+1).
  • Referenzbeispiel 49 (Referenzverbindung Nr. 122)
  • 4-[5-Chlor-1-(3-cyano-4,6-diphenylpyridin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure
  • Diese Verbindung wurde wie vorstehend angegeben synthetisiert, ausgehend von dem kommerziell erhältlichen 2-Chlor-3-cyano-4,6-diphenylpyridin und 4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-4-oxobuttersäuremethylester, um 4-[5-Chlor-1-(3-cyano-4,6-diphenylpyridin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxobuttersäure zu erhalten. Rf 0.79 (100% EtOAc); 1H-NMR (DMSO-d6) 9.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 3H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H, J = 9.7, 2.7 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 6.3 Hz). LCMS m/z berechnet für C30H20ClN3O3: 505,1; gefunden 505,4 (M+1).
  • Verfahren zur Bestimmung der PTP1B-Aktivität
  • Die Testverbindungen wurden hinsichtlich ihrer in vitro-Hemmwirkung gegenüber rekombinantem humanem PTP1B mit Phosphotyrosyldodecapeptid TRDI(P)YETD(P)Y(P)YRK bewertet. Dies entspricht der 1142-1153-Insulinrezeptorkinase-regulatorischen Domäne, phosphoryliert an den 1146-, 1150- und 1151-Tyrosinresten; IR-Triphosphopeptid als Substratquelle. Die Enzymreaktionsprogression wurde über die Freisetzung an anorganischem Phosphat überwacht, bestimmt durch das Malachitgrün-Ammoniummolybdat-Verfahren für das Phosphopeptid.
  • Die Erfindung und die Art und Weise und das Verfahren, sie zu machen und sie zu verwenden, wurden nunmehr derart vollständig, klar, präzise und exakt beschrieben, dass sie jeder Fachmann auf diesem Gebiet machen und ausführen kann. Es ist zu verstehen, dass die vorstehende Beschreibung bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angibt und dass Modifikationen durchgeführt werden können, ohne von dem Bereich der Erfindung abzuweichen.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00580001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; R10 Indolyl ist, substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1, C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1, -C(O)-OR1, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H und Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 oder OCF3; R1 H, C1-C6-Alkyl, -(C1-C5-Alkyl)-CO2H oder -(C1-C5-Alkyl)-CO2, C1-C6-Alkyl ist; jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy, -CN, -OH, -C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1 oder (C1-C4-Alkoxy)-phenyl ist, wobei die Alkylabschnitte gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Oxo, -NH2, -OH, -SO2-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C(O)-OR1 oder C1-C4-Aryl; und jeder Rest R4 unabhängig Halogen, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, C1-C6-Halogenalkyl, C1-C6-Alkoxy oder -NO2 ist, wobei der Heterocycloalkylrest gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OH, -NH2, -NO2, Oxo oder -CN.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R10 Indolyl ist, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1, C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H und Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3, oder OCF3.
  3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R10 Indolyl ist, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1 oder C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R10 Indolyl ist, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Brom, Chlor, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1 oder C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1.
  5. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R1 -H ist; und R10 Indolyl ist, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)-CH2-C(O)-OR1, -C(O)-C2H4-C(O)-OR1, -C(O)-NH-CH2-C(O)-OR1, -C(O)-NH-C2H4-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1 oder C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1.
  6. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R10 Indolyl ist, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(CF2)-C(O)-OR1 oder C2-C6-Halogenalkenyl-C(O)-OR1.
  7. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R10 Indolyl ist, substituiert mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-NH-(C1-C6-Alkyl)-C(O)-OR1, -C(O)-(C1-C6-Halogenalkyl)-C(O)-OR1 oder -CH=CF-C(O)-OR1.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen, -CN, C1-C4-Alkoxy oder -(C1-C4-Alkoxy)-phenyl ist; und jeder Rest R4 unabhängig Halogen oder Furanyl ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R10 Indol-1-yl ist, substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -C(O)-C2H4-C(O)-OH, -C(O)-NH-C2H4-C(O)-OH, -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C4-Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H und Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3 oder OCF3; jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen oder Benzyloxy ist; und jeder Rest R4 unabhängig Halogen ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R10 Indol-1-yl oder Indol-2-yl ist, jeweils substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus -SO2-(C1-C6-Alkyl), -SO2-Phenyl, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C4- Alkoxycarbonyl, C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), CO2H oder Phenyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, NO2, CF3, OCF3; jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen oder Benzyloxy ist; und jeder Rest R4 unabhängig Halogen ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R10 Indol-1-yl ist, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C4-Alkoxycarbonyl oder C2-C6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl); jeder Rest R3 unabhängig C1-C6-Alkyl, Halogen oder Benzyloxy ist; und jeder Rest R4 unabhängig Halogen ist.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R10 Indol-1-yl ist, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder C2-C4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl).
  13. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R10 Indol-1-yl ist, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, oder C2-C4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl), wobei mindestens eine Gruppe C2-C4-Alkanoyl ist, gegebenenfalls substituiert mit CO2H oder CO2-(C1-C4-Alkyl) in der 3-Position des Indolrings.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 4-[1-(6-Chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4- oxo-buttersäure; 4-{5-Brom-1-[4-(4-butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxo-buttersäure; 3-[5-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-2,2-difluor-3-oxo-propionsäure; 3-[5-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3- yl]-2-fluor-acrylsäure; 1-(6-Chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-5- carbonsäuremethylester; 4-[5-Brom-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3- yl]-4-oxo-buttersäure; 4-{5-Brom-1-(6-fluor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3- yl]-4-oxo-buttersäure; 4-{1-[6-Brom-4-(2-fluorphenyl)-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxo-buttersäure; 4-{5-Brom-1-[6-furan-2-yl-4-(4-methoxyphenyl)-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxo-buttersäure; 4-{5-Brom-1-[4-(4-cyanophenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxo-buttersäure; 4-{5-Brom-1-[4-(4-fluorphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H-indol-3-yl}-4-oxo-buttersäure; 4-[1-(6-Chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-6-fluor-1H-indol-3- yl]-4-oxo-buttersäure; 4-[1-(6-Furan-2-yl-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxo-buttersäure; 4-[5-Brom-1-(6-furan-2-yl-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxo-buttersäure; 4-{1-[4-(4-Butylphenyl)-6-furan-2-yl-chinazolin-2-yl]-1H- indol-3-yl}-4-oxo-buttersäure; 4-[5-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3- yl]-4-oxo-buttersäure; {[5-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3- carbonyl]-amino}-essigsäure; 3-(3-Carboxypropionyl)-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-5-carbonsäuremethylester; 3-{[5-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-carbonyl]-amino}-propionsäure; 3-[5-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-3-oxo-propionsäure; 4-[6-Chlor-1-(6-chlor-4-phenylchinazolin-2-yl)-1H-indol-3-yl]-4-oxo-buttersäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 und mindestens eines pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittels, Trägerstoffs, Zusatzstoffs oder Exzipiens.
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