DE602004007304T2

DE602004007304T2 - Verwendung von N2O zur Behandlung von postischemischen cerebralen zellulären Beschädigungen

Info

Publication number: DE602004007304T2
Application number: DE602004007304T
Authority: DE
Inventors: Marc Lemaire
Original assignee: Air Liquide Sante International SA
Current assignee: Air Liquide Sante International SA
Priority date: 2003-01-15
Filing date: 2004-01-06
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2024-01-07
Also published as: US7405241B2; ATE366113T1; PT1438963E; DE602004007304D1; ES2289458T3; EP1438963A1; EP1438963B1; CA2453053A1; US20040258766A1; DK1438963T3; FR2849779B1; FR2849779A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Distickstoffmonoxid (N₂O) und Xenon zur Herstellung eines Arzneimittels insgesamt oder eines Teils desselben, wobei dieses Arzneimittel dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln oder diesen vorzubeugen, und zwar insbesondere solche Schäden, die in Folge eines Schlaganfalls (CVA) auftreten, und wobei das Arzneimittel insgesamt oder der Teil desselben insbesondere als Gas vorliegt und von Menschen oder Tieren inhaliert werden kann.
Bei Ischämien des Gehirns, wie sie in Folge eines CVA auftreten, und ganz allgemein bei einem CVA ist in neurochemischer Hinsicht üblicherweise eine Beeinträchtigung der Funktion zahlreicher Neurotransmissionssysteme festzustellen, insbesondere eine Zunahme der Freisetzung von Glutamat, dessen Excitotoxizität und dessen Beteiligung am Absterben von Nervenzellen bekannt sind, wie Dirnagl et al. in Trends Neurosci; 22:391, 1999 in Erinnerung rufen.
Darüber hinaus ist im Falle globaler Ischämien bei der Ratte hinsichtlich der Körperfunktionen eine Erhöhung der Bewegungstätigkeit festzustellen, welche insbesondere von Wang und Corbett in Brain Res. 533:78, 1990 und von Baldwin et al. in Neurodegenration 2:139, 1993 beschrieben wurde und deren Auftreten im Allgemeinen eher einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen zur räumlichen Orientierung als einer Beeinträchtigung der Wahrnehmungs- und Bewegungsfunktionen zugeschrieben wird.
In der Tat ist eine mögliche therapeutische Rolle der Antagonisten der ionotropen und metabotropen glutamatergen Rezeptoren bereits angedeutet worden, insbesondere von Chazot in Curr Opin Innest Drugs 1:370, 2000 und von Drian et al. in Neurochem Int 38:509, 2001.
Es scheint zudem, dass die schädlichen Wirkungen von nachweislich eingetretenen Ischämien des Gehirns mit lokalen Ischämien einhergehen, welche offenbar durch eine glutamaterge Excitotoxizität ausgelöst werden.
In der Tat wird das therapeutische Potenzial der Antagonisten von glutamatergen Rezeptoren oftmals hinsichtlich der Behandlung von Nervenerkrankungen mit excitotoxischer Ursache, insbesondere von Ischämien des Gehirns, wie von Dirnagl et al. in Trends Neurosci 22: 391, 1999 beschrieben wird, sowie von produktiven Störungen, wie von Benes in Brain Res. Review 31: 251, 2000 beschrieben wird, hervorgehoben.
Die Physiologie der glutamatergen Rezeptoren ist indes komplex, und es scheint so, als könnten die Antagonisten mit hoher Affinität auch neurotoxische Eigenschaften aufweisen, wie Burns et al. in Psychopharmacology 115:516, 1994 berichten.
Daher ist in jüngerer Zeit ein therapeutisches Potenzial der Antagonisten mit geringer Affinität, insbesondere gegenüber NMDA, von Palmer und Widzowski in Amino acids 19:151, 2000 vorgeschlagen worden.
Darüber hinaus ist auch das Schriftstück WO-A-02/09731 bekannt, welches die Verwendung von CO, dem möglicherweise ein weiteres Gas zugesetzt wurde, zur Behandlung von Entzündungen der oberen Luftwege und der Bronchien betrifft. Dieses Schriftstück hat also die Behandlung von Krankheitsbildern wie Asthma und Mukoviszidose sowie Lungenerkrankungen oder Ähnlichem zum Gegenstand.
Darüber hinaus offenbart das Schriftstück EP-A-861672 ein Behandlungsverfahren, welches dazu dienen kann, in Notfallsituationen verschiedenartige Gase zu verabreichen. Es betrifft indes nicht die postischämischen Zellschäden, die im Gehirn in Folge eines CVA auftreten.
Schließlich offenbart das Schriftstück FR-A-2812545 ein Kombinationspräparat aus Gas und Wirkstoff, welches dazu bestimmt ist, Schmerzen zu behandeln oder ihnen vorzubeugen. Bei dem Wirkstoff handelt es sich einen schmerzlindernden, entzündungshemmenden oder fiebersenkenden Stoff oder Ähnliches.
Zurzeit gibt es somit kein wirksames Arzneimittel, mittels dessen postischämische Zellschäden, die im Gehirn in Folge von Schlaganfällen auftreten, mindestens teilweise behandelt können oder diesen vorgebeugt werden kann.
Hier setzt die vorliegende Erfindung an, indem sie darauf abzielt, ein Arzneimittel insgesamt oder einen Teil eines solchen vorzuschlagen, wobei dieses Arzneimittel dazu verwendet werden kann, jede Art von postischämischen Schäden an Hirnzellen, insbesondere wenn diese in Folge eines Schlaganfalls (CVA) auftreten, beim Menschen oder beim Tier zu verringern, zu behandeln oder diesen vorzubeugen.
Die Erfindung betrifft also die Verwendung von Distickstoffmonoxid (N₂O) und Xenon zur Herstellung eines Arzneimittels insgesamt oder eines Teils desselben, wobei dieses Arzneimittel dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln oder diesen vorzubeugen oder diese so gering wie möglich zu halten.
Je nach dem vorliegenden Fall kann die erfindungsgemäße Verwendung eines oder mehrere der folgenden technischen Eigenschaftsmerkmale umfassen:

– Das gasförmige Arzneimittel insgesamt oder ein Teil davon liegt in inhalierbarer Form vor.
– Die postischämischen Schäden im Gehirn sind durch einen Schlaganfall (CVA) entstanden oder treten in Folge eines solchen auf.
– Das Distickstoffmonoxid (N₂O) liegt in Form eines Gases vor oder ist Bestandteil eines Gases oder einer Gasmischung.
– Das Arzneimittel enthält einen wirksamen Anteil an Distickstoffmonoxid (N₂O).
– Das Arzneimittel enthält Xenon, welches in Form eines Gases vorliegt oder Bestandteil eines Gases oder einer Gasmischung ist.
– Das Arzneimittel enthält einen wirksamen Anteil an Xenon.
– Das Arzneimittel enthält darüber hinaus mindestens eine weitere gasförmige Verbindung, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Argon, vorzugsweise jedoch aus Stickstoff und Sauerstoff gewählt ist.
– Das Arzneimittel enthält Xenon in einer Menge von weniger als 60 Volumen%, vorzugsweise von nicht mehr als 50 Volumen%.
– Das Arzneimittel enthält N₂O in einer Menge von bis zu ungefähr 80 Volumen%, vorzugsweise von bis zu 75 Volumen%.
– Das Arzneimittel enthält 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff.

Die Erfindung betrifft daher ebenfalls ein inhalierbares Arzneimittel, welches im Gehirn eine neuroprotektive Wirkung entfaltet und eine wirksame Menge an Distickstoffmonoxid (N₂O) und an Xenon enthält, wobei das Arzneimittel insbesondere dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln, diesen vorzubeugen oder diese so gering wie möglich zu halten.
Je nach dem vorliegenden Fall kann das erfindungsgemäße Arzneimittel eines oder mehrere der folgenden technischen Eigenschaftsmerkmale umfassen:

– Es enthält eine Menge an gasförmigem N₂O, die bis zu 80 Volumen% betragen kann.
– Es enthält eine wirksame Menge an Distickstoffmonoxid (N₂O).
– Es enthält eine wirksame Menge an Xenon.
– Es enthält eine Menge an Xenon, die weniger als 60 Volumen% beträgt.
– Es enthält darüber hinaus 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Idee zugrunde, sich den Umstand, dass gasförmiges N₂O mit Xenonzusatz ein Antagonist der NMDA-Rezeptoren ist, zunutze zu machen, um dessen neuroprotektive Eigenschaften zur Vorbeugung oder zu Behandlung von postischämischen Krankheitsbildern, die in Folge von Schlaganfällen auftreten, einzusetzen.
In der Tat haben neuere Forschungsarbeiten, die in vitro durchgeführt wurden, gezeigt, dass N₂O ebenso wie Xenon möglicherweise gegenüber glutamatergen Rezeptoren für N-Methyl-D-Aspartat NMDA dasselbe Verhalten zeigen wie Antagonisten mit geringer Affinität (Franks et al., Nature 396:324, 1998; Jevtovic-Todorovic et al., Nature Med. 4:460, 199; Yamakura and Harris, Anesthesiology, 20008).
Auf der Grundlage dieser Beobachtungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Versuche durchgeführt worden, die das Ziel hatten, die neuroprotektiven Wirkungen des N₂O und des Xenons hinsichtlich des Absterbens von Nervenzellen in Folge einer vorübergehenden zerebralen Ischämie bei der Ratte zu bestimmen.
Um die positive Wirkung aufzuzeigen, welche eine Verabreichung von N₂O und von Xenon nach einer zerebralen Ischämie auf Hirnzellen ausübt, wurden erwachsene Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 350 g dem folgenden Versuchsprotokoll unterzogen.
Am Tag 1 wurden bei jeder der Ratten durch eine Okklusion der mittleren Zerebralarterie (Middle Cerebral Artery Occlusion = MCAO), welche für eine Zeitdauer von 1 Std. und 30 Minuten aufrechterhalten wurde, fokalisierte Ischämien herbeigeführt.
Die vorübergehende fokalisierte zerebrale Ischämie mittels MCAO wird herkömmlicherweise herbeigeführt, indem ein geschmeidigen Nylonfadens 1, der in der 1 schematisch dargestellt ist (Länge 6,5 mm, Durchmesser 180 μm) und dessen Abschnitt 2 am proximalen Ende einen Durchmesser aufweist, der größer als derjenige des Fadens ist (Länge 3 mm, Durchmesser 380 μm), in das vaskuläre System der Ratte eingeführt wird, bis er in den Bereich der ipsilateralen Hemisphäre vordringt und dort eine Embolie, d.h. eine Ischämie auslöst.
Anschließend werden die Ratten 10 bis 20 Minuten lang einer Reperfusion unterzogen, woraufhin sie mehreren Gasmischungen zur Inhalation ausgesetzt werden, wobei es sich um die folgenden Mischungen handelt:

– Mischung Nr.1: Luft (Blindversuch)
– Mischung Nr.2: N₂O (75 Vol%), wobei Sauerstoff den Rest (25 %) ausmacht
– Mischung Nr.3: Xenon (50 Vol%), wobei Sauerstoff (20 bzw. 25 %) und Stickstoff (30 bzw. 25 %) den Rest ausmachen
– Mischung Nr.4: Xenon (75 Vol%), wobei Sauerstoff den Rest (25 %) ausmacht

Am Tag 2, also 24 Stunden nach der Reperfusion, wurden die Ratten getötet, woraufhin ihnen die Gehirne entnommen, tiefgefroren und dann in feine Scheiben einer Dicke von 40 μm geschnitten wurden, welche schließlich gemäß der Darstellung in 5 mit Kresylviolett angefärbt wurden.
Anhand der erhaltenen angefärbten Schnittpräparate wird das Volumen der abgestorbenen Nervenzellen auf die herkömmliche Art und Weise unter Verwendung einer geeigneten herkömmlichen Software, die im Handel erhältlich ist, berechnet.
Die Darstellung in 2 zeigt in der Tat, dass die zerebrale Ischämie innerhalb von 24 Stunden im Allgemeinen im blutleeren Bereich (Penumbra) zu einem Infarkt führt, der wiederum in großen Teilen dieses Bereiches ein Absterben der zerebralen Nervenzellen zur Folge hat.
Die Ergebnisse, die bei diesen Messungen erhalten wurden, sind in den 3a bis 3d aufgeführt, wobei anhand dieser Figuren die neuroprotektive Wirkung, welche die Mischungen Nr. 2 bis 4 nach einer zerebralen Ischämie auszuüben, sichtbar wird, und zwar im Vergleich mit der Mischung Nr. 1, die als Blindansatz dient.
So zeigt die 3a eindeutig, dass das Gesamtvolumen des Infarktbereiches erheblich verringert werden kann, wenn die Ratten nach einer Ischämie Distickstoffmonoxid (N₂O) oder Xenon (Xe) inhalieren, da im Falle einer Inhalation der Mischungen Nr. 2 und Nr. 3 anstelle von Luft (Mischung Nr. 1, die als Blindansatz dient) dieses Volumen um ungefähr 50 % verringert werden kann, und bei einer Inhalation der Mischung Nr. 4 um ungefähr 30 %.
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass eine Inhalation von 50 Volumen% an Xenon (Mischung Nr. 3) wirksamer ist als eine Inhalation einer höheren Xenondosis, nämlich 75 % (Mischung Nr. 4), weshalb davon ausgegangen wird, dass die Dosis mit der höchsten Wirksamkeit für Xenon näher an 50 % als an 75 % liegt.
Die 3b bis 3d bestätigen die Ergebnisse der 3a, denn sie führen zu der Feststellung, dass durch die Inhalation von Xenon oder von N₂O das Volumen eines postischämisch auftretenden kortikal lokalisierten Infarktes (3b), eines solchen striatal lokalisierten Infarktes (3c) beziehungsweise das Volumen eines solchen Ödems (3d) im Vergleich mit der Inhalation von Luft (Blindansatz = Mischung Nr. 1) verringert werden kann.
Ausgehend von dieser Feststellung wurden ergänzende Untersuchungen durchgeführt, um die neurotoxischen Wirkungen, welche Xenon und Distickstoffmonoxid (N₂O) bei unterschiedlichen Gehalten auf die zerebralen Rezeptoren des Typs NMDA ausüben, im Vergleich mit Luft zu bestimmen.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in 4 aufgeführt, welche eindeutig zeigt, dass die Verabreichung von Xenon oder von Distickstoffmonoxid dazu führt, dass das geschädigte Volumen (in mm³) an NMDA-Rezeptoren geringer ist als beim Blindansatz (Luft), wobei das Distickstoffmonoxid in Dosen von 50 Volumen% oder 75 Volumen% (Rest = 25 % an O₂) eingesetzt wurde und das Xenon in Dosen von 50 % oder 75 % (Rest = Mischung von 25 % an O₂ + 25 % an N₂ bzw. 25 % an O₂).
Es zeigt sich dabei jedoch, dass die neurotoxische Wirkung in Abhängigkeit von der verabreichten Dosierung variiert, was zu der Feststellung führt, dass N₂O mit 75 Volumen% und Xenon mit 50 Volumen% eine stärkere neuroprotektive Wirkung ausüben als N₂O in einer Dosierung von 50 % und Xenon in einer Dosierung von 75 %.
Anders ausgedrückt, bestätigen diese Angaben, dass eine Verabreichung von N₂O in einer Dosierung von 75 Volumen% (oder weniger) oder von Xenon in einer Dosierung von 50 Volumen% (oder weniger) zu einer neuroprotektiven Wirkung bei Ischämien im Gehirn und bei anderen, ähnlich gelagerten, excitotoxisch bedingten Krankheiten führt.
Das erfindungsgemäße inhalierbare Arzneimittel wird in Gasbehältern, die unter Druck stehen, wie etwa in Gasflaschen, dargeboten und dem Patienten über ein geeignetes Gasverabreichungssystem, welches mit einer Atemmaske, einer Trachealsonde oder Ähnlichem versehen ist, zugeführt.
Auf der Grundlage dieser Ausführungen wird im Rahmen der Erfindung die Verwendung von gasförmigem Distickstoffmonoxid (N₂O) der Verwendung von Xenon vorgezogen, um ein Arzneimittel herzustellen, welches dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen, wie etwa CVA-Fälle, zu behandeln, ihnen vorzubeugen oder sie so gering wie möglich zu halten.

Claims

Verwendung von Distickstoffmonoxid (N₂O) und Xenon zur Herstellung eines gasförmigen Arzneimittels insgesamt oder eines Teils desselben, wobei dieses Arzneimittel dazu bestimmt ist, postischämische Schäden an Hirnzellen zu behandeln, diesen vorzubeugen oder diese so gering wie möglich zu halten.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das gasförmige Arzneimittel insgesamt oder ein Teil desselben in inhalierbarer Form vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die postischämischen Hirnschäden durch einen Schlaganfall (CVA) entstehen oder in Folge eines solchen auftreten.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gasförmiges Xenon oder ein Gas oder eine Gasmischung, das/die Xenon umfasst, enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Distickstoffmonoxid (N₂O) als Gas vorliegt oder Teil eines Gases oder einer Gasmischung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel einen wirksamen Anteil an Distickstoffmonoxid (N₂O) oder Xenon enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel darüber hinaus eine weitere gasförmige Verbindung enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff oder Argon, vorzugsweise jedoch aus Stickstoff und Sauerstoff, gewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Xenon in einer Menge von weniger als 60 Volumen%, vorzugsweise von nicht mehr als 50 Volumen%, enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel N₂O in einer Menge von bis zu 80 Volumen%, vorzugsweise von bis zu 75 Volumen%, enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff enthält.
Inhalierbares Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung auf das Gehirn, wobei das Arzneimittel eine wirksame Menge an Distickstoffmonoxid (N₂O) und an Xenon enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es N₂O in einer Menge von bis zu 80 Volumen% enthält.
Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es Xenon in einer Menge von weniger als 60 Volumen% enthält.
Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es darüber hinaus 19 bis 25 Volumen% an Sauerstoff sowie möglicherweise Stickstoff enthält.
Druckbehälter für Gase, welcher ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 bis 14 enthält, wobei es sich bei dem Druckbehälter insbesondere um eine Gasflasche handelt.