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DE60133758T2 - Antiphlogistische mittel - Google Patents

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DE60133758T2
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Timothy D. Pacifica CUSHING
Xiaolin South San Francisco HAO
Ronald C. Mountain View HAWLEY
Xiao Foster City HE
Juan C. Burlingame JAEN
Sharada S. Sunnyvale LABADIE
Marie-Louise Half Moon Bay SMITH
Francisco X. Mountain View TALAMAS
Nigel P. Burlingame WALKER
Marc Burlingame LABELLE
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

  • Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und Interleukin-1 (IL-1) sind Zytokine, die mit einer großen Auswahl von biologischen Prozessen in Verbindung gebracht wurden, einschließlich einer Entzündung. Die Rekrutierung von Immunzellen an die Stellen einer Verletzung beteiligt die aufeinander abgestimmten Wechselwirkungen einer großen Anzahl von löslichen Mediatorsubstanzen. Mehrere Zytokine scheinen Schlüsselrollen in diesen Prozessen zu spielen, insbesondere IL-1 und TNF. Beide Zytokine stammen zusammen mit anderen Zelltypen von mononuklearen Zellen und Makrophagen. Physiologisch bewirken sie viele der gleichen proinflammatorischen Reaktionen einschließlich Fieber, Schlaf und Anorexie, Mobilisierung und Aktivierung von polymorphkernigen Leukozyten, Induktion der Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Enzyme, einen Anstieg der Expression von Adhäsionsmolekülen, Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen und natürlichen Killerzellen und die Stimulation der Produktion von anderen Zytokinen. Andere Wirkungen umfassen einen Beitrag zur Gewebedegeneration, welche bei chronischen entzündlichen Beschwerden zu sehen ist, wie etwa eine Stimulierung der Fibroblastenproliferation, Induktion von Collagenase usw. Sie wurden auch mit dem Prozess der Knochenresorption und der Regulation von Fettgewebe in Verbindung gebracht. Somit spielen diese Zytokine bei einer großen Zahl von pathologischen Beschwerden eine Schlüsselrolle, einschließlich rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Diabetes, Fettleibigkeit, Verlust von Knochenmasse, Krebs, neurologischen Beschwerden wie etwa ischämischer Schlag oder geschlossene Kopfverletzungen usw.
  • Zytokine lösen durch Bindung und Aktivierung ihrer verwandten Rezeptoren eine Vielzahl von Veränderungen der Genexpression in ihren Zielzellen aus. Die Rezeptoraktivierung setzt bestimmte biochemische Ereignisse in Gang, einschließlich der Aktivierung von ansonsten latenten Transkriptionsfaktoren. Die Mitglieder der NF-κB-Rel-Familie der Transkriptionsfaktoren stellen einige der bedeutendsten dieser Transkriptionsfaktoren dar, die mit der Regulation von Genen in Verbindung gebracht wurden, die bei einer Entzündung, bei der Zellproliferation, Apoptose und mehreren anderen grundlegenden zellulären Funktionen beteiligt sind (Verma et al., Genes Dev. 9, 2723 (1995); Baichwal & Baeuerle, Curr. Biol. 7, 94 (1997)).
  • Das am besten untersuchte Mitglied dieser Transkriptionsfaktor-Familie ist NF-κB, der in Zellen im Allgemeinen als Heterodimer von zwei Proteinen vorliegt: p50 (NF-κB1) und p65 (RelA), obwohl auch Homodimere dieser einzelnen Bestandteile möglich sind (Baeuerle und Baltimore, Cell, 53, 211 (1988); Baeuerle und Henkel, Annu. Rev. Immunol. 12, 141 (1994)). NF-κB befindet sich in seiner inaktiven Form im Zytoplasma von Zellen. Als Reaktion auf verschiedene Arten von Stimuli, wie etwa proinflammatorische Zytokine (z. B. TNF und IL-1), ultraviolette Strahlung und eine virale Infektion (Verma, 1995; Baichwal, 1997; Cao et al., Science, 271, 1128 (1996)) wandert NF-κB zum Nucleus. Es ist gezeigt worden, dass TNF und IL-1 bei einer großen Vielzahl von pathologischen Störungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, septischem Schock, entzündlicher Darmerkrankung, Störungen der kutanen Sensibilität, neurologischem Trauma wie etwa Schlag oder geschlossene Kopfverletzungen usw. die zwei wesentlichen proinflammatorischen Agenzien darstellen.
  • In seinem inaktiven Zustand wird das NF-κB-Heterodimer durch eine Assoziation mit inhibitorischen IκB-Proteinen im Zytoplasma gehalten. Kürzlich ist die dreidimensionale Struktur eines ternären NF-κB/IκB-Komplexes aufgelöst worden (Huxford et al., Cell, 95, 759 (1998); Jacobs et al., Cell, 95, 749 (1998)). Wenn Zellen mit den geeigneten Stimuli, wie etwa IL-1 oder TNF behandelt werden, werden intrazelluläre Signaltransduktionswege aktiviert, die schließlich zur Phosphorylierung von IκB-Proteinen an zwei spezifischen Resten (Serine 32 und 36 bei IκBα, Serine 19 und 23 bei IκBβ) führen. Eine Mutation an einem oder an beiden Serinresten macht IκB gegenüber einer Zytokin-induzierten Phosphorylierung resistent. Diese signalinduzierte Phosphorylierung zielt auf die Ubiquitinierung und Proteosomen-vermittelte Degradation von IκB, was eine nukleare Translokation von NF-κB ermöglicht (Thanos und Maniatis, Cell, 80, 529 (1995)). Der einzige regulierte Schritt im IκB-Degradationsweg ist die Phosphorylierung von IκB durch IκB-Kinasen (IKK) (Yaron et al., EMBO J. 16, 6486 (1997)).
  • In den letzten Jahren sind mehrere Zwischenschritte der TNF- und IL-1-aktivierten Signalwege aufgeklärt worden, die zu einer IκB-Phosphorylierung führen. Beide Wege scheinen auf der Stufe der Proteinkinase NIK (NF-κB induzierende Kinase) zusammenzukommen (Malinin et al., Nature, 385, 540 (1997); Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 9792 (1997)). Ebenso sind die Proteinkinasen MEKK1 und MLK3 mit der Induktion der IKK-Aktivität in Verbindung gebracht worden (Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9319 (1998); Hehner et al., Mol. Cell Biol. 20, 2556, (2000)). Während die spezifischen Details darüber, wie diese oder andere intermediäre Proteine mit der IKK-Aktivität in Zellen Wechselwirken und/oder die IKK-Aktivität in Zellen stimulieren können, etwas unklar bleiben, ist bei der Aufklärung der für die IκB-Phosphorylierung verantwortlichen Enzyme ein wesentlicher Fortschritt erzielt worden. Es sind zwei IKK-Enzyme gefunden worden, die im Allgemeinen als IKKα und IKKβ (Woronicz et al., Science, 278, 866 (1997); Zandi et al., Cell, 91, 243 (1997)) oder IKK-1 und IKK-2 (Mercurio et al., Science, 278, 860 (1997)) bezeichnet werden. Beide IKK-Formen können als Homodimere und als Heterodimere IKKα/IKKβ vorliegen. Ein anderer kürzlich gefundener Bestandteil des IκB-Kinasekomplexes ist ein regulatorisches Protein, das als IKK-Gamma oder NEMO (NF-κB-Essential Modulator) bekannt ist (Rothwarf et al., Nature, 395, 297 (1998)). NEMO enthält keine katalytische Domäne und so scheint es, dass es keine direkte Kinaseaktivität besitzt und dass es wahrscheinlich einer regulatorischen Funktion dient. Vorhandene Daten deuten darauf hin, dass die vorherrschende Form von IKK in Zellen ein IKKα/IKKβ-Heterodimer ist, das entweder mit einem Dimer oder einem Trimer von NEMO assoziiert ist (Rothwarf et al., Nature, 395, 297 (1998)).
  • Biochemische und molekularbiologische Experimente haben IKKα und IKKβ eindeutig als die wahrscheinlichsten Mediatoren der TNF- und IL-1-induzierten IκB-Phosphorylierung und Degradation identifiziert, was zu einer NF-κB-Aktivierung und Hochregulierung von Familien von Genen führt, die an inflammatorischen Prozessen beteiligt sind (Woronicz et al., Science (1997); Karin, Oncogene 18, 6867 (1999); Karin, J. Biol. Chem. 274, 27339 (1999)). IKKα und IKKβ haben sehr ähnliche Primärstrukturen, wobei sie eine mehr als 50%-ige Gesamtsequenzidentität aufweisen. In der Kinasedomäne sind ihre Sequenzen zu 65% identisch.
  • Auf Basis des momentanen Verständnisses der kritischen Rolle, die von TNF und IL-1 bei der großen Gruppe der oben beschriebenen pathologischen Störungen gespielt wird, und der Beteiligung von IKKα und IKKβ bei der Signaltransduktion von beiden Zytokinen würde das Auffinden von Verbindungen, die eine dieser Kinasen wirksam und selektiv inhibiert, bei der Therapie dieser Beschwerden bzw. Störungen zu einem bedeutenden Fortschritt führen. In dieser Anmeldung beschreiben wir eine neue Art von Verbindungen, die solch eine gewünschte Aktivität aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die bei der Behandlung von inflammatorischen, metabolischen oder malignen Störungen bzw. Erkrankungen verwendbar sind, mit der Formel:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei
    W N ist;
    X CH ist;
    Y O oder S ist;
    Z aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl und NR2R3 ausgewählt ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C1-C10)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-heteroalkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-heteroalkyl und Perfluor(C1-C6)-alkyl ausgewählt sind; und wobei, wenn Z NR2R3 ist, R2 und R3 kombiniert sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylring zu bilden;
    R4 aus H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl ausgewählt ist;
    A aus
    Figure 00050001
    ausgewählt ist;
    wobei R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus H, Halogen, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind; oder zwei benachbarte R-Gruppen, welche aus R5, R6, R7 und R8 ausgewählt sind, miteinander verknüpft sein können, um einen neuen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und wobei jegliche der Gruppen R5, R6, R7 und R8 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, welche aus CN, (C1-C6)-Alkyl-SO2, (C1-C6)-Heteroalkyl-SO2, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl oder SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 ausgewählt sind, substituiert sind; und
    B aus substituiertem oder unsubstituiertem Imidazolyl, substituiertem oder unsubstituiertem Thiazolyl und substituiertem oder unsubstituiertem Triazolyl ausgewählt ist.
  • Solange nichts anderes angegeben ist, sollen die in der obigen Formel bereitgestellten Verbindungen pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfassen.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel I in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Exzipienten.
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren für die Behandlung einer inflammatorischen, metabolischen oder malignen Störung bzw. Erkrankung bereit, umfassend Verabreichen einer Verbindung mit der Formel I an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Abkürzungen und Definitionen
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen sind herkömmlich, solange sie nicht auf andere Art definiert werden. Solange nichts anderes angegeben ist, haben die folgenden, in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Begriffe die unten angegebenen Bedeutungen:
    „Acyl" bedeutet die Gruppe -C(O)R', worin R' Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Aryl, Aryl-Alkyl und Variationen dieser Gruppen bedeutet, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome mit Heteroatomen ersetzt wurden.
    „Alkyl" bedeutet einen linearen gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest oder einen verzweigten gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit der im Präfix angezeigten Zahl an Kohlenstoffatomen. (C1-C6)-Alkyl bedeutet beispielsweise, dass Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen umfasst sind. Wenn kein Präfix umfasst ist, um die Anzahl der Kohlenstoffatome der Hauptkette in einem Alkylteil anzuzeigen, hat bei jeder der Definitionen hierin (z. B. Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Aralkyloxy) der Rest oder der Teil davon sechs oder weniger Hauptketten-Kohlenstoffatome.
    „Perfluoralkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit der angezeigten Zahl an Kohlenstoffatomen, worin einige der gebundenen Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt wurden, in einer Anzahl im Bereich von 1 bis zur maximalen Zahl der Wasserstoffatome an der Alkylgruppe.
    „Alkylen" bedeutet einen linearen gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest oder einen verzweigten gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest mit der im Präfix angezeigten Zahl an Kohlenstoffatomen. (C1-C6)-Alkylen bedeutet, dass Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Pentylen und dergleichen enthalten sind.
    „Alkenyl” bedeutet einen linearen monovalenten Kohlenwasserstoffrest oder einen verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit der im Präfix angezeigten Zahl an Kohlenstoffatomen, und der mindestens eine Doppelbindung enthält. Beispielsweise bedeutet (C2-C6)-Alkenyl, dass Ethenyl, Propenyl und dergleichen enthalten sind.
    „Alkynyl" bedeutet einen linearen monovalenten Kohlenwasserstoffrest oder einen verzweigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer Dreifachbindung und mit der im Präfix angezeigten Zahl an Kohlenstoffatomen. Beispielsweise bedeutet (C2-C6)-Alkynyl, dass Ethynyl, Propynyl und dergleichen enthalten sind.
    „Alkoxy", „Aryloxy", „Aralkyloxy" oder „Heteroaralkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, worin R ein Alkyl, Aryl, Aralkyl bzw. Heteroaralkyl ist, wie hierin definiert, z. B. Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Pyridin-2-ylmethyloxy und dergleichen.
    „Alkoxycarbonylalkyl" bedeutet einen Rest -RaC(O)Rb, worin Ra eine Alkylengruppe wie oben definiert und Rb eine Alkoxygruppe wie oben definiert ist, beispielsweise Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylbutyl und dergleichen.
    „Aryl" bedeutet einen monovalenten monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen, der jeweils unabhängig mit ein bis vier Substituenten substituiert ist, bevorzugt mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')n-COOR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist). Insbesondere umfasst der Begriff Aryl Phenyl, Biphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl und die Derivate davon, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
    „Aralkyl” bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Alkylengruppe (mit sechs oder weniger Hauptketten-Kohlenstoffatome) und Rb eine Arylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylphenyl und dergleichen.
    „Aralkenyl" bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Alkenylengruppe und Rb eine Arylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. 3-Phenyl-2-propenyl und dergleichen.
    „Arylheteroalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Heteroalkylengruppe und Rb eine Arylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. 2-Hydroxy-2-phenylethyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-phenylethyl und dergleichen.
    „Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten monovalenten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Ringatomen. Das Cycloalkyl kann optional jeweils unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Alkyl, optional substituiertem Phenyl oder -C(O)R (worin R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy oder optional substituiertes Phenyl ist). Insbesondere umfasst der Begriff Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenylcyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl, 2-Carboxamidocyclohexyl, 2-Dimethylaminocarbonylcyclohexyl und dergleichen.
    „Cycloalkyl-Alkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Alkylengruppe und Rb eine Cycloalkylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpropyl, 3-Cyclohexyl-2-methylpropyl und dergleichen. Das Präfix, das die Zahl an Kohlenstoffatomen anzeigt (z. B. C4-C10) bezieht sich auf die gesamte Zahl der Kohlenstoffatome sowohl vom Cycloalkylteil als auch vom Alkylteil.
    „Halogenalkyl" bedeutet ein mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen substituiertes Alkyl, z. B. -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 und dergleichen, und umfasst weiter diejenigen Alkylgruppen wie etwa Perfluoralkyl, worin alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Das Präfix „Halogen" und der Begriff „Halogen" beziehen sich bei einer Beschreibung eines Substituenten auf -F, -Cl, -Br und -I.
    „Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie hierin definiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Cyano, -ORa, -NRRc und -S(O)nRd (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), vorausgesetzt, dass die Stelle der Bindung des Heteroalkylrestes durch ein Kohlenstoffatom des Heteroalkylrestes erfolgt. Ra ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Di-Alkylcarbamoyl. Rb ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Aryl oder Aralkyl. Rc ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Carboxamido, Mono- oder Di-Alkylcarbamoyl oder Alkylsulfonyl. Rd ist Wasserstoff (vorausgesetzt, dass n 0 ist), Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Amino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino oder Hydroxyalkyl. Typische Beispiele umfassen beispielsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Benzoylmethyl, 2-Cyanoethyl und 2-Methylsulfonyl-ethyl. Bei allen oben genannten kann Ra, Rb, Rc und Rd weiter mit NH2, Fluor, Alkylamino, Di-Alkylamino, OH oder Alkoxy substituiert sein. Außerdem bezieht sich das Präfix, das die Zahl der Kohlenstoffatome anzeigt (z. B. C1-C10) auf die gesamte Zahl der Kohlenstoffatome im Teil der Heteroalkylgruppe ohne die Cyano-, -ORa, -NRbRc oder -S(O)nRd-Anteile.
    „Heteroaryl" bedeutet einen monovalenten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring mit einem, zwei oder drei Ringheteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die restlichen Ringatome C sind, vorausgesetzt, dass die Stelle der Bindung des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring ist. Der Heteroarylring ist optional jeweils unabhängig mit einem bis vier Substituenten substituiert, bevorzugt mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist, -(CR'R'')n-COOR (worin N eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist). Insbesondere umfasst der Begriff Heteroaryl Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzoisoxazolyl oder Benzothienyl und die Derivate davon, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
    „Heteroalkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Alkylengruppe und Rb eine Heteroarylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. Pyridin-3-ylmethyl, 3-(Benzofuran-2-yl)propyl und dergleichen.
    „Heteroaralkenyl" bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Alkylengruppe und Rb eine Heteroarylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. 3-(Pyridin-3-yl)propen-2-yl und dergleichen.
    „Heterocyclyl" oder „Cycloheteroalkyl" bedeutet einen gesättigten oder nicht gesättigten, nicht aromatischen cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, worin ein oder zwei Ringatome Heteroatome sind, ausgewählt aus O, NR (worin R jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist) oder S(O)n (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), wobei die restlichen Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome optional durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclylring kann optional jeweils unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')n-COOR (n ist eine ganze Zahl von 0 bis 5, R' und R'' sind jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl und R ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl) oder -(CR'R'')n-CONRaRb (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist, Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist). Insbesondere umfasst der Begriff Heterocyclyl Tetrahydropyranyl, Piperidino, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, 2-Pyrrolidon-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, Pyrrolidinyl und die Derivate davon, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Das Präfix, das die Zahl der Kohlenstoffatome anzeigt (z. B. C3-C10) bezieht sich auf die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome im Teil der Cycloheteroalkyl- oder Heterocyclylgruppe ohne die Zahl der Heteroatome.
    „Heterocyclylalkyl” oder „Cycloheteroalkyl-Alkyl" bedeutet einen Rest -RaRb, worin Ra eine Alkylengruppe und Rb eine Heterocyclylgruppe wie hierin definiert ist, z. B. Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylethyl, 3-Piperidinylmethyl und dergleichen.
    „Heteroalkylen" bedeutet einen linearen gesättigten bivalenten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffen oder einen verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einem, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -ORa, -NRbRc und -S(O)nRd (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) worin Ra, Rb, Rc und Rd wie hierin für einen Heteroalkylrest definiert sind. Beispiele umfassen 2-Hydroxyethan-1,2-diyl, 2-Hydroxypropan-1,3-diyl und dergleichen.
    „Heterosubstituiertes Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch Substituenten ersetzt sind, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino oder -SOnR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und wenn n 0 ist, R Wasserstoff oder Alkyl ist, und wenn n 1 oder 2 ist, R Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino oder Hydroxyalkyl ist). Beispiele umfassen 4-Hydroxycyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl usw.
    „Heteroalkyl-substituiertes Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome jeweils unabhängig durch Heteroalkylgruppen ersetzt sind, vorausgesetzt, dass die Heteroalkylgruppe über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung mit der Cycloalkylgruppe verbunden ist. Beispiele umfassen 1-Hydroxymethyl-cyclopent-1-yl, 2-Hydroxymethyl-cyclohex-2-yl und dergleichen.
    „Heteroalkyl-substituiertes Heterocyclyl" bedeutet eine Heterocyclylgruppe, worin ein, zwei oder drei Wasserstoffatome jeweils unabhängig durch Heteroalkylgruppen ersetzt sind, vorausgesetzt, dass die Heteroalkylgruppe mit der Heterocyclylgruppe über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung verbunden ist. Beispiele umfassen 4-Hydroxymethyl-piperidin-1-yl und dergleichen.
    „Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie hierin definiert, der mit einer oder mehreren, bevorzugt mit einer, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist, vorausgesetzt, dass das gleiche Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Typische Beispiele umfassen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-Hydroxymethyl-3-hydroxypropyl, bevorzugt 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-Hydroxymethyl-2-hydroxyethyl, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Hydroxyalkyl" wird hierin entsprechend verwendet, um einen Untergruppe der Heteroalkylgruppen zu definieren.
    „Optional substituiertes Phenyl" bedeutet einen Phenylring, der optional jeweils unabhängig mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, bevorzugt einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Mono-Alkylamino, Di-Alkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, -COR (worin R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), -(CR'R'')n-COOR (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist), oder -(CR'R'')n-CONRaRb (worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist und Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl ist).
    Die Begriffe „modulieren", „Modulation" und dergleichen beziehen sich auf die Fähigkeit einer Verbindung, die Funktion und/oder Expression von IKK zu erhöhen oder zu verringern, wobei eine IKK-Funktion eine Kinaseaktivität und/oder Proteinbindung umfasst. Eine Modulation kann in vitro oder in vivo auftreten. Wie hierin beschrieben, umfasst eine Modulation die Inhibierung oder Aktivierung der IKK-Funktion und/oder die Herunterregulation oder Hochregulation der IKK-Expression, entweder direkt oder indirekt. Ein Modulator aktiviert bevorzugt die IKK-Funktion und/oder reguliert die IKK-Expression nach oben. Mehr bevorzugt aktiviert oder inhibiert ein Modulator die IKK-Funktion und/oder reguliert die IKK-Expression nach oben oder nach unten. Am meisten bevorzugt inhibiert ein Modulator die IKK-Funktion und/oder reguliert die IKK-Expression nach unten. Die Fähigkeit einer Verbindung, die IKK-Funktion zu inhibieren, kann in einem enzymatischen Assay oder in einem zellbasierten Assay gezeigt werden (z. B. Inhibierung der IL-1-stimulierten NF-κB-Aktivierung).
    „Austretende Gruppe" hat die Bedeutung, die damit gewöhnlich in der synthetischen organischen Chemie verbunden wird, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, die durch ein Nucleophil verdrängt werden kann und Halogen (wie etwa Chlor, Brom, Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Toxyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z. B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen umfasst.
    „Pharmazeutisch verträglicher Träger oder Exzipient" bedeutet einen Träger oder einen Exzipienten, der bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendbar ist, der im Allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch auf andere Art unerwünscht ist, und umfasst einen Träger oder einen Exzipienten, der ebenso für eine tierärztliche wie eine humane pharmazeutische Verwendung akzeptabel ist. Ein „pharmazeutisch verträglicher Träger oder Exzipient", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, umfasst sowohl einen als auch mehr als einen solchen Träger oder Exzipienten.
    „Pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und das die gewünschte pharmakologische Aktivität der Elternverbindung besitzt. Solche Salze umfassen:
    • (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen gebildet werden, oder mit organischen Säuren wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Hexylsäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiäre Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphtoinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Mukonsäure und dergleichen gebildet werden; oder
    • (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton in der Elternverbindung entweder durch ein Metallion ersetzt wird, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion, oder mit einer organischen Base koordiniert, wie etwa mit Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Trimethylamin, N-Methylglucamin und dergleichen.
    „Prodrugs" bedeutet jede Verbindung, die in vivo einen aktiven parentalen Wirkstoff gemäß Formel I freisetzt, wenn solch eine Prodrug an einen Säugerpatienten verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel I werden hergestellt durch Modifizieren funktioneller Gruppen, die in der Verbindung mit der Formel I vorliegen, auf eine solche Art und Weise, dass die Modifikationen in vivo unter Freisetzung der parentalen Verbindung abgespalten werden können. Prodrugs umfassen Verbindungen mit der Formel I, worin eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung mit der Formel I an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die in vivo gespalten werden kann, um eine freie Hydroxyl-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe zu regenerieren. Beispiele für Prodrugs umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ester (z. B. Acetat, Formiat und Benzoatderivate), Carbamate (z. B. N,N-Dimethylaminocarbonyl) von funktionalen Hydroxygruppen in den Verbindungen mit der Formel I und dergleichen.
    „Schutzgruppe" bezieht sich auf eine Gruppierung von Atomen, die bei Verbindung mit einer reaktiven Gruppe in einem Molekül dessen Reaktivität maskiert, verringert oder schützt. Beispiele für Schutzgruppen sind in T. W. Greene und P. G. Futs, „Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. Auflage 1991) und Harrison und Harrison et al., „Compendium of Synthetic Organic Methods", Bd. 1–8 (John Wiley and Sons. 1971–1996) zu finden. Typische Aminoschutzgruppen umfassen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trimethylsilyl (TMS), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl (SES), Trityl und substituierte Tritylgruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxyloxycarbonyl (FMOC), Nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) und dergleichen. Typische Hydroxyschutzgruppen umfassen diejenigen, worin die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert wird, wie etwa Benzyl- und Tritylether ebenso wie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
    „Behandeln" oder „Behandlung" einer Erkrankung umfasst:
    • (1) Verhindern der Erkrankung, d. h. Bewirken, dass sich die klinischen Symptome der Erkrankung bei einem Säuger nicht entwickeln, der gegenüber der Erkrankung exponiert oder veranlagt ist, jedoch noch keine Symptome der Erkrankung durchläuft oder zeigt,
    • (2) Inhibieren der Erkrankung, d. h. Stoppen oder Reduzieren der Entwicklung der Erkrankung oder deren klinischer Symptome, oder
    • (3) Lindern der Erkrankung, d. h. Bewirken einer Regression der Erkrankung oder deren klinischer Symptome.
    Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „IKK-vermittelte Störung oder Erkrankung" und verwandte Begriffe und Ausdrucksweisen auf eine Störung oder Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch eine unangemessene IKK-Aktivität, z. B. geringer als oder höher als normal. Eine unangemessene funktionelle IKK-Aktivität kann als Ergebnis einer IKK-Expression in Zellen, die normalerweise kein IKK exprimieren, einer erhöhten IKK-Expression (was beispielsweise zu inflammatorischen und immunregulatorischen Störungen und Erkrankungen führt) oder einer verringerten IKK-Expression auftreten. Eine IKK-vermittelte Störung oder Erkrankung kann vollständig oder teilweise durch eine unangemessene funktionelle IKK-Aktivität vermittelt werden. Eine IKK-vermittelte Störung oder Erkrankung ist jedoch eine Störung oder Erkrankung, worin die Modulation von IKK eine gewisse Wirkung auf die zugrundeliegende Störung oder Erkrankung zur Folge hat (z. B. hat ein IKK-Inhibitor eine gewisse Verbesserung des Wohlbefindens eines Patienten, zumindest bei einigen Patienten zur Folge).
    Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der betreffenden Verbindung, die bei einem Gewebe, System, Tier oder Menschen eine biologische oder medizinische Reaktion auslöst, die durch den Forscher, Tierarzt, Humanmediziner oder einen anderen Kliniker angestrebt wird. „Eine therapeutisch wirksame Menge" umfasst die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung ausreichend ist, um solch eine Behandlung der Erkrankung zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" variiert in Abhängigkeit von der Verbindung, der Erkrankung und der Schwere der Erkrankung und dem Alter, Gewicht usw. des zu behandelnden Säugers.
    „Optional” oder „gegebenenfalls" in den obigen Definitionen bedeutet, dass das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand auftreten kann, jedoch nicht auftreten muss und dass die Beschreibung Fälle umfasst, worin das Ereignis oder der Umstand auftritt und Fälle, worin dies nicht der Fall ist. Beispielsweise bedeutet „Heterocyclogruppe, die optional mit einer Alkylgruppe mono- oder disubstituiert ist", dass das Alkyl vorhanden sein kann, jedoch nicht vorhanden sein muss, und die Beschreibung umfasst Situationen, worin die Heterocyclogruppe mit einer Alkylgruppe mono- oder disubstituiert ist und Situationen, worin die Heterocyclogruppe nicht mit der Alkylgruppe substituiert ist.
    Verbindungen, welche die gleiche Molekularformel aufweisen, die sich jedoch in der Natur oder Sequenz der Bindung ihrer Atome oder der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Isomere" bezeichnet. Isomere, die sich in der Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden, werden als „Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Diastereomere" bezeichnet, und diejenigen, die keine überlagerbaren Spiegelbilder voneinander sind, werden als „Enantiomere" bezeichnet. Wenn eine Verbindung ein asymmetrisches Zentrum besitzt, beispielsweise, wenn sie mit vier unterschiedlichen Gruppen verbunden ist, ist ein Paar von Enantiomeren möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines asymmetrischen Zentrums charakterisiert sein und wird durch die R- und S-Sequenzregeln von Cahn und Prelog beschrieben, oder durch die Art und Weise, auf die das Molekül in der Ebene von polarisiertem Licht rotiert, und wird als rechtsdrehend oder linksdrehend bezeichnet (d. h. als (+)- bzw. (–)-Isomere). Eine chirale Verbindung kann entweder als einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch davon vorliegen. Ein Gemisch mit gleichen Anteilen der Enantiomere wird als ein „racemisches Gemisch" bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomerer Form vorliegen, wenn sie ein oder mehrere asymmetrische Zentren oder eine Doppelbindung mit einer asymmetrischen Substitution aufweisen und daher als einzelne Stereoisomere oder als Gemische hergestellt werden können. Solange nichts anderes angegeben ist, soll die Beschreibung einzelne Stereoisomere ebenso wie Gemische umfassen. Die Verfahren zur Bestimmung der Stereochemie und der Trennung von Stereoisomeren sind im Fachgebiet allgemein bekannt (siehe Diskussion in Kapitel 4 von „Advanced Organic Chemistry", 4. Auflage, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in radiomarkierter Form hergestellt werden und sind in Assays zur Evaluierung des Bindungsvermögens von Verbindungen, die mit IKKα und IKKβ Wechselwirken, verwendbar.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Verbindungen
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die bei der Behandlung von inflammatorischen, metabolischen oder malignen Störungen bzw. Erkrankungen verwendbar sind, mit der Formel:
    Figure 00170001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei
    W N ist;
    X CH ist;
    Y O oder S ist;
    Z aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl und NR2R3 ausgewählt ist;
    R1, R2 und R3 unabhängig aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C1-C10)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-heteroalkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-heteroalkyl und Perfluor-(C1-C6)-alkyl ausgewählt sind; und wobei, wenn Z NR2R3 ist, R2 und R3 kombiniert sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylring zu bilden;
    R4 aus H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl ausgewählt ist;
    A aus
    Figure 00180001
    ausgewählt ist;
    wobei R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus H, Halogen, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind; oder zwei benachbarte R-Gruppen, welche aus R5, R6, R7 und R8 ausgewählt sind, miteinander verknüpft sein können, um einen neuen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und wobei jegliche der Gruppen R5, R6, R7 und R8 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, welche aus CN, (C1-C6)-Alkyl-SO2, (C1-C6)-Heteroalkyl-SO2, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl oder SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 ausgewählt sind, substituiert sind; und
    B aus substituiertem oder unsubstituiertem Imidazolyl, substituiertem oder unsubstituiertem Thiazolyl und substituiertem oder unsubstituiertem Triazolyl ausgewählt ist.
  • Der Buchstabe B stellt einen substituierten oder nicht substituierten Ring dar, worin die Substituenten des Rings B ausgewählt sind aus Halogen, CF3, CF3O, (C1-C6)-Alkyl, Perfluor-(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-Alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Cyano, Nitro, Sulfonamido, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-Alkyl, Carboxamido und (C1-C6)-Heteroalkoxy.
  • Mehr bevorzugt ist B ausgewählt aus 1-Methylimidazol-5-yl, 1-(Trifluormethyl)imidazol-5-yl, 5-Methylimidazol-1-yl, 5-(Trifluormethyl)imidazol-1-yl, Thiazol-5-yl, Imidazol-1-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazolyl und 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl.
  • In einer Gruppe der Ausführungsformen ist W N und X CH. In dieser Gruppe der Ausführungsformen ist Y bevorzugt O oder S. Mehr bevorzugt ist R4 H oder CH3. Noch mehr bevorzugt ist A ausgewählt aus:
    Figure 00190001
    worin die Symbole R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R8 H ist. In dieser Gruppe der Ausführungsformen sind auch diejenigen bevorzugt, worin B ein Stickstoffatom an einer Position enthält, die 2 Atome entfernt ist von dem Atom, an dem B mit dem Rest des Moleküls verbunden ist. Mehr bevorzugt ist B ein substituiertes oder nicht substituiertes Imidazolyl, ein substituiertes oder nicht substituiertes Thiazolyl und ein substituiertes oder nicht substituiertes Triazolyl. Noch mehr bevorzugt ist B ausgewählt aus 1-Methylimidazol-5-yl, 1-(Trifluormethyl)imidazol-5-yl, 5-Methylimidazol-1-yl, 5-(Trifluormethyl)imidazol-1-yl, Thiazol-5-yl, Imidazol-1-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazolyl und 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl.
  • In einer anderen Gruppe von Ausführungsformen ist W N und X CH. In dieser Gruppe der Ausführungsformen ist Y bevorzugt O oder S. Mehr bevorzugt ist Z NR2R3.
  • In noch einer anderen Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist Y S, Z ist NH2 und R1 ist (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Heteroalkyl oder (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-Alkyl. In dieser Gruppe der Ausführungsformen sind die bevorzugten Gruppen jeweils für A und B die gleichen, die oben beschrieben wurden.
  • In noch einer anderen Gruppe von Ausführungsformen ist Y S, Z ist NH2 und R1 ist CH3. In dieser Gruppe der Ausführungsformen sind bevorzugte Gruppen jeweils für A und B die gleichen, die oben beschrieben wurden.
  • In einer anderen Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist W N, X ist CH, Y ist O oder S, Z ist H, CH3, NH2 oder NHCH3; R1 ist H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C10)-Heteroalkyl, (C4-C10)-Cycloheteroalkyl-Alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-heteroalkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-heteroalkyl oder Perfluor-(C1-C6)-alkyl, R4 ist H, A stellt
    Figure 00200001
    dar, worin R6 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-Alkyl und Cyano; B stellt ein fünfgliedriges aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffatom dar. Bevorzugt enthält B 1-2 Stickstoffatome und 0-1 Schwefelatome. Am meisten bevorzugt ist B nicht substituiert oder mit (C1-C3)-Alkyl, CF3, Cyano oder Halogen substituiert. Am meisten bevorzugt in dieser Gruppe von Ausführungsformen sind Verbindungen, worin Z NH2 ist, R6 H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-Alkyl oder Cyano ist, und die Alkyl-, Alkenyl- und Heteroalkoxygruppen optional weitere Substituenten tragen, die ausgewählt sind aus Cyano, Carboxamido, (C1-C3)-Alkylsulfonyl oder (C1-C3)-Alkoxy, und R7 H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl oder Cyano ist.
  • In einer anderen Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen ist Z NH2, R6 ist H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-Alkyl oder Cyano, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Heteroalkylgruppen optional weitere Substituenten tragen, ausgewählt aus Cyano, Carboxamido, (C1-C3)-Alkylsulfonyl oder (C1-C3)-Alkoxy, und R7 ist H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl oder Cyano. In dieser Gruppe der Ausführungsformen ist R7 bevorzugt H, Halogen, CF3 und (C1-C4)-Alkyl. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R6 CH2(CH2)nCN, CH2(CH2)nSO2CH3 oder CH2(CH2)nOCH3, worin der Index n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist. Ausführungsformen, worin R6
    Figure 00210001
    ist, sind auch besonders bevorzugt.
  • Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen wird durch die Formel dargestellt:
    Figure 00210002
    worin Y O, S oder N-CN ist, W' N(CH3), N(CF3), N(CH2CH3), O oder S ist, die Indices n und n' jeweils unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 3 sind, R7 H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl oder Cyano ist, R9 CN, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C1-C6)-Heteroalkyl, CO-N[(C1-C6)-Heteroalkyl]2, S(O)n''(C1-C6)-Alkyl, S(O)n''(C1-C6)-Heteroalkyl, Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy oder (C3-C6)-Cycloheteroalkyl ist, worin jedes n'' jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R10 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-(C1-C6)-Heteroalkyl, N[(C1-C6)-Heteroalkyl]2, (C1-C6)-Heteroalkyl, S(O)n''(C1-C6)-Alkyl, S(O)n''(C1-C6)-Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Heteroalkyl oder (C3-C8)-Cycloheteroalkyl ist und R11 H, CF3, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, Halogen oder (C1-C3)-Alkyl ist. Am meisten bevorzugt ist Y O oder S, W' ist N-CH3, n ist 2, n' ist 1 bis 3, R9 ist Cyano, CONH2, (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloheteroalkyl oder SO2-(C1-C6)-Alkyl, R10 ist NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-(C1-C6)-Heteroalkyl, N[(C1-C6)-Heteroalkyl]2, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloheteroalkyl, und R11 ist H.
  • Beispielhafte Strukturen innerhalb dieser bevorzugten Gruppe von Ausführungsformen sind:
    Figure 00230001
    Figure 00240001
  • Herstellung der Verbindungen mit der Formel I
  • Allgemeines Schema für die Synthese
    Figure 00240002
  • Die Synthese der Zielverbindungen wird im Allgemeinen durch eine Reaktion des geeigneten Aldehyds (oder Ketons, wenn R4 nicht H ist) ii mit einem passend substituierten Hydrazinderivat erreicht. In einigen Fällen wird das Aldehyd-(oder Keton)-Zwischenprodukt ii nicht vollständig isoliert und/oder charakterisiert, sondern es wird einfach aus dem entsprechenden Ester i (oder einer ähnlichen Verbindung mit der geeigneten funktionellen Gruppe) synthetisiert und direkt in der abschließenden Reaktion verwendet. Die Endprodukte können isoliert werden und, falls nötig, entweder durch Filtration, Umkristallierung und/oder Chromatographie, wie es passend ist, gereinigt werden.
  • Die Ausgangsester können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese allgemein bekannt sind. Typische Verfahren (Verfahren A-O) für die Synthese dieser Ester-Zwischenprodukte werden in den Beispielen unten bereitgestellt.
  • Im Hinblick auf diese präparativen Verfahren stellt die vorliegende Erfindung weiter Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Mitteln bereit, umfassend das Inkontaktbringen einer Vorstufenverbindung mit der Formel
    Figure 00250001
    wie in den beigefügten Ansprüchen beschrieben, mit einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00250002
    worin Y O, S ist; Z H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl oder NR2R3 ist, R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C2-C10)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-Alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-Alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-Alkyl, Aryl-(C2-C4)-Heteroalkyl, Heteroalkyl-(C2-C4)-Alkyl, Heteroaryl-(C2-C4)-Heteroalkyl und Perfluor-(C1-C6)-Alkyl und worin, wenn Z NR2R3 ist, R2 und R3 unter Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein können, unter Bedingungen, die ausreichend sind, um Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00260001
    herzustellen, worin jedes von A, B, R1, R4, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.
  • Beispielhafte Bedingungen werden in den Beispielen unten bereitgestellt, vorausgesetzt, dass der ausübende Fachmann Lösungsmittel, Temperatur, Reaktionszeit, Aufarbeitungsbedingungen und dergleichen anpassen kann, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten.
  • Im Hinblick auf die hierin bereitgestellten Verfahren wird ein Fachmann auch schätzen, dass bestimmte Verbindungen bei der Herstellung der betreffenden entzündungshemmenden Mittel besonders nützlich sind. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt Verbindungen bereit mit der Formel:
    Figure 00260002
    wie in den angefügten Ansprüchen definiert.
  • Zusammensetzungen
  • Neben den oben bereitgestellten Verbindungen stellt die vorliegende Erfindung weiter pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die ein oder mehrere der betreffenden Verbindungen in Beimischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Exzipienten umfassen.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung die betreffenden Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie etwa steriler Salzlösung, Methylcelluloselösungen, Detergenzienlösungen oder einem anderen Medium, Wasser, Gelatine, Ölen usw. bereit. Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können alleine oder in Kombination mit einem beliebigen passenden Träger, einem Verdünnungsmittel usw. verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosen bereitgestellt werden. Verwendbare Träger umfassen wasserlösliche und wasserunlösliche Feststoffe, Fettsäuren, Micellen, inverse Micellen, Liposomen und halbfeste oder flüssige Medien, einschließlich wässriger Lösungen und nicht toxischer organischer Lösungsmittel. Alle obigen Formulierungen können mit Ultraschall behandelt werden, gerührt, gemischt, mit hoher Scherung gemischt, erwärmt, zerkleinert, gemahlen, in Aerosolform gebracht, pulverisiert, lyophilisiert werden usw., um pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen zu bilden.
  • Die betreffenden Verbindungen können in Form einer Prodrug bereitgestellt werden, das durch den aufnehmenden Wirt metabolisch oder chemisch zu der betreffenden Verbindung umgewandelt werden kann. Im Fachgebiet ist eine große Vielzahl von Prodrug-Derivaten bekannt, wie etwa diejenigen, die auf einer hydrolytischen Spaltung oder oxidativen Aktivierung der Prodrug beruhen.
  • Die Zusammensetzungen können in jeder beliebigen geeigneten Form bereitgestellt werden, einschließlich Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Zäpfchen usw. Als solche können die Zusammensetzungen in pharmazeutisch akzeptablen Dosierungseinheiten oder in Masse in eine große Vielzahl von Behältern eingebracht werden. Dosierungseinheiten können beispielsweise in eine Vielzahl von Behältern, einschließlich Kapseln, Pillen usw. eingebracht werden.
  • Noch andere Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die zwei oder mehrere der betreffenden Verbindungen in einer Formulierung kombinieren, oder eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem zweiten entzündungshemmenden, antiproliferativen oder antidiabetischen Mittel.
  • Verwendungsverfahren
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel I oben bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von IKK-vermittelten Störungen oder Erkrankungen bereit, zur Verabreichung an einen Patienten mit einer solchen Erkrankung oder Störung. Der „Patient" wird hierin so definiert, dass Tiere wie etwa Säuger einschließlich, aber nicht beschränkt auf Primaten (z. B. Menschen), Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Kaninchen, Ratten, Mäuse und dergleichen eingeschlossen sind.
  • Mit den vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen können Erkrankungen und Störungen behandelt werden, die mit einer Entzündung, Infektion und Krebs assoziiert sind. In einer Gruppe der Ausführungsformen können Erkrankungen oder Störungen, einschließlich chronischer Erkrankungen von Menschen oder anderen Spezies mit Inhibitoren der IKK-Funktion behandelt werden. Diese Erkrankungen oder Störungen umfassen: (1) Entzündungserkrankungen oder allergische Erkrankungen wie etwa anaphylaktischer Schock oder Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneimittel-Allergien, Insektenstich-Allergien, entzündliche Darmerkrankungen wie etwa Crohn-Krankheit, ulzerative Cholitis, Ileitis und Enteritis, Vaginitis, Psoriasis und entzündliche Dermatosen wie etwa Dermatitis, Ekzem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Urtikaria, Vaskulitis, Spondylarthropathien, Skleroderm, allergische Atemwegserkrankungen wie etwa Asthma, allergische Rhinitis, allergische Lungenerkrankungen und dergleichen, (2) Autoimmunerkrankungen wie etwa Arthritis (rheumatoide Arthritis und Arthritis psoriatica), Osteoarthritis, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematosus, Diabetes mellitus, Glomerulonephritis und dergleichen, (3) Transplantatabstoßung (einschließlich Allotransplantatabstoßung und Transplantat-Wirt-Reaktion), und (4) andere Erkrankungen, bei denen unerwünschte Entzüngsreaktionen inhibiert werden sollen (z. B. Atherosklerose, Myositis, neurologische Störungen wie etwa Schlag und geschlossene Kopfverletzungen, neurodegenerative Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit, Enzephalitis, Meningitis, Osteoporose, Gicht, Hepatitis, Nephritis, Sepsis, Sarkoidose, Konjunktivitis, Otitis, chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung, Sinusitis und Behcet-Syndrom), (5) in einer anderen Gruppe von Ausführungsformen werden Erkrankungen oder Störungen mit Inhibitoren der IKK-Funktion behandelt, die den Zelltod fördern, Beispiele dieser Erkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Tumorleiden wie etwa solide Tumoren, Hautkrebs, Melanom, Lymphom und Erkrankungen, bei denen die Angiogenese und Neovaskularisierung eine Rolle spielen, (6) andere metabolische Störungen, die gegenüber einer Inhibierung von TNF oder IL-1-Signalen empfindlich sind, wie etwa beispielsweise Fettleibigkeit.
  • In Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand des Patienten können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch orale, parenterale (z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, ICV, intrazisternale Injektion oder Infusion, subkutane Injektion oder Implantation), Inhalation, nasale, vaginale, rektale, sublinguale, transdermale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden, und sie können alleine oder zusammen in geeigneten Dosierungseinheitsformulierungen mit konventionellen, nicht toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen, Adjuvanzien und Vehikeln formuliert werden, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt auch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Depotformulierung, bei welcher der Wirkstoff über einen definierten Zeitraum freigesetzt wird.
  • Bei der Behandlung oder Prophylaxe von Störungen bzw. Erkrankungen, die eine Chemokinrezeptormodulation erfordern, wird eine geeignete Dosierungsmenge im Allgemeinen etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag betragen, die in einer einzelnen oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann. Bevorzugt beträgt die Dosierungsmenge etwa 0,01 bis etwa 25 mg/kg pro Tag, mehr bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg pro Tag. Eine geeignete Dosierungsmenge kann etwa 0,01 bis 25 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 10 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 5 mg/kg pro Tag betragen. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosierung 0,005 bis 0,05, 0,05 bis 0,5 oder 0,5 bis 5,0 mg/kg pro Tag betragen. Für eine orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt in Form von Tabletten mit 1,0 bis 1000 mg des Wirkstoffs, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 mg des Wirkstoffs für die symptomatische Anpassung der Dosierung des zu behandelnden Patienten bereitgestellt. Die Verbindungen können in einer Verordnung 1 bis 4× pro Tag verabreicht werden, bevorzugt 1- oder 2× pro Tag.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, dass die spezielle Dosierungsmenge und Häufigkeit der Dosierung für jeden speziellen Patienten variiert werden kann, und von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, der metabolischen Stabilität und Dauer der Wirkung dieser Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, der Art und dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzeimittelkombination, der Schwere der bestimmten Störung bzw. Erkrankung und dem Wirt, der die Therapie durchläuft.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit anderen Verbindungen kombiniert werden, die einen verwandten Nutzen aufweisen, um inflammatorische und immunregulatorische Störungen und Erkrankungen zu verhindern und zu behandeln, einschließlich Asthma und allergische Erkrankungen, ebenso wie Autoimmunpathologien wie etwa rheumatoide Arthritis und Atherosklerose, und die oben beschriebenen Pathologien.
  • Bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Entzündung können die vorliegenden Verbindungen beispielsweise in Verbindung mit einem entzündungshemmenden oder analgetischen Mittel verwendet werden, wie etwa einem Opiatagonisten, einem Lipoxygenaseinhibitor wie etwa einem Inhibitor der 5-Lipoxygenase, einem Cyclooxygenaseinhibitor wie etwa einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, einem Interleukinrezeptorantagonisten, wie etwa einem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten, einem NMDA-Rezeptorantagonisten, einem Inhibitor von Stickstoffoxid oder einem Inhibitor der Synthese von Stickstoffoxid, einem nicht steroiden entzündungshemmenden Mittel oder einem Zytokin-supprimierenden entzündungshemmenden Mittel, beispielsweise mit einer Verbindung wie etwa Acetaminophen, Aspirin, Codein, Fentanyl, Ibuprofen, Indomethacin, Ketorolac, Morphin, Naproxen, Phenacetin, Piroxicam, einem Steroidanalgetikum, Sufentanyl, Sulindac, Tenidap und dergleichen. Entsprechend können die vorliegenden Verbindungen mit einem schmerzstillenden Mittel verabreicht werden, einem Potentiator wie etwa Koffein, einem H2-Antagonisten, Simethicone, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, einem Dekongestionsmittel wie etwa Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxy-ephedrin, einem Antitussivum wie etwa Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextrametorphan, einem Diuretikum und einem sedatierenden oder nicht sedatierenden Antihistamin. Jedes der obigen Mittel kann durch eine normalerweise hierfür verwendete Route und in einer normalerweise hierfür verwendeten Menge verabreicht werden, gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit einer erfindungsgemäßen Verbindung. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, kann in einigen Fällen eine pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt sein, die solche anderen Wirkstoffe zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Entsprechend umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen diejenigen Zusammensetzungen, die zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe enthalten. Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung kombiniert werden können, entweder getrennt verabreicht oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: (a) VLA-4-Antagonisten, (b) Steroide wie etwa Beclomethason, Methylprednisolon, Betamethason, Prednison, Dexamethason und Hydrocortison, (c) immunsuppressive Substanzen wie etwa Methotrexatcyclosporin, Tacrolimus, Rapamycin und andere immunsuppressive Substanzen des FK-506-Typs, (d) Antihistamine (H1-Histaminantagonisten) wie etwa Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Tripolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin, Descarboethoxyloratadin und dergleichen, (e) nicht steroide Anthmatika wie etwa beta-adrenerge Antagonisten (Terbutalin, Metaprotenerol, Fenoterol, Isoetharin, Albuterol, Bitolterol und Pirbuterol), Theophyllin, Cromolynnatrium, Atropin, Ipratropiumbromid, Leukotrienantagonisten (Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, Iralukast, Probilukast, SKB-106,203), Leuktrienbiosyntheseinhibitoren (Zileuton, BAY-1005), (f) nicht steroide entzündungshemmende Mittel (NSAID, „non-steroidal antiinflammatory agents") wie etwa Propionsäurederivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenbufen, Fenoprofen, Fluprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure und Tioxaprofen), Essigsäurederivate (Indomethacin, Acemetacin, Alclofenac, Clidanac, Diclofenac, Fenclofenac, Fenclozinsäure, Fentiazac, Furofenac, Ibufenac, Isoxepac, Oxpinac, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zitometacin und Zomepirac), Fenaminsäurederivate (Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure), Biphenylcarbonsäurederivate (Diflunisal und Flufenisal), Oxicame (Isoxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxican), Salicylate (Acetylsalicylsäure, Sulfalazin) und die Pyrazolone (Apazon, Bezpyperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon), (g) Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibitoren, (h) Inhibitoren der Phosphodiesterase Typ IV (PDE-IV), (i) antidiabetische Mittel wie etwa Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (Acarbose) und Glitazone (Troglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon), (j) Präparationen von Interferon β (Interferon β-1.α, Interferon β-1.β), (k) andere Verbindungen wie etwa 5-Aminosalicylsäure und Prodrugs davon, Antimetaboliten wie etwa Methotrexat, Azathioprine und 6-Mercaptopurine und cytotoxische Krebschemotherapeutika und (l) Mittel, die direkt oder indirekt mit dem Zytokinsignal Wechselwirken, wie etwa lösliche TNF-Rezeptoren, TNF-Antikörper, lösliche IL-1-Rezeptoren, IL-1-Antikörper und dergleichen. Das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindung mit dem zweiten Wirkstoff kann variiert werden und hängt von der wirksamen Dosis jedes Bestandteils ab. Im Allgemeinen wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet. Wenn somit beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem NSAID kombiniert wird, liegt das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindung zum NSAID im Allgemeinen im Bereich von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000, bevorzugt etwa 200:1 bis etwa 1:200. Kombinationen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit anderen Wirkstoffen liegen im Allgemeinen auch in dem zuvor genannten Bereich, jedoch sollte in jedem Fall eine wirksame Dosis jedes Wirkstoffs verwendet werden.
  • Beispiele
  • Die unten verwendete Reagenzien und Lösungsmittel können von kommerziellen Quellen wie etwa Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) erhalten werden. 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian Gemini 400 MHz-NMR-Spektrometer aufgezeichnet. Signifikante Peaks wurden in der Reihenfolge tabellarisch geordnet: Multiplizität (s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett, br s, breites Singlett), Kopplungskonstante(n) in Hertz (Hz) und Anzahl der Protonen. Elektronenionisations(EI)-Massenspektren wurden auf einem Massenspektrometer Hewlett Packard 5989A aufgezeichnet. Die Ergebnisse der Massen spektrometrie werden als Verhältnis von Masse über Ladung angegeben, gefolgt von der relativen Häufigkeit jedes Ions (in Klammern). In den Tabellen wird ein einzelner m/e-Wert für das M+H (oder wie angegeben M-H)-Ion angegeben, das die meisten gemeinsamen atomischen Isotope enthält. Die Isotopenmuster entsprechen in allen Fällen der erwarteten Formel. Eine Elektrospray-Ionisations(ESI)-Massenspektrometrieanalyse wurde auf einem Elektrospray-Massenspektrometer Hewlett Packard 1100 MSD durchgeführt, unter Verwendung der HP1 100 HPLC für die Probenlieferung. Normalerweise war der Analyt mit 0,1 mg/ml in Methanol gelöst, und es wurde mit dem Lieferungslösungsmittel 1 Mikroliter (μl) in das Massenspektrometer eingebracht, das von 100–1500 Dalton scannte. Alle Verbindungen konnten im positiven ESI-Modus analysiert werden, unter Verwendung von 1:1 Acetonitril/Wasser mit 1% Essigsäure als Lieferungslösungsmittel. Die unten bereitgestellten Verbindungen konnten auch im negativen ESI-Modus analysiert werden, unter Verwendung von 2 mM Na4OAc in Acetonitril/Wasser als Lieferungslösungsmittel.
  • Herstellung von synthetischen Zwischenprodukten
  • Verfahren A
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin W = N und X = CH ist, und das entsprechende α-Ketolactam (d. h. Isatin) kommerziell erhältlich ist oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden kann.
  • Schema 1
    Figure 00330001
  • Herstellung des Zwischenprodukts iii
    Figure 00340001
  • Schritt 1:
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung des Aldehyds iv (22,0 g, 98,0 mmol, hergestellt nach Walters, et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8307–8310) in 200 ml THF bei 0°C wurde eine 3,0 M Lösung von MeMgCl (39 ml, 117,0 mmol) in THF zugegeben. Die Reaktion wurde für 30 min gerührt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten. Das rohe Produkt und MnO2 (36,0 g) wurden in 100 ml Benzol für 18 h heftig gerührt. Es wurde mehr MnO2 (5,0 g) zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 3 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, die Feststoffe wurden mit EtOAc gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Hexane/Aceton, 85:15), und ergab das gewünschte Keton v als einen Feststoff (16 g, 68%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,36 (s, 6H).
  • Schritt 2:
    Figure 00340003
  • Zu einem Gemisch aus Istatin (1,2 g, 8,15 mmol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) und 5-Acetyl-2-t-butyldimethylsilyl-1-methylimidazol (2,0 g, 8,4 mmol, hergestellt in Schritt 1) in 10 ml EtOH/Wasser (1:1) wurde Kaliumhydroxid (2,0 g, 35,6 mmol) zugegeben. Die dunkelrote Lösung wurde in einem Ölbad bei 80°C für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde in einem Eisbad abgekühlt, mit Wasser (5 ml) verdünnt, und es wurde Essigsäure (2 ml) zugegeben. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab das gewünschte Produkt vi (1,3 g). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,54 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,0 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,3, 6,7, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).
  • Schritt 3:
    Figure 00350001
  • Die Säure vi (500 mg, 1,99 mmol) wurde in 5 ml MeOH gelöst und es wurde konzentrierte H2SO4 (1,0 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 22 h refluxiert und auf Raumtemperatur gebracht. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser gelöst und durch Zugabe von festem K2CO3 auf einen basischen pH eingestellt. Die wässrige Phase wurde 3× mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt und ergaben den gewünschten Ester iii (300 mg). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,87 (br, s, 2H), 7,84 (br, t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,67 (br, t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,02 (s, 3H).
  • Aus kommerziellen Quellen ist eine Vielzahl von unterschiedlich substituierten Istatinen erhältlich. Alternativ beschrieben Verfahren in der Literatur ihre Herstellung aus den entsprechenden Anilinen (oder äquivalenten aromatischen Aminen). Substituierte Istatine können beispielsweise hergestellt werden über das Sandmeyer-Verfahren (siehe Simon J. Garden, Jose C. Torres, Alexandra A. Ferreira, Rosangela B. Silva, Angeln C. Pinto, Tetrahedron Letters 38, 9, 1501 (1997) und darin zitierte Referenzen), über ein Formanilidverfahren (siehe Otto et al., Tetrahedron Letters 37, 52, 9381, (1996)), ein Stolle-Verfahren („Stolle type") (siehe Soll et al., J. Org. Chem. 53, 2844 (1988)), ein Stolle-Becker (Oxalylchlorid)-Verfahren (siehe Baumgarten et al., J. Org. Chem. 26, 1536 (1961)), α-Ketoamide (siehe Fumiyuki et al., J. Org. Chem. 51, 415, (1986)); ein Gassman-Verfahren (siehe Gassman et al., J. Org. Chem. 42, 8, 1344, (1977)), durch ortho-lithiierte Aniline (siehe Hewawasam et al., Tetrahedron Letters, 35, 7303, (1994), durch eine Oxindolroute (siehe Kraynack et al., Tetrahedron Letters, 39, 7679, (1998), und über Bis(alkylthio)carbene (siehe Rigby und Danca, Tetrahedron Letters, 40, 689 (1999).
  • Verfahren B
  • Herstellung des Zwischenprodukts vii
    Figure 00360001
  • Schritt 1:
    Figure 00360002
  • Eine Lösung des Amids viii (1,87 g, 10,6 mmol) in 20 ml THF wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt. Eine 2,32 molare Lösung von n-BuLi (11,4 ml, 26,5 mmol) in THF wurde zu der kalten Lösung zugegeben, welche dann bei –5°C für 3 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde auf –78°C abgekühlt und es wurde Diethyloxalat (3,65 ml, 26,5 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Wasser gequencht, gefolgt von EtOAc. Die wässrige Phase wurde 3× mit EtOAc extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt unter Erhalt eines Öls (1,8 g). Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie (Silicagel, CH2Cl2/MeOH, 97:3) gereinigt und ergab den gewünschten Ketoester ix als ein Öl (680 mg, 23%).
  • Schritt 2:
    Figure 00370001
  • Ein Gemisch des Ketoesters ix (680 mg, 244 mmol), 5-Acetyl-2-t-butyldimethylsilyl-1-methylimidazol v (660 mg, 2,76 mmol) und Kaliumhydroxid (564 mg, 10,07 mmol) in 6 ml EtOH/Wasser (1:1) wurde auf einem Ölbad bei 80°C für 18 h platziert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht, zur Entfernung von EtOH eingeengt, mit 3 ml Wasser verdünnt, und es wurde 1 ml AcOH zugegeben. Die Lösung wurde für 24 h gekühlt, an diesem Punkt wurde ein festes Präzipitat gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab die gewünschte Säure x (200 g, 32%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
  • Der entsprechende Ester dieser Säure kann hergestellt werden, wie es in Verfahren A, Schritt 3 oder anderen Standardverfahren beschrieben wird, die Fachleuten bekannt sind. Alternativ kann diese Säure direkt unter Verwendung von im Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren in den entsprechenden Aldehyd umgewandelt werden.
  • Verfahren C
  • Herstellung des Zwischenprodukts xi
    Figure 00370002
  • Dieses Verfahren ist eine Variation des obigen Verfahrens B. In diesem Verfahren wird anstelle einer direkten Metallierung eines Anilinderivats ein Metall-Halogen-Austausch verwendet.
  • Schritt 1:
    Figure 00380001
  • Eine Lösung des notwendigen Carbamats xii (1,74 g, 6,37 mmol; hergestellt nach Venuti et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2136) in 20 ml THF wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt. Eine 2,2 M-Lösung von n-BuLi (6,1 ml, 13,4 mmol) in THF wurde zu der kalten Lösung zugegeben und das Gemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt. Es wurde Diethyloxalat (1,04 ml, 7,64 mmol) zugegeben, und man ließ die Reaktion Raumtemperatur erreichen. Die Reaktion wurde mit 10% wässriger NH4Cl gequencht und mit EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt unter Erhalt eines Öls (1,79 g). Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Hexane/EtOAc, 4:1) und ergab den gewünschten Ketoester xiii als ein Öl (1,1 g, 58%).
  • Schritt 2:
    Figure 00380002
  • Ein Gemisch des Ketoesters xiii (1,0 g, 3,4 mmol), 5-Acetyl-2-t-butyldimethylsilyl-1-methylimidazol v (882 mg, 3,7 mmol) und Kaliumhydroxid (760 mg, 13,6 mmol) in 8 ml EtOH/Wasser (1:1) wurde in einem Ölbad bei 80°C für 24 h platziert.
  • Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit 20 ml Wasser verdünnt und es wurden 2 ml AcOH zugegeben. Die gelbe Lösung wurde für 4 h gekühlt und die gelben Nadeln, die sich bildeten, wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet und ergaben die gewünschte Säure xiv (163 mg, 19%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
  • Der entsprechende Ester dieser Säure kann wie in Verfahren A, Schritt 3 beschrieben oder durch andere im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Alternativ kann diese Säure durch bekannte Verfahren direkt in das korrespondierenden Aldehyd oder Keton umgewandelt werden.
  • Verfahren D
  • Ein alternatives Verfahren zum Zusammenfügen des Endgerüsts beinhaltet eine Zinn-vermittelte Kopplung wie unten angegeben.
  • Figure 00390001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Hydroxychinolin-4-carbonsäure (Lancaster, Windham, USA) (10 g, 50 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (10,35 g, 75 mmol) und wasserfreiem DMF (200 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde Iodmethan (6,14 ml, 100 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 16 h gerührt, dann in gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (150 ml) geschüttet. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und durch Absaugen getrocknet, um das gewünschte Produkt xv bereitzustellen (9,1 g, 90%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,93 (s, 3H); ESI-MS m/z 204,1 (100, M+H+).
  • Eine Lösung von 4-Carboxymethoxy-2-chinolin xv (655 mg, 3 mmol) und POB3 (1,9 g, 10 mmol) in Toluol (20 ml) wurde für 2 h refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (25 ml) geschüttet. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde vereinigt, mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Hexan:EtOAc 4:1) stellte das gewünschte Produkt xvi bereit (400 mg). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,52-8,57 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).
  • Eine Lösung von 4-Tributylstannyl-1-tritylimidazol (474 mg, 0,79 mmol, hergestellt nach Elguero et al., Synthesis, 1997, 563) und 2-Brom-4-carbomethoxychinolin xvi (145 mg, 0,53 mmol) in DMF wurde mit Stickstoff für 5 min entgast. Pd2(dba)3 (49 mg, 0,053 mmol), Kupferiodid (20 mg, 0,1 mmol) und Triphenylarsin (32 mg, 0,10 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60°C für 16 h gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde durch Celite filtriert (eluiert mit 50 ml Ethylacetat). Es wurde Wasser (50 ml) zugegeben und der organische Extrakt wurde gesammelt und mit Wasser (3 × 50 ml), Lauge (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution: Hexan zu Hexan: EtOAc 3:1) ergab das gewünschte Produkt xvii (173 mg, 66%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 7,17-7,76 (m, 17H), 4,04 (s, 3H); ESI-MS m/z 496,3 (100, M+H+).
  • Die allgemeine Synthesemethodik des Verfahrens D kann auch auf andere aromatische Halogenide angewendet werden. Beispielsweise:
  • Herstellung des Zwischenprodukts xix
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl-5-(tributylstannyl)imidazol (9,5 g, 25,6 mmol, Gaare et al., Acta Chem. Scand. 1993, 47(1), 57–62) in 75 ml wasserfreiem Benzol, das durch Einblasen von Stickstoff für 5 min entgast wurde, wurde das Chlorchinolin xviii (4,1 g, 21,3 mmol, Hasegawa, Pharm. Bull. 1953, 47–50) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,06 mmol, 1,23 g) zugegeben. Die Reaktion wurde für 14 h refluxiert, zu diesem Zeitpunkt wurde sie abgekühlt, das Volumen des Lösungsmittels wurde unter Vakuum auf etwa 15 ml reduziert und die Lösung wurde auf einer Silicagelsäule platziert. Die Säule wurde mit 5% MeOH in Methylenchlorid eluiert und ergab 3,5 g des Alkohols xix.
    1H NMR (CDCl3) δ 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), δ 7,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H).
  • Dieser Alkohol kann dann wie in Beispiel 1.9 beschrieben oder durch andere im Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren in den entsprechenden Aldehyd umgewandelt werden.
  • Verfahren E
  • Dieses Verfahren ist eine Variation des Verfahrens D, obwohl in diesem Fall der kondensierte Ring A nicht aromatisch ist, und in der Kopplungsreaktion ein aromatisches Triflat verwendet wird.
  • Figure 00410001
  • Ein Gemisch von Ethyl-3-cyano-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-carboxylat xx (7,8 g, 0,032 mol, hergestellt nach Snyder, Org. Synth. II, 531 und Isler et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) in Wasser (9 ml) und konz. H2SO4 (9 ml) wurde für 3 Tage refluxiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen und ergab die gewünschte Carbonsäure (4,4 g, 71%). 1H NMR (DMSO- d6) δ 6,34 (s, 1H), 2,10-2,20 (m, 4H), 1,61-1,70 (m, 4H); ESI-MS m/z 192,1 (100, M-H+).
  • Zu der Carbonsäure (4,4 g, 22 mmol) wurde Thionylchlorid (30 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h refluxiert, dann ließ man es auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde im Vakuum eingeengt. Zu dem Rest wurde Ethanol (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und ergab den Ester xxi (3,4 g, 70%). 1H NMR (CDCl3) δ 6,80 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,65-2,75 (m, 4H) 1,66-1,85 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H); ESI-MS m/z 222,2 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Pyridons xxi (400 mg, 1,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde Diisopropylethylamin (347 μl, 1,98 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (192 μl, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 3 h wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (10 ml) zugegeben und die organische Schicht wurde gesammelt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Hexan:EtOAc 95:5) ergab das gewünschte Pyridintriflat xxii (173 mg, 27%). 1H NMR (CDCl3) δ 7,26 (s, 1H), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,83-3,07 (m, 4H), 1,79-1,94 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7 Hz, 3H), ESI-MS m/z 354,0 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Triflats xxii (173 mg, 0,48 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde Tetrakis(triphenylphospin)palladium(0) (60 mg, 0,05 mmol), Lithiumchlorid (67 mg, 1,5 mmol) und 1-Methyl-5-(tributylstannyl)imidazol (216 mg, 0,58 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde mit Stickstoff für 5 min entgast. Das Gemisch wurde für 18 h unter Stickstoff refluxiert, dann abgekühlt und mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Lauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (CH2Cl2 zu CH2Cl2: MeOH 1,5:98,5) ergab das gewünschte Produkt xxiii (168 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,83-3,07 (m, 4H), 1,78-1,95 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H). MS m/z 286,2 (100, M+H+).
  • Verfahren F
  • Dieses Verfahren stellt auch eine Variation des Verfahrens D dar, aber in diesem Fall ist W = X = CH (unter Verwendung eines Naphthalengerüsts).
  • Figure 00430001
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-nitro-2-naphthoat (gekauft von TCI, 1,62 g, 7,0 mmol) in MeOH (20 ml) und EtOAc (20 ml) wurde 10% Pd-C (0,16 g) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter 1 Atmosphäre H2 gerührt. Eine Filtration und Einengung des Filtrats ergab einen braunen Feststoff (xxiv), der unter Vakuum getrocknet und direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu dem obigen Feststoff wurde konz. HCl (3,1 ml), Wasser (3,1 ml) und Eis (6,5 g) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Während die Reaktionstemperatur unterhalb 5°C gehalten wurde, wurde NaNO2 (0,51 g, 7,3 mmol) in Wasser (3,3 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von KI (1,17 g, 7,00 mmol) in Wasser (3 ml) zugegeben und die Reaktion wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wässriger NaHCO3, Na2S2O3 und NaCl-Lösungen gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Einengung, gefolgt von einer Säulenchromatographie (CH2Cl2:Hexan/1:2) ergab das gewünschte Naphthyliodid xxv als einen schwach gelben Feststoff (1,15 g).
  • Eine Gemisch von Aryliodid xxv (758 gm, 2,4 mmol), Ph3As (151 mg, 0,5 mmol), CuI (92 mg, 0,48 mmmol), Pd2(dba)3 (233 mg, 0,24 mmol) und 3-(Tributylstannyl-1-tritylimidazol (1,46 g, 2,40 mmol, hergestellt nach xx J. Org. Chem. 1991, 56, 5739) in DMF (25 ml) wurde für 5 min mit Stickstoff gereinigt und dann für 4 h auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und zwischen CH2Cl2 (200 ml) und wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) geteilt. Die organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Einengung, gefolgt von einer Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH/100:1) ergab das gewünschte Produkt xxvi als einen grauen Feststoff (1,3 g).
  • Verfahren G
  • Dieses Verfahren veranschaulicht die Homologisierung des Rings A im Stadium eines der Zwischenprodukte.
  • Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von xxvii (2,2 g, 5,6 mmol, hergestellt nach Verfahren A aus dem Iodistatin) in THF (180 ml) bei –78°C wurde tropfenweise DIBAL-H in Toluol (1 M, 22,4 ml, 22,4 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde auf 0°C erwärmt. Nach 3 h wurde gesättigte NH4Cl (100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (10 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab den gewünschten Alkohol xxviii als einen weißen Feststoff (2,0 g), dies wurde ohne Reinigung durchgeführt. Zu einer Lösung des Alkohols (2,0 g, 5,5 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurde Dess-Martin-Reagenz (4,3 g, 8,8 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NaHCO3 (100 ml) und gesättigtem wässrigem Na2S2O3 (100 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Einengung, gefolgt von einer Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH/30:1) ergab den entsprechende Aldehyd xxix als einen gelben Feststoff (1,7 g).
  • Figure 00440002
  • Ein Gemisch des Aldehyds xxix (195 mg, 0,54 mmol), 4-Hydrophenylboronsäure (172 mg, 0,81 mmol), PdCl2(dppf)2 (136 mg, 0,17 mmol) und Kaliumcarbonat (344 mg, 2,5 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Stickstoff gereinigt und über Nacht auf 65°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das resultierende Gemisch wurde mit CHCl2 (100 ml) verdünnt. Nach Waschen mit Lauge und Trocknen (MgSO4) ergab eine Entfernung die Lösungsmittels, gefolgt von einer Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH/20:1) xxx als einen gelben Feststoff (56 mg), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Verfahren H
  • Dieses Verfahren veranschaulicht noch andere Arten der Homologisierung des Rings A im Stadium eines der Zwischenprodukte.
  • Figure 00450001
  • Zu einer Lösung des Esters xxvii (1,2 g, 3,05 mmol, hergestellt nach Verfahren A) in THF bei –78°C unter Stickstoff wurde eine 1,0 M Lösung von LiAlH4 (4 ml, 4,0 mmol) in THF zugegeben. Die Reaktion wurde für 1 h gerührt, mit Wasser gequencht und man ließ sie Raumtemperatur erreichen. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und der organische Extrakt wurde mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt und ergab einen Feststoff. Das rohe Produkt wurde in 50 ml MeOH gelöst und mit NaBH4 (200 mg, 5,3 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde für 15 min gerührt, es wurde Wasser zugegeben und das sich bildende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und ergab ein Iodalkohol-Zwischenprodukt (750 mg).
  • Ein Gemisch des Iodalkohols (300 mg, 0,82 mmol), 3-Butyn-1-ol (0,1 ml, 1,32 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol) und Triethylamin (1 ml) in 2 ml DMF wurde bei 80°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das sich bildende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. Das rohe Produkt wurde in 10 ml EtOH/MeOH (1:1) gelöst und wurde mit 10% Pd/C (100 mg) bei 65 psi H2 für 3 Tage hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit CH2Cl2 und MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und ergab das gewünschte Diol xxxi (100 mg). 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 5,70 (br s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,43 (br s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 2H).
  • Weitere Beispiele einer Homologisierung eines der Zwischenprodukte.
  • Figure 00460001
  • N-Iodsuccinimid (25,0 g, 119,5 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 6-Trifluormethylisatin (10,3 g, 47,8 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (75 g) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur wurde für 7 h weitergeführt. Das Gemisch wurde in Eiswasser geschüttet und wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit CHCl3 pulverisiert, um einen gelb-orangen Feststoff zu erzeugen. Die Filtration des rohen Feststoffs und eine Reinigung durch Umkristallisation aus CHCl3 ergab 5-Iod-6-trifluormethylisatin xxxiii (10,4 g) als einen orangen Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), ms 340,0 (M-H).
  • Figure 00460002
  • Ein Gemisch aus 5-Iod-6-trifluormethylisatin (7,50 g, 22,0 mmol) und dem Methylketon v (5,24 g, 22,0 mmol, hergestellt wie in Verfahren A beschrieben) in EtOH (50 ml) wurde mit einer Lösung von KOH (4,93 g, 88,0 mmol) in 50 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 85°C erwärmt und dann auf 0°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurde 1 N HCl (88 ml) tropfenweise zugegeben, während sich ein Präzipitat bildete. Das Präzipitat wurde gesammelt, mit Eiswasser gespült und unter Vakuum getrocknet, was die rohe Säure ergab (8,0 g): 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,14 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), ms 448,0 (M+H+).
  • Schwefelsäure (3,5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der rohen Säure (8,0 g) in MeOH (120 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 48 h refluxiert. Das resultierende Gemisch wurde abgekühlt und es wurde ein Präzipitat gesammelt. Spülen mit kaltem Methanol ergab den entsprechenden Methylester xxxiv (5,84 g in zwei Schritten) als einen reinen weißlichen Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,04 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), ms 462,0 (M+H+).
  • Figure 00470001
  • Zu einem Gemisch des 6-Iod-7-trifluormethylmethylesters xxxiv (615 mg, 1,33 mmol), PdCl2PPh3)2 (234 mg, 0,33 mmol) und CuI (38 mg, 0,15 mmol) in 1:1 DMF-Et3N (16 ml) wurde Methylpropargylether (0,34 ml, 4,02 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde für 4,5 h weitergeführt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die CH2Cl2-Lösung wurde mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab den rohen Methylether xxxv (300 mg).
  • Figure 00470002
  • Der rohe Methylether xxxv (300 mg) in MeOH (15 ml) wurde mit 10% Pd/C (158 mg) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und verdampft und ergab den reinen gesättigten Methylether xxxvi (125 mg).
  • Ein anderes Beispiel der Homologisierung des Rings A bei einem der Zwischenprodukte wird in den folgenden Schritten beschrieben:
    Figure 00480001
  • Zu einem Gemisch aus Tetrahydro-3-furanmethanol (Aldrich Chemical Co., 3,63 g, 35,6 mmol), N-Methylmorpholinoxid (6,3 g, 53,8 mmol) und 4A Molekularsieben (18 g) in CH2Cl2 (70 ml) bei 0°C wurde TPAP (0,63 g, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 2 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch oben auf eine kurze Säule geschüttet und das Produkt wurde mit Ether (3 × 50 ml) eluiert. Eine Einengung, gefolgt von einer Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan/1:2 zu 1:1) ergab den Aldehyd xxxvii (1,2 g) durch vorsichtiges Einengen unter verringertem Druck bei 0°C. Zu einer Lösung von LDA [7,5 mmol, hergestellt aus 2,5 M n-BuLi (3,0 ml, 7,5 mmol) und Diisopropylamin (1,26 ml, 9 mmol)] in THF (30 ml) bei –78°C wurde 2 M TMSCHN2 (3,75 ml, 7,5 mmol) zugegeben. Nach 30 min bei –78°C wurde der Aldehyd xxxvii (0,5 g, 5 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde Wasser (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und die Entfernung des Lösungsmittels durch vorsichtiges Einengen unter verringertem Druck bei 0°C ergab 3-Ethynyltetrahydrofuran xxxvii als eine farblose Flüssigkeit.
  • Figure 00480002
  • Die Verbindung xl wurde durch die Methodik nach Verfahren H unter Verwendung des Iodesters xxvii und 3-Ethynyltetrahydrofuran hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ: 1,59-1,66 (m, 1H), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,23-2,37 (m, 1H), 2,79-2,93 (m, 2H), 3,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H), 3,89-3,98 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, br, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). ES-MS: m/z 366 (M+1)+.
    Figure 00490001
  • Der Ester xlii wurde durch die Methodik des Verfahrens H hergestellt. 3-Ethynylpyridin wurde von Aldrich Chemical Co. erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ: 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 1,8, 8,5, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
  • Verfahren I
  • Dieses Verfahren beschreibt weitere Homologisierungsstrategien für den Ring A von verschiedenen Zwischenprodukten.
  • Figure 00490002
  • Eine Lösung von Ester xxvii (500 mg, 1,27 mmol), Acrylnitril (0,2 ml, 3,03 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol) und Triethylamin (0,5 ml) in 4 ml DMF wurde für 18 h bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silica, CH2Cl2/MeOH, 96:4) gereinigt, um den gewünschten Cyanoester xlii (250 mg, 62%) zu erhalten. Eine Suspension dieses Esters xliii (250 mg, 0,78 mmol) und 10% Pd/C (50 mg) in 10 ml EtOH/MeOH (1:1) wurde bei 45 psi für 18 h hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, mit CH2Cl2 und MeOH gewaschen, und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und ergab das gewünschte Produkt als einen Feststoff (250 mg, quantitativ). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
  • Ein anderes Beispiel der durch das Verfahren I veranschaulichten Methodik:
    Figure 00500001
  • Zu einem Gemisch aus 6-Iod-7-trifluormethylmethylester xxxiv (661 mg, 1,43 mmol, hergestellt in Verfahren H), P(o-tol)3 (872 mg, 2,87 mmol), NaOAc (259 mg, 3,15 mmol) und Pd(OAc)2 (322 mg, 1,43 mmol) in DMF (20 ml) wurde Acrylnitril (5,0 ml, 76 mmol) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und für 6 h auf 115°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab ein (Z)- und (E)-Gemisch des ungesättigten Nitrils xliv (253 mg) als einen Feststoff: 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,03 (s, 1,2H), 4,06 (s, 1,8H), 4,17 (s, 1,2H), 4,18 (s, 1,8H), 6,28 (d, J = 12 Hz, 0,4H), 6,63 (d, J = 17 Hz, 0,6H), 7,78 (d, J = 12 Hz, 0,4H), 7,87 (d, J = 17 Hz, 0,6H), 7,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,89 (s, 0,6H), 9,13 (s, 0,4H), MS: 387,0 (M+H+).
  • Verfahren J
  • Dieses Verfahren beschreibt eine weitere Methodik zur Ausführung bzw. Ausarbeitung des Rings A von einem der Zwischenprodukte.
  • Figure 00500002
  • Zu einer Lösung des 7-Iodchinolins (440 mg, 1,12 mmol, hergestellt wie in Verfahren A) in trockenem, entgasten Acetonitril (28 ml) wurde fein gemahlenes und getrocknetes NaCN (110 mg, 2,24 mmol), CuI (21,3 mg, 0,112 mmol), und Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,056 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und für 1,5 h refluxiert. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt: (2,5% MeOH/CH2Cl2) und ergab xlvi (161,4 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 4,08 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,46 (ddd J = 2,8, 3,8, 5,1 Hz), 7,65 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
  • Figure 00510001
  • Zu einer gerührten Lösung des 7-Cyanochinolins xlvi (119 mg, 0,41 mmol) in THF (20 ml) wurde LiBH4 (0,31 ml, 0,61 mmol, 2,0 M/THF) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 0,5 h refluxiert, in Wasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert und mit verdünnter HCl gewaschen. Die wässrige Phase wurde basisch gemacht und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden vereinigt und zur Trockene reduziert, was 35 mg xlvii als reines festes Produkt ergab, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,13 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,81-7,89 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,21 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H). MS 265.1.0 (M+H+).
  • Figure 00510002
  • Zu einer gerührten Lösung des rohen Alkohols xlvii (34 mg, 0,129 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde das Dess-Martin-Periodinan-Reagenz (73 mg, 0,172 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser geschüttet, mit CH2Cl2 extrahiert und mit 10% wässrigem Na2S2O3, gesättigtem wässrigen NaHCO3 und Lauge gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet. Der Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH2Cl2) chromatographiert und ergab den entsprechenden Aldehyd xlviii, 34,8 mg (zwei Schritte). 1H NMR (CDCl3) δ 4,25 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
  • Figure 00520001
  • Zu einer Lösung des Esters xlv (430 mg, 1,09 mmol) in DMF (5 ml) bei RT wurde Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) zugegeben, gefolgt von Dimethylamin (2,2 ml einer 2,0 M Lösung in THF, 4,4 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde mit Kohlenmonoxid für 5 min sanft gewaschen, Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,10 mmol) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde unter 1 atm Kohlenmonoxid bei RT für 5 h und dann bei 70°C für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Eine Chromatographie (9:1/CH2Cl2:MeOH) des Rückstands ergab 173 mg xlix, das für die weitere Verwendung ausreichend rein war. 1H NMR (CDCl3) δ: 8,76 (d, J = 8,7, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (s, 3H).
  • Figure 00520002
  • Zu einer Lösung des Esters xlv (225 mg, 0,57 mmol) in DMF (2 ml) wurde AsPh3 (15 mg, 0,05 mmol), CuI (11 mg, 0,06 mmol) und Pd2dba3 (22 mg, 0,02 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Stickstoff für 5 min gewaschen, Vinyltributylzinn (0,34 ml, 1,2 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 65°C erwärmt. Nach dem Schütten in Wasser und gesättigte wässrige NaHCO3 (jeweils 15 ml) wurde das Gemisch mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigen KF (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Eine Chromatographie (25:1/CH2Cl2:MeOH) ergab 140 mg des Produkts l. 1H NMR (CDCl3) δ: 8,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,0, 17,6 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 11,0, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
  • Figure 00530001
  • Magnesiumspäne (240 mg, 9,95 mmol) wurden in einem Dreihalskolben mit trockenem THF (2 ml) platziert, und der Kolben wurde in ein Bad bei 50°C gestellt. Cyclopropylbromid (0,79 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise unter sanftem Rückfluss zugegeben und das Gemisch wurde für 1 h refluxiert. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch zu einer Lösung aus Zinkchlorid in THF (1 M, 20 ml, 10 mmol) bei 0°C zugegeben und es wurde bei RT für 2 h gerührt. Eine Lösung des Iodids xlv (393 mg, 1,0 mmol) in THF (5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von PdCl2(dppf)2 (41 mg, 0,05 mmol) und das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigen NH4Cl (10 ml) und einer gesättigten wässrigen EDTA-Natriumlösung (10 ml) gequencht. Das resultierende Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert, mit Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Einengung, gefolgt von einer Säulenchromatographie (CH2Cl2:MeOH/30:1) ergab das gewünschte Produkt li als einen gelben Feststoff (290 mg). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,91-0,94 (m, 2H), 1,13-1,16 (m, 2H), 2,12-2,15 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,28 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (s, br, 1H), 7,95 (s, br, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz). ES-MS: m/z: 308 (M+1)+.
  • Verfahren K
  • Dieses Verfahren beschreibt eine weitere Methodik für die Bearbeitung bzw. Ausarbeitung des Rings A bei einem der Zwischenprodukte.
  • Figure 00530002
  • Zu einer gerührten Lösung von xlv (500 mg, 1,27 mmol) in Dioxan (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 1-(Ethoxyvinyl)tri-n-butylstannat (482 mg, 1,33 mmol) und (Ph3P)4Pd (katalytische Menge, ~ 5 mg) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C für 12 h erwärmt. Weitere Mengen von 1-(Ethoxyvinyl)tri-n-butylstannat (482 mg, 1,33 mmol) und (Ph3P)4Pd (katalytische Menge, ~ 5 mg) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 12 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt und eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution CH2Cl2 zu CH2Cl2:MeOH 98:2) ergab das gewünschte Produkt lii (350 mg). 1H NMR (CDCl3): δ 8,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 6,5 Hz, 3H), ESI-MS m/z 338,1 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Chinolins lii (350 mg, 1,0 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gequencht. Dichlormethan wurde zugegeben und die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt und ergab ein Keton-Zwischenprodukt (128 mg). 1H NMR (CDCl3) δ 8,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), ESI-MS m/z 310,1 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Keton-Zwischenprodukts (128 mg, 0,41 mmol) in wasserfreiem Methanol (5 ml) bei 0°C wurde Natriumborhydrid (31 mg, 0,82 mmol) unter Stickstoff zugegeben und das Gemisch wurde für 2 h gerührt, dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid (10 ml) gequencht und mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde gesammelt, mit Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution CH2Cl2 99:1 zu CH2Cl2:MeOH 97:3) ergab ein Alkohol-Zwischenprodukt (115 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44-7,63 (m, 3H), 5,04 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), ESI-MS m/z 312,2 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohol-Zwischenprodukts (115 mg, 0,36 mmol) in DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Imidazol (63 mg, 0,93 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (444 μl einer 1,0 M Lösung in THF, 0,44 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid und Lauge gewaschen. Die organischen Stoffe wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution CH2Cl2 zu CH2Cl2:MeOH 97,5:2,5) ergab liii (127 mg, 84%). 1H NMR (CD3OD) δ 8,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 4,51 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), -0,04 (s, 3H), ESI-MS m/z 426,2 (100, M+H+).
  • Figure 00550001
  • Kupferpulver (ca. 1 Mikrometer, 0,31 g, 4,82 mmol) und DMSO (4 ml) wurden in einen wiederverschließbaren Druckschlauch geladen und auf 0°C abgekühlt. Pentafluorethyliodid (0,3 ml, 6,26 mg, 2,45 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 110°C–120°C für 4 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das blaugrüne Reagenz entfernt und zum Zwischenprodukt xlv (237 mg, 0,605 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h auf 65°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde in 1 N HCl (20 ml) und THF (20 ml) geschüttet. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, Lauge gewaschen, getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab die Pentafluorethylverbindung liv (180 mg) als einen reinen Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,03 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), ms 386,1 (M+H+).
  • Verfahren L
  • Dieses Verfahren beschreibt die Synthese von Verbindungen, bei welchen der Ring B mit dem Rest des Moleküls über ein Stickstoffatom verbunden ist.
  • Figure 00560001
  • Eine gerührte Lösung von 4-Carbomethoxychinolin-2-on (hergestellt wie in Verfahren D gezeigt) (1,76 g, 9 mmol), POCl3 (4,6 g, 30 mmol) in Toluol (40 ml) wurde für 2 h refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser geschüttet (50 ml). Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, mit Wasser, Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt und ergaben das gewünschte 2-Chlor-4-carbomethoxychinolin lv (1,50 mg). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 2H), 7,75-7,77 (m, 1H), 3,98 (s, 3H); ESI-MS m/z 222,1 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Chlor-4-carbomethoxychinolin lv (346 mg, 1,5 mmol) in wasserfreiem n-Butanol (5 ml) wurde Imidazol (212 mg, 3 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 48 h refluxiert, dann wurde Imidazol (212 mg, 3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 12 h refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie ergab das gewünschte Produkt lvi als den n-Butylester (152 mg, 34%); 1H NMR (CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 1H) 7,65-7,67 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,51 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H) 2,96 (s, 3H); ESI-MS m/z 296,1 (100, M+H+).
  • Verfahren M
    Figure 00560002
  • Zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumchlorid (1,6 ml einer 3,0 M Lösung in THF, 4,8 mmol) in wasserfreiem THF (16 ml) bei –78°C unter einer Stick stoffatmosphäre wurde eine Lösung von Zinkbromid (1,08 g, 4,8 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, woraufhin ein Gemisch von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (228 mg, 0,20 mmol) und 2,4-Dichlorchinazolin lvii (800 mg, 0,40 mmol, siehe Butler et al., J. Chem. Soc. 1959, 1512) als eine Lösung in THF (11 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann für 12 h auf 50°C erwärmt, dann auf 0°C abgekühlt und durch die Zugabe von gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Stoffe wurden gesammelt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexan 1:5 ergab das gewünschte Produkt lviii als einen weißen Feststoff (410 mg, 57%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,61-7,64 (m, 1H), 2,93 (s, 3H); ESI-MS m/z 179,1 (100, M+H+).
  • Eine gerührte Lösung von 2-Chlor-4-methylchinazolin lviii (250 mg, 1,4 mmol), 1-Methyl-(5-tri-n-butylstannyl)imidazol (523 mg, 1,4 mmol, Gaare et al., Acta Chem. Scand., 47:57 (1993)), Triphenylarsin (43 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (63 mg, 0,07 mmol) und CuI (26 mg) in DMF (5 ml) wurde für 5 min mit Stickstoffgas gereinigt, dann bei 60°C für 12 h unter Stickstoff gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde es mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organischen Stoffe wurden gesammelt, mit Wasser, gesättigter wässriger KF und Wasser gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution CH2Cl2:MeOH 99:1 zu 96:4) ergab das gewünschte Produkt lix als einen weißen Feststoff (243 mg, 77%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,05-8,10 (m, 2H), 7,79-7,98 (m, 2H) 7,50-7,66 (m, 2H) 4,22 (s, 3H) 2,96 (s, 3H); ESI-MS m/z 225,2 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Chinazolins lvix (78 mg, 0,34 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde Selendioxid (54 mg, 0,48 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 150 min refluxiert. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde filtriert und auf ungefähr 5 ml eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (CH2Cl2:MeOH 95:5) ergab den Aldehyd, der auf 10 ml eingeengt wurde, dann wurde Wasser (2 ml) und Ethanol (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde erneut auf 5 ml eingeengt und es wurde Ethanol (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde erneut auf 2 ml eingeengt. Die Lösung des Aldehyds lx wurde direkt für die folgende Reaktion übernommen.
  • Verfahren N
  • Das folgende Beispiel ist eine Variation des Verfahrens M, worin der Ring B über ein Stickstoffatom mit dem zentralen Ring verbunden ist.
  • Figure 00580001
  • Zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumchlorid (1,62 ml einer 3,0 M Lösung in THF, 4,8 mmol) in THF (16 ml) bei –78°C unter Stickstoff wurde Zinkbromid (1,09 g, 4,8 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 1 h gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, woraufhin Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (233 mg, 0,02 mmol) und 1,4-Dichlorisochinolin lxi (800 mg, 4,0 mmol, Robinson, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5481) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 50°C für 12 h gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (10 ml) und Ethylacetat (60 ml) wurden zugegeben und die organischen Stoffe abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Hexan:EtOAc 7:1) ergab das gewünschte Produkt lxii (597 mg, 84%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,03-8,05 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 4H) 2,92 (s, 3H); GCMS m/z 177 (100, M+).
  • Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydrid (159 mg, 6,6 mmol) in DMF (2 ml) wurde Imidazol (562 mg, 8,2 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, woraufhin eine Lösung von 3-Chlor-1-methylisochinolin lxii (293 mg, 1,6 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann bei 120°C für 48 h gerührt, abgekühlt und durch die Zugabe von gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid (20 ml) gequencht und mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die organischen Stoffe wurden gesammelt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution CH2Cl2:MeOH 99:1 zu 95:5) ergab das gewünschte Produkt lxiii (106 mg, 32%). 1H NMR (CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H) 7,80-7,82 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,21 (s, 1H), 2,97 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung des Isochinolins lxiii (165 mg, 0,78 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde Selendioxid (438 mg, 3,9 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 14 h mit Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und das Filtrat auf ungefähr 5 ml eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (CH2Cl2:MeOH) ergab das gewünschte Produkt lxiv, wie durch Massenspektrometrie gezeigt wurde.
  • Verfahren O
  • Dieses Verfahren beschreibt weitere Wege der Modifizierung des Rings A bei einem der Zwischenprodukte.
  • Figure 00590001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Nitro-2-trifluormethylanisol (20,4 g, 92,3 mmol, Aldrich) in MeOH (205 ml) wurde Pd·C (612 mg) zugegeben, gefolgt von einem Ballon mit H2-Gas. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt, durch Celite filtriert und ergab nach der Entfernung des Lösungsmittels das Anilin lxv (17,6 g). 1H NMR (CDCl3) δ 3,54 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,80 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 4 Hz, 1H).
  • Figure 00590002
  • Di-tert-butyldicarbonat (29,0 g, 0,133 mol) wurde zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-trifluormethylanilin xlv (23,1 g, 0,12 mol) in THF (75 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht refluxiert, gekühlt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, das resultierende schwarze Öl wurde chromatographiert (Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel) und ergab 24,6 g des Produkts lxvi. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,48 (s, 9H), 3,82 (s, 3H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
  • Figure 00600001
  • Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts lxvi (18,5 g, 63,5 mmol) in trockenem THF (200 ml) bei –78°C unter N2 wurde tert-BuLi (90 ml, 152 mmol, 1,7 mol/Hexan) zugegeben. Nach 3 h wurde Diethyloxalat (10,3 ml, 76,2 mmol) auf einmal zugegeben. Dieses Gemisch wurde für 0,5 h gerührt und für 14 h bei –30°C gehalten. Zu diesem Zeitpunkt war das gesamte Lösungsmittel entfernt und der trockene Rückstand wurde mit THF (250 ml) und 3 M HCl (250 ml) behandelt und anschließend für 4 h refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt und das THF entfernt. Das feste Isatin präzipitierte während dieser Zeit aus der Lösung. Es wurde filtriert, mit H2O gewaschen und ergab 8,2 g reines 5-Methoxy-6-trifluormethylisatin lxvii. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 10,99 (s, 1H).
  • Figure 00600002
  • Zu einer gerührten Lösung des Isatins (335 mg, 1,37 mmol) unter N2 bei –78°C in CH2Cl2 (3 ml) wurde BBr3 (2,5 ml, 27,4 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch erreichte im Verlauf des Rührens über Nacht Raumtemperatur. Das Gemisch wurde dann vorsichtig auf Eis geschüttet und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Eine Chromatographie (5% MeOH/CH2Cl2) ergab 127 mg des Zwischenprodukts lxviii. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,94 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
  • Figure 00600003
  • Zu einer gerührten Lösung des Isatins lxviii (256 mg, 1,1 mmol) in DMF wurde TBDPSiCl (457 mg, 1,66 mmol) und Imidazol (226 mg, 3,3 mmol) zugegeben, dann wurde sie für 1 h auf 55°C erwärmt. Das Gemisch wurde in H2O geschüttet, mit Ether extrahiert und chromatographiert (4:1 Hexan/Ethylacetat) und ergab 357 mg lxix. 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,31 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 7,08 (s, 2H), 11,05 (s, 1H).
  • Figure 00610001
  • Eine Lösung des Isatins lxix (504 mg, 2,18 mmol), des Imidazols v (571 mg, 2,4 mmol) in AcOH (7 ml) und konzentrierter HCl (2,2 ml) wurde für 9 Tage refluxiert. Zu diesem Zeitpunkt waren die Lösungsmittel entfernt, der trockene Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und konzentrierte H2SO4 (katalytisch) wurde zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht refluxiert. Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde entfernt und es wurde eine gesättigte NaCl-Lösung zugegeben. Das feste Präzipitat wurde filtriert und gesammelt. Ausbeute von lxx: 275 mg in zwei Schritten.
  • Alternativ:
  • Zu einer gerührten Lösung des Isatins lxix (215 mg, 0,46 mmol) und des Imidazols v (109 mg, 0,46 mmol) in EtOH (1 ml) wurde Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol) tropfenweise zugegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Zu diesem Zeitpunkt bildete sich ein Präzipitat, das herausfiltriert wurde (88 mg). Das verbleibende Filtrat wurde unter verringertem Druck getrocknet und der resultierende Rückstand wurde mit dem Feststoff vereinigt und THF (1,7 ml) und konz. HCl (0,68 ml) ausgesetzt. Dieses Gemisch wurde über Nacht refluxiert, dann unter verringertem Druck zu einem Rückstand getrocknet, MeOH (5,0 ml) und H2SO4 (0,2 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Ein Feststoff lxx präzipitierte, er wurde filtriert und gesammelt. Ausbeute: 100 mg in drei Schritten. 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,02 (s, 3H), 4,28 (s, 3H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,61 (s, 1H).
  • Figure 00620001
  • Zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts lxx (355,4 mg, 1,00 mmol) in DMF (5 ml) wurde K2CO3 (152 mg, 1,10 mmol) bei 0°C zugegeben, nach 15 min wurde Bromacetonitril (0,14 ml, 2,0 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch in ein 55°C Ölbad gestellt und für 1,5 h erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere Menge Bromacetonitril (0,14 ml, 2,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde für zwei weitere Stunden bei 55°C gehalten, ehe weitere 2 mmol Bromacetonitril zugegeben wurden. Die Erwärmung (40–50°C) wurde über Nacht fortgeführt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch in Wasser geschüttet, mit Diethylether extrahiert, mit gesättigtem NaHCO3 und Lauge gewaschen und ergab nach Entfernung des Lösungsmittels das rohe Produkt lxxi. Ausbeute: 187 mg.
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren für die Umwandlung eines derivatisierten aromatischen Esters oder Aldehyds in eine gewünschte Verbindung mit der Formel I.
  • 1.1 Herstellung des Aldehyds lxxii
    Figure 00620002
  • Eine Lösung des Esters iii (1,7 g, 6,4 mmol, hergestellt wie in Verfahren A beschrieben) in 20 ml THF wurde unter Stickstoff auf –78°C abgekühlt. Eine 1,0 M Lösung von LiAlH4 (7 ml, 7,0 mmol) in THF wurde zugegeben, und die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur für 90 min gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, man ließ sie Raumtemperatur erreichen, sie wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt und ergab ein Gemisch des entsprechenden Aldehyds und Alkohols. Das rohe Produkt wurde gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5), um den Aldehyd lxxii (0,6 g, 39%) als einen gelben Feststoff zu erhalten. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1. Hz, 1H), 4,17 (s, 3H).
  • 1.2 Herstellung des finalen Semicarbazons 1.1
    Figure 00630001
  • Ein Gemisch von 200 mg (0,84 mmol) des Aldehyds lxxii (100 mg, 0,89 mmol, hergestellt in Beispiel 1.1), des Semicarbazidhydrochlorids (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) und 100 mg (0,72 mmol) K2CO3 in 5 ml EtOH wurde in einem Ölbad bei 70°C für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, und ergab das gewünschte Produkt 1.1 (170 mg), Schmelzpunkt 236–237°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (br t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,64 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,82 (br s, 2H), 4,15 (s, 3H); Anal. Berechnet für C15H14N6O: C, 61,22; H, 4,79; N, 28,55. Gefunden: C, 61,12; H, 4,69; N, 28,35.
  • 1.3 Herstellung des finalen N-Methylsemithiocarbazons 1.2
    Figure 00630002
  • Eine Lösung des Aldehyds lxxii (200 mg, 0,84 mmol, hergestellt in Beispiel 1.1) und von 2-Methyl-3-thiosemicarbazid (84 mg, 0,84 mmol) in 3 ml EtOH wurde bei 70°C für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht und der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Produkt 1.2 (130 mg) als einen gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt 229–230°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,69 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (br t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,64 (br t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise hergestellt, beginnend mit den entsprechenden Estern, hergestellt durch das Verfahren B.
    Figure 00640001
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 4,13 (s, 3H); ESI-MS m/z 363,0 (100, M+H+).
    Figure 00640002
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10,53 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,82 (breit s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,13 (m, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch ähnliche Verfahren hergestellt, beginnend mit den entsprechenden Estern, hergestellt durch das Verfahren D.
  • Figure 00650001
  • Der Ausgangsester wurde durch das in Beispiel 1.1 beschriebene Standardverfahren reduziert, um ein Gemisch aus Aldehyd und Alkohol zu erhalten. Aus diesem Gemisch wurde unter Verwendung des in Beispiel 1.3. beschriebenen Standardverfahrens das Thiosemicarbazon hergestellt. Das Trityl-geschützte Thiosemicarbazon lxxiv (12 mg, 0,02 mmol) wurde mit TFA:DCM (1:1, 2 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für 5 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Eine Umkehrphasen-HPLC lieferte das gewünschte Produkt 1.5 (3 mg, 50%); 1H NMR (CD3OD) δ 8,78 (s, 1H), 8,31-8,48 (m, 3H), 8,04-8,08 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H); ESI-MS m/z 297,0 (100, M+H+).
  • Die folgende Verbindung wurde durch das Standardverfahren hergestellt (siehe Synthese der Beispiele 1.1 und 1.2), unter Verwendung eines nach Verfahren E hergestellten Esters.
  • Figure 00650002
  • Der Aldehyd wurde durch eine LAH-Reduktion des Esters xxiii hergestellt: 1H NMR (CDCl3) δ 10,18 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,16-3,19 (m, 2H), 2,98-3,05 (m, 2H), 1,81-1,97 (m, 2H).
  • Das Semicarbazon wurde durch das Standardverfahren hergestellt, und ergab 1.6: 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,77-2,85 (m, 4H), 1,78-1,81 (m, 4H), ESI-MS m/z 299,1 (100, M+H+).
  • Die Verbindung unten wurde durch das Standardverfahren hergestellt (siehe Beispiel 1.2), unter Verwendung eines nach Verfahren F hergestellten Esters.
    Figure 00660001
    • 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,61 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,50-8,52 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98-8,00 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55-7,57 (m, 2H), 3,97 (s, 3H).
  • Die unten beschriebene Verbindung wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren hergestellt, ausgehend von der entsprechenden Esterverbindung, hergestellt nach Verfahren G.
    Figure 00660002
    • 1H NMR (d6-DMSO) δ: 10,48 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 4,17 (s, 3H).
  • Die unten beschriebene Verbindung wurde unter Verwendung der obigen Verfahren hergestellt, ausgehend von der entsprechenden Diolverbindung, hergestellt nach Verfahren H.
  • Herstellung von 1.9.
    Figure 00670001
  • Ein Gemisch von Diol xxxi (100 mg, 0,32 mmol) und MnO2 (1,0 g) in 10 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde über Celite filtriert, der Rückstand mit THF und EtOAc gewaschen, und das Filtrat eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95:5) und ergab ein Aldehyd-Zwischenprodukt (50 mg, 50%), das direkt weiterbearbeitet wurde.
  • Eine Lösung des Aldehyds (50 mg, 0,16 mmol) und von 2-Methyl-3-thiosemicarbazid (20 mg, 0,19 mmol) in 3 ml EtOH wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht, das Präzipitat wurde filtriert, mit EtOH gewaschen und getrocknet und ergab das gewünschte N-Methylsemithiocarbazon 1.9 (28 mg, 44%). 192,6-194,7°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,71 (br s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,57-1,45 (m, 2H).
  • Figure 00670002
  • CaCl2 (–30 + 80 Maschenzahl, 34,1 mg, 0,308 mmol) und NaBH4 (23,3 mg, 0,616 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des rohen gesättigten Methylesters xxxvi (125 mg, 0,308 mmol) in 1:1 THF-MeOH (10 ml) bei 0°C zugegeben. Das kalte Bad wurde entfernt und das Rühren wurde für 1,5 h weitergeführt. Es wurde Wasser (2 ml) zugegeben und die Lösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden THF (5 ml, CH2Cl2 (5 ml) und Dess-Martin-Periodinan (522 mg, 1,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt, mit THF (10 ml) verdünnt und in gesättigtes wässriges NaHCO3 (8 ml) mit Na2S2O3 (2,5 g) geschüttet. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt. Es wurde EtOAc (10 ml) zugegeben, und die Lagen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab den Aldehyd lxxv (95,2 mg in zwei Schritten) als einen gelben Feststoff: MS 378.2 (MH+).
  • Die Umwandlung des Aldehyds lxxv in die Verbindung 1.10 wurde unter Verwendung der oben bereitgestellten Verfahren durchgeführt.
  • Figure 00680001
  • Die Verbindung 1.10 wurde als ein gelber Feststoff erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,94 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,75 (s, 1H); genaue Masse (Elektrospray) m/z berechnet für C21H23F3N6OS (M+H) 465,2, gefunden 465,2.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von Methoden hergestellt, wie oben bereitgestellt.
    Figure 00680002
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,13 (s, 3H). ESI-MS m/z 319,1 (100, M+H+).
    Figure 00690001
    • 1H NMR (CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,48-3,51 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,92-2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,94-1,98 (m, 2H); ESI-MS m/z 411,5 (100, M+H+).
    Figure 00690002
    • 1H NMR (CD3OD) δ 9,04 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,39 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,54-3,71 (m, 6H, 2,92-2,96 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,93-2,02 (m, 2H); ESI-MS m/z 441,2 (100, M+H+).
    Figure 00690003
    • 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,96 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,92-7,97 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,58-3,75 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H), 1,98-2,21 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,48-1,62 (m, 2H).
    Figure 00700001
    • 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,76 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,8, 7,7, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechenden Ester hergestellt (hergestellt durch Verfahren I).
  • Herstellung von 1.16
    Figure 00700002
  • Zu einer Lösung des Esters xliii (250 mg, 0,78 mmol) in 5 ml THF bei –78°C wurde eine 1,0 M Lösung von LiAlH4 (2 ml, 2 mmol) in THF zugegeben. Die Reaktion wurde für 2 h gerührt und mit gesättigtem NH4Cl gequencht, auf Raumtemperatur erwärmt und mit EtOAc verdünnt. Die Lösung wurde filtriert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt und ergab den rohen Alkohol. Eine Suspension des Alkohols und MnO2 (2,0 g) in 10 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde gereinigt (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 96:4) und ergab ein Öl. Dies wurde mit Hexan/EtOAc pulverisiert und der Feststoff wurde filtriert und ergab ein Aldehyd-Zwischenprodukt (60 mg, 26%).
  • Eine Lösung des Aldehyds (55 mg, 0,19 mmol) und von 2-Methyl-3-thiosemicarbazid (19 mg, 0,18 mmol) in 3 ml Ethanol wurde unter Rückfluss für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde gekühlt, das Präzipitat gesammelt, mit EtOH gewaschen und getrocknet und ergab das gewünschte Produkt 1.16 (30 mg, 42%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
  • Figure 00710001
  • CaCl2 (–30 + 80 Maschenzahl, 109 mg, 0,983 mmol) und NaBH4 (74,4 mg, 1,97 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des ungesättigten Nitrils (253 mg, 0,655 mmol) in 1:1 THF-EtOH (30 ml) bei 0°C zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Es wurde Wasser (2 ml) zugegeben und die Lösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde dann unter Vakuum getrocknet. Zu dem Rückstand wurden THF (35 ml), CH2Cl2 (35 ml) und Dess-Martin-Periodinan (1,21 g, 2,86 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h gerührt, mit THF (30 ml) verdünnt und in gesättigtes wässriges NaHCO3 (48 ml) mit Na2S2O3 (12,1 g) geschüttet. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab den Aldehyd lxxvi (111,3 mg in zwei Schritten) als einen gelben Feststoff: MS 359.1 (MH+).
  • Die Umwandlung des Aldehyds lxxvi zur Verbindung 1.16a wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren erreicht.
  • Figure 00720001
  • Die Verbindung 1.16a wurde als ein gelber Feststoff erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,50 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); MS (Elektrospray) m/z berechnet für C20H18F8N7S (M+H) 446,1, gefunden 446,1.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach den allgemeinen obigen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00720002
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,12-3,15 (m, 2H), 2,93-2,96 (m, 2H), 2,54 (s, 3H); MS 392,1 (100, M+H+).
  • Figure 00720003
  • Die Verbindung 1.17b wurde als ein gelber Feststoff erhalten: 1H NMR (CD3OD) δ 2,04 (br s, 2H), 2,17 (br s, 2H), 2,95 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,36 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,88 Hz, 2H), 3,87 (br s, 2H), 4,41 (s, 3H), 4,59 (t, J = 5,82 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); MS (Elektrospray) m/z berechnet für C24H27ClN8O (M+H) 479,2, gefunden 479,2.
  • Figure 00730001
  • Die Verbindung 1.17c wurde als ein gelber Feststoff erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,99 (t, J = 7,16 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,68, 2H), 3,36 (t, J = 5,68 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,92 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,75 (s, 1H); MS (Elektrospray) m/z berechnet für C21H22ClN7OS (M+H) 456,1, gefunden 456,2.
  • Figure 00730002
  • Die Verbindung 1.17d wurde als ein gelber Feststoff erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (t, J = 7,14, 2H), 3,22 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 3,28-3,30 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,82 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); MS (Elektrospray) m/z berechnet für C22H25ClN8S (M+H) 469,2, gefunden 469,2.
  • Figure 00740001
  • Die Verbindung 1.17e wurde als ein gelber Feststoff erhalten: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,92-1,65 (m, 4H), 2,25 (br s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,87 (br s, 1H), 3,00 (t, J = 7,08 Hz, 2H), 3,09 (br s, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,61 (br s, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); MS (Elektrospray) m/z berechnet für C24H28ClN8S (M+H) 495,2, gefunden 495,2.
  • Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von den oben in Verfahren J bereitgestellten Zwischenprodukten hergestellt.
  • Figure 00740002
  • Zu einer Lösung des obigen Aldehyds xlviii (34,8 mg, 0,133 mmol) in EtOH (2 ml) und H2O (0,5 ml) wurde das Semithiocarbazid (13,3 mg, 0146 mmol) und 1 Tropfen AcOH zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht refluxiert. Das resultierende Gemisch wurde abgekühlt und der gelbe Feststoff filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und es wurde durch TLC, NMR und NMS gefunden, dass er rein war. Ausbeute von 1.18: 13,5 mg. (1H NMR, 400 MHz),: 1H NMR (CDCl3) δ 4,15 (s, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,95 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,32 (d, J = 12 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,58 (m, 3H), 8,85 (s, 1H), 11,75 (s, 1H). MS 334,1 (M-H).
  • Figure 00750001
  • Aus xlix unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (Beispiel 1.2).
    1H NMR (d6-DMSO) δ: 11,72 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 8,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
  • Figure 00750002
  • Aus dem Zwischenprodukt 1 unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (Beispiel 1.2).
    1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,8, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 10,6, 17,6 Hz, 1H), 6,83 (bs, 2H), 6,11 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H).
  • Figure 00750003
  • Aus dem Zwischenprodukt li unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens (Beispiel 1.2).
    1H NMR (d6-DMSO) δ: 10,60 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 2,15-2,17 (m, 1H), 1,08-1,12 (m, 2H), 0,86-0,88 (m, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden ausgehend von den entsprechenden Estern hergestellt, die durch das Verfahren K hergestellt wurden.
  • Figure 00760001
  • Der Aldehyd lxxviii wurde durch LAH-Reduktion des Esters liii nach dem allgemeinen Verfahren gebildet (siehe Beispiel 1). 1H NMR (CDCl3) δ 10,42 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,08 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,43-1,46 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
  • Zu einer gerührten Lösung des Aldehyds lxxviii (38 mg, 0,096 mmol) in Ethanol:Wasser (5:1, 4 ml) wurde Semicarbazidhydrochlorid (11 mg, 0,098 mmol) und Natriumacetat (24 mg, 0,28 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 12 h refluxiert, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Präzipitat wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, dann in TFA (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde für 36 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt und ergab das gewünschte Produkt 1.22 (5 mg). 1H NMR (CD3OD) δ 9,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 5,07 (q, J = 6 Hz, 1H), 4,43 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6 Hz, 3H); ESI-MS m/z 339,2 (100, M+H+).
  • Figure 00770001
  • LiAlH4 (1,0 M in THF, 1,4 ml, 1,40 mmol) wurde zu einer gerührten und gekühlten (–78°C) Lösung der Pentafluorethylverbindung liv (180 mg, 0,467 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Das Rühren wurde für 3 h bei –78°C weitergeführt. Wasser (0,1 ml), 2 N NaOH (0,1 ml) und Wasser (0,3 ml) wurden nacheinander zugegeben. Das kalte Wasserbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für 30 min gerührt und dann durch ein Kissen von Celite filtriert. Das Kissen wurde mit THF gespült und die vereinigten Filtrate wurden verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab den rohen Alkohol (104 mg) für den nächsten Schritt.
  • Dess-Martin-Periodinan (246 mg, 0,580 mmol) wurde zu dem Alkohol (104 mg, 0,290 mmol) in 1:1 THF-CH2Cl2 (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h gerührt, mit THF (30 ml) verdünnt und in gesättigtes wässriges NaHCO3 (10 ml) mit Na2S2O3 (2,5 g) geschüttet. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt. EtOAc (10 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet und verdampft. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1:4:5 MeOH-EtOAc-Hexan ergab den Aldehyd lxxvii (84,8 mg) als einen gelben Feststoff für die nächste abschließende Kopplungsreaktion.
  • Figure 00770002
  • NaOAc (30,1 mg, 0,367 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Aldehyds lxxvii (43,5 mg, 0,123 mmol), Semicarbazidhydrochlorid (13,6 mg, 0,123 mmol) in 4:1 EtOH-H2O (4,5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde für 14 h refluxiert. Das resultierende Gemisch wurde gekühlt und die Präzipitate wurden gesammelt. Eine Reinigung durch Spülen mit kaltem MeOH ergab das entsprechende 7-Pentafluorethylsemicarbazon 1.23 (15,0 mg) als einen gelben Feststoff: 1H NMR (DMSO-d6) δ 4,19 (s, 3H), 6,85 (br s, 2H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); ms 413,1 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Estern hergestellt, die durch die Methoden des Verfahrens L hergestellt wurden.
  • Figure 00780001
  • Zu einer gerührten Lösung des Butylesters lvi (152 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem THF (3 ml) bei –78°C unter Stickstoff wurde Lithiumaluminiumhydrid (515 μl einer 1 M Lösung in THF, 0,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C für 30 min gerührt, dann durch die Zugabe von Ethylacetat (5 ml) und Wasser (5 ml) gequencht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Die organischen Stoffe wurden gesammelt und getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie ergab ein Gemisch aus Alkohol und Aldehyd, das in THF (10 ml) aufgenommen wurde. Mangandioxid (350 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 12 h gerührt, woraufhin weiteres MnO2 (350 mg) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde für weitere 3 h gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingeengt und ergab den unreinen Aldehyd lxxix (40 mg). ESI-MS m/z 224,3 (100, M+H+).
  • Zu einer gerührten Lösung des Aldehyds lxxix (40 mg, 0,17 mmol) in Ethanol:Wasser (5:1, 1 ml) wurde Thiosemicarbazid (20 mg, 1,2 Äquivalente) und ein Tropfen Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h bei Rückfluss erwärmt, dann abgekühlt und das Präzipitat durch Filtration gesammelt und mit Wasser und kaltem Ethanol gewaschen und ergab 1.24 (15 mg). 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 2H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,71-7,23 (m, 1H); ESI-MS m/z 297,3 (100, M+H+).
  • Entsprechend wurde die folgende Verbindung nach dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt.
    Figure 00790001
    • 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33-8,39 (m, 3H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H); ESI-MS m/z 298,1 (100, M+H+).
  • Die folgende Verbindung wurde aus dem in Verfahren M beschriebenen Aldehyd hergestellt.
  • Figure 00790002
  • Zu einer gerührten Lösung des rohen Aldehyds lx wurde Thiosemicarbazid (33 mg, 0,3 mmol) und ein Tropfen Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt und ergab das gewünschte Produkt 1.26 (10 mg); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,98 (br s, 1H), 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,65 (br s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,86-7,99 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 1H), 4,15 (s, 3H); ESI-MS m/z 312,2 (100, M+H+).
  • Die folgende Verbindung wurde aus dem in Verfahren N beschriebenen Aldehyd hergestellt.
  • Figure 00800001
  • Die Lösung des Aldehyds lxiv wurde auf ein Volumen von ungefähr 1 ml eingeengt, dann wurden Ethanol (5 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde erneut auf ungefähr 1,5 ml eingeengt. Es wurde Ethanol (5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde erneut auf ungefähr 1,5 ml eingeengt. Es wurde Ethanol (2 ml) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde Thiosemicarbazid (72 mg) und ein Tropfen Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wurde für 12 h bei Rückfluss erwärmt, dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt und ergab das Isochinolin 1.27 (2 mg, 0,8%); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,92 (br s, 1H), 9,07 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,70 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,88-8,11 (m, 6H).
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Art und Weise aus dem in Verfahren O beschriebenen Aldehyd hergestellt.
    Figure 00800002
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,00 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 8,15 (br s, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). ms 348,0 (100, M+H+).
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung eines 2-Triazolylchinolinsemithiocarbazons.
  • 2.1 Herstellung von 2-Carboxaldehydchinolin-4-carbonsäure, Methylester.
    Figure 00810001
  • Eine Lösung des Chinolinesters lxxx (1,35 g, 6,7 mmol) in Dioxan wurde refluxiert. SeO2 (1,49 g, 13,4 mmol) wurde zugegeben und der Rückfluss wurde für 30 min fortgeführt. Die Reaktion wurde gekühlt, mit Et2O verdünnt, filtriert und die Etherphase wurde mit Wasser, 10% NaHCO3 (2×), Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt und ergab den Aldehyd lxxxi als einen Feststoff (1,25 g, 87%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,73 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
  • 2.2 Herstellung des Zwischenprodukts lxxxii.
    Figure 00810002
  • Zu einer Lösung des Aldehyds lxxxi (1,25 g, 5,81 mmol) und von Sulfaminsäure (1,35 g, 14,53 mmol) in 20 ml t-Butanol wurde eine Lösung von NaClO2 (1,30 g, 14,53 mmol) und KH2PO4 (1,97 g, 14,53 mmol) in 2 ml Wasser zugegeben. Die zweiphasige Reaktion wurde für 30 min heftig gerührt. Die Reaktion wurde mit AcOH (3,1 ml) gequencht und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit EtOAc (2×) extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser, Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt und ergab ein Carbonsäure-Zwischenprodukt (1,24 g, 93%).
  • Zu einer Lösung der Carbonsäure (1,24 g, 5,4 mmol) und DMF (0,61 ml, 7,87 mmol) in 10 ml CH2Cl2 bei 0°C wurde Oxalylchlorid (1,46 ml, 16,7 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 15 min und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockene entfernt und ergab einen gelben Feststoff. Das rohe Produkt wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 4-Methyl-3-thiosemicarbazid (1,65 g, 15,76 mmol) in 15 ml Pyridin wurde zugegeben. Die Suspension wurde bei 0°C für 30 min und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und eine Lösung aus EtOAc/Hex (1:1) zugegeben. Das rötliche Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab das gewünschte Produkt lxxxii (1,6 g), etwas unrein. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,87 (s, 1H), 0,94 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,1 (br s, 1H), 7,99 (br t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (br t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
  • 2.3 Herstellung von 4-Methyl-3-thiomethyl-1,2,4-triazo-5-yl-chinolin-4-carbonsäuremethylester.
    Figure 00820001
  • Natriummetall (0,92 g, 40,2 mmol) wurde in 30 ml trockenem MeOH gelöst. Das Zwischenprodukt lxxxii (1,6 g) wurde zugegeben und die Reaktion wurde für 18 h refluxiert. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der feste Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 10% HCl auf pH 4–5 angesäuert, ein Feststoff präzipitierte, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde und ein Triazolethion-Zwischenprodukt (1,09 g) ergab.
  • Zu einer Suspension des Triazolethions (1,09 g, 3,36 mmol) wurde eine 1,0 N Lösung von NaOH (3,63 ml, 3,63 mmol) zugegeben und für 10 min gerührt. Methyliodid (0,24 ml, 3,8 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat eingeengt und ergab das gewünschte Produkt lxxxiii. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,74 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (ddd, 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). 2.4 Herstellung des Semithiocarbazons 2.1.
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung der Säure lxxxiii (750 mg, 2,5 mmol) in 20 ml MeOH wurde 2,0 ml konz. H2SO4 zugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt, das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die wässrige Schicht mit festem K2CO3 auf pH 8 neutralisiert. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3×) und CH2Cl2 (x) extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben den entsprechenden Methylester (500 mg).
  • Eine Suspension des Esters (500 mg) und von Raney-Ni (75 mg) in 30 ml EtOH wurde für 18 h refluxiert. Die Reaktion wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und ergab das gewünschte Produkt (300 mg).
  • Der Methylester (300 mg, 0,95 mmol) wurde in 10 ml THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. Eine 1,0 M Lösung von LiAlH4 (3,0 ml, 3,0 mmol) in THF wurde zugegeben, und die Reaktion wurde gerührt, bis der Ester verbraucht war (mittels TLC). Die Reaktion wurde mit 10% NH4Cl bei –78°C gequencht, auf Raumtemperatur gebracht und mit EtOAc wässrig extrahiert (3×). Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt und ergab den gewünschten Alkohol (150 mg).
  • Eine Suspension des rohen Produkts (150 mg) und von MnO2 (750 mg) in 20 ml THF wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, mit EtOAc gewaschen, und das Filtrat zur Trockene eingeengt und ergab den gewünschten Aldehyd (60 mg).
  • Eine Lösung des Aldehyds (60 mg, 0,25 mmol) und von Semithiocarbazid (23 mg, 0,25 mmol) in 3 ml EtOH wurde bei 70°C für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Präzipitat filtriert und getrocknet, um das gewünschte Semithiocarbazon zu erhalten (19,2 mg). MS (ES) 312 (M++1).
  • Beispiel 3
  • Die folgenden Beispiele wurden alle durch Verfahren hergestellt, die den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren entsprechen.
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Beispiel 4
  • Die folgenden Beispiele wurden alle durch Verfahren hergestellt, die den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren entsprechen.
  • Figure 00920001
  • Auch die folgenden Verbindungen wurden hergestellt:
    Figure 00930001
  • Beispiel 5
  • 5.1 Herstellung des Hydrazins b
    Figure 00930002
  • Zu einer Lösung von 3-Methyl-1,3-butandiol (Fluka, 6,14 ml, 57,6 mmol) in DCM (20 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (10 ml) zugegeben. p-Toluolsulfonylchlorid (11 g) in DCM (20 ml) wurde tropfenweise über 4 h zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 3 h bei 0°C gerührt, dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und die organischen Stoffe wurden abgetrennt, mit 1 M HCl (50 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (50 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die organischen Stoffe wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt und ergaben das Tosylat a (13,4 g) als einen weißen Feststoff. 1H NMR (CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H).
  • Zu einer Lösung des Tosylats a (6,55 g, 25 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (15 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 2 h auf 60°C erwärmt, dann auf ein Volumen von ungefähr 10 ml eingeengt. Gesättigtes wässriges Natriumhydroxid (20 ml) und THF (50 ml) wurden zugegeben und die organischen Stoffe gesammelt, getrocknet (NaSO4), filtriert und eingeengt und ergaben das Hydrazin b (1,8 g) als ein farbloses Öl. ESI-MS m/z 119,3 (100, M+H+). 1H NMR (CDCl3) δ 4,73 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,02-3,06 (m, 2H), 1,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H).
  • 5.2 Herstellung des Semithiocarbazons 5
    Figure 00940001
  • Zu einer gerührten Lösung des Hydrazins b (0,8 g, 6,8 mmol) in Diethylether (25 ml) wurde Triphenylmethylisothiocyanat (Trans World Chemicals, 1,83 g, 6,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt und dann wurden Hexane (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde filtriert und ergab das Semithiocarbazid c als einen weißen Feststoff (0,62 g). 1H NMR (CDCl3) δ 9,51 (s, 1H), 7,21-7,36 (m, 15H), 4,27 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,43 (s, 1H), 1,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,26 (s, 6H).
  • Zum Semithiocarbazid c (284 mg, 0,68 mmol) wurde TFA:DCM/1:1 (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Es wurde Methanol (5 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde erneut eingeengt. Dieser Schritt wurde dreimal wiederholt, bis ein weißes Pulver erhalten wurde. Ethanol:Wasser 4:1 (5 ml) und der Aldehyd C (hergestellt aus 6-Chlor-5-iodisatin durch das Verfahren I und das Verfahren A) (199 mg, 0,61 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 65°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Eine Flash-Chromatographie des Rückstands (DCM:MeOH:NH3/98:1:1 bis 96:3:1, Gradientenelution) ergab das Semithiocarbazon 5 als einen gelben Feststoff. ESI-MS m/z 484,1 (100, M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,73 t, J = 8 Hz, 2H), 1,27 (s, 6H).
  • Beispiel 6
  • 6.1a Herstellung von 1-Methyl-2-piperidinmethanol (d)
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung von 1-Methyl-2-piperidinmethanol (20,75 mg, 160,6 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde tropfenweise SOCl2 (17,6 ml, 241 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde für 12 h refluxiert. Die Lösung wurde dann unter verringertem Druck eingeengt und ergab 20 g, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. Das rohe Material wurde in EtOH (100 ml) gelöst und es wurde NH2NH2 (80 ml, 1,6 mol) zugegeben. Die Lösung wurde dann für 12 h refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde konz. NaOH-Lösung (12 Äquivalente) zugegeben, für 1 h gerührt und mit Ether extrahiert. Nach dem Verdampfen der Etherschicht wurde der Rückstand destilliert (verringerter Druck), zwei Fraktionen wurden rückgewonnen. Fraktion 1 (95°C, 7,38 g). Fraktion 2 (95–98°C, 1,39 g). Das Hydrazin (1,07 g, 7,5 mmol) wurde in THF (8 ml) gelöst und Triphenylmethylisothiocyanat (2,16 g, 7,58 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und ergab 420 mg des gewünschten Produkts als einen gelben Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (m, 2H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,25 (q, 1H), 3,55 (q, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 15H), 8,02 (s, 1H). ESI-MS m/z 429,4 (100, M+H).
  • 6.1b Herstellung von (R)-(+)-1-Methyl-2-piperidinmethanol ((R)-d)
    Figure 00950002
  • Nach dem bekannten Verfahren des Patents EP 0 429 984 A2 (Referenzbeispiel 8). Die Trennung war identisch mit der oben angegebenen Prozedur, außer dass 4 Runden einer Kristallisation anstelle der angegebenen 2 Runden oben durch geführt wurden. Zu einem Gemisch von (±)-1-Methyl-2-piperidinmethanol (77 g, 596 mmol) in EtOH (615 ml) wurde Dibenzoyl-D-Weinsäure (205 g, 573 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde langsam erwärmt, bis eine Lösung erhalten wurde, zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung langsam unter sanftem Rühren abgekühlt. Nach 12 h wurden die Kristalle isoliert und getrocknet und ergaben 131,6 g. Dieser Prozess wurde wiederholt: (2) EtOH (533 ml) ergab 92,5 g. (3) EtOH (225 ml) ergab 68 g (4) EtOH (200 ml) ergab 49 g. Das resultierende Salz wurde mit 3 M HCl (200 ml) behandelt, das erwärmt wurde, um die Auflösung zu induzieren. Die noch warme Lösung wurde in einen Scheidetrichter geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die verbleibende wässrige Schicht wurde mit K2CO3 auf pH 10 eingestellt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und eingeengt und ergab 12 g des Alkohols. Dieser Alkohol (12 g, 92,8 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) suspendiert und es wurde SOCl2 zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel entfernt und man erhielt ein rohes HCl-Salz. Dieses Salz wurde in EtOH (100 ml) gelöst und mit NH2NH2 (89 ml, 1,86 mol) behandelt und für 12 h bei Rückfluss erwärmt. NaOH (74 g) in H2O (30 ml) wurde zugegeben und für 1 h gerührt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und ergab ein rohes Öl. Nach dem Destillieren unter verringertem Druck (50–60°C) wurde das reine Hydrazinprodukt (4,87 g) erhalten. Dieses Hydrazin (1,6 g, 11,2 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und Triphenylmethylisothiocyanat (3,19 g, 11,2 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt und filtriert und ergab 650 mg des gewünschten Produkts in guter Reinheit. 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (m, 2H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,25 (q, 1H), 3,55 (q, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 15H), 8,02 (s, 1H). ESI-MS m/z 429,2 (100, M+H).
  • 6.1c Herstellung von (S)-(–)-1-Methyl-2-piperidinmethanol ((S)-d)
    Figure 00960001
  • Nach dem bekannten Verfahren des Patents EP 0 429 984 A2 (Referenzbeispiel 8). Die Trennung war identisch mit dem oben angegebenen Verfahren, außer dass 3 Runden der Kristallisation durchgeführt wurden. Zu einem Gemisch aus (±)-1-Methyl-2-piperidinmethanol (95,6 g, 740 mmol) in Ethanol (840 ml) wurde Dibenzoyl-L-Weinsäure (255 g, 711 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde langsam erwärmt, bis eine Lösung erhalten wurde, zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung unter sanftem Rühren langsam abgekühlt. Nach 12 h wurden die Kristalle isoliert und getrocknet und ergaben 79,6 g. Dieser Prozess wurde wiederholt: (2) EtOH (335 ml) ergab 50,4 g. (3) EtOH (345 ml) ergab 35 g. Das resultierende Salz wurde mit 3 M HCl (134 ml) behandelt, das erwärmt wurde, um die Auflösung zu induzieren. Die noch warme Lösung wurde in einen Scheidetrichter geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die verbleibende wässrige Schicht wurde mit K2CO3 auf pH 10 eingestellt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und eingeengt und ergab 6 g des Alkohols. Dieser Alkohol (6 g, 46,7 mmol) wurde in CH2Cl2 (100 ml) suspendiert und SOCl2 (6,8 ml, 93,3 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 12 h wurde das Lösungsmittel entfernt und man erhielt ein rohes HCl-Salz. Dieses Salz (5,98 g) wurde in EtOH (100 ml) gelöst und mit NH2NH2 (19,5 ml, 405 mmol) behandelt und für 3 h bei Rückfluss erwärmt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde entfernt, der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und ergaben 4,55 g eines rohen Öls. Dieses rohe Hydrazin (2,01 g, 14,06 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst und Triphenylmethylisocyanat (4,0 g, 14,1 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) gereinigt und ergab 350 mg des gewünschten Produkts. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,10 (m, 2H), 1,30-1,56 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,71 (d, 1H), 3,25 (q, 1H), 3,55 (q, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,12-7,32 (m, 15H), 8,02 (s, H). ESI-MS m/z 429,2 (100, M+H).
  • 6.2a Herstellung des Semicarbazids 6
    Figure 00980001
  • Die Verbindung 6 wurde aus dem Carbazid d und dem Aldehyd C (hergestellt aus 6-Chlor-5-iodisatin durch das Verfahren I und das Verfahren A) durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,10-1,20 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 2,15 (t, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,23 (q, 1H), 4,31 (q, 1H), 6,80-7,40 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 493,2 (100, M+H).
  • 6.2b Herstellung des Semicarbazids (S)-(–)-6
    Figure 00980002
  • Die Verbindung (S)-(–)-6 wurde aus dem Carbazid (S)-d und dem Aldehyd C (hergestellt aus 6-Chlor-5-iodisatin durch das Verfahren I und das Verfahren A) durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,10-1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,09 (t, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (dd, 2H), 3,23 (dd, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,18 (q, 1H), 4,31 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,85 s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 493,2 (100, M+H).
  • 6.2c Herstellung des Semicarbazids (R)-(+)-6
    Figure 00990001
  • Die Verbindung (R)-(+)-6 wurde aus dem Carbazid (R)-d und dem Aldehyd C (hergestellt aus 6-Chlor-5-iodisatin durch das Verfahren I und das Verfahren A) durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,10-1,30 (m, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 2,09 (t, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,83 (d, 1H), 3,00 (dd, 2H), 3,23 (dd, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,18 (q, 1H), 4,31 (q, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H). ESI-MS m/z 493,2 (100, M+H).
  • Beispiel 7
  • 7.1 Herstellung des Esters f
    Figure 00990002
  • Eine Suspension aus Zinkmetall (1,70 g, 26,2 mmol) in THF (2 ml) mit 1,2-Dibromethan (190 mg, 1,0 mmol) wurde für eine Minute auf 65°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit TMSCI (0,1 ml, 0,80 mmol) behandelt. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde eine warme Lösung von 4-Iodmethyltetrahydropyran (5,65 g, 25,0 mmol) in THF (10 ml) tropfenweise zugegeben. Bei Abschluss der Addition wurde das Reaktionsgemisch für 12 h auf 40°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende klare Lösung wurde über eine Kanüle in eine Lösung des Iodchinolins e (2,0 g, 5,0 mmol) in THF (100 ml) mit (dppf)2PdCl2 (600 mg) übertragen und für 10 h bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem Dinatrium-EDTA behandelt, mit DCM (4 × 100 ml) extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Eine Einengung, gefolgt von einer Flash-Chromatographie (EtOAc:Hexane:MeOH/4:4:1) ergab f als einen gelben Feststoff (1,28 g). MS (M+1)+: 380. 1H NMR (CDCl3): δ 8,51 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,97 (dd, J = 11,0, 2,7 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H).
  • 7.2 Herstellung des Semithiocarbazons 7
    Figure 01000001
  • Der Ester f wurde in die Verbindung 7 umgewandelt. MS (M+1)+: 494. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,20-3,24 (m, 2H), 2,73 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,33-1,51 (m, 2H), 1,29-1,32 (m, 2H).
  • Beispiel 8
    Figure 01000002
  • Die Verbindung 8 wurde aus 2-Hydroxypropylhydrazin (erhalten durch das Verfahren von Gever J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1283) und dem Aldehyd C (hergestellt aus 6-Chlor-5-iodisatin durch das Verfahren I und das Verfahren A) nach den Verfahren in Beispiel 5 hergestellt. MS (M+1)+: 456. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,81-4,88 (m, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H), 4,15- 4,19 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
  • Beispiel 9
    Figure 01010001
  • Die Verbindung 9 wurde als ein gelber Feststoff erhalten. ESI-MS m/z 530,3 (100, M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,76 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7 Hz, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7 Hz, 6H).
  • Beispiel 10
  • 10.1 Herstellung des Hydrazins h
    Figure 01010002
  • Zu einer gerührten Lösung von R-(–)-1,3-butandiol (Aldrich, 5,00 g, 55,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei –20°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (10 ml) zugegeben. p-Toluolsulfonylchlorid (10,6 g) in einer Lösung in Dichlormethan (30 ml) wurde tropfenweise über 2 h zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2 h bei –20°C gerührt, dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und die organischen Stoffe wurden abgetrennt, mit 1 M HCl (50 ml), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (50 ml) und Lauge (20 ml) gewaschen. Die organischen Stoffe wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt und ergaben das rohe Tosylat g. Das Tosylat g wurde tropfenweise über 30 min zu einer gerührten Lösung von Hydrazinmonohydrat (30 ml) und Ethanol (30 ml) bei 75°C zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 75°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Es wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit DCM durch eine kontinuierliche Extraktion für 48 h extrahiert. Die organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und ergaben das Hydrazin h (3,0 g für zwei Schritte) als ein farbloses Öl. 1H NMR (CDCl3) δ 3,95-3,98 (m, 2H), 3,43 (br s, 4H), 2,97-3,04 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 1,91-1,20 (s, 3H). ESI-MS m/z 105,2 (100, M+H+).
  • 10.2 Herstellung des Semithiocarbazons 10
    Figure 01020001
  • Das Hydrazin h und der Aldehyd M (hergestellt aus 6-Chlor-5-iodisatin durch das Verfahren I und das Verfahren A) wurden wie in Beispiel 5 beschrieben in das Semithiocarbazon 10 umgewandelt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55-1,85 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75-3,85 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,55-4,69 (m, 1H), 4,80-4,95 (m, 1H), 5,02 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,73 (s, 1H). ESI-MS m/z 450,2 (100, M+H+).
  • Beispiel 11
  • 11.1 Herstellung der Säure j
    Figure 01020002
  • Zu einer gerührten Lösung des Isatins i (30,0 g, 96,7 mmol) in Eisessig (500 ml) bei Raumtemperatur wurde Malonsäure (104 g, 387 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h bei 100°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mit Aceton (3 × 100 ml) gewaschen und ergab die Säure j als orangen Feststoff (14,4 g). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,92 (s, 1H).
  • 11.2 Herstellung des Esters k
    Figure 01030001
  • Zu einer gerührten Lösung der Säure j (9,0 g, 26 mmol) und K2CO3 (5,3 g, 39 mmol) in wasserfreiem DMF (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Iodethan (8,0 g, 52 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (250 ml) geschüttet, filtriert und mit H2O (3 × 150 ml) gewaschen und ergab den Ester k als einen braunen Feststoff (7,0 g, 72%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 11.3 Herstellung des Chlorids l
    Figure 01030002
  • Zu einer gerührten Lösung des Esters k (10,0 g, 26,5 mmol) in Toluol (300 ml) wurde Phosphoroxychlorid (16,2 g, 106 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 h auf 100°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser (500 ml) geschüttet, filtriert und mit H2O (2 x 250 ml) gewaschen, und ergab das Chlorid l als einen braunen Feststoff (5,3 g). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,25 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,43 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 395,9 (100%, M+H+).
  • 11.4 Herstellung des Zwischenprodukts m
    Figure 01040001
  • Zu einer gerührten Lösung des Chlorids l (4,0 g, 10 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurde Imidazol (3,4 g, 51 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 140°C für 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann im Vakuum eingeengt und ergab ein dunkles Öl. Der Rückstand wurde in CHCl3 (150 ml) gelöst, mit H2O, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Lauge, gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit 2% MeOH in DCM) und ergab m als einen rotbraunen Feststoff (3,5 g, 81%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,56 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • 11.5 Herstellung des Zwischenprodukts n
    Figure 01040002
  • Zu einer gerührten Lösung von m (2,0 g, 4,7 mmol), Pd(OAc)2 (210 mg, 0,94 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (640 mg, 2,10 mmol) in 1:1/Triethylamin:DMF (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde Acrylnitril (1,24 g, 23,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Gradientenelution 0 bis 5% MeOH in DCM) gereinigt und ergab das Produkt n (730 mg) als einen gelben Feststoff und ein Gemisch von 1:5 cis:trans-Isomeren. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (cis, s 2H), 8,85 (trans, s, 2H), 8,45 (cis, s, 1H), 8,42 (trans, s, 1H), 8,29 (cis, s, 1H), 8,25-8,20 (cis + trans, m, 1H), cis, 2H trans), 8,00 (trans, d, J = 16 Hz, 1H), 7,81 (cis, d, J = 12 Hz, 1H), 7,23 (cis + trans, s, 1H cis, 1H trans), 6,62 (trans, d, J = 16 Hz, 1H), 6,3 (cis, d, J = 12 Hz, 1H), 4,58-4,5 (cis + trans, m, 2H cis, 2H trans), 1,5-1,41 (cis + trans, m, 3H cis, 3H trans).
  • 11.6 Herstellung des Zwischenprodukts o
    Figure 01050001
  • Zu einer gerührten Lösung von n (740 mg, 2,10 mmol) in DME (10 ml) und MeOH (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde Natriumborhydridpulver (800 mg, 21,0 mmol) portionsweise über 1 h zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 h gerührt und dann auf 0°C abgekühlt, mit 1 N NaOH (10 ml) gequencht, mit H2O (10 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit 10% Isopropylalkohol in DCM (×3) extrahiert. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution 0 bis 5% MeOH in DCM) gereinigt und ergab den Alkohol o als einen blassgelben Feststoff (260 mg). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 313,0 (100%, M+H+).
  • 11.7 Herstellung des Zwischenprodukts p
    Figure 01050002
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols o (260 mg, 0,83 mmol) in DCM (10 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur Dess-Martin-Periodinan (707 mg, 1,66 mmol) zugegeben. Nach 2 h wurde das Gemisch mit 5 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit DCM (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung (2 × 10 ml), H2O, Lauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Flash-Chromatographie (Gradientenelution 0 bis 5% MeOH in DCM) gereinigt und ergab 80 mg des Aldehyds p als einen gelben Feststoff. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,34 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H).
  • 11.8 Herstellung des Semithiocarbazons 11
    Figure 01060001
  • Die Verbindung 11 wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,81-4,79 (m, 2H), 3,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,28 (s, 6H). ESI-MS m/z 470,2 (150, M+H+).
  • Beispiel 12
  • Dieses Beispiel stellt einen Assay bereit, der bei der Beurteilung und Auswahl einer Verbindung, die IKK moduliert, verwendbar ist.
  • Assayprotokoll zur Messung der IKKβ-Enzyminhibierung
  • Polystyrolmikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen wurden mit Neutravidin beschichtet (10 μg/ml in PBS, über Nacht bei 4°C). Die Beschichtungslösung wurde entfernt und in 80 μl/Vertiefung wurde ein Kinase-Reaktionsgemisch zugegeben (20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, 1 mM NaF, 0,5 mM Benzamidin, 1 mM DTT, 0,1% NP-40, 10 μM ATP, 1 μM biotinyliertes Substratpeptid KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio, Sequenz stammt von IκBα). In 10 μl/Vertiefung wurden Testverbindungen in DMSO zugegeben, die einen finalen Konzentrationsbereich von 1 nM bis 30 μM abdeckten. Rekombinantes Volllängen-IKKβ-Enzym, hergestellt in einem Baculovirus-System in Insektenzellen, wurde in 10 μl Puffer mit Tris-HCl pH 7,5 20 mM, EGTA 2 mM, Benzamidin 0,5 mM, DTT 1 mM, NP-40 0,1%, MgCl2 10 mM zugegeben, um die Kinasereaktion zu starten. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 45 min inkubiert. Während dieser Inkubation wird das Substratpeptid durch IKKβ phosphoryliert und wird auf der Oberfläche der Vertiefungen durch das Neutravidin eingefangen. Die Platte wurde 3× mit 150 μl destilliertem Wasser gewaschen, um die Reaktion zu beenden und die Bestandteile des Reaktionsgemischs zu entfernen.
  • Eine konventionelle Chemilumineszenz-ELISA-Nachweistechnik wurde gestartet durch Zugabe von 100 μl primärem Antikörper pro Vertiefung (kundenspezifisch hergestellter monoklonaler Antikörper, erzeugt zum Erkennen des phosphorylierten Epitops im Substratpeptid, verwendet mit einer Verdünnung von 1:10.000), vorgemischt mit einem sekundären Anti-Maus-Antikörper, der mit Meerrettichperoxidase (HRP) konjugiert war (kommerziell erhältlich von mehreren Quellen, verwendet mit einer Verdünnung von 1:10.000), in PBS mit 2% BSA. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 40 min auf einem Schüttler inkubiert, dann 3× mit 150 μl Wasser gewaschen. 100 μl 10-fach verdünntes SuperSignal-HRP-Substrat (von Pierce) wurde pro Vertiefung zugegeben und nach 5 min Inkubation wurde das chemilumineszente Signal durch ein Labsystems-LuminoSkan-Luminometer eingefangen. Der Punkt der 50%-igen Inhibierung der IKKβ-Enzymaktivität (IC50) wurde mit der LSW-Datenanalysesoftware (MDL, San Leandro, CA) durch Kurvenanpassung bestimmt.
  • Die in den Beispielen 1–4 bereitgestellten Verbindungen zeigten alle im obigen Assay IC50-Werte von weniger als oder gleich etwa 30 μM.
  • Obwohl die vorangehende Erfindung ausführlich durch Veranschaulichungen und Beispiele zum Zwecke der Klarheit des Verständnisses beschrieben wurde, ist für Fachleute angesichts der Lehren dieser Erfindung offensichtlich, dass daran bestimmte Veränderungen und Modifikationen durchgeführt werden können, ohne vom Umfang der beigefügten Ansprüche abzuweichen.

Claims (29)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01080001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei W N ist; X CH ist; Y O oder S ist; Z aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl und NR2R3 ausgewählt ist; R1, R2 und R3 unabhängig aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C1-C10)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-heteroalkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-heteroalkyl und Perfluor-(C1-C6)-alkyl ausgewählt sind; und wobei, wenn Z NR2R3 ist, R2 und R3 kombiniert sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylring zu bilden; R4 aus H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C7)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl ausgewählt ist; A aus
    Figure 01090001
    ausgewählt ist; wobei R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus H, Halogen, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind; oder zwei benachbarte R-Gruppen, welche aus R5, R6, R7 und R8 ausgewählt sind, miteinander verknüpft sein können, um einen neuen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und wobei jegliche der Gruppen R5, R6, R7 und R8 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, welche aus CN, (C1-C6)-Alkyl-SO2, (C1-C6)-Heteroalkyl-SO2, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl oder SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 ausgewählt sind, substituiert sind; und B aus substituiertem oder unsubstituiertem Imidazolyl, substituiertem oder unsubstituiertem Thiazolyl und substituiertem oder unsubstituiertem Triazolyl ausgewählt ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 H oder CH3 ist und R8 H ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z H, CH3, NH2 oder NHCH3 ist; R1 H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C10)-Heteroalkyl, (C4-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-heteroalkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-heteroalkyl oder Perfluor-(C1-C6)-alkyl ist; R4 H ist; A für
    Figure 01100001
    steht, wobei R6 und R7 unabhängig aus H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl und Cyano ausgewählt sind, wobei jegliche der Gruppen R6 und R7 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, welche aus CN, (C1-C6)-Alkyl-SO2, (C1-C6)-Heteroalkyl-SO2, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl oder SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 ausgewählt sind, substituiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, wobei Y S ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z NR2R3 ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, wobei B aus 1-Methylimidazol-5-yl, 1-(Trifluormethyl)imidazol-5-yl, 5-Methylimidazol-1-yl, 5-(Trifluormethyl)imidazol-1-yl, Thiazol-5-yl, Imidazol-1-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazolyl und 4-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl ausgewählt ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z NH2 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Heteroalkyl oder (C4-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 3, wobei B unsubstituiert oder mit (C1-C3)-Alkyl, CF3, Cyano oder Halogen substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, wobei Z NH2 ist; R6 aus H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C1-C4)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl und Cyano ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Heteroalkylgruppen gegebenenfalls zusätzliche Substituenten, welche aus Cyano, Carboxamido, (C1-C3)-Alkylsulfonyl oder (C1-C3)-Alkoxy ausgewählt sind, tragen; und R7 aus H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl und Cyano ausgewählt ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R6 aus CH2(CH2)nCN, CH2(CH2)nSO2CH3 und CH2(CH2)nOCH3, wobei das Subskript n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, ausgewählt ist.
  12. Verbindung der Formel:
    Figure 01110001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y O, S oder N-CN ist; W' N(CH3), N(CF3), N(CH2CH3), O oder S ist; die Subskripte n und n' unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 3 sind; R7 H, Halogen, CF3, CF3O, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C1-C4)-Heteroalkyl oder Cyano ist; R9 CN, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, CO-NH-(C1-C6)-Heteroalkyl, CO-N[(C1-C6)-Heteroalkyl]2, S(O)n''-(C1-C6)-Alkyl, S(O)n''-(C1-C6)-Heteroalkyl, Heteroaryl, (C1-C6)-Alkoxy oder (C3-C6)-Cycloheteroalkyl ist, wobei jedes n'' unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R10 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-(C1-C6)-Heteroalkyl, N[(C1-C6)-Heteroalkyl]2, (C1-C6)-Heteroalkyl, S(O)n''-(C1-C6)-Alkyl, S(O)n''-(C1-C6)-Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Heteroalkyl oder (C3-C8)-Cycloheteroalkyl ist; und R11 H, CF3, NH2, NH-(C3-C6)-alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, Halogen oder (C1-C3)-Alkyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei Y O oder S ist; W' N-CH3 ist; n 2 ist; n' 1–3 ist; R9 Cyano, CONH2, S(O)2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder (C3-C6)-Cycloheteroalkyl ist; R10 NH-(C1-C6)-Alkyl, N[(C1-C6)-Alkyl]2, NH-(C1-C6)-Heteroalkyl, N[(C1-C6)-Heteroalkyl]2, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Heteroalkyl oder (C3-C8)-Cycloheteroalkyl ist; und R11 H ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y S ist; Z NH2 ist und R1 (C1-C6)-Alkyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus:
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    ausgewählt ist.
  16. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  17. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Entzündungs-, Stoffwechsel- oder malignen Zustands.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung oral verabreicht werden soll.
  19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung topisch verabreicht werden soll.
  20. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung intravenös oder intramuskulär verabreicht werden soll.
  21. Verwendung nach Anspruch 17, 18, 19 oder 20, wobei die Verbindung in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verabreicht werden soll, wobei das zweite therapeutische Mittel ein Mitglied, ausgewählt aus Prednison, Dexamethason, Beclomethason, Methylprednison, Betamethason, Hydrocortison, Methotrexat, Cyclosporin, Rapamycin, Tacrolimus, Antihistamin-Arzneimitteln, TNF-Antikörpern, IL-1-Antikörpern, löslichen TNF-Rezeptoren, löslichen IL-1-Rezeptoren, TNF- oder IL-1-Rezeptor-Antagonisten, nicht-steroidalen antiphlogistischen Mitteln, COX-2-Inhibitoren, Antidiabetika und Mitteln gegen Krebs, ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Verabreichen nacheinander erfolgt.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, wobei der Entzündungs-, Stoffwechsel- oder maligne Zustand aus rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Krebs, Diabetes und septischem Schock ausgewählt ist.
  24. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines durch IKK vermittelten Zustands oder einer durch IKK vermittelten Störung.
  25. Nicht-therapeutisches Verfahren zum Modulieren von IKK, umfassend das Inkontaktbringen einer Zelle mit einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 beansprucht.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Verbindung ein IKK-Inhibitor ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Verbindung ein IKK-Aktivator ist.
  28. Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Mitteln, umfassend das Inkontaktbringen einer Vorstufenverbindung der Formel:
    Figure 01150001
    wobei W N ist; X CH ist; R4 H oder CH3 ist; A aus
    Figure 01160001
    ausgewählt ist; wobei R5, R6 und R7 unabhängig aus H, Halogen, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO2NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind; und R8 H ist; oder zwei benachbarte R-Gruppen, welche aus R5, R6, R7 und R8 ausgewählt sind, miteinander verknüpft sein können, um einen neuen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und B aus substituiertem oder unsubstituiertem Imidazolyl, substituiertem oder unsubstituiertem Thiazolyl und substituiertem oder unsubstituiertem Triazolyl ausgewählt ist, wobei die Substituenten am B-Ring aus Halogen, CF3, CF3O, (C1-C6)-Alkyl, Perfluor-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Cyano, Nitro, Sulfonamido, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, Carboxamido und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind; mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 01160002
    wobei: Y O oder S ist; Z aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C2-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl und NR2R3 ausgewählt ist; R1, R2 und R3 unabhängig aus H, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C10)-Alkenyl, (C2-C10)-Alkinyl, (C2-C10)-Heteroalkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Aryl-(C1-C4)-heteroalkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-heteroalkyl und Perfluor-(C1-C6)-alkyl ausgewählt sind; und wobei, wenn Z NR2R3 ist, R2 und R3 kombiniert sein können, um einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden; unter Bedingungen, welche ausreichend sind, um Verbindungen der Formel:
    Figure 01170001
    wobei jedes von A, B, R1, R4, W, X, Y und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, herzustellen.
  29. Verbindung der Formel:
    Figure 01170002
    wobei W N ist; X CH ist; R4 H oder CH3 ist; A aus
    Figure 01180001
    ausgewählt ist, wobei R5, R6 und R7 unabhängig aus H, Halogen, CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl-alkyl, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, CONH2, CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, CO-N[(C1-C6)-Alkyl]2, SO3NH2, SO2NH-(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind; und R8 H ist; oder zwei benachbarte R-Gruppen, welche aus R5, R6, R7 und R8 ausgewählt sind, miteinander verknüpft sein können, um einen neuen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring zu bilden; und B aus substituiertem oder unsubstituiertem Imidazolyl, substituiertem oder unsubstituiertem Thiazolyl und substituiertem oder unsubstituiertem Triazolyl ausgewählt ist, wobei die Substituenten am B-Ring aus Halogen, CF3, CF3O, (C1-C6)-Alkyl, Perfluor-(C1-C6)-alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Heteroalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Thioalkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C3-C10)-Cycloalkyl, (C4-C10)-Cycloalkyl-alkyl, (C3-C10)-Cycloheteroalkyl, Cyano, Nitro, Sulfonamido, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Acylamino, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, Carboxamido und (C1-C6)-Heteroalkoxy ausgewählt sind.
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