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DE60130766T2 - Serotoninwiederaufnahme-inhibitoren - Google Patents

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DE60130766T2
DE60130766T2 DE60130766T DE60130766T DE60130766T2 DE 60130766 T2 DE60130766 T2 DE 60130766T2 DE 60130766 T DE60130766 T DE 60130766T DE 60130766 T DE60130766 T DE 60130766T DE 60130766 T2 DE60130766 T2 DE 60130766T2
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DE
Germany
Prior art keywords
ethyl
bromo
group
piperidine
carbon atoms
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE60130766T
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English (en)
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DE60130766D1 (de
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Toru Takarazuka-shi KODO
Shuji Toyonaka-shi MASUMOTO
Koji Toyonaka-shi KOYAMA
Naoya Nishinomiya-shi KINOMURA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of DE60130766T2 publication Critical patent/DE60130766T2/de
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer. Der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer der vorliegenden Erfindung ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, der Affinität zu Serotonin-1A-Rezeptoren aufweist, eine geringe hemmende Wirkung auf die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin aufweist und die Serotonin-Wiederaufnahme stark hemmt. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung mit einer solchen selektiven hemmenden Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Benzylpiperidinderivat, das eine Zwischenstufe zum Synthetisieren einer solchen Verbindung ist, und ein Verfahren zum Herstellen des Derivats.
  • STAND DER TECHNIK
  • Depression ist eine chronische Erkrankung, die Personen aller Altersstufen befällt. Von verschiedenen Antidepressiva, die gegenwärtig verwendet werden, sind die erfolgreichsten Antidepressiva selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (die hier später in einigen Fällen als SSRI abgekürzt werden). SSRI weist eine die Serotonin-Wiederaufnahme hemmende Wirkung, die selektiver als die die Dopamin- und die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmende Wirkung ist, auf. Der erste Arzneistoff, der als SSRI auf den Markt gebracht wurde, ist Zimelidin. Andere SSRIs, die auf den Markt gebracht worden sind oder sich in der Entwicklung befinden, schließen zum Beispiel Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram, Cericlamin, Femoxetin, Ifoxetin, Cyanodothiepin, Sertralin, Paroxetin und Lotoxetin ein.
  • Obwohl SSRIs als Antidepressiva gegenwärtig die erfolgreichsten sind, werden einige Probleme bei ihnen hervorgehoben. Für diese Probleme sind die nachstehenden beiden Probleme typisch: etwa ein Drittel aller Melancholiker sind so schwer zu heilen, dass SSRIs nicht hinreichend wirksam sind, und das Erkennbarwerden einer ausreichenden klinischen Wirkung von SSRIs erfordert 3 bis 8 Wochen. Im Besonderen verursacht dieses langsame Erkennbarwerden einer antidepressiven Wirkung die nachstehenden Probleme. Da Nebenwirkungen sofort herbeigeführt werden, obwohl das Erkennbarwerden der antidepressiven Wirkung langsam erfolgt, gibt es eine Zeitspanne der Schwäche, in welcher der Patient nur die Nebeneffekte erleidet, ohne dass die therapeutische Wirkung des Arzneistoffs erreicht würde. Daher ist das Überreden des Patienten zum Fortsetzen derselben Behandlung auch in dieser Zeitspanne oft eine schwere Belastung für den verantwortlichen Arzt. Außerdem ergreift wegen des schrittweisen Beginnens der Erfahrung der Wirkung ein Patient, der dazu tendiert, Selbstmord zu begehen, die Initiative, bevor er eine hinreichende Verbesserung des depressiven Zustands erfährt. Daher gibt es zum Beispiel ein Risiko von Selbstmord und eine Notwendigkeit zur häufigen Aufnahme in ein Krankenhaus. Demgemäß ist die Entwicklung eines Antidepressivums, das fähig ist, seine Wirkung schnell erkennbar werden zu lassen, gewünscht.
  • Der Grund, warum das Erkennbarwerden der antidepressiven Wirkung von SSRI mehrere Wochen erfordert, liegt in Folgendem.
  • SSRI hemmt die schnelle Serotonin-Wiederaufnahme beim Stoffwechselumsatz von Serotonin. Da dieser Vorgang an der Nervenendung eines jeden serotoninergen Neurons stattfindet, wird die Neurotransmission, die auf Serotonin zurückzuführen ist, gesteigert. Die Hemmung der schnellen Serotonin-Wiederaufnahme durch SSRI findet jedoch auch in serotoninergen neuronalen Zellkörpern und Dendriten, die im Raphékern vorhanden sind, statt. Daher wird die feuernde Selbsthemmung (die negative Feedback-Reaktion) des serotoninergen Neurons durch den 5-HT1A-Autorezeptor auch im Raphékern gesteigert. Als ein Ergebnis wird die Neurotransmission in dem serotoninergen Neuron im ganzen durch initiale Verabreichung von SSRI nicht bis zu einem erwarteten Grad gesteigert. Auf der anderen Seite werden im Verlauf des sich fortsetzenden Einnehmens von SSRI über einige Wochen die Serotonin-1A-Autorezeptoren, die auf serotoninergen neuronalen Zellkörpern und Dendriten im Raphékern vorhanden sind, desensibilisiert, so dass die negative Feedback-Reaktion beseitigt wird. Als ein Ergebnis wird die feuernde Hemmung des serotoninergen Neurons zerstört, so dass die Steigerung der Aktivität des serotoninergen Neurons und die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme an der Nervenendung kooperativ erfolgen. Daher wird die Serotonin-Neurotransmission gesteigert, was zum Erkennbarwerden der antidepressiven Wirkung führt.
  • Demgemäß kann die Verminderung einer Zeitspanne, die für das Erkennbarwerden der Wirkung von SSRI oder für die Steigerung der antidepressiven Wirkung erforderlich ist, entweder durch Stoppen der negativen Feedback-Reaktion von Serotonin durch Hemmen des Serotonin-1A-Autorezeptors unter Verwendung eines Serotonin-1A-Rezeptor-Antagonisten oder durch Vermindern einer Zeitspanne, die für die Desensibilisierung erforderlich ist, durch positives Stimulieren des Serotonin-1A-Autorezeptors unter Verwendung eines Serotonin-1A-Rezeptor-Agonisten erreicht werden. Das heißt, eine Verbindung mit Affinität zu Serotonin-1A-Rezeptoren und einer selektiven hemmenden Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme weist eine auffällige antidepressive Wirkung auf und kann daher als ein therapeutisches Mittel für psychiatrische Erkrankungen verwendet werden, das seine Wirkung nach einer verminderten Zeitspanne erkennbar werden lässt. In der Tat ist berichtet worden, dass zum Beispiel Pindolol, das eine hohe Affinität für Serotonin-1A-Rezeptoren aufweist, die Wirkung eines Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers bei einem Melancholiker erhöht und eine Zeitspanne, die für das Einsetzen der Wirkung erforderlich ist, vermindert (Arch. Gen. Psychiatry, (1994), 51, 248–251).
  • Es gibt viele Dokumente, die Stickstoff enthaltende gesättigte heterocyclische Derivate, die mit einer Benzylgruppe substituiert sind, betreffen, welche Stickstoff enthaltende gesättigte heterocyclische Derivate, die mit einem N-Aralkylrest und einer Benzylgruppe substituiert sind, einschließen. Was die Stickstoff enthaltenden gesättigten heterocyclischen Derivate, die mit einem N-Aralkylrest und einer Benzylgruppe substituiert sind, anbetrifft, beschreibt zum Beispiel Arch. Pharm. (Weinheim, Deutschland) (1979), 312, 670–681 Benzylpiperidinderivate mit einer psychotropen Wirkung wie Dopamin. Das japanische Patent mit der Nummer 2573195 offenbart cyclische Aminderivate als therapeutische Mittel für psychiatrische Symptome, die mit einem Hirnschlag einhergehen. Med. Chem. Res. (1992), 2, 368–375 beschreibt mit N-Aralkyl substituierte 4-Benzylpiperidine als Sigma-Rezeptor-Liganden. Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 97/23216 offenbart mit N-Aralkyl substituierte 4-Benzylpiperidine als NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Keines dieser Dokumente nach dem Stand der Technik berichtet jedoch, dass die Verbindungen, die darin beschrieben werden, eine hemmende Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme haben. Als 4-Benzylpiperidine, die mit einem substituierten Alkylrest mit einem heterocyclischen Rest als dem Substituenten substituiert sind, gibt es Verbindungen, die in JP-A-63-183576 offenbart sind. Dieses Dokument berichtet jedoch auch nicht, dass diese substituierten 4-Benzyl piperidine eine hemmende Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme hätten. Außerdem gibt es als 4-Benzylpiperidine, die mit einem Cycloalkylalkylrest substituiert sind, die Verbindungen, die in DE3614907 offenbart sind. Dieses Dokument berichtet jedoch auch nicht, dass diese substituierten 4-Benzylpiperidine eine hemmende Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme hätten.
  • Zahlreiche Derivate sind als nur Stickstoff enthaltende gesättigte heterocyclische Derivate, die mit einem substituierten Benzylrest substituiert sind, bekannt, im Besonderen 4-substituierte Benzylpiperidine. Zum Beispiel offenbaren J. Org. Chem. (1999), 64, 3763–3766 und CA2188485 Syntheseverfahren für die Derivate. Keines dieser Dokumente nach dem Stand der Technik berichtet jedoch von einem 2-substituierten Benzylpiperidin, das ein Bromatom enthält. Darüber hinaus kann diese Verbindung nicht gemäß dem offenbarten Verfahren synthetisiert werden.
  • Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 01/43740 , die nicht Stand der Technik für die Bewertung der Offensichtlichkeit der vorliegenden Beschreibung ist, diskutiert die Verwendung von bestimmten Benzol- oder Benzothiazolverbindungen, die durch Seitenketten an Indolyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine oder -piperidine oder substituierte 4-Benzylpiperidine gebunden sind. Diese Verbindungen sind nützlich zum Behandeln von ZNS-Störungen wie etwa von Psychose und Depression.
  • Die Dokumente WO 98/08816 und EP 0934932 beschreiben beide psychotrope Arzneimittel. In WO 98/08816 umfasst das Arzneimittel eine Oxindolverbindung, während die Zusammensetzung in EP 0934932 ein Chinolinderivat umfasst.
  • Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 98/11110 beschreibt 3-substituierte 3,4,5,6,7,8-Hexahydropyrido[4,3':4,5]thieno-[2,3,-d]pyrimidinverbindungen, die als Medikamente zum Behandeln von Erkrankungen, bei denen die Serotoninkonzentration vermindert wird und bei denen die Aktivität der präsynaptischen Rezeptoren 5-HT1B, 5-HT1A, 5-HT1D blockiert ist, geeignet sind.
  • Das US-Patent US 5,240,942 beschreibt Piperidin-, Tetrahydropyridin- und Pyrrolidinverbindungen, die 5-HT1A-Agonisteneigenschaften aufweisen und die bei der Behandlung von Bluthochdruck, Migräne, Depression, Angst, Schizophrenie, Stress und Schmerz nützlich sein können.
  • Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 00/44376 beschreibt Verbindungen, die mit cyclischem Amin substituierte cyclische N-Aryl- oder mit cyclischem Amin substituierte cyclische N-Heteroarylamine, welche einen substituierten Benzylrest oder einen substituierten Indolylrest aufweisen, sind, welche zum Behandeln von ZNS-Störungen wie etwa Depression nützlich sind.
  • Die internationale Veröffentlichung mit der Nummer WO 00/00197 beschreibt heterocyclische 4-Benzylpiperidinalkylsulfoxidverbindungen zur Verwendung als für den Subtyp selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die zur Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendet werden können.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist dazu gedacht, einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer mit Affinität zu Serotonin-1A-Rezeptoren zur Verfügung zu stellen. Spezifisch ist die vorliegende Erfindung dazu gedacht, einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer mit Affinität zu Serotonin-1A-Rezeptoren zur Verfügung zu stellen, der als ein therapeutisches Mittel für affektive Psychosen einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter Depression und Dysthymie bei menschlichen Wesen und Tieren; für Angstneurosen einschließlich generalisierter Angstneurose, Zwangsstörung und Panik-Störung; für Agoraphobien und abweichende Persönlichkeitsstörung; für soziale Phobie; für zwanghafte Reaktion; für post-traumatische Stresserkrankung und für psychosomatische Störung nützlich ist. Darüber hinaus ist die vorliegende Erfindung dazu gedacht, neue Benzylpiperidinderivate, die als Zwischenstufen von Pharmaka und Agrochemikalien nützlich sind, zur Verfügung zu stellen, die Verbindungen mit einer selektiven hemmenden Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme einschließen. Die vorliegende Erfindung betrifft die nachstehenden Punkte [1] bis [21].
    • [1] Verwendung eines cyclischen Amins der Formel:
      Figure 00060001
      wobei R1 ein Halogenatom, ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest ist; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest, ein substituierter Alkoxyrest, ein Alkylthiorest, ein substituierter Alkylthiorest oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, dass R1 ein Bromatom ist, falls R2 ein Wasserstoffatom ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; R3 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Halogenatom ist; Y ein Rest der Formel:
      Figure 00060002
      ist; Z ein Cycloalkylrest, ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein aromatischer heterocyclischer Rest, ein substituierter aromatischer heterocyclischer Rest oder ein aliphatischer heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; n gleich 2 ist; m eine ganze Zahl von 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; die Reste R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; und die Reste R6 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des cyclischen Amins zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Erkrankung, die für die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme empfänglich ist; wobei jeder der Substituenten R5 und R6 ein oder mehrere Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste und/oder Halogenatome bedeutet; alternativ R5 und R6 aneinander gebunden sein können, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zu bilden; wobei der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind.
    • [2] Verwendung eines cyclischen Amins nach dem vorstehenden Punkt [1], wobei R1 ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
    • [3] Verwendung eines cyclischen Amins nach einem der vorstehenden Punkte [1] oder [2], wobei R2 eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist.
    • [4] Verwendung eines cyclischen Amins nach einem der vorstehenden Punkte [1] bis [3], wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
    • [5] Verwendung eines cyclischen Amins nach einem der vorstehenden Punkte [1] bis [4], wobei m 2 oder 3 ist.
    • [6] Verwendung eines cyclischen Amins nach einem der vorstehenden Punkte [1] bis [5], wobei Z ein Cycloalkylrest ist.
    • [7] Cyclisches Amin der Formel:
      Figure 00070001
      wobei R1 ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist; R2 eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest, ein substituierter Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleich sind; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; n gleich 2 ist; Y einen Rest der Formel:
      Figure 00080001
      bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest, einen aromatischen heterocyclischen Rest, einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest oder einen aliphatischen heterocyclischen Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring bedeutet; m eine ganze Zahl von 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; die Reste R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; und die Reste R6 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des cyclischen Amins, wobei jeder der Substituenten R5 und R6 ein oder mehrere Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste und/oder Halogenatome bedeutet; alternativ R5 und R6 aneinander gebunden sein können, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zu bilden; wobei der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind und die Niederalkoxyreste Alkoxyreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind.
    • [8] Cyclisches Amin der Formel:
      Figure 00090001
      wobei R1 ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest, ein substituierter Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, dass R1 ein Bromatom ist, falls R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; n gleich 2 ist; Y ein Rest der Formel:
      Figure 00090002
      ist; Z ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkylrest, ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein aromatischer heterocyclischer Rest, ein substituierter aromatischer heterocyclischer Rest oder ein aliphatischer heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; m eine ganze Zahl von 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; die Reste R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten; und die Reste R6 unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz des cyclischen Amins, wobei jeder der Substituenten R5 und R6 einen oder mehrere Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen, Alkoxyreste und/oder Halogenatome bedeutet; alternativ R5 und R6 aneinander gebunden sein können, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zu bilden; der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind und die Niederalkoxyreste Alkoxyreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind.
    • [9] Verbindung nach dem vorstehenden Punkt [7] oder [8], wobei Z eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist.
    • [10] Verbindung nach dem vorstehenden Punkt [7] oder [8], wobei Z eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Niederalkoxyresten mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen (die als Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring bilden können), einer Carbamoylgruppe, N-substituierten Carbamoylresten und N,N-disubstituierten Carbamoylresten.
    • [11] Verbindung nach einem der vorstehenden Punkte [7] bis [10], wobei m gleich 2 ist.
    • [12] Verbindung nach einem der vorstehenden Punkte [7] bis [11], wobei jeder der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom ist.
    • [13] Verbindung nach einem der vorstehenden Punkte [7] bis [12], wobei R1 ein Bromatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
    • [14] Verbindung nach einem der vorstehenden Punkte [7] bis [13], wobei R2 ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist.
    • [15] Verbindung nach dem vorstehenden Punkt [7] oder [8], wobei Z ein Cycloalkylrest ist.
    • [16] Verbindung nach dem vorstehenden Punkt [15], wobei R1 ein Bromatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
    • [17] Verbindung nach dem vorstehenden Punkt [15] oder [16], wobei R2 ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist.
    • [18] Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen (1) bis (40), ein pharmakologisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat der Verbindung oder des Salzes: (1) N-Benzyl-3-{2-[4-(2-brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (2) 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (3) 3-{2-[4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (4) 3-{2-[4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (5) 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (6) 3-{2-[4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (7) 3-{2-[4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (8) 3-{2-[4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (9) 3-{2-[4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (10) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperidin, (11) 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperidin, (12) 4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperidin, (13) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (14) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin, (15) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (16) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)ethyl]piperidin, (17) 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (18) 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin, (19) 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)ethyl]piperidin, (20) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (21) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin, (22) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)ethyl]piperidin, (23) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-chlor-6-fluorphenyl)ethyl]piperidin, (24) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin, (25) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)piperidin, (26) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)piperidin, (27) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-fluorbenzyl)piperidin, (28) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-chlorbenzyl)piperidin, (29) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (30) 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin; (31) 4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (32) 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (33) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (34) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-chlor-3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (35) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (36) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-naphthyl)ethyl]piperidin, (37) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin, (38) 4-Benzyl-2-{4-[4-(5-methoxy-2-methylbenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, (39) 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion und (40) 2-{3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.
    • [19] Cyclisches Amin der Formel:
      Figure 00120001
      wobei R1 ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Niederalkylrest ist; R2 eine Hydroxylgruppe oder ein substituierter Niederalkoxyrest ist; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; und n gleich 2 ist, oder ein Salz des cyclischen Amins; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind und der Niederalkoxyrest ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
    • [20] Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen (1) bis (4), ein Salz davon oder ein Solvat der Verbindung oder des Salzes: (1) 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)piperidin, (2) 4-[2-Brom-5-(difluormethoxy)benzyl]piperidin, (3) 4-(2-Chlor-5-hydroxybenzyl)piperidin und (4) 4-[2-Chlor-5-(difluormethoxy)benzyl]piperidin.
    • [21] Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00130001
      umfassend 1) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00130002
      mit einer Verbindung der Formel (3): X-Y-Z; oder 2) Umsetzen der vorhergehenden Verbindung mit einer Carbonsäureverbindung der Formel (4): HOOC-Y1-Z, und anschließend Reduktion der Amidbindung; oder 3) Umsetzen der vorhergehenden Verbindung mit einer Aldehydverbindung der Formel (6): OHC-Y1-Z unter reduktiven Aminierungsbedingungen (in den vorstehenden Formeln sind R1, R2, R3, R4, Y, Z und n wie in dem vorstehenden Punkt [7] definiert, X ist eine Abgangsgruppe, Y1 ist ein substituierter oder unsubstituierter Alkylenrest mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen in einer Anzahl, die um eins geringer ist als die Anzahl an Kohlenstoffatomen von Y, und -CH2-Y1 entspricht Y).
  • Die Reste in der vorliegenden Erfindung sind nachstehend konkret erklärt.
  • Der Fall, in dem R2 und R4 zusammengenommen werden, um einen Ring zu bilden, ist zum Beispiel der Fall, in dem R2 und R4 zusammengenommen werden, um einen Alkylendioxyrest von zwei oder weniger Kohlenstoffatomen zu bilden, wie etwa Methylendioxy.
  • Das Halogenatom schließt zum Beispiel ein Bromatom, ein Chloratom und Fluoratom ein.
  • Der Alkylrest schließt zum Beispiel Alkylreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl etc., ein. Bevorzugte Beispiele für den Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Der Niederalkylrest schließt zum Beispiel Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl etc., ein. Insbesondere bevorzugte Beispiele für den Niederalkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Der/Die Substituent/Substituenten eines jeden der substituierten Alkylreste und substituierten Niederalkylreste schließt/schließen zum Beispiel Halogenatome (die an demselben Kohlenstoffatom in einer Anzahl von 1 bis 3 als der/die Substituent/Substituenten vorhanden sein können), eine Hydroxylgruppe, Alkoxyreste, Arylreste (z. B. einen Phenylrest), substituierte Arylreste, eine Phenoxygruppe und Cycloalkylreste ein.
  • Der Alkoxyrest schließt zum Beispiel Alkoxyreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy etc., ein. Bevorzugte Beispiele für den Alkoxyrest sind Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy.
  • Der Niederalkoxyrest schließt zum Beispiel Alkoxyreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy etc., ein. Insbesondere bevorzugte Beispiele für den Niederalkoxyrest sind Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy.
  • Der Alkylthiorest schließt zum Beispiel Alkylthioreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Isopropylthio, Isobutylthio, sek-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Octylthio etc., ein.
  • Der Niederalkylthiorest schließt zum Beispiel Alkylthioreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa einen Methylthiorest, Ethylthiorest etc., ein.
  • Der/Die Substituent/Substituenten eines jeden der substituierten Alkoxyreste, substituierten Niederalkoxyreste und substituierten Alkylthioreste schließt/schließen zum Beispiel Halogenatome (die an demselben Kohlenstoffatom in einer Anzahl von 1 bis 3 als der/die Substituent/Substituenten vorhanden sein können), eine Hydroxylgruppe, Alkoxyreste, Arylreste (z. B. eine Phenylgruppe), substituierte Arylreste und Cycloalkylreste ein.
  • Der Arylrest schließt zum Beispiel Arylreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Phenyl, Naphthyl etc., ein.
  • Der Cycloalkylrest schließt zum Beispiel Cycloalkylreste mit 8 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl etc., ein.
  • Als die Substituenten des „substituierten Arylrests" wie
    • 1) der Substituent des substituierten Alkylrests,
    • 2) der Substituent des substituierten Niederalkylrests,
    • 3) der Substituent des substituierten Alkoxyrests,
    • 4) der Substituent des substituierten Niederalkoxyrests und
    • 5) der Substituent des substituierten Alkylthiorests,
    werden Niederalkylreste; substituierte Niederalkylreste (deren Substituent/Substituenten aus Halogenatomen (die an demselben Kohlenstoffatom in einer Anzahl von 1 bis 3 als der/die Substituent/Substituenten vorhanden sein können), einer Hydroxylgruppe, Alkoxyresten, einem Phenoxyrest und Cycloalkylresten ausgewählt sein können); Halogenatome, eine Hydroxylgruppe und Niederalkoxyreste exemplarisch aufgeführt.
  • Der Substituent R3 schließt zum Beispiel Niederalkylreste und Halogenatome ein.
  • Jeder der Substituenten R5 und R6 schließt zum Beispiel Niederalkylreste, eine Hydroxylgruppe, Acyloxyreste, Alkoxyreste und Halogenatome ein. Alternativ können R5 und R6 aneinander binden, um einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zu bilden.
  • Die Acyloxyreste schließen zum Beispiel Alkanoyloxyreste, substituierte Alkanoyloxyreste, Aroyloxyreste und substituierte Aroyloxyreste ein.
  • Die Alkanoyloxyreste schließen zum Beispiel Alkanoyloxyreste mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Acetyloxy, Propionyloxy etc., ein.
  • Der/Die Substituent/Substituenten des substituierten Alkanoyloxyrests schließt/schließen zum Beispiel Halogenatome (die an demselben Kohlenstoffatom in einer Anzahl von 1 bis 3 als der/die Substituent/Substituenten vorhanden sein können), eine Hydroxylgruppe und Alkoxyreste ein.
  • Die Aroyloxyreste schließen zum Beispiel Aroyloxyreste mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Benzoyloxy, Naphthoyloxy etc., ein.
  • Der/Die Substituent/Substituenten des substituierten Aroyloxyrests schließt/schließen zum Beispiel Halogenatome, Niederalkylreste, eine Hydroxylgruppe, Niederalkoxyreste und substituierte Carbamoylreste ein. Die beiden benachbarten Substituenten des substituierten Aroyloxyrests, ausgewählt aus den vorstehend exemplarisch aufgeführten Substituenten, können aneinander binden, um einen bicyclischen substituierten Aroyloxyrest zu bilden wie etwa einen Rest jeglicher der Formeln:
    Figure 00160001
    wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist.
  • Der aromatische heterocyclische Rest schließt zum Beispiel 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Reste mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, ein. Spezifischere Beispiele dafür sind Pyridyl (dessen Stickstoffatom ein oxidiertes sein kann), Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrazyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl.
  • Der aromatische heterocyclische Rest kann einen kondensierten Ring zusammen mit einem anderen Ring bilden. Ein solcher „anderer Ring" schließt Kohlenwasserstoffringe und heterocyclische Ringe ein. Die Kohlenwasserstoffringe schließen zum Beispiel einen Benzolring und aliphatische Kohlenwasserstoffringe (z. B. 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffringe) ein. Die heterocyclischen Ringe schließen zum Beispiel gesättigte oder ungesättigte aliphatische heterocyclische Ringe oder aromatische heterocyclische Ringe, die 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, sind, ein. Spezifische Beispiele für einen solchen kondensierten heterocyclischen Ring-Rest sind Chinolyl, Benzofuranyl, Chinazolyl, Benzothienyl und Reste der nachstehenden Formeln:
    Figure 00170001
    wobei der Ring N ein 5- bis 8-gliedriger Ring mit einem Stickstoffatom im Ring ist.
  • Als
    • 1) der Substituent/die Substituenten des „substituierten Arylrest für Z" und
    • 2) der Substituent/die Substituenten des substituierten aromatischen heterocyclischen Rests,
    werden Niederalkylreste, substituierte Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, substituierte Niederalkoxyreste, eine Carbamoylgruppe, N-substituierte Carbamoylreste, N,N-disubstituierte Carbamoylreste, Alkoxycarbonylreste, eine Formylgruppe, Acylreste, eine Cyanogruppe, Halogenatoms, Niederalkylthioreste, Niederalkansulfonylreste, Niederalkansulfonylamidreste, Niederalkylureidreste, Phenylureidreste, Benzylureidreste, eine Aminogruppe, Niederalkylaminoreste, Niederalkanoylaminoreste, Aroylaminoreste, eine Hydroxylgruppe, Niederalkansulfonyloxyreste, Oximreste, Oximetherreste, Cycloalkylreste, Arylreste, substituierte Aryl reste, aromatische heterocyclische Reste, substituierte aromatische heterocyclische Reste, ein Aminosulfonylrest und Niederalkylaminosulfonylreste exemplarisch aufgeführt. Die beiden benachbarten Substituenten des substituierten Arylrests oder des substituierten aromatischen heterocyclischen Rests, ausgewählt aus den vorstehend exemplarisch aufgeführten Substituenten, können aneinander binden, um einen Ring zu bilden. Zum Beispiel schließen die substituierten Arylreste zum Beispiel einen jeglichen der nachstehenden Formeln ein:
    Figure 00180001
    wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Benzylrest oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist. Wenn zwei oder mehr Substituenten in dem substituierten Arylrest oder dem substituierten aromatischen heterocyclischen Rest vorhanden sind, können sie unabhängig ausgewählt sein aus den vorstehend exemplarisch aufgeführten Resten.
  • Der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung oder einer Imidbindung im Ring schließt zum Beispiel 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste wie etwa 5- oder 6-gliedrige cyclische Imidreste oder cyclische Amidreste, zum Beispiel eine Succinimidgruppe und eine Glutarimidgruppe, ein. Außerdem schließt der aliphatische heterocyclische Rest zum Beispiel Reste der Formeln:
    Figure 00180002
    ein.
  • Der aliphatische heterocyclische Rest kann mit einem anderen Ring kondensiert . Ein solcher „anderer Ring" schließt Kohlenwasserstoffringe und heterocyclische Ringe ein. Die Kohlenwasserstoffringe schließen zum Beispiel einen Benzolring und aliphatische Kohlenwasserstoffringe (z. B. 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffringe) ein. Die heterocyclischen Ringe schließen zum Beispiel gesättigte oder ungesättigte aliphatische heterocyclische Ringe oder aromatische heterocyclische Ringe, die 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom, sind, ein. Ein solcher kondensierter Ring-Rest schließt zum Beispiel Reste der Formeln:
    Figure 00190001
    ein, wobei die Bindung, die mit einer durchgezogenen und einer gepunkteten Linie angezeigt wird, entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, E für =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO- oder -SO2- steht, und R ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, eine Benzylgruppe, eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom oder der vorstehend definierte substituierte Niederalkylrest ist.
  • Der vorstehend erwähnte aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung oder einer Imidbindung im Ring kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen. Der/Die Substituent/Substituenten schließt/schließen zum Beispiel Niederalkylreste, substituierte Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, eine Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, Arylreste und Halogenatome ein. Wenn zwei oder mehr Substituenten in dem aliphatischen heterocyclischen Rest vorhanden sind, können sie unabhängig aus den vorstehend exemplarisch aufgeführten Resten ausgewählt werden.
  • Der/Die Substituent/Substituenten eines jeden der N-substituierten Carbamoylreste und der N,N-disubstituierten Carbamoylreste schließt/schließen zum Beispiel Niederalkylreste, substituierte Niederalkylreste, Arylreste, eine Hydroxylgruppe und Niederalkoxyreste ein. Alternativ können die beiden Substituenten des N,N-disubstituierten Carbamoylrests aneinander binden, um einen cyclischen Rest wie etwa einen Piperidinorest oder einen Benzopiperidinorest (z. B. einen Rest der Formel:
    Figure 00200001
    zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zu bilden.
  • Die Alkoxycarbonylreste schließen zum Beispiel Alkoxycarbonylreste mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe etc., ein.
  • Die Acylreste schließen zum Beispiel Alkanoylreste, substituierte Alkanoylreste, Aroylreste und substituierte Aroylreste ein.
  • Die Alkanoylreste schließen Alkanoylreste mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Acetyl, Propionyl etc., ein.
  • Der/Die Substituent/Substituenten des substituierten Alkanoylrests schließt/schließen zum Beispiel Halogenatome (die an demselben Kohlenstoffatom in einer Anzahl von 1 bis 3 als der/die Substituent/Substituenten vorhanden sein können), eine Hydroxylgruppe und Alkoxyreste ein.
  • Die Aroylreste schließen zum Beispiel Aroylreste mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa Benzoyl, Naphthoyl etc., ein.
  • Der/Die Substituent/Substituenten des substituierten Aroylrests schließt/schließen zum Beispiel Halogenatome, Niederalkylreste, eine Hydroxylgruppe, Niederalkoxyreste und substituierte Carbamoylreste ein. Die beiden benachbarten Substituenten des substituierten Aroylrests, ausgewählt aus den vorstehend exemplarisch aufgeführten Substituenten, können aneinander binden, um einen bicyclischen substituierten Aroylrest wie etwa einen Rest einer der nachstehenden Formeln:
    Figure 00210001
    zu bilden, wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, eine Benzylgruppe oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist.
  • Die Niederalkansulfonylreste schließen zum Beispiel Alkansulfonylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methansulfonylgruppe, Ethansulfonylgruppe etc., ein.
  • Die Niederalkansulfonylamidreste schließen zum Beispiel Alkansulfonylamidreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methansulfonylamidgruppe, Ethansulfonylamidgruppe etc., ein.
  • Die Niederalkylureidreste schließen zum Beispiel Alkylureidreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylureidgruppe, Ethylureidgruppe etc., ein.
  • Die Niederalkylaminoreste schließen zum Beispiel Mono- oder Dialkylaminoreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe etc., ein.
  • Die Niederalkanoylaminoreste schließen zum Beispiel Alkanoylaminoreste mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe etc., ein.
  • Die Aroylaminoreste schließen zum Beispiel Aroylaminoreste mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Benzoylaminogruppe, Naphthoylaminogruppe etc., ein.
  • Die Niederalkansulfonyloxyreste schließen zum Beispiel Alkansulfonyloxyreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methansulfonyloxygruppe, Ethansulfonyloxygruppe etc., ein.
  • Die Oximreste schließen zum Beispiel Oxime von Alkanoylresten mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine 1-Hydroxyiminoethylgruppe, 1-Hydroxyiminopropylgruppe etc., ein.
  • Die Oximetherreste schließen zum Beispiel Oximetherreste, die durch einen Alkanoylrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen und einen Alkylrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, gebildet werden, wie etwa eine 1-Methoxyiminoethylgruppe, 1-Ethoxyiminoethylgruppe, 1-Methoxyiminopropylgruppe, 1-Ethoxyiminopropylgruppe etc., ein. Als der Substituent/die Substituenten eines jeden
    • 1) „substituierten Arylrests" wie i) des Substituenten/der Substituenten des „substituierten Arylrests für Z" und ii) des Substituenten/der Substituenten des substituierten aromatischen heterocyclischen Rests; und
    • 2) „substituierten aromatischen heterocyclischen Rests" wie i) des Substituenten/der Substituenten des „substituierten Arylrest for Z" und ii) des Substituenten/der Substituenten des substituierten aromatischen heterocyclischen Rests
    werden Niederalkylreste, substituierte Niederalkylreste, Halogenatome, eine Hydroxylgruppe und Niederalkoxyreste exemplarisch aufgeführt. Wenn zwei oder mehr Substituenten als der Substituent/die Substituenten vorhanden sind, können sie unabhängig aus den vorstehend exemplarisch aufgeführten Resten ausgewählt sein.
  • Die Niederalkylaminosulfonylreste schließen zum Beispiel Alkylaminosulfonylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie etwa eine Methylaminosulfonylgruppe, Ethylaminosulfonylgruppe, Dimethylaminosulfonylgruppe etc., ein.
  • Die Ausgangsverbindungen (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) und (11), die hier nachstehend beschrieben sind, von denen einige neu sind, können durch die Verfahren, die in den Arbeitsbeispielen, die hier nachstehend beschrieben sind, beschrieben sind, denselben Verfahren wie diesen Verfahren oder konventionellen Verfahren, hergestellt werden.
  • Eine gewünschte Verbindung (1) oder ein Salz davon kann durch jegliches der Verfahren, die in den nachstehenden Schemata dargestellt sind, hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren 1 (Alkylierung einer Aminogruppe)
    Figure 00230001
    wobei R1, R2, R3, R4, Y, Z und n wie vorstehend definiert sind und X eine Abgangsgruppe ist.
  • Die Abgangsgruppe X schließt zum Beispiel Halogenatome wie etwa ein Chloratom, Bromatom, Iodatom etc.; und Acyloxyreste wie etwa Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy etc. ein.
  • Eine gewünschte Verbindung (1) oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer Verbindung (2) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (3) oder einem Salz davon erhalten werden. Die Umsetzung kann innerhalb von 10 Minuten bis zu 48 Stunden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Phasentransfer-Katalysators, durchgeführt werden.
  • Die Base schließt zum Beispiel organische Basen wie etwa Triethylamin, Pyridin etc.; anorganische Basen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid etc.; und Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid etc. ein.
  • Der Phasentransfer-Katalysator schließt zum Beispiel Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ein.
  • Das inerte Lösungsmittel schließt zum Beispiel Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol etc.; Ether-Lösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), 1,4-Dioxan etc.; Niederalkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.; aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid etc.; und Lösungsmittelgemische davon ein.
  • Herstellungsverfahren 2 (Reduktion eines Amids: wenn Y ein Rest -CH2-Y1- ist)
    Figure 00240001
    wobei R1, R2, R3, R4, Z und n wie vorstehend definiert sind, Y1 ein Niederalkylen oder ein substituiertes Niederalkylen ist und -CH2-Y1- dem vorstehenden Symbol Y entspricht.
  • Eine Zwischenstufe (5) kann durch Umsetzen einer Verbindung (2) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (4) oder einem Salz davon, um eine Amidbindung zu bilden, hergestellt werden. Diese Umsetzung zur Bildung der Amidbindung kann durch Zurückgreifen auf ein konventionelles Verfahren wie etwa auf ein Verfahren mit Säurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dergleichen; auf ein Verfahren mit einem gemischten Säureanhydrid unter Verwendung eines Chlorcarbonsäureesters oder dergleichen; oder auf ein Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung (1a) kann durch Umsetzen der Zwischenstufe (5) innerhalb von 10 Minuten bis zu 48 Stunden unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. Aluminumlithiumhydrid, Natriumtetrahydroborat oder Diboran) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. in einem Ether-Lösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder 1,4-Dioxan) bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa –20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhalten werden. Spezifischer kann die Verbindung (1a) durch Durchführen der Reduktions-Umsetzung innerhalb von 20 Minuten bis zu 1 Stunde unter Verwendung von Diboran in Tetrahydrofuran (THF) unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur erhalten werden.
  • Herstellungsverfahren 3 (reduktive Aminierung: wenn Y ein Rest -CH2-Y1- ist)
    Figure 00250001
    wobei R1, R2, R3, R4, Y1, Z und n wie vorstehend definiert sind.
  • Eine gewünschte Verbindung (1a) oder ein Salz davon kann durch Umsetzen einer Verbindung (2) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (6) oder einem Salz davon unter reduktiven Aminierungsbedingungen erhalten werden. Als ein Reduktionsmittel können Natriumcyanoborhydrid und Natriumborhydrid verwendet werden. Die Verbindung (2) und die Verbindung (6) können, wie sie sind, gemischt werden oder können nach vorheriger Bildung eines Imins umgesetzt werden. Die Umsetzung kann innerhalb von 10 Minuten bis zu 48 Stunden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. in Acetonitril; einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie etwa Chloroform, Dichlormethan oder dergleichen; einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol oder dergleichen; einem Ether-Lösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder dergleichen; einem Niederalkohol wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder dergleichen; oder einem gemischten Lösungsmittel davon) bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa –20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Herstellungsverfahren für eine Verbindung (2a)
  • Eine Verbindung (2a) oder ein Salz davon, das als eine Zwischenstufe nützlich ist, kann durch das Verfahren, das in dem nachstehenden Schema dargestellt ist, hergestellt werden. Die Verbindung (2) kann in derselben Art und Weise, wie darin dargestellt, hergestellt werden.
    Figure 00270001
    wobei R1, R2, R3 und n wie vorstehend definiert sind, PG eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist und X1 eine Abgangsgruppe ist.
  • Die Schutzgruppe für das Stickstoffatom schließt zum Beispiel Alkyloxycarbonylreste wie etwa t-Butoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl etc. ein. Die Abgangsgruppe X1 schließt zum Beispiel ein Halogenatoms wie etwa Chlor, Brom, Iod etc.; und Acyloxyreste wie etwa Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy etc. ein.
  • Eine Verbindung (7) wird zu einem Wittig-Homer-Reagens (8) umgewandelt. Diese Umwandlung kann durch Umsetzen mit Triethylphosphit innerhalb 1 Stunde bis zu 3 Tagen ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur in einem Bereich von Eiskühlung bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder des Triethylphosphits durchgeführt werden. Das Wittig-Horner-Reagens (8) kann zu einer Verbindung (10) durch Umsetzen mit einem Keton (9) innerhalb von 10 Minuten bis zu 48 Stunden in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von etwa –20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgewandelt werden.
  • Die Base schließt zum Beispiel organische Basen wie etwa Triethylamin, Pyridin etc.; anorganische Basen wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid etc.; und Metallalkoxide wie etwa Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid etc. ein.
  • Das inerte Lösungsmittel schließt zum Beispiel Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Dichlormethan etc.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol etc.; Ether-Lösungsmittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.; Niederalkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.; aprotische polare Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid etc.; und Lösungsmittelgemische davon ein.
  • Stärker bevorzugt kann die letzte Umwandlung durch Durchführen der Umsetzung innerhalb 1 bis zu 5 Stunden bei 0°C bis 50°C durch Verwenden einer anorganischen Base wie etwa von Natriumhydrid als der Base und eines Ether-Lösungsmittels wie etwa von 2-Dimethoxyethan als dem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (10) kann zu einer Verbindung (11) durch katalytische Hydrierung umgewandelt werden. Wenn R1 oder R2 ein Bromatom ist, kann diese Umwandlung durch Ausführen der Reduktions-Umsetzung bei 0°C bis 50°C unter Verwendung eines Rhodiumkatalysators (z. B. Rhodium-Kohlenstoff) als des Katalysators für die Hydrierung durchgeführt werden. Die gewünschte Verbindung (2a) kann erhalten werden, indem die Verbindung (11) einer Schutzgruppen-Entfernung durch ein konventionelles Verfahren unterworfen wird.
  • Über die gesamte Beschreibung werden Aminosäuren, Peptide, Schutzgruppen, Kondensationsmittel und dergleichen in einigen Fällen mit Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB (dem Komitee für biochemische Nomenklatur), die in dem Fachgebiet üblich sind, bezeichnet.
  • Geeignete Salze und pharmazeutisch verträgliche Salze der Ausgangsverbindungen und der gewünschten Verbindungen sind konventionelle nicht-toxische Salze. Fachleute können solche Salze korrekt auswählen aus zum Beispiel Säureadditionssalzen einschließlich Salzen organischer Säuren (z. B. Essigsäuresalz, Trifluoressigsäuresalz, Maleinsäuresalz, Fumarsäuresalz, Zitronensäuresalz, Weinsäuresalz, Methansulfonsäuresalz, Benzolsulfonsäuresalz, Ameisensäuresalz und Toluolsulfonsäuresalz) und Salzen anorganischer Säuren (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat und Phosphat); Salze mit Aminosäuren (z. B. Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure); Metallsalze einschließlich Alkalimetallsalzen (z. B. Natriumsalz und Kaliumsalz) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz und Magnesiumsalz); Ammoniumsalze; und Salze organischer Basen (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz).
  • In jeglichem der vorstehend erklärten Herstellungsverfahren kann, wenn sich eine funktionelle Gruppe an einer Stelle, die nicht die Reaktionsstelle ist, unter den vorstehend erklärten Reaktionsbedingungen ändert oder für das Ausführen des erklärten Verfahrens ungeeignet ist, die gewünschte Verbindung durch Schützen der funktionellen Gruppe an der Stelle, die nicht die Reaktionsstelle ist, und Durchführen der Umsetzung, gefolgt von Schutzgruppen-Entfernung, erhalten werden. Als eine Schutzgruppe können konventionelle Schutzgruppen wie etwa jene, die zum Beispiel in Green (T. W.), Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981) beschrieben sind, verwendet werden. Spezifischer schließt eine Schutzgruppe für ein Amin Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzyl etc. ein, und eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe schließt Trialkylsilyl, Acetyl, Benzyl etc. ein.
  • Die Einführung und Entfernung der Schutzgruppe kann durch ein Verfahren, auf das üblicherweise in der organischen synthetischen Chemie zurückgegriffen wird [siehe zum Beispiel das vorstehende Dokument Protective Groups in Organic Synthesis] oder ein demgemäßes Verfahren durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der vorstehenden Formel (1) oder (1a) kann zu einer anderen Verbindung der Formel (1) bzw. (1a) durch korrektes Umwandeln seines funktionellen Rests umgewandelt werden. Der funktionelle Rest kann durch ein konventionelles Verfahren umgewandelt werden [siehe zum Beispiel R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation (1989)].
  • Die Zwischenstufe(n) und die gewünschte Verbindung in jedem der vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren kann/können durch Reinigungsverfahren, auf die üblicherweise in der organischen synthetischen Chemie zurückgegriffen wird, wie etwa Neutralisation, Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Aufkonzentrierung, Umkristallisieren, verschiedene Chromatographien etc. isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenstufe(n) kann/können der folgenden Umsetzung ohne spezielle Reinigung unterworfen werden.
  • Es gibt Verbindungen (1), die Tautomere aufweisen können. Die vorliegende Erfindung schließt alle möglichen Isomere und Gemische davon einschließlich der Tautomere ein. Wenn ein Salz einer Verbindung (1) gewünscht ist, wird es wie folgt erhalten. Wenn die Verbindung (1) in der Form eines Salzes erhalten wird, ist es ausreichend, dass das Salz, wie es ist, gereinigt wird. Wenn die Verbindung (1) in einer freien Form erhalten wird, ist es ausreichend, dass die Verbindung (1) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird und dass ihr erlaubt wird, durch ein konventionelles Verfahren durch Zugabe einer Säure und einer Base ein Salz zu bilden. Die Verbindung (1) und ein pharmakologisch verträgliches Salz davon existieren in einigen Fällen in der Form eines Addukts mit Wasser oder einem von verschiedenen Lösungsmitteln. Die vorliegende Erfindung schließt auch ein solches Addukt ein. Eine Verbindung (1) und die anderen Verbindungen können ein oder mehrere Stereoisomere aufweisen, was auf ein asymmetrisches Kohlenstoffatom/asymmetrische Kohlenstoffatome zurückzuführen ist. Die vorliegende Erfindung schließt alle diese Isomere und Gemische davon ein.
  • Eine gewünschte Verbindung (1) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon weisen pharmakologische Wirkungen wie etwa SRI-Wirkung (die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme) auf. Daher sind sie zum Behandeln oder Vorbeugen von Erkrankungen, bei denen das Serotonin-Nervensystem beteiligt ist, zum Beispiel von affektiven Psychosen einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter Depression und Dysthymie; von Angstneurosen einschließlich Zwangsstörung und Panik-Störung; von Agoraphobie und ausweichender Persönlichkeitsstörung; von sozialer Phobie; von zwanghafter Reaktion; von post-traumatischer Stresserkrankung; und von psychosomatischer Störung, nützlich. Darüber hinaus sind die gewünschte Verbindung (1) und pharmazeutisch verträgliches Salz davon aus der vorliegenden Erfindung auch nützlich zum Behandeln oder Vorbeugen von Erinnerungsmängeln einschließlich Demenz, Vergesslichkeit und mit dem Alter in Zusammenhang stehendem Erinnerungsmangel; von Essstörungen einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; von Fettleibigkeit; von Schlafstörung; von Schizophrenie; von chemischer Abhängigkeit, die auf Alkohol, Tabak, Nikotin oder dergleichen zurückzuführen ist; von Cluster-Kopfschmerz; von Migräne; von Schmerzen; von Alzheimer-Krankheit; von chronischer anfallsartiger Migräne; von mit Gefäßerkrankung in Zusammenhang stehendem Kopfschmerz; von Parkinson-Krankheit einschließlich Demenz, Depression und durch Parkinson-Krankheit verursachter Angst, durch ein neuroleptisches Mittel induziertem Parkinsonismus und dystonem Syndrom; und dergleichen.
  • Des Weiteren sind die gewünschte Verbindung (1) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon aus der vorliegenden Erfindung nützlich zum Behandeln oder Vorbeugen von Fehlfunktion des endokrinen Systems wie etwa von Hyperprolactinämie; von Vasospasmus (im Besonderen von zerebrovaskulärem Spasmus); von Bluthochdruck; von gastrointestinalen Bewegungsschwierigkeiten und gastrointestinalen Schwierigkeiten, bei denen eine Änderung der Sekretion beteiligt ist; von sexueller Dysfunktion einschließlich vorzeitiger Ejaculation; von Drogenabhängigkeit; und dergleichen.
  • Zu medizinischen Zwecken können die Verbindung (1) und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon aus der vorliegenden Erfindung in der Form eines Arzneimittels als ein Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z. B. einem festen oder flüssigen und organischen oder anorganischen Exzipienten), der zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder zur externen Verwendung geeignet ist, was lokale, enterale, intravenöse, intramuskuläre, Inhalations-, nasale, intraartikuläre, intraspinale, transtracheale und transorbitale Verabreichungen einschließt, verwendet werden. Das Arzneimittel schließt Feststoffe, Semifeststoffe und Flüssigkeiten, wie etwa Kapseln, Tabletten, Pellets, mit Zucker überzogene Tabletten, Pulver, Granulat, Suppositorien, Salben, Cremes, Lotionen, Inhalationen, Injektionen, Breiumschläge, Gele, Heftpflaster, ophthalmische Lösungen, Lösungen, Sirups, Aerosole, Suspensionen, Emulsionen etc., ein. Diese Arzneimittel können mit konventionellen Verfahren hergestellt werden. Falls gewünscht, können konventionelle Zusätze wie etwa ein Hilfsstoff, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgator, Puffer etc. in die Arzneimittel integriert werden.
  • Obwohl die Dosis der Verbindung (1) in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand eines Patienten variiert wird, sind durchschnittliche Dosen der Verbindung (1) durch Verabreichung von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg gegen Erkrankungen wie etwa affektive Psychosen einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter Depression und Dysthymie; und Angst einschließlich generalisierter Angstneurose und Panik- Störung wirksam. Im Allgemeinen kann die Verbindung (1), wenn sie an menschliche Wesen verabreicht wird, in einer Dosis von 0,1 mg/Individuum bis etwa 1000 mg/Individuum pro Tag, vorzugsweise 1 mg/Individuum bis etwa 100 mg/Individuum pro Tag, verabreicht werden.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend näher im Detail mit Testbeispielen und Arbeitsbeispielen veranschaulicht.
  • Testbeispiel 1: Screening-Test unter Verwendung des Bindens von [3H]-Citalopram
  • 1-1. Herstellung eines Membranpräparats aus dem cerebralen Cortex
  • Das Membranpräparat wurde gemäß dem Verfahren1) von D'amato et al. hergestellt. Im Detail wurde, nachdem eine männliche Ratte geköpft worden war, das gesamte Gehirn sofort entfernt, und der cerebrale Cortex wurde davon unter Eiskühlung getrennt. Eine Pufferlösung (50 mM Tris-HCl (pH = 7,4), 120 mM NaCl, 5 mM KCl) wurde zu dem cerebralen Cortex in einer Menge von 2,5-mal dem Feuchtgewicht des cerebralen Cortex zugegeben, gefolgt von Homogenisierung in einem Eisbad unter Verwendung eines Teflonglashomogenisators. Das Homogenisat wurde bei 4°C und 45.000 × g 10 Minuten zentrifugiert, und der resultierende Niederschlag wurde in einer eisgekühlten Pufferlösung (50 mM Tris-HCl (pH = 7,4), 120 mM NaCl, 5 mM KCl) unter Verwendung von HiscotronTM dispergiert, gefolgt von 10 Minuten Zentrifugation bei 4°C und 45.000 × g. Der resultierende Niederschlag wurde wieder suspendiert, und der Waschvorgang wurde wiederholt. Das so erhaltene Membranpräparat wurde in derselben Pufferlösung wie vorstehend beschrieben suspendiert und dann einer Kryokonservierung bei –80°C unterworfen.
  • 1-2 Rezeptor-Bindungs-Experiment
  • Das Binden von [3H]-Citalopram wurde gemäß dem Verfahren1) von D'amato et al. gemessen. Im Detail wurden 50 μl einer verdünnten Lösung (Endkonzentration: 0,7 nM) von [3H]-Citalopram mit einem 50-mM-Tris-HCl-Puffer (pH = 7,4), der 120 mM NaCl und 5 mM KCl enthielt, 146 μl des Membranpräparats aus dem cerebralen Cortex (72 μg/Well bezogen auf Protein) und 4 μl einer Lösung eines Testmittels in Dimethylsulfoxid gemischt, um ein Gesamtvolumen von 200 μl zu ergeben. Die resultierende Flüssigkeit wurde bei Raumtemperatur 60 Minuten reagieren gelassen und wurde dann durch Saugen bei einem niedrigen Druck durch Glasfaserfilterpapier schnell filtriert. Das Glasfaserfilterpapier wurde zweimal mit 250 μl derselben Pufferlösung wie vorstehend gewaschen und dann in ein Glasfläschchen überführt, das 4 ml ACS-II (Amersham) enthielt, und die verbleibende Radioaktivität auf dem Filterpapier wurde mit einem Flüssigkeitsscintillationszähler gemessen.
  • Die Menge an [3H]-Citalopram, das in Anwesenheit von 100 μM 5-HT gebunden wurde, wurde als die Menge des nicht-spezifisch gebundenen [3H]-Citaloprams genommen.
  • Die Geschwindigkeit der Hemmung des Bindens wurde durch die nachstehende Gleichung berechnet: Geschwindigkeit der Hemmung des Bindens (%) = 100 – 100 × {[Menge an [3H]-Citalopram, das in Anwesenheit des Testmittels gebunden wurde] – [Menge an [3H]-Citalopram, das in Anwesenheit von 100 μM 5-HT gebunden wurde]/[Menge an [3H]-Citalopram, das in Abwesenheit des Testmittels gebunden wurde] – [Menge an [3H]-Citalopram, das in Anwesenheit von 100 μM 5-HT gebunden wurde]}
  • Zitiertes Dokument:
    • 1) D'amato, R. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 242, 364–371 (1987)
  • Testbeispiel 2: [3H]-8-OH-DPAT-Bindungs-Test
  • 2-1. Testverfahren
  • Der Test wurde gemäß dem Verfahren2) von Hall, M. D. et al. durchgeführt. Nach etwa einer Woche Vorbereitungszeit wurde eine männliche Ratte geköpft, und das Gehirn wurde sofort entfernt. Der Hippocampus wurde von dem Gehirn auf Eis abgetrennt, und 50 mM Tris-HCl (pH = 7,4) wurde zu dem Hippocampus in einer Menge von 40-mal dem Feuchtgewicht des Hippocampus zugegeben, gefolgt von Homogenisierung (3 min, 1 Stoß/min.) in einem Eisbad unter Verwendung eines Teflonglashomogenisators. Dann wurde das Homogenisat bei 40,000 × g 10 Minuten zentrifugiert (4°C). Der resultierende Niederschlag wurde in einer eis gekühlten Pufferlösung (50 mM Tris-HCl (pH = 7,4)) unter Verwendung von HiscotronTM dispergiert, gefolgt von 10 Minuten Zentrifugation (4°C) bei 40.000 × g. Darüber hinaus wurde der resultierende Niederschlag wieder suspendiert, und der Waschvorgang wurde einmal wiederholt. Der so erhaltene Niederschlag wurde in einer eisgekühlten Pufferlösung (50 mM Tris-HCl (pH = 7,4)) unter Verwendung von HiscotronTM dispergiert, und die resultierende Dispersion wurde bei 37°C 1 Stunde inkubiert und dann bei 40.000 × g 10 Minuten zentrifugiert (4°C). Des Weiteren wurde der resultierende Niederschlag wieder suspendiert, und der Waschvorgang wurde einmal wiederholt. Das resultierende Membranpräparat wurde in derselben Pufferlösung wie vorstehend beschrieben suspendiert und dann einer Kryokonservierung bei –80°C unterworfen.
  • Die Messung wurde unter Verwendung einer Flüssigkeit für die Umsetzung, die durch Zugeben von 50 μl [3H]-8-OH-DPAT (Endkonzentration: 2 nM), 4 μl einer Lösung eines Testmittels und 146 μl des Hippocampus-Membranpräparats (80 μg/Röhrchen bezogen auf Protein) zu einer Pufferlösung, die 50 mM Tris-HCl (pH = 7,4) und 4 mM CaCl2 enthielt, um ein Gesamtvolumen von 200 μl zu ergeben, erhalten wurde, durchgeführt. Die Flüssigkeit für die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten reagieren gelassen und wurde dann durch Saugen bei einem niedrigen Druck durch Glasfaserfilterpapier schnell filtriert. Das Glasfaserfilterpapier wurde zweimal mit 250 μl einer Pufferlösung gewaschen und dann in ein Glasfläschchen hineingegeben, das 4 ml ACS-II (Amersham) enthielt, und die an die Rezeptoren gebundene und auf dem Filterpapier verbleibende Radioaktivität wurde mit einem Flüssigkeitsscintillationszähler gemessen. Die Menge an [3H]-8-OH-DPAT, das in Anwesenheit von 1 μM 8-OH-DPAT gebunden wurde, wurde als die Menge des nicht-spezifisch gebundenen [3H]-8-OH-DPAT genommen.
  • Die Geschwindigkeit der Hemmung des Bindens wurde durch die nachstehende Gleichung berechnet: Geschwindigkeit der Hemmung des Bindens (%) = 100 – 100 × {[Menge an [3H]-8-OH-DPAT, das in Anwesenheit der Testsubstanz gebunden wurde] – [Menge an [3H]-8-OH-DPAT, das in Anwesenheit von 1 μM 8-OH-DPAT gebunden wurde]/[Menge an [3H]-8-OH-DPAT, das in Abwesenheit der Testsubstanz gebunden wurde] – [Menge an [3H]-8-OH-DPAT, das in Anwesenheit von 1 μM 8-OH-DPAT] gebunden wurde]}
  • Zitiertes Dokument:
    • 2) Hall, M. D. et al., J. Neurochem., 44, 1685–1696 (1985).
  • Testbeispiel 3: 5-HT1A-Rezeptor-Anregungs-Test
  • 3-1. Verwendete Zellen und Herstellung eines Membranpräparats
  • Menschliche 5-HT1A-Rezeptor-Exprimierungs-CHO-Zellen (menschliches 5-HT1A/CHO) wurden bei dem Experiment verwendet. Die Zellen wurden auf F12, das 10% FCS, 500 μg/ml Geneticin und 100 U/ml Penicillin – 100 μg/ml Streptomycin (alle verfügbar von GIBCO) enthielt, in einem 5-%-CO2-Inkubator kultiviert, und ein Membranpräparat wurde gemäß dem Verfahren3) von A. Newman et al. hergestellt. Im Einzelnen wurden Zellen, die unter Verwendung von Pufferlösung A (20 mM HEPES, 5 mM MgSO4) abgelöst und gesammelt worden waren, in einem Teflonhomogenisator homogenisiert, gefolgt von Zentrifugation (50.000 × g, 30 min., 4°C). Der Niederschlag wurde in einem geeigneten Volumen Pufferlösung A wieder suspendiert und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert. Die Menge der Proteine in dem Membranpräparat wurde mit Dye Reagent Concentrate (BIO-RAD) unter Verwendung von Albumin Bovine (SIGMA) als eine Standardsubstanz bestimmt.
  • 3-2. Experimentelles Verfahren
  • Das Binden von [35S]-GTPγS an menschliche 5-HT1A-Rezeptoren wurde unter Verwendung des vorstehend erwähnten Membranpräparats gemäß dem Verfahren3) von Newman et al. gemessen. Im Einzelnen wurden 0,05 nM [35S]-GTPγS (E. I. du Pont de Nemours & Co. NEN) und eine definierte Menge (etwa 50 μg/Röhrchen) des Membranpräparats zu Pufferlösung B (20 mM HEPES, 3 mM MgSO4, 3 μM GDP, 1 mM DTT), die 10–5 M einer jeden Testsubstanz enthielt, zugegeben und die resultierende Flüssigkeit zur Umsetzung, die ein Gesamtvolumen von 1 ml aufwies, wurde bei 22°C 20 Minuten inkubiert. Nach Abschluss der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml eisgekühlter Pufferlösung B verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde schnell durch Saugen bei einem niedrigen Druck durch Glasfaserfilterpapier (Whatman, GF/B) filtriert, um die Umsetzung zu beenden. Das Glasfaserfilterpapier wurde zweimal mit derselben Pufferlösung wie vorstehend gewaschen und in ein Fläschchen gegeben, und 4 ml ACS-II wurden dazugegeben. Die Radioaktivität des [35S]-GTPγS auf dem Filterpapier wurde mit einem Flüssigkeitsscintillationszähler gemessen. Die Menge des spezifisch gebundenen [35S]-GTPγS wurde aus der Menge des nicht-spezifisch gebundenen [35S]-GTPγS in Anwesenheit von 10 μM GTPγS (Sigma) berechnet. Die den 5-HT1A-Rezeptor anregende Aktivität einer jeden Testsubstanz wurde bezogen auf die Geschwindigkeit der Erhöhung des Bindens von [35S]-GTPγS ausgedrückt, wobei eine Erhöhung des Bindens von [35S]-GTPγS, das auf 10 μM 5-HT zurückzuführen war, als 100% genommen wurde.
  • Zitiertes Dokument:
    • 3) Adrian Newman-Tancredi et al., Eur. J. Pharmacol., 307, 107–111 (1996).
  • Die Ergebnisse des vorstehenden Testbeispiels 1, des Testbeispiels 2 und des Testbeispiels 3 für die Verbindungen, die in den Arbeitsbeispielen erhalten wurden, sind wie in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Testergebnisse
    Verbindung (Beispiel Nr.) Geschwindigkeit der Hemmung des Bindens von [3H]-Citalopram (%) Geschwindigkeit der Hemmung des Bindens von [3H]-8-OH-DPAT (%) 5-HT1A-Rezeptor-Anregungs-Aktivität (%)
    11 82 96 32
    12 100 98 19
    49 98 47 48
    54 73 92
    58 87 94 30
    82 100 72 49
    89 100 97 35
    101 88 97 50
    103 91 94 52
    169 86 74 48
    267 89 79 51
    274 97 90 58
  • Beispiel 1
  • 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid
    Figure 00370001
  • 1-1)
  • N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon
  • Eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (41,3 g, 189 mmol) in 1,4-Dioxan (120 ml) und einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurde tropfenweise zur selben Zeit zu einem eisgekühlten Gemisch von 4-Piperidonhydrochloridmonohydrat (29 g, 189 mmol) und 1,4-Dioxan (120 ml) zugegeben und 30 Minuten gerührt. Nachdem das 1,4-Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde nacheinander mit einer 5%igen wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, destilliertem Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (34,8 g, 92,5%) als weiße Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR δ (CDCl3, ppm): 3,72 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 1,50 (s, 9H).
  • 1-2)
  • 2-Brom-5-methoxybenzylbromid
  • Azobisisobutyronitril (0,60 g) wurde zu einem Gemisch von 2-Brom-5-methoxytoluol (77,38 g, 384 mmol), 5,5-Dimethyl-1,3-dibromhydantoin (57,5 g, 200 mmol) und Chlorbenzol (1500 ml) zugegeben, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei 70°C. Azobisisobutyronitril (0,60 g) wurde nochmals dazugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Eine 10%ige wässrige Natriumthiosulfatlösung (500 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene aufkonzentriert, um ein rohes Produkt von 2-Brom-5-methoxybenzylbromid zu erhalten. Dazu wurden 100 ml eisgekühltes Hexan gegeben, um eine homogene zähe Suspension zu erhalten, die filtriert wurde. Der Rückstand wurde mit 100 ml eisgekühltem Hexan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, um 65,75 g (235 mmol, 61,1%) 2-Brom-5-methoxybenzylbromid zu erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 3,79 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
  • 1-3)
  • 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 2-Brom-5-methoxybenzylbromid (33,2 g) und Triethylphosphit (19,2 g, 116 mmol) wurde bei 90°C 12 Stunden gerührt. Das hergestellte Bromethan wurde abdestilliert, um 42,4 g eines rohen Produkts von Diethyl-2-brom-5-methoxybenzylphosphonat zu erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 1,27 (t, 6H, J = 6,9 Hz), 3,37 (d, 2H, J = 22,1 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,98–4,16 (m, 4H), 6,63–6,72 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
  • Natriumhydrid (60% in Paraffin, 14,4 g, 0,360 mol) wurde in kleinen Portionen zu einem Gemisch des rohen Produkts (147 g) von Diethyl-2-brom-5-methoxybenzylphosphonat, N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon (65,1 g, 0,327 mol) und 1,2-Dimethoxyethan (200 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde, wie es war, 1,5 Stunden gerührt. Wasser (1200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ether (500 ml × 3). Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen. Die gewaschene vereinigte organische Phase wurde, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen, um 98,2 g (0,257 mol, 79%) N-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-brom-5-methoxybenzal)piperidin zu erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 2,36–2,51 (m, 4H), 3,41 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 6,27 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H, J = 3,0, 8,9 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,9 Hz).
  • Ein Gemisch von N-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-brom-5-methoxybenzal)piperidin (87,7 g, 0,229 mol), 5% Rhodium-Kohlenstoff (25,6 g), Ethylacetat (150 ml) und Ethylalkohol (150 ml) wurde bei 40°C 16 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und dann mit Ethylacetat gewaschen, und das Filtrat wurde zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (800 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die verdünnte Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene aufkonzentriert, um 78,7 g (0,205 mol, 89%) N-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin zu erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 1,08–1,36 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,52–1,70 (m, 2H), 1,70–1,88 (m, 1H), 2,55–2,75 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,98–4,18 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 3,1, 8,9 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
  • Bei Raumtemperatur wurde 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan (35 ml) tropfenweise zu einer Lösung des rohen Produkts (18,3 g) von N-tert-Butoxycarbonyl-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin in Essigsäure (50 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Ethylacetat wurde zu dem Rückstand zugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, um 12,9 g (40,2 mmol) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid zu erhalten.
    Retentionszeit: 3,89 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 9 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Beispiele 2 bis 9
    Figure 00390001
    Beispiel Nr. X Y Z Retentionszeit (min.)
    2 Br H H 3,73
    3 Cl OMe H 3,47
    4 Br F H 3,16
    5 Br Cl H 4,06
    6 Br OMe F 3,58
    7 Br OEt H 5,01
    8 Br OiPr H 6,02
    9 Br OCHF2 H 2,39
  • Beispiel 10
  • 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)piperidin
    Figure 00400001
  • Nachdem 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid (16,00 g, 50,22 mmol) in einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (100 ml) suspendiert worden war, wurde die freigesetzte organische Substanz mit Diethylether extrahiert, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Während des Kühlens einer Lösung des so erhaltenen freien Amins in Dichlormethan (100 ml) bei 0°C wurde eine 1,0 M Lösung (100 ml) von Bortribromid in Dichlormethan tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Stunden dazugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugeben von Methanol (500 ml) beendet, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde in einer 4 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (200 ml) gelöst und mit Diethylether gewaschen, und dann wurde Essigsäure tropfenweise dazugegeben, bis die wässrige Phase neutral wurde. Die hergestellte gummiartige Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)piperidin (9,93 g, 37,03 mmol) in einer Ausbeute von 74% erhalten wurde.
    Retentionszeit: 2,10 Minuten.
  • Beispiel 11
  • N-Phenethyl-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin
    Figure 00410001
  • 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid (192 mg, 0,60 mmol) wurde mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Diethylether, wodurch eine entsprechende freie Verbindung erhalten wurde. Ein Gemisch der freien Verbindung, von Phenethylbromid (110 mg, 0,594 mmol), Kaliumcarbonat (250 mg, 1,81 mmol), Kaliumiodid (10,3 mg, 0,062 mmol) und Acetonitril (3,6 ml) wurde unter Rückfluss unter Stickstoff 8 Stunden erhitzt. Nachdem die anorganischen Stoffe abfiltriert worden waren, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand der Aufkonzentrierung wurde durch eine Flash-Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat/Triethylamin = 5/15/0 bis 5/15/1) gereinigt, um N-Phenethyl-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin (134 mg, 58%) als ein Öl zu erhalten.
    Retentionszeit: 4,52 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 12 bis 35 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 12 bis 35
    Figure 00410002
    Beispiel Nr. X n R Retentionszeit (min.)
    12 Br 2 CONHBn 6,24
    13 Cl 2 CONHBn 5,68
    14 F 2 CONHBn 4,38
    15 H 2 CONHBn 3,97
    16 Me 2 CONHBn 4,95
    17 Br 2 CONHCH2CH2Ph 6,88
    18 Br 2 NHCOBn 7,48
    19 Cl 2 NHCOBn 7,36
    20 Br 2 NHCONHBn 7,21
    21 Me 2 CONHCH2-3-Py 2,88
    22 Br 2 CONHCH2-3-Py 3,62
    23 Cl 2 CONHCH2-3-Py 5,42
    24 Br 2 CONH-2,4-diClBn 6,66
    25 Br 2 CONHCH2-4-Py 3,44
    26 Br 2 CONHCH2-2-Py 3,54
    27 Br 2 CONH2 3,30
    28 Cl 2 CONH2 3,08
    29 Br 2 CONHCH2CH2OH 3,35
    30 Cl 2 CONHBu 5,50
    31 Br 2 CONMeOMe 3,63
    32 Br 2 CONHCH2CH2CH2OH 3,37
    33 Br 2 CONHCMe(CH2OH)2 3,33
    34 Br 2 NHAc
    35 Br 2 CONHCH2CF3 4,80
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 36 bis 45 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 36 bis 45
    Figure 00420001
    Beispiel Nr. X n R Retentionszeit (min.)
    36 Br 2 p-CONHBn 5,36
    37 Cl 2 p-CONHBn 4,90
    38 Br 3 o-CONHBn 7,77
    39 Cl 3 o-CONHBn 7,53
    40 Br 2 p-CONH2 3,14
    41 Br 2 m-CONHMe 3,75
    42 Br 3 m-CONH2 3,22
    43 Br 2 p-OMe 4,62
    44 Br 2 m-CONH(CH2CH=CH2) 4,41
    45 Br 2 m-CONMe2 3,75
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 46 bis 52 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 46 bis 52
    Figure 00430001
    Beispiel Nr. X Y R Retentionszeit
    46 OCH3 F H 3,54
    47 Cl H H 3,73
    48 F H H 2,95
    49 H H H 2,94
    50 OEt H H 4,49
    51 Cl H Bn 8,78
    52 OEt H Bn 9,39
  • Die nachstehende Verbindung von Beispiel 53 wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiel 53
    Figure 00440001
    Retentionszeit: 16,03 Minuten.
  • Beispiel 54
  • N-(2-(1-Naphthyl)ethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin
    Figure 00440002
  • Methansulfonylchlorid (100 μl, 1,26 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1-Naphthylethanol (206 mg, 1,20 mmol) und Triethylamin (350 μl, 2,40 mmol) in Dichlormethan (2 ml) unter Eiskühlung zugegeben und 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde in Acetonitril (3 ml) zusammen mit einer Base, die gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 11 beschrieben ist, aus 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid (384 mg, 1,20 mmol) umgewandelt worden war, Kaliumiodid (199 mg, 1,20 mmol) und Kaliumcarbonat (332 mg, 2,40 mmol) gelöst. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss 3,5 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert, und dann wurde der Rückstand durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (425 mg, 81%) als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten.
    Retentionszeit: 6,81 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 55 bis 80 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 54 hergestellt. Beispiele 55 bis 80
    Figure 00450001
    Beispiel Nr. R X Retentionszeit (min.)
    55 Me 2,5-diCl 7,24
    56 Me 2-Br; 4,5-OCH2O 6,74
    57 Me m-Cl 5,84
    58 Me o-Cl 5,60
    59 Me p-Cl 5,47
    60 Me o-CF3 6,84
    61 Me m-CF3 6,56
    62 Me p-CN 3,78
    63 Me m-CN 3,98
    64 Me m-OMe 4,61
    65 Me o-OMe 5,35
    66 Me m-Me 5,52
    67 Me p-Me 5,27
    68 Me o-Me 5,09
    69 Me o-F 4,52
    70 Me m-F 4,53
    71 Me p-F 4,54
    72 Me o-OSO2Me 3,78
    73 Me m-OSO2Me 3,56
    74 Me p-OSO2Me 3,47
    75 Me 2,3-diCl 8,60
    76 Me o-Br 5,88
    77 Me m-Br 6,46
    78 Me p-Br 5,62
    79 Me 2-Cl; 4,5-OCH2O 6,03
    80 Me 3,5-diCl 10,14
  • Die nachstehende Verbindung von Beispiel 81 wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 54 hergestellt. Beispiel 81
    Figure 00470001
    Retentionszeit: 7,19 Minuten.
  • Beispiel 82
  • N-(3-Phthaliminopropyl)-4-(2-chlor-5-methoxybenzyl)piperidin
    Figure 00470002
  • N-(3-Brompropyl)phthalimid (140,0 mg, 0,522 mmol), Kaliumcarbonat (300,0 mg, 2,171 mmol) und Natriumiodid (50,0 mg, 0,334 mmol) wurden zu einer Lösung einer Base, die gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 11 beschrieben ist, aus 4-(2-Chlor-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid (die Verbindung von Beispiel 3) (118,9 mg, 0,500 mmol) umgewandelt worden war, in Acetonitril (3 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 7,6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1 ~ Triethylamin/Ethylacetat = 1/19) gereinigt, um N-(3-Phthaliminopropyl)-4-(2-chlor-5-methoxybenzyl)piperidin (213,5 mg, 0,500 mmol) quantitativ zu erhalten.
    Retentionszeit: 3,79 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 83 bis 102 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 82 hergestellt. Beispiele 83 bis 102
    Figure 00480001
    Beispiel Nr. X n R Retentionszeit (min.)
    83 Me 2 c 4,61
    84 Cl 4 d 4,45
    85 Br 4 d 4,81
    86 Br 4 e 4,66
    87 H 4 f 4,19
    88 Cl 4 f 5,87
    89 Br 4 f 6,51
    90 Br 2 f 6,12
    91 F 3 e 3,14
    92 Me 3 e 3,41
    93 Br 3 e 4,15
    94 Br 3 a 4,27
    95 Br 2 i 3,29
    96 Br 3 j 4,00
    97 Br 3 k 3,34
    98 Br 3 l 4,04
    99 Br 3 m 4,19
    100 Br 3 b 6,15
    101 Br 2 g 7,09
    102 Br 5 h 4,26
  • In der vorstehenden Tabelle bezeichnen die Symbole a bis g und i bis m die Reste der nachstehenden Formeln:
    Figure 00490001
  • Beispiel 103
  • N-(2-(3-Pyridyl)ethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin
    Figure 00490002
  • Triethylamin (340 μl, 2,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid (321 mg, 1,0 mmol), 3-Pyridylessigsäurehydrochlorid (174 mg, 1,0 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (135 mg, 1,0 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (192 mg, 1,0 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat-Toluol (1:1, 50 ml) verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um eine entsprechende Amidzwischenstufe (410 mg) als ein hellgelbes Öl zu erhalten. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, gefolgt von tropfenweiser Zugabe eines Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes (0,93 M, 3,3 ml, 3,1 mmol) bei Raumtemperatur, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Methanol (0,5 ml) wurde dazugegeben, und das Lösungsmittel wurde, nachdem die Blasenbildung aufhörte, abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um N-(2-(3-Pyridyl)ethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin (178 mg, 46%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    Retentionszeit: 3,21 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 104 bis 152 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 103 hergestellt. Beispiele 104 bis 152
    Figure 00500001
    Beispiel Nr. R Retentionszeit (min.)
    104 2-Cl; 6-F 5,13
    105 2-Cl; 4-F 6,44
    106 m-OH 3,78
    107 o-OH 4,08
    108 p-OH 3,51
    109 p-OCF3 7,16
    110 5-F; 2-OH 3,77
    111 2-Br; 5-OH 4,18
    112 2-F; 5-OH 3,62
    113 2-Cl; 5-OH 6,17
    114 3-Me; 4-MeO 4,46
    115 m-SO2Me 3,48
    116 2,4-diCl 8,77
    117 3,4-diCl 8,26
    118 2,6-diCl 6,04
    119 p-SO2Me 3,11
    120 3,5-diOMe 4,82
    121 2,5-diOMe 5,03
    122 3,4-diOMe 3,80
    123 3,5-diMe 7,60
    124 2,5-diMe 6,76
    125 3,4-OCH2O 4,43
    126 3,4-diF 4,99
    127 2,5-diF 4,69
    128 2,3-diF 4,94
    129 2,6-diF 4,34
    130 p-SMe 5,60
    131 3,5-diF 5,00
    132 p-CF3 6,52
    133 2,4-diF 4,84
    Beispiel Nr. R Retentionszeit (min.)
    134 3-Cl; 4-OH 3,84
    135 3-Cl; 4-OMe 5,18
    136 2-Cl; 6-OMe 6,46
    137 2-Cl; 3-OMe 5,10
    138 3-Cl; 6-OMe 6,36
    139 2-Cl; 4-OMe 6,46
    140 2-OMe; 3-Cl 6,60
    141 2-Cl; 5-OMe 6,67
    142 2-Br; 5-Cl 7,70
    143 2-Br; 5-F 6,06
    144 2-Cl; 5-Br 7,63
    145 2-Cl; 5-F 6,00
    146 3-Cl; 5-OMe 7,25
    147 2-Cl; 4-Br 9,77
    148 2-Br: 5-OMe 7,15
    149 3-OEt 5,82
    150 3-OBn 11,78
    151 3-OiPr 6,89
    152 5-Br; 2-OMe 7,18
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 153 bis 159 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 103 hergestellt. Beispiele 153 bis 159
    Figure 00520001
    Beispiel Nr. X R Retentionszeit (min.)
    153 Cl 2-Cl, 6-F 7,90
    154 Cl 3-OCH3 6,34
    155 Cl 3,4-OCH2O 5,81
    156 Cl 2-Cl; 4,5-OCH2O 8,79
    157 F 2-Cl; 3-OCH3 5,47
    158 O-iPr 3,4-OCH2O 7,91
    159 O-iPr 2-Cl; 4,5-OCH2O 12,86
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 160 und 161 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 103 hergestellt. Beispiel 160
    Figure 00530001
    Retentionszeit: 3,44 Minuten. Beispiel 161
    Figure 00530002
    Retentionszeit: 3,15 Minuten.
  • Beispiel 162
  • 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-N-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidin
    Figure 00540001
  • 162-1)
  • 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)ethenylmethylether
  • THF (15 ml) wurde zu einem Gemisch von Methoxymethyltriphenylphosphoniumbromid und Natriumamid (hergest. von Aldrich Chemical Co.; 3,0 g, 6,9 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 15 Minuten gerührt. Zu der resultierenden orange gefärbten Suspension wurde eine Lösung von 2,3-Dimethoxybenzaldehyd (997 mg, 6,00 mmol) in THF (5 ml) zugegeben und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakt-Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Kieselgel 50 ml; Hexan/Ethylacetat = 1/0 bis 15/1) gereinigt, um 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)ethenylmethylether (808 mg, 83%) als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • 162-2)
  • 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)acetaldehyd
  • Trichloressigsäure (817 mg, 500 mmol) wurde zu einer Lösung (10 ml) von 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)ethenylmethylether (808 mg, 4,16 mmol) in Dichlormethan bei Raumtemperatur zugegeben und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakt-Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)acetaldehyd (780 mg, 100%) als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • 162-3)
  • 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-N-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)ethyl]piperidin
  • Tetraisopropoxytitan (570 mg, 2,01 mmol) wurde zu ein Gemisch der Verbindung von Beispiel 1 (385 mg, 1,20 mmol) und 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)acetaldehyd (180 mg, 1,00 mmol) zugegeben und über Nacht gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch wurden Natriumtetrahydroborat (76 mg, 2,0 mmol) und dann Ethanol (5 ml) zugegeben, gefolgt von 10 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verdünnt, gefolgt von Zugeben von Celite (20 g), und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde abgetrennt, und die Ethylacetat-Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Kieselgel 30 ml; Hexan/Ethylacetat = 1/1 ~ Ethylacetat ~ Ethylacetat/Triethylamin = 10/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (183 mg, 41%) als ein gelbes Öl zu erhalten.
    Retentionszeit: 4,82 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 163 bis 168 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 162 hergestellt. Beispiel 163
    Figure 00550001
    Retentionszeit: 4,58 Minuten. Beispiel 164
    Figure 00550002
    Retentionszeit: 4,98 Minuten. Beispiel 165
    Figure 00560001
    Retentionszeit: 3,42 Minuten. Beispiel 166
    Figure 00560002
    Retentionszeit: 4.97 Minuten. Beispiel 167
    Figure 00560003
    Retentionszeit: 5,97 Minuten. Beispiel 168
    Figure 00560004
    Retentionszeit: 6,91 Minuten.
  • Beispiel 169
  • N-(2-(2-Chlorphenyl)ethyl)-4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)piperidin
    Figure 00570001
  • 169-1)
  • 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)-1-[(2-chlorphenyl)acetyl]piperidin
  • In N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)piperidin (die Verbindung von Beispiel 10) (2010,9 mg, 7,500 mmol), 2-Chlorphenylessigsäure (1279,5 mg, 7,500 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (1716,3 mg, 9,000 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (1114,8 mg, 7,500 mmol) gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugeben von Wasser (100 ml) beendet, gefolgt von Extraktion mit einem Toluol-Diethylether-Gemisch (1:1). Die organische Phase wurde nacheinander mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogensulfatlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (2754,4 mg, 6,547 mmol) in einer Ausbeute von 87% erhalten wurde.
  • 169-2)
  • 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[(2-chlorphenyl)acetyl]piperidin
  • Iodethan (311,9 mg, 2,000 mmol) und Kaliumcarbonat (500,0 mg, 3,619 mmol) wurden zu einer Lösung (3 ml) von 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)-1-[(2-chlorphenyl)acetyl]piperidin (400,0 mg, 0,952 mmol) in N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 3 Stunden gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugeben von Wasser (20 ml) beendet, gefolgt von Extraktion mit Diethylether. Die Extrakt-Phase wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (426,7 mg, 0,952 mmol) quantitativ erhalten wurde.
  • 169-3)
  • 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[(2-chlorphenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid
  • Eine Lösung (3 ml) eines 0,93 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran wurde langsam zu einer Lösung von 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[(2-chlorphenyl)acetyl]piperidin (426,7 mg, 0,952 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) getropft, um auf diese Weise kein lebhaftes Blasenbilden zu verursachen, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung durch langsames – um auf diese Weise kein lebhaftes Blasenbilden zu verursachen – Zugeben von Methanol beendet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (50 ml) und einer 4 N Chlorwasserstoff/1,4-Dioxan-Lösung (20 ml) gelöst und unter Erhitzen unter Rückfluss 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurden Triethylamin (5 ml) und Chloroform (10 ml) zu dem Rückstand zugegeben, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, und das Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 3/1 ~ Ethylacetat ~ Triethylamin/Ethylacetat = 1/19 ~ Methanol/Ethylacetat = 1/10). Das so erhaltene Amin wurde in Toluol (5 ml) gelöst, gefolgt von Zugeben einer 4 N Chlorwasserstoff/1,4-Dioxan-Lösung (2 ml), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um weißes Pulver zu erhalten. Das weiße Pulver wurde mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um die in der Überschrift genannte Verbindung (298,0 mg, 0,630 mmol) in einer Ausbeute von 66% zu erhalten.
    Retentionszeit: 7,24 Minuten.
  • Die nachstehende Verbindung von Beispiel 170 wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 169 hergestellt. Beispiel 170
    Figure 00590001
    Retentionszeit: 8,91 Minuten.
  • Beispiel 171
  • N-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-ethyl-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid
    Figure 00590002
  • 171-1)
  • N-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-(1-hydroxyethyl)-5-methoxybenzyl)piperidin
  • Eine Lösung von N-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin (die Verbindung von Beispiel 64) (500 mg, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und n-Butyllithium (eine 1,57 M Hexanlösung, 910 μl, 1,4 mmol) wurde tropfenweise dazugegeben. Nachdem die resultierende Lösung bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt worden war, wurde Acetaldehyd (135 μl, 2,4 mmol) tropfenweise dazugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur eine, weitere Stunde gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dazugegeben, und das resultierende Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erhitzt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte Extrakt-Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1 bis 10/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (386 mg, 84%) als ein braunes Öl zu erhalten.
  • 172-2)
  • N-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-ethyl-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid
  • Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-(1-hydroxyethyl)-5-methoxybenzyl)piperidin (250 mg, 0,65 mmol) und Triethylsilan (91 mg, 0,78 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde, wie es war, 2 Stunden gerührt. Ethylacetat und eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurden dazugegeben, um eine Trennung zu bewirken, und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um ein Gemisch von N-(2-(3-Methoxyphenyl)ethyl)-4-(2-ethyl-5-methoxybenzyl)piperidin und Triethylsilanol zu erhalten. Dieses Gemisch wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, gefolgt von Zugeben einer 1 N Chlorwasserstoff-Diethylether-Lösung (1 ml, 1 mmol), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um die in der Überschrift genannte Verbindung (209 mg, 79%) als weißes Pulver zu erhalten.
    Retentionszeit: 4,65 Minuten.
  • Beispiel 173
  • N-(2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin
    Figure 00600001
  • Die Verbindung von Beispiel 64 (80 mg, 0,176 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst, und 2,5 ml 1 M Bortribromid/Dichlormethan wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 30 Sekunden dazugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde wieder auf 0°C gekühlt, und dann wurde Ethanol (etwa 5 ml) vorsichtig dazugegeben, gefolgt von Aufkonzentrierung. Toluol wurde zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, gefolgt von nochmaliger Aufkonzentrierung. Ethanol (etwa 10 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde zum Sieden gebracht und 3 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, und Wasser (20 ml) und dann 29%iger wässriger Ammoniak wurden zu dem Rückstand zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat (20 ml × 2). Die Extrakt-Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Der gelbe Feststoff wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO2·xH2O 10 g; Chloroform ~ Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um 68 mg der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
    Retentionszeit: 2,84 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 174 bis 176 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 173 hergestellt.
    Figure 00610001
    Beispiel Nr. X n R Retentionszeit (min.)
    174 Br 2 o-Cl 3,97
    175 Br 2 m-OH 4,16
    176 Br 2 m-Cl 4,38
  • Die nachstehende Verbindung von Beispiel 177 wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 173 hergestellt.
    Figure 00620001
    Retentionszeit: 4,43 Minuten.
  • Beispiel 178
  • 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N-[3-(hydroxymethyl)benzyl]benzamid
    Figure 00620002
  • 178-1)
  • 3-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)benzylalkohol
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (eine 60%ige Öl-Suspension, 3,47 g, 86,8 mmol) in THF (150 ml) wurde m-Benzoldimethanol (10,00 g, 72,4 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und 1 Stunde gerührt. Zu der resultierenden trüben Flüssigkeit wurde t-Butyldimethylchlorsilan (10,91 g, 72,4 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und weitere 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit einer 10%igen wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakt-Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 400 ml; Hexan/Ethylacetat = 5/1 bis 2/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (9,25 g, 51%) als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • 178-2)
  • 3-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)benzylphthalimid
  • Eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (7,41 g, 36,6 mmol) in THF (23 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 3-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)benzylalkohol (9,25 g, 36,6 mmol), Phthalimid (5,39 g, 36,6 mmol) und Triphenylphosphin (9,61 g, 36,6 mmol) in THF (50 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand der Aufkonzentrierung wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Kieselgel 500 ml; Hexan – Ethylacetat = 10/1 – 7/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (11,93 g, 85%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • 178-3)
  • 3-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)benzylamin
  • Methylamin (eine 30%ige Ethanol-Lösung, 400 ml) wurde zu einer Lösung von 3-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)benzylphthalimid (11,93 g, 31,3 mmol) in Ethanol (200 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten und dann bei 90°C 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck bei 20°C aufkonzentriert, und der Rückstand wurde mit Diethylether (300 ml) verdünnt, und Ultraschallwellen wurden darauf 1 Stunde einwirken gelassen. Die resultierende trübe Flüssigkeit wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei 20°C aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (6,23 g, 79%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • 178-4)
  • 3-(2-Chlorethyl)-N-[3-(tert-butyldimethylsiloxymethyl)benzyl]benzamid
  • Eine Lösung von 3-(2-Chlorethyl)benzoylchlorid (2,43 g, 12,0 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurde zu einer Lösung von 3-(tert-Butyldimethylsiloxymethyl)benzylamin (3,01 g, 12,0 mmol) und Triethylamin (3,3 ml, 24 mmol) in Ethylacetat (20 ml) bei 0°C zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit einer 5%igen wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 200 ml; Hexan/Ethylacetat = 10/1 bis 3/1), um die in der Überschrift genannte Verbindung (3,74 g, 75%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • 178-5)
  • 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N-[3-(tert-butyldimethylsiloxymethyl)-benzyl]benzamid
  • Die Verbindung von Beispiel 1 (321 mg, 1,00 mmol) wurde in einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung suspendiert, gefolgt von Extraktion (zweimal) mit Chloroform. Die Extrakt-Lösung wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 3-(2-Chlorethyl)-N-[3-(tert-butyl-dimethylsiloxymethyl)benzyl]benzamid (418 mg, 1,00 mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (691 mg, 5,00 mmol) und Natriumiodid (150 mg, 1,00 mmol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 70°C 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 200 ml; Hexan/Ethylacetat = 1/2 ~ Ethylacetat ~ Ethylacetat/Triethylamin = 10/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (389 mg, 58%) als ein gelbes Öl zu erhalten.
  • 178-6)
  • 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N-[3-(hydroxymethyl)benzyl]benzamid
  • In Tetra-n-butylammoniumfluorid (eine 1,0 M THF-Lösung, 5 ml, 5,0 mmol) wurde 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N-[3-(tert-butyldimethylsiloxymethyl)benzyl]benzamid (389 mg, 0,584 mmol) gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung einer Kieselgelsäule (Kieselgel 30 ml; Ethylacetat ~ Ethylacetat/Triethylamin = 10/1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (235 mg, 73%) als ein gelbes Öl zu erhalten.
    Retentionszeit: 4,17 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 179 bis 192 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 178 hergestellt. Beispiele 179 bis 192
    Figure 00650001
    Beispiel Nr. X Substitutionsposition Retentionszeit (min.)
    179 Br p- 3,83
    180 Cl p- 3,55
    181 F p- 2,89
    182 Me p- 3,16
    183 H p- 2,77
    184 Cl m- 3,89
    185 F m- 3,10
    186 Me m- 3,43
    187 H m- 2,96
    188 Br o- 4,71
    189 Cl o- 4,32
    190 F o- 3,47
    191 Me o- 3,78
    192 H o- 3,26
  • (Anmerkung):
    • In der vorstehenden Tabelle ist die Substitutionsposition diejenige der Hydroxymethylgruppe.
  • Beispiel 193
  • N-(4-Aminophenethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid
    Figure 00660001
  • 193-1)
  • 2-(4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)ethanol
  • Unter Eiskühlung wurde Di-tert-butyldicarbonat (9,55 g, 43,8 mmol) in kleinen Portionen zu einer Lösung, die aus 2-(4-Aminophenyl)ethanol (2,00 g, 14,6 mmol), 1,4-Dioxan (20 ml) und einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (40 ml) bestand, zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt, während das Reaktionsgemisch schrittweise auf Raumtemperatur erhitzt wurde. Wasser (200 ml) und Diethylether (200 ml) wurden dazugegeben, um eine Trennung zu bewirken, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte Extrakt-Phase wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1 bis 1/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (2,89 g, 84%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • 193-2)
  • 2-(4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)ethyl-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin
  • Methansulfonylchlorid (120 μl, 1,56 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-(4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)ethanol (354 mg, 1,56 mmol) und Triethylamin (430 μl, 3,12 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde, wie es war, 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde in Acetonitril (5 ml) zusammen mit einer freien Verbindung, die durch Behandeln der Verbindung von Beispiel 1 (500 mg, 1,56 mmol) mit demselben Verfahren wie in Beispiel 11 erhalten wurde, Kaliumcarbonat (431 mg, 3,12 mmol) und Kaliumiodid (259 mg, 1,56 mmol) suspendiert. Die resultierende Suspension wurde bei 60°C 1 Stunde gerührt, unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Nach Filtration wurde das Filtrat aufkonzentriert und der Rückstand durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform/Methanol = 50/1 bis 20/1), um die in der Überschrift genannte Verbindung (587 mg, 73%) als ein farbloses Öl zu erhalten.
  • 193-3)
  • N-(4-Aminophenethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidinhydrochlorid
  • Zu einer 4 N Chlorwasserstoff-1,4-Dioxan-Lösung (5 ml) wurde 2-(4-tert-Butoxycarbonylaminophenyl)ethyl-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin (580 mg, 1,15 mmol) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde, wie es war, 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat-Diethylether suspendiert, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um die in der Überschrift genannte Verbindung (509 mg, 93%) als hellbraunes Pulver zu erhalten.
    Retentionszeit: 3,10 Minuten.
  • Die nachstehende Verbindung von Beispiel 194 wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 193 hergestellt. Beispiel 194
    Figure 00680001
    Retentionszeit: 3,33 Minuten.
  • Beispiel 195
  • N-(2-(4-Acetaminophenyl)ethyl)-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin
    Figure 00680002
  • Essigsäureanhydrid (50 μl, 0,53 mmol) wurde zu einer Lösung einer freien Verbindung (200 mg, 0,479 mol), die durch Neutralisation der Verbindung von Beispiel 193 mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform und 4-Dimethylaminopyridin (70 mg, 0,575 mmol) erhalten worden war, in Dichlormethan (3 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde, wie es war, 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 30/1 bis 10/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (171 mg, 80%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 196 bis 199 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 195 hergestellt. Beispiel 196
    Figure 00690001
    Retentionszeit: 3,24 Minuten. Beispiel 197
    Figure 00690002
    Retentionszeit: 3,37 Minuten. Beispiel 198
    Figure 00690003
    Retentionszeit: 3,44 Minuten. Beispiel 199
    Figure 00700001
    Retentionszeit: 3,70 Minuten.
  • Beispiel 200
  • 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}pyridinoxid
    Figure 00700002
  • Zu einer Lösung einer Amidzwischenstufe (400 mg, 0,99 mmol), die in derselben Art und Weise wie in Beispiel 103 erhalten worden war, in Dichlormethan (5 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (188 mg, 1,09 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Aufkonzentrierung wurde der Rückstand durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (vorgepackte Säule, Varian Mega Bond Elut HF, SI, 20 cc/5g, Chloroform ~ Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, um eine Pyridinoxidzwischenstufe (356 mg, 85%) als ein hellgelbes Öl zu erhalten. Zu einer Lösung der so erhaltenen Zwischenstufe (300 mg, 0,72 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise ein Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (0,93 M, 1,5 ml, 1,4 mmol) bei –78°C zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei derselben Temperatur 2 Stunden und dann unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt. Danach wurde das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 14 Stunden gerührt. Methanol (1 ml) wurde dazugegeben, und das Lösungsmittel wurde, nachdem die Blasenbildung aufgehört hatte, abdestilliert. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform ~ Chloroform/Methanol = 50/1 bis 10/1) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (45 mg, 16%) als ein hellbraunes Öl zu erhalten.
    Retentionszeit: 3,03 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 201 und 202 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 200 hergestellt. Beispiel 201
    Figure 00710001
    Retentionszeit: 3,13 Minuten. Beispiel 202
    Figure 00710002
    Retentionszeit: 3,02 Minuten.
  • Beispiel 203
  • 1-(3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethy}phenyl)ethanon
    Figure 00710003
  • Eine 1,0 M MeMgBr/THF-Lösung (3,5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 31 (0,612 g, 1,29 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde, wie es war, 9 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1 N HCl (3 ml) zugegeben und 10 Minuten gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) auf einen pH von etwa 8 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Extrakt-Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat ~ Hexan (Ethylacetat/Triethylamin = 5/15/1) gereinigt, um 246 mg (0,572 mmol, 44%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
    Retentionszeit: 3,95 Minuten.
  • Die nachstehende Verbindung von Beispiel 204 wurde in derselben Art und Weise wie in Beispiel 203 hergestellt. Beispiel 204
    Figure 00720001
    Retentionszeit: 4,13 Minuten.
  • Beispiel 205
  • 1-(3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}phenyl)ethanol
    Figure 00720002
  • Natriumborhydrid (38,0 mg, 1,00 mmol) wurde zu einem Gemisch der Verbindung von Beispiel 203 (142 mg, 0,330 mmol), Methanol (0,13 ml) und THF (3 ml) in kleinen Portionen unter Eiskühlung zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und zweimal mit 1 N HCl gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N NaOH auf einen pH von etwa 10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die Extrakt-Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie (Ethylacetat/Triethylamin = 20/1) gereinigt, um 86 mg (0,199 mmol, 60%) der in der Überschrift genannten Verbindung zu erhalten.
    Retentionszeit: 4,09 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 206 bis 209 wurden mit demselben Verfahren wie in Beispiel 205 hergestellt. Beispiel 206
    Figure 00730001
    Retentionszeit: 3,97 Minuten. Beispiel 207
    Figure 00730002
    Retentionszeit: 5,07 Minuten. Beispiel 208
    Figure 00740001
    Retentionszeit: 5,79 Minuten. Beispiel 209
    Figure 00740002
    Retentionszeit: 4,55 Minuten.
  • Beispiel 210
  • 2-(4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidino)ethylphenyl)ethanonoxim
    Figure 00740003
  • Eine Lösung (10 ml) der Verbindung von Beispiel 203 (325,0 mg, 0,755 mmol) in Ethanol wurde zu einer Lösung, die aus Hydroxylaminhydrochlorid (524,8 mg, 7,552 mmol), Kaliumcarbonat (208,7 mg, 1.510 mmol) und Wasser (10 ml) bestand, zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf einen pH von etwa 4 eingestellt und dann gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch eine Kieselgel-Dünnschichtchromatographie bestätigt, und die Reaktionslösung wurde mit einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (314,2 mg, 0,705 mmol) in einer Ausbeute von 93% erhalten wurde.
    Retentionszeit: 4,15 Minuten.
  • Beispiel 211
  • 2-(4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)piperidino)ethylphenylethanon-O-methyloxim
    Figure 00750001
  • Eine Lösung (10 ml) der Verbindung von Beispiel 203 (325,0 mg, 0,755 mmol) in Ethanol wurde zu einer Lösung von O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (630,7 mg, 7,552 mmol) und Kaliumcarbonat (208,7 mg, 1,510 mmol) in Wasser (10 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde auf einen pH von etwa 4 eingestellt und dann gerührt. Nach 2 Stunden wurde das Verschwinden des Ausgangsmaterials durch eine Kieselgel-Dünnschichtchromatographie bestätigt, und die Reaktionslösung wurde mit einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (331,3 mg, 0,721 mmol) in einer Ausbeute von 95% erhalten wurde.
    Retentionszeit: 6,36 Minuten.
  • Beispiel 212
  • 2-(3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propyl}-3-hydroxy-1-isoindolinon
    Figure 00750002
  • Natriumborhydrid (200,0 mg, 5,287 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 93 (500,0 mg, 1,061 mmol) in Methanol (10 ml) bei 10°C in kleinen Portionen zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung durch Zugeben eines kleinen Volumens Wasser beendet worden war, wurde 1 N Salzsäure (10 ml) zugegeben, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, und die organische Phase wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung (540,9 mg, 1,061 mmol) quantitativ erhalten wurde.
    Retentionszeit: 3,93 Minuten.
  • Beispiel 213
  • 2-{3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propyl)-1-isoindolinon
    Figure 00760001
  • 213-1)
  • 3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propylamin
  • Hydrazinhydrat (480,8 mg, 9,604 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 93 (2236,6 mg, 4,802 mmol) in Ethanol (20 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 5 Stunden gerührt. Das Phthalhydrazid, das während der Umsetzung als ein weißer Feststoff hergestellt wurde, wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, worauf das restliche Phthalhydrazid ausgefällt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (1629,3 mg, 4,802 mmol) quantitativ zu erhalten.
  • 213-2)
  • 2-{3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propyl}-1-isoindolinon
  • Eine Lösung (5 ml) von 3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propylamin (400,0 mg, 1,179 mmol), Methyl 2-(Brommethyl)benzoat (400,0 mg, 1,746 mmol) und Triethylamin (200,0 mg, 1,976 mmol) in Toluol wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, und das Triethylaminhydrobromid, das während der Umsetzung hergestellt worden war, wurde abfiltriert. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat = 3/1 ~ Ethylacetat ~ Triethylamin/Ethylacetat = 1/19) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (439,3 mg, 0,960 mmol) in einer Ausbeute von 82% zu erhalten.
    Retentionszeit: 4,06 Minuten.
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 214 bis 218 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 213 hergestellt.
    Figure 00770001
    Beispiel Nr. X n R Retentionszeit (min.)
    214 Br 3 a 3,85
    215 Br 3 b 4,32
    216 Br 3 c 5,43
    217 Br 3 d 3,34
    218 Br 3 e 2,41
  • In der vorstehenden Tabelle bezeichnen die Symbole a bis e die nachstehenden Reste:
    Figure 00780001
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 219 bis 240 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 103 hergestellt. Beispiele 219 bis 240
    Figure 00780002
    Beispiel Nr. X R Retentionszeit (min.)
    219 F 3,4-OCH2O 4,16
    220 F 3-O-iPr 6,47
    221 Cl 3-OEt 7,32
    222 Cl 3-O-iPr 9,08
    23 OMe 4-OEt 5,67
    224 OMe 4-O-iPr 6,76
    225 OCHF2 3,4-OCH2O 4,51
    226 OEt 2-Cl; 3-OMe 7,88
    227 OEt 3-OEt 7,94
    228 OEt 3-O-iPr 9,76
    229 OEt 2-Cl; 5-OMe 9,89
    230 OCHF2 2-Cl; 5-OMe 6,46
    231 OEt 2-Br; 4,5-OCH2O 9,48
    232 OCHF2 2-Cl; 6-F 5,43
    233 F 2-Cl; 4-OMe 5,91
    234 Cl 2-Br; 4,5-OCH2O 8,88
    235 Cl 2-Cl; 3-OMe 6,59
    236 OCHF2 2-Cl; 3,4-OCH2O 6,42
    237 OiPr 2-Cl; 3-OMe 8,99
    238 OEt 3-Br; 6-OMe 9,72
    239 OiPr 2-Cl; 4-OMe 11,99
    240 OEt 2-Cl; 4-OMe 9,05
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 241 bis 243 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 241 bis 243
    Figure 00790001
    Beispiel Nr. X R1 R2 Retentionszeit
    241 OCHF2 H H 3,39
    242 Cl Me Me 4,37
    243 F Me Me 3,55
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 244 bis 246 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 103 hergestellt. Beispiele 244 bis 246
    Figure 00800001
    Beispiel Nr. X Retentionszeit
    244 3,4-OCH2O 4,26
    245 2-Cl; 4,5-OCH2O 5,98
    246 2-Cl; 3-OMe 5,06
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 247 bis 252 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 247 bis 252
    Figure 00800002
    Beispiel Nr. X Y Retentionszeit
    247 OMe H 3,55
    248 OEt H 4,52
    249 OiPr H 5,58
    250 F H 3,39
    251 Cl H 4,31
    252 OCH2O 3,55
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 253 bis 260 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 253 bis 260
    Figure 00810001
    Beispiel Nr. X n Retentionszeit
    253 OEt 3 6,23
    254 O-iPr 3 7,66
    255 OEt 4 7,06
    256 O-iPr 4 7,80
    257 Cl 3 5,69
    258 Cl 4 6,15
    259 F 3 4,37
    260 F 4 4,62
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 261 bis 265 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt. Beispiele 261 bis 265
    Figure 00820001
    Beispiel Nr. X Retentionszeit
    261 OMe 4,20
    262 OEt 5,46
    263 O-iPr 6,66
    264 Cl 5,17
    265 F 3,94
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 266 bis 277 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt, außer dass die Umwandlung in ein Hydrochlorid mit einem konventionellen Verfahren nach demselben Vorgehen wie in Beispiel 11 beschrieben durchgeführt wurde. Beispiele 266 bis 277
    Figure 00820002
    Beispiel Nr. X R m n Schmelzpunkt (°C)
    266 Br Me 2 2 184
    267 Br iPr 2 2 161
    268 Br Et 2 2 173
    269 Br iPr 1 1 235
    270 Br H 2 2 199
    271 Br Me 2 1 180
    272 Br iPr 1 3 207
    273 Cl iPr 2 2 161
    274 Br iPr 2 1 172
    275 Cl iPr 2 1 162
    276 Cl iPr 2 3 150
    277 Br iPr 2 3 150
  • Die nachstehenden Verbindungen der Beispiele 278 bis 285 wurden in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 hergestellt, außer dass die Umwandlung in ein Hydrochlorid mit einem konventionellen Verfahren nach demselben Vorgehen wie in Beispiel 11 beschrieben durchgeführt wurde. Beispiele 278 bis 285
    Figure 00830001
    Beispiel Nr. X R n Ar Schmelzpunkt (°C)
    278 Br Me 2 m-MeOPh 133
    279 Br Me 2 o-MeOPh 130
    280 Br Me 2 p-MeOPh 160
    281 Br iPr 1 3,4-OC2H4O-Ph 165
    282 Cl iPr 1 3,4-OC2H4O-Ph 166
    283 Br Me 1 2-Thienyl 242
    284 Br Me 2 3-Pyridyl 175
    285 Br MeOCH2CH2 2 2-Cl-4,5-OCH2O-Ph 144
  • Die Bedingungen zum Durchführen der flüssigkeitschromatographischen Analyse, bei der die Retentionszeiten, die in den vorstehenden Arbeitsbeispielen beschrieben wurden, erhalten wurden, sind wie folgt:
    LC-Messbedingungen
    Säule: PuresilTM 5 μ C18 120 A 150 × 4,6 mm
    Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
    Messwellenlänge: 220, 280 nm
    mobile Phase: Flüssigkeit A : Flüssigkeit B = 65:35
    Flüssigkeit A: Methanol (für die elektronische Industrie)
    Flüssigkeit B: 5 mM Natriumheptansulfonat-Phosphorsäure (pH = 3)
  • Die nachstehenden Verbindungen können in derselben Art und Weise wie in Beispiel 11 oder 103 hergestellt werden:
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-(2-[4-(2-brom-5-difluormelhoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}benzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(2-brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-(2-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-pipendinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-(2-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-(2-[4-(2-brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-3-{2-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-(2-[4-(2-brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-{2-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-{2-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-{2-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-{2-[4-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-{2-[4-(2-brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • N,N-Dimethyl-4-{2-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-pipendinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(2-Brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 3-{2-[4-(6-Brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}-5-chlorbenzamid,
    • • 4-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-{2-[4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-{2-[4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-(2-[4-(2-Brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-{2-[4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-{2-[4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-{2-[4-(6-Brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}-2-chlorbenzamid,
    • • 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-[2-(2-chlor-6-fluorphenyl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2- {4-[4-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl)-5-methyl-2,4-dibydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinylbutyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{4-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(2-brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 4-Benzyl-2-{2-[4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]ethyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion,
    • • 2-{3-[4-(2-brom-5-difluormethoxybenzyl)-1-piperidinyl]propyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    • • 2-(3-{4-(6-brom-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl-1-piperidinyl]propyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    • • 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Brom-5-methoxyethoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Chlor-5-methoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Chlor-5-ethoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Chlor-5-isopropoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Chlor-5-chlorbenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin,
    • • 4-(2-Chlor-5-fluorbenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin und
    • • 4-(2-Chlor-5-methoxyethoxybenzyl)-1-[2-(7-chlor-1,4-benzodioxan-6-yl)ethyl]piperidin.

Claims (27)

  1. Verwendung eines cyclischen Amins der Formel:
    Figure 00880001
    wobei R1 ein Halogenatom, ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest ist; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Alkoxyrest, ein substituierter Alkoxyrest, ein Alkylthiorest, ein substituierter Alkylthiorest oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, dass R1 ein Bromatom ist, falls R2 ein Wasserstoffatom ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; R3 ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest oder ein Halogenatom ist; Y ein Rest der Formel:
    Figure 00880002
    ist; Z ein Cycloalkylrest, ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein aromatischer heterocyclischer Rest, ein substituierter aromatischer heterocyclischer Rest oder ein aliphatischer heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; n gleich 2 ist; m eine ganze Zahl von 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; die Reste R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; und die Reste R6 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; eines pharmazeutisch verträglichen Salzes des cyclischen Amins, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer Erkrankung, die für die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme empfänglich ist; wobei jeder der Substituenten R5 und R6 ein oder mehrere Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste und/oder Halogenatome bedeutet; alternativ R5 und R6 aneinander gebunden sein können, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zu bilden; wobei der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Alkylreste Alkylreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; die Alkoxyreste Alkoxyreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; die Alkylthioreste Alkylthioreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; die Cycloalkylreste ein Cycloalkylrest mit 8 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; die Arylreste Arylreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; der aromatische heterocyclische Rest ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Rest ist, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält; und wobei der aromatische heterocyclische Rest zusammen mit einem Benzolring, einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffring oder einem 5- oder 6-gliedrigern gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, einen kondensierten Ring bilden kann; wobei der aliphatische heterocyclische Rest ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist und wobei der aliphatische heterocyclische Rest mit einem Benzolring, einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffring oder einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, enthält, einen kondensierten Ring bilden kann; und wobei die Acyloxyreste unabhängig aus einem Alkanoyloxyrest mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, einem substituierten Alkanoyloxyrest mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, einem Aroyloxyrest mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen und einem substituierten Aroyloxyrest mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei m 2 oder 3 ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Z ein Cycloalkylrest ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Medikament zur Prävention oder Behandlung von affektiven Psychosen, Angstneurosen, Agoraphobie, ausweichender Persönlichkeitsstörung, Sozialphobie, zwanghafter Reaktion, akuter Belastungsreaktion oder psychosomatischer Störung dient.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die affektive Psychose Depression ist.
  10. Cyclisches Amin der Formel:
    Figure 00900001
    wobei R1 ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist; R2 eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest, ein substituierter Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, dass R1 und R2 nicht gleich sind; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; n gleich 2 ist; Y einen Rest der Formel:
    Figure 00910001
    bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest, einen aromatischen heterocyclischen Rest, einen substituierten aromatischen heterocyclischen Rest oder einen aliphatischen heterocyclischen Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring bedeutet; m eine ganze Zahl von 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; die Reste R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; und die Reste R6 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein Substituent sind; ein pharmazeutisch verträgliches Salz des cyclischen Amins, wobei jeder der Substituenten R5 und R6 ein oder mehrere Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Acyloxyreste, Alkoxyreste und/oder Halogenatome bedeutet; alternativ R5 und R6 aneinander gebunden sein können, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zu bilden; wobei der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind und die Niederalkoxyreste Alkoxyreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind.
  11. Cyclisches Amin der Formel:
    Figure 00910002
    wobei R1 ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Niederalkoxyrest, ein substituierter Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom ist, mit der Maßgabe, dass R1 ein Bromatom ist, falls R2 ein Wasserstoffatom ist; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; n gleich 2 ist; Y ein Rest der Formel:
    Figure 00920001
    ist; Z ein Wasserstoffatom, ein Cycloalkylrest, ein Arylrest, ein substituierter Arylrest, ein aromatischer heterocyclischer Rest, ein substituierter aromatischer heterocyclischer Rest oder ein aliphatischer heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; m eine ganze Zahl von 2, 3, 4, 5 oder 6 ist; die Reste R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten; und die Reste R6 unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten; ein pharmazeutisch verträgliches Salz des cyclischen Amins, wobei jeder der Substituenten R5 und R6 einen oder mehrere Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen, Alkoxyreste und/oder Halogenatome bedeutet; alternativ R5 und R6 aneinander gebunden sein können, um zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkanring zu bilden; der aliphatische heterocyclische Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit einer Amidbindung (CO-N) oder einer Imidbindung (CO-N-CO) im Ring ist; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind und die Niederalkoxyreste Alkoxyreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Alkoxyreste Alkoxyreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; die Cycloalkylreste Cycloalkylreste mit 8 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; die Arylreste Arylreste mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen sind; der aromatische heterocyclische Rest ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Rest ist, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, und wobei der aromatische heterocyclische Rest zusammen mit einem Benzolring, einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffring oder einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, einen kondensierten Ring bilden kann; der aliphatische heterocyclische Rest ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist und wobei der aliphatische heterocyclische Rest mit einem Benzolring, einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffring oder einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, einen kondensierten Ring bilden kann; und die Acyloxyreste unabhängig aus einem Alkanoyloxyrest mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, einem substituierten Alkanoyloxyrest mit 7 oder weniger Kohlenstoffatomen, einem Aroyloxyrest mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen und einem substituierten Aroyloxyrest mit 11 oder weniger Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei Z eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei Z eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 3 Substituenten ist, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Halogenatomen, Niederalkoxyresten mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen (die einen Ring als Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen bilden können), einem Carbamoylrest, N-substituierten Carbamoylresten und N,N-disubstituierten Carbamoylresten.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei m gleich 2 ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei jeder der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 16, wobei R1 ein Bromatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, wobei R2 ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12 wobei Z ein Cycloalkylrest ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei R1 ein Bromatom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 19 oder 20, wobei R2 ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom ist.
  22. Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen (1) bis (40), ein pharmakologisch verträgliches Salz davon oder ein Solvat der Verbindung oder des Salzes: (1) N-Benzyl-3-{2-[4-(2-brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (2) 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (3) 3-{2-[4-(2-Bromo-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (4) 3-{2-[4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}benzamid, (5) 3-{2-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (6) 3-{2-{4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (7) 3-{2-[4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (8) 3-{2-[4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (9) 3-{2-[4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-piperidinyl]ethyl}-N,N-dimethylbenzamid, (10) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperidin, (11) 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperidin, (12) 4-(2-Brom-5-isopropoxybenzyl)-1-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]piperidin, (13) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (14) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin, (15) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (16) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)ethyl]piperidin, (17) 4-(2-Brom-5-chorbenzyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (18) 4-(2-Brom-5-chlorbenzyl)-1-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin, (19) 4-(2-Brom-5-chorbenzyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)ethyl]piperidin, (20) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (21) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]piperidin, (22) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)ethyl]piperidin, (23) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-chlor-6-fluorphenyl)ethyl]piperidin, (24) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-methoxybenzyl)piperidin, (25) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-ethoxybenzyl)piperidin, (26) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-isopropoxybenzyl)piperidin, (27) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-fluorbenzyl)piperidin, (28) 1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-4-(2-brom-5-chlorbenzyl)piperidin, (29) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (30) 4-(2-Brom-5-ethoxybenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin; (31) 4-(2-Brom-5-isopropoxypenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (32) 4-(2-Brom-5-chorbenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (33) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(6-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidin, (34) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-chlor-3-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (35) 4-(2-Brom-5-fluorbenzyl)-1-[2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)ethyl]piperidin, (36) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(2-naphthyl)ethyl]piperidin, (37) 4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidin, (38) 4-Benzyl-2-{4-[4-(5-methoxy-2-methylbenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-5-methyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, (39) 4-Benzyl-2-{4-[4-(2-brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]butyl}-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion und (40) 2-{3-[4-(2-Brom-5-methoxybenzyl)-1-piperidinyl]propyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.
  23. Cyclisches Amin der Formel:
    Figure 00960001
    wobei R1 ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Niederalkylrest ist; R2 eine Hydroxylgruppe oder ein substituierter Niederalkoxyrest ist; R3 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Alkoxyrest ist oder R4 mit R2 unter Bildung eines Rings zusammengenommen werden kann; und n gleich 2 ist; oder ein Salz des cyclischen Amins; und wobei die Niederalkylreste Alkylreste mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen sind und der Niederalkoxyrest ein Niederalkoxyrest mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, wobei der Alkoxyrest ein Alkoxyrest mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen ist.
  25. Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen (1) bis (4), ein Salz davon oder ein Solvat der Verbindung oder des Salzes: (1) 4-(2-Brom-5-hydroxybenzyl)piperidin, (2) 4-[2-Brom-5-(difluormethoxy)benzyl]piperidin, (3) 4-(2-Chlor-5-hydroxybenzyl)piperidin und (4) 4-[2-Chlor-5-(difluormethoxy)benzyl]piperidin.
  26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00970001
    umfassend 1) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00970002
    mit einer Verbindung der Formel (3): X-Y-Z; oder 2) Umsetzen der vorhergehenden Verbindung mit einer Carbonsäureverbindung der Formel (4): HOOC-Y1-Z, und anschließend Reduktion der Amidbindung; oder 3) Umsetzen der vorhergehenden Verbindung mit einer Aldehydverbindung der Formel (6): OHC-Y1-Z unter reduktiven Aminierungsbedingungen (in den vorstehenden Formeln sind R1, R2, R3, R4, Y, Z und n wie in Anspruch 10 oder 12 definiert, X ist eine Abgangsgruppe, Y1 ist ein substituierter oder unsubstituierter Alkylenrest mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen in einer Anzahl, die um eins geringer ist als die Anzahl an Kohlenstoffatomen von Y, und -CH2-Y1 entspricht Y).
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 22 zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
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