DE60129849T2

DE60129849T2 - Bioadhäsiver schaumstoffilm mit hinhaltender wirkstoffreigabe

Info

Publication number: DE60129849T2
Application number: DE60129849T
Authority: DE
Inventors: Li-Lan H. Edison CHEN; Li Bridgewater TAO; Alfred Edison LIANG; Xu Edison ZHENG
Original assignee: Lavipharm Laboratories Inc
Current assignee: Lavipharm Laboratories Inc
Priority date: 2000-11-15
Filing date: 2001-11-13
Publication date: 2008-04-24
Anticipated expiration: 2021-11-14
Also published as: JP2004535361A; ATE369125T1; DE60129849D1; WO2002056808A1; ES2291377T3; US7138135B2; EP1357870A1; US20040234578A1; AU2002246916B2; EP1357870A4; US6756051B1; EP1357870B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung bzw. langzeitwirkend zur Verabreichung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von solchen Abgabemitteln und Verfahren zur Verwendung von solchen bioadhäsiven Abgabemitteln, um eine anhaltende, kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs oder eine Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen, vorzugsweise eine Freisetzung nahezu nullter Ordnung des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen zur Verfügung zu stellen.
Verschreibungspflichtige und verschreibungsfreie Medikationen und andere pharmazeutische Produkte werden üblicherweise durch orale Aufnahme, Nasensprays, Injektionen und Suppositorien verabreicht. Zum Beispiel werden viele pharmazeutische Darreichungsformen oral in Form von festen geformten Gegenständen, wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Filmtabletten und Kapseln, die bei mäßigem Druck ihre Form beibehalten, verabreicht. Im Allgemeinen sind diese Darreichungsformen so konzipiert, dass sie zur Abgabe der Medikation mit ausreichenden Flüssigkeitsmengen ganz geschluckt oder gekaut werden können. Einige Patienten, insbesondere pädiatrische und geriatrische Patienten, haben Schwierigkeiten beim Schlucken oder Kauen von solchen festen Darreichungsformen. Bestimmte Patienten, wie beispielsweise Kinder oder Tiere, wollen Medikationen oft nicht nehmen und versuchen vielleicht, solche Darreichungsformen zu verstecken, um sie später auszuspucken. Darüber hinaus wollen viele pädiatrische und geriatrische Patienten solche Darreichungsformen nicht nehmen, weil sie Schwierigkeiten haben, sie zu schlucken, sogar wenn sie sie mit Flüssigkeit nehmen. Weiterhin kann die Verfügbarkeit von Flüssigkeiten zur Zeit der Verabreichung von Medikationen für bestimmte Patienten eingeschränkt sein und kann für bestimmte Krankheiten und/oder Behandlungen begrenzt sein.
Kautabletten stellen gegenüber herkömmlichen Tabletten gewisse Vorteile dar. Solche Kautabletten sind allerdings nicht für Kinder geeignet, die Zahnspangen tragen, und der Geschmack von manchen Wirkstoffen kann unangenehm und nur schwer in einer Kautablette zu überdecken sein. Darüber hinaus kann die Verwendung von Kautabletten nicht den Wunsch oder die Notwendigkeit ausschalten, Wasser oder eine andere Flüssigkeit damit zu verabreichen.
Außerdem sind die standardmäßigen oralen Darreichungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Pillen, Filmtabletten und Kapseln, so konzipiert, dass sie eine im Mund kurze Verweilzeit haben. Die Absorption des Wirkstoffs aus diesen Darreichungsformen tritt üblicherweise im Magen-Darm(MD)-Trakt auf, nachdem sich der Wirkstoff von der Darreichungsform getrennt und in den Magensäften gelöst hat. Bei einigen Wirkstoffen ist es erwünscht, eine Absorption durch ein Schleimhautgewebe zu erreichen, um den Beginn der therapeutischen Wirkung zu beschleunigen.
Viele Wirkstoffe werden, selbst nachdem sie im Magen dispergiert sind, aufgrund einer geringen Löslichkeit oder langsamen Lösungsrate in den Magensäften schlecht absorbiert. Tabletten können so formuliert sein, dass sie sich schnell lösen. Diese Tabletten werden üblicherweise auf die Zunge gelegt und zersetzen sich schnell in der Mundhöhle. Diese Darreichungsformen sind aber nicht an dem Schleimhautgewebe befestigt und können im Mund herumwandern. Folglich überwinden diese Darreichungsformen nicht das Risiko, das mit dem Verschlucken oder Würgen in Verbindung steht und bei Lebewesen auftritt, die eine begrenzte Kontrolle über ihre Schluckreflexe haben.
Demgemäß werden bioadhäsive Abgabemittel benötigt, die die anhaltende, kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen vorsieht, wobei die Abgabemittel leicht zu verwenden und bequem sind, während sie sich in einem Lebewesen befinden.
Der folgende Stand der Technik beschreibt unterschiedliche Arten von bioadhäsiven Systemen für die Verabreichung von Medikamenten:

Die WO 01/02478 A offenbart Filme zur topischen Anwendung von Medikamenten;
die US 6 074 664 A offenbart Filme zur Verabreichung von Kollagenase an Wunden;
die DE 41 19 140 A1 offenbart spongiforme Körper zur Einführung in Körperhöhlen und Verabreichung von aktiven Bestandteilen,
die US-A-4 713 243 offenbart Filme zur Verabreichung von Medikamenten.

Glossar
Die folgenden Definitionen werden angeführt, um das Verständnis von bestimmten, hier häufig verwendeten Ausdrücken zu erleichtern.
Der Begriff „bioadhäsives Abgabemittel", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet jede feste Substanz von jeglicher Form, die am Schleimhautgewebe eines Lebewesens anhaften soll. Der Begriff „bukkales Mittel" oder „bukkales Abgabemittel" bedeutet ein bioadhäsives Mittel, das in die Mundhöhle eingeführt werden soll. Der Begriff „vaginales Mittel" oder „vaginales Abgabemittel" be deutet ein bioadhäsives Mittel, das in die Vagina eingeführt werden soll.
Der Begriff „Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet ein bioadhäsives Abgabemittel, das eine geschlossenzellige Schaumfilmsubstanz umfasst, die so aufgebaut ist, dass sie eine anhaltende, kontrollierte Freisetzung bzw. kontrollierte Langzeitwirkung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen vorsieht. Diese bioadhäsiven Abgabemittel umfassen vorzugsweise die bukkalen Abgabemittel und vaginalen Abgabemittel.
Der Begriff „kontrollierte Freisetzung", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet, dass eine vorbestimmte Dosis eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen einem Lebewesen über einen Zeitraum verabreicht wird.
Der Begriff "bioadhäsive Kraft", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, ist ein quantitativer Wert für die Klebkraft (Gramm), die die Adhäsion der Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bei Kontakt mit einem feuchten Schleimhautgewebe simuliert. Die bioadhäsive Kraft sollte vorzugsweise mindestens 10 Gramm, besonders bevorzugt mindestens 15 Gramm, ganz besonders bevorzugt mindestens 20 Gramm, betragen.
Der Begriff „% Dehnung", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, wird gemessen, wenn ein Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bei Aufwendung einer ausreichenden Kraft zur Überschreitung von dessen Elastizitätsgrenze reißt.
Der Begriff „Modul", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, ist ein Maß für die Steifigkeit eines Abgabemittels aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Der Begriff „Schleimhautgewebe", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet jede feuchte Schleimhautoberfläche eines Körpers von Lebewesen, die für die systemische oder lokale Abgabe eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen geeignet gehalten wird, einschließlich orale, nasale, vaginale, rektale und okulare Gewebe. Der Begriff „orale(s) Gewebe", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, umfasst linguale, sublinguale, bukkale, gingivale und palatale Oberflächen; ganz besonders bevorzugt linguale, sublinguale und bukkale Oberflächen.
Der Begriff „Permeationsverstärker", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet ein natürliches oder synthetisches Molekül, das die Absorption eines bestimmten Wirkstoffs oder einer bestimmen Kombination von Wirkstoffen durch ein Schleimhautgewebe erleichtert.
Der Begriff „Freisetzungszeitraum", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet den Zeitraum im Anschluss an die Verabreichung von Abgabemitteln aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, während dem das Abgabemittel einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen freisetzt.
Der Begriff „Lebewesen", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, ganz besonders bevorzugt ein Mensch.
Der Begriff „anhaltende Freisetzung" bzw. „langzeitwirkend", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet die kontinuierliche Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen über einen Zeitraum.
Der Begriff „Zugfestigkeit", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, ist in Pfund pro Quadratzoll (psi) ausgedrückt und ist die Eigenschaft eines Abgabemittels aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die eine Last benötigt, um ein Lastdeformationsversagen des Films zu bewirken.
Der Begriff „Dicke", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, wird durch Messungen in mil (ein mil = 1 Tausendstel Zoll) bestimmt, wenn ein Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zwischen zwei Mikroskopobjektträgern angeordnet wird.
Der Begriff „Wassergehalt", wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, ist der prozentuale Restwassergehalt pro Einheitsdosis, wie mit dem Karl Fisher Verfahren gemessen und als prozentualer Anteil des Trockengewichts eines Abgabemittels aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ausgedrückt.
Der Begriff „Freisetzung nullter Ordnung" in Bezug auf die Freisetzungskinetik, wie er hier und in den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, bedeutet, dass die Freisetzungsrate des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe aus einem Abgabemittel eine lineare Funktion bezüglich der Zeit ist.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung zur Verfügung gestellt, enthaltend: (a) einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen, (b) ein nichtionisches Polymer oder eine Kombination von nichtionischen Polymeren, (c) ein anionisches Polymer oder eine Kombination von anionischen Polymeren, (d) einen Weichmacher oder eine Kombination von Weichmachern, (e) ein Quellmodifizierungsmittel oder eine Kombination von Quellmodifizierungsmitteln, (f) einen Chelatbildner oder eine Kombination von Chelatbildnern, (g) einen Puffer oder eine Kombination von Puffern und (h) einen Schaumbildner oder eine Kombination von Schaumbildnern. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform sollte das Massenverhältnis von (i) dem nichtionischen Polymer oder der Kombination von nichtionischen Polymeren zu (ii) dem anionischen Polymer oder der Kombination von anionischen Polymeren in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im Bereich von 1:6 bis 6:1 liegen. Gemäß einem anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform sollte das Massenverhältnis von (i) dem Quellmodifizierungsmittel oder der Kombination von Quellmodifizierungsmitteln zu (ii) der Kombination des nichtionischen Polymers oder der nichtionischen Polymerkombination und dem anionischen Polymer oder der anionischen Polymerkombination in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im Bereich von 1:100 bis 1:10 liegen. Gemäß einem noch anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform umfassen die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung mehrere Schichten; ganz besonders bevorzugt umfassen die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine einzelne Schicht. Gemäß einem noch anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform haben die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Dichte von mindestens 0,2 Gramm/cm³; ganz besonders bevorzugt haben die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung eine Dichte im Bereich von 10 bis 90 % der Dichte einer identischen, nicht geschäumten Zusammensetzung.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 0,01 bis 50 Gew.-% eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% eines nichtionischen Polymers oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% eines anionischen Polymers oder einer Kombination von anionischen Polymeren.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-% eines Weichmachers oder einer Kombination von Weichmachern.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% eines Quellmodifizierungsmittels oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthal ten vorzugsweise 0,01 bis 5 Gew.-% eines Chelatbildners oder einer Kombination von Chelatbildnern.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% eines Puffers oder einer Kombination von Puffern.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% eines Schaumbildners oder einer Kombination von Schaumbildnern.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können wahlweise zusätzliche Bestandteile enthalten, einschließlich: Geschmacksmodifizierungsmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Permeationsverbesserer.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Abgabemittel mit bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung zur Verfügung gestellt, enthaltend: (a) 0,01 bis 50 Gew.-% eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen (b) 10 bis 60 Gew.-% eines nichtionischen Polymers oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren, (c) 10 bis 60 Gew.-% eines anionischen Polymers oder einer Kombination von anionischen Polymeren, (d) 5 bis 40 Gew.-% eines Weichmachers oder einer Kombination von Weichmachern, (e) 0,1 bis 10 Gew.-% eines Quellmodifiziermungsmittels oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln, (f) 0,01 bis 5 Gew.-% eines Chelatbildners oder einer Kombination von Chelatbildnern, (g) 0,1 bis 10 Gew.-% eines Puffers oder einer Kombination von Puffern und (h) 0,1 bis 5 Gew.-% eines Schaumbildners oder einer Kombination von Schaumbildnern. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform sollte das Massenverhältnis von (i) des nichtionischen Polymers oder der Kombination von nichtionischen Polymeren zu (ii) dem anionischen Polymer oder der Kombination von anionischen Polymeren in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im Bereich von 1:6 bis 6:1 liegen. Gemäß einem anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform sollte das Massenverhältnis von (i) dem Quellmodifizierungsmittel oder der Kombination von Quellmodifizierungsmitteln zu (ii) der Kombination des nichtionischen Polymers oder der nichtionischen Polymerkombination und des anionischen Polymers oder der anionischen Polymerkombination in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im Bereich von 1:100 bis 1:10 liegen. Gemäß einem noch anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform können die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung mehrere Schichten umfassen. Ganz besonders bevorzugt umfassen die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung eine einzelne Schicht. Gemäß einem noch anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform haben die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Dichte von mindestens 0,2 Gramm/cm³. Ganz besonders bevorzugt haben die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Dichte im Bereich 10 bis 90 % der Dichte einer identischen nicht geschäumten Zusammensetzung.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Abgabe eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen zur Verfügung gestellt, wobei ein Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung an ein Schleimhautgewebe des Lebewesens verabreicht wird; wobei das Abgabemittel enthält: (a) 0,01 bis 50 Gew.-% eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen, (b) 10 bis 60 Gew.-% eines nichtionischen Polymers oder einer Kombinati on von nichtionischen Polymeren, (c) 10 bis 60 Gew.-% eines anionischen Polymers oder einer Kombination von anionischen Polymeren, (d) 5 bis 40 Gew.-% eines Weichmachers oder einer Kombination von Weichmachern, (e) 0,1 bis 10 Gew.-% eines Quellmodifizierungsmittels oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln, (f) 0,01 bis 5 Gew.-% eines Chelatbildners oder einer Kombination von Chelatbildnern, (g) 0,1 bis 10 Gew.-% eines Puffers oder einer Kombination von Puffern und (h) 0,1 bis 5 Gew.-% eines Schaumbildners oder einer Kombination von Schaumbildnern; und wobei das Abgabemittel an dem Schleimhautgewebe anhaftet. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform ist das Schleimhautgewebe, an das das Abgabemittel angeheftet wird, aus der Gruppe ausgewählt, die umfasst: orale, nasale, vaginale, rektale und okulare Gewebe; ganz besonders bevorzugt orale oder vaginale Gewebe. Gemäß einem anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform sieht das Abgabemittel eine anhaltende, kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an ein Lebewesen für einen Freisetzungszeitraum von mindestens 10 Minuten, besonders bevorzugt für einen Freisetzungszeitraum von 10 Minuten bis 168 Stunden, ganz besonders bevorzugt für einen Freisetzungszeitraum von mindestens 3 Stunden bis zu einigen Tagen, je nach der Anwendungsstelle vor. Gemäß einem anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform sollte die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen aus dem Abgabemittel nahe der nullten Ordnung liegen. Gemäß einem noch anderen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Ausführungsform löst sich das Abgabemittel vollständig oder erodiert aus dem Schleimhautgewebe, dem es verabreicht wird, ohne einen Rückstand zu hinterlassen. Gemäß einem noch anderen Aspekt der vorliegenden Ausführungsform setzt das Abgabemittel den Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen aus allen äußeren Oberflächen des Abgabemittels frei.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
In den Zeichnungen sind bestimmte beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gezeigt, die gegenwärtig bevorzugt sind. Es ist davon auszugehen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die Ausführungsformen, die als Beispiele offenbart sind, beschränkt ist und im Geist und Umfang der beigefügten Ansprüche variiert werden kann.
In den Zeichnungen ist
1 eine graphische Darstellung der Freisetzungsprofile für Estradiol aus drei unterschiedlichen Abgabemitteln aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Ausführliche Beschreibung
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen über einen Freisetzungszeitraum freisetzen, der durch eine Anzahl von unterschiedlichen Faktoren bestimmt wird. Diese Faktoren umfassen die Abmessungen des Films, die Konzentration des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen, die Löslichkeit des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen am Schleimhautgewebe, an dem das Abgabemittel angeheftet ist, wie der Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen in dem Abgabemittel dispergiert wird und die Dichte des Abgabemittels.
Die Dicke des Abgabemittels ist ein Faktor zum Bestimmen der Lösungsrate. Ein dickes Abgabemittel wird langsamer gelöst als ein ansonsten ähnliches, dünnes Abgabemittel. Ein dickes Abgabemittel kann gegenüber einem ähnlichen, dünnen Abgabemittel bei größeren Wirkstoffdosen bezogen auf das relative Fassungsvermögen von solchen Mitteln erwünscht sein.
Der Aufnahmeumfang des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen aus dem Abgabemittel an der Anwendungsstelle kann durch die Lösungsrate des Abgabemittels gesteuert werden. Das Abgabemittel der vorliegenden Erfindung setzt den Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen, der/die darin enthalten ist, frei, wenn sich das Abgabemittel löst oder erodiert. Einmal aus dem Abgabemittel freigesetzt kann der Wirkstoff oder können die Wirkstoffe vom Schleimhautgewebe bei oder in der Nähe der Anwendungsstelle absorbiert werden oder können zu einer anderen Stelle im Lebewesen transportiert werden, wo sie absorbiert werden können. Zum Beispiel können der Wirkstoff oder die Wirkstoffe schnell vom Abgabemittel in den Mund eines Lebewesens freigesetzt werden, wonach ein Großteil des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe anschließend geschluckt und im Magen-Darm-Trakt aufgenommen wird. Im Gegensatz dazu können der Wirkstoff oder die Wirkstoffe langsam vom Abgabemittel in den Mund eines Lebewesens in der Nähe des Schleimhautgewebes freigesetzt werden, was zu einer erhöhten Aufnahme des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe durch das Schleimhautgewebe führt.
Ein weiterer Parameter, der die Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen aus einem Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaum mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung beeinflusst, ist die Art, in der der Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen im Abgabemittel dispergiert ist. Zum Beispiel kann der Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen als kolloidale Partikel dispergiert sein oder im Abgabemittel mikroverkapselt sein oder kann alternativ während des Gießens ins Abgabemittel als Reagens gemischt werden.
Ein noch anderer Parameter, der die Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen aus dem Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung beeinflusst, ist das Volumen der eingeschlossenen Gasblasen im Abgabemittel. Der Einschluss der Gasblasen in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung erhöht die Fragilität der Mittel beim Quellen, wenn sie mit einem Schleimhautgewebe in Kontakt gebracht werden. Diese Fragilität der Abgabemittel beeinflusst die Rate, mit der sie gelöst werden und/oder erodieren, wenn sie einem Lebewesen verabreicht werden. Das bedeutet, dass der Umfang, in dem ein Abgabemittel geschäumt ist, d.h. das Volumen des eingeschlossenen Gases im Abgabemittel, ein Aufbaumerkmal ist, das dazu verwendet werden kann, um die Freisetzungskinetik des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen zu modifizieren, die aus dem Abgabemittel bei Verabreichen an ein Schleimhautgewebe eines Lebewesens freigesetzt wird. Insbesondere ist je größer die Verringerung der Dichte des Abgabemittels ist (d.h. je größer das Volumen des darin eingeschlossenen Gases ist), desto schneller löst sich/erodiert das Abgabemittel, wenn es einem Lebewesen verabreicht wird.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sind so formuliert und aufgebaut, dass sie an verschiedenen Gewebeoberflächen, vorzugsweise an Schleimhautepithelien, anhaften. Je nach dem Aufbau und Zweck eines bestimmten Abgabemittels, kann die Anhaftstelle auch die Verabreichungsstelle für den Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen sein, der/die in das Abgabemittel eingearbeitet ist/sind. Um ein stabiles Bioadhäsionsvermögen über einen weiten Bereich sowohl des sauren als auch basischen pH-Werts vorzusehen, werden nichtionische wasserlösliche Polymere mit Hydroxylfunktionsgrup pen mit anionischen Polymeren kombiniert, um die pH-Wirkung auf die Hydratation, das Quellen und die Bioadhäsion des sich ergebenden Polymergemischs zu reduzieren. Das Gemisch aus anionischen und nichtionischen Polymeren soll zu einer Wasserstoffbrückenbindung führen, die zu einer starken Vernetzungskraft zwischen den Polymeren führt. Das Verhältnis von anionischen und nichtionischen Polymeren ist ein Strukturmerkmal, das verwendet werden kann, um die Freisetzungsmerkmale des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen aus den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung zu ändern. Es wird auch davon ausgegangen, dass die Kombination von nichtionischen Polymeren und anionischen Polymeren so ausgewählt werden kann, dass die sich ergebende polymere Matrix eine Hydratation, Quellung, Medikamentenfreisetzung und Bioadhäsionsmerkmale zeigt, die gegenüber den vorweggenommenen pH-Bereichen, denen die Abgabemittel nach der Verabreichung an das Lebewesen ausgesetzt sind, unempfindlich sind.
Ein Quellmodifizierungsmittel oder eine Kombination von Quellmodifizierungsmitteln, die Retardierungsmittel oder Promotoren enthalten können, werden vorzugsweise in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung verwendet, um weiter die Hydratationsrate, den Quellgrad und die Freisetzungskinetik dieser Abgabemittel zu steuern. Das/die anionische(n) Polymer(en), nichtionische(n) Polymer(en) und Quelimodifizierungsmittel, die in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sollten vorzugsweise auf der molekularen Ebene durch die Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels homogen gemischt werden.
Ein Chelatbildner oder eine Kombination von Chelatbildnern werden vorzugsweise in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung verwendet, um in diesen Abgabemitteln als Stabilisatoren, enzymatischer Inhibitor und Absorptionsverstärker zu dienen.
Ein Puffer oder eine Kombination von Puffern wird vorzugsweise in die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingearbeitet, um den pH-Wert an der Anwendungsstelle zu modulieren und das Auftreten einer Schleimhautirritation zu reduzieren, die ansonsten aus der Azidität der anionischen Polymeren, die in den Abgabemitteln enthalten sind, entstehen könnte. Die Verwendung von Puffern in den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung kann auch dazu beitragen, eine Freisetzung des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen nahe der nullten Ordnung aus dem Abgabemittel durch Modulation des pH-Werts an der Anwendungsstelle zu erleichtern.
Ein Weichmacher oder eine Kombination von Weichmachern ist vorzugsweise in die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingearbeitet. Die Einarbeitung von Weichmachern in die Abgabemittel trägt dazu bei, das Abgabemittel weich zu machen, wodurch der Kontaktwinkel zwischen dem Abgabemittel und dem Schleimhautgewebe, an das es angeheftet werden soll, verringert wird. Das bedeutet, dass der Weichmacher dazu beiträgt sicherzustellen, dass das Abgabemittel ausreichend weich und geschmeidig ist, um es dem Abgabemittel zu ermöglichen, sich an die Oberflächenkonturen des Schleimhautgewebes, an das es angeheftet werden soll, anzupassen.
Ein Schaumbildner oder eine Kombination von Schaumbildnern wird vorzugsweise in die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingearbeitet. Die Schaumbildner funktionieren dahingehend, dass sie die Luftblasen, die während der Herstellung in das Abgabemittel eingeführt wurden, stabilisieren.
Bevorzugte Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen die folgenden Eigenschaften, nämlich (a) sie sollten ausreichend flexibel sein, um sich an die Öffnung, die das Schleimhautgewebe, an das sie verabreicht werden sollen, freilegt, und dessen Oberfläche anzupassen, (b) sie sollten während der Anwendung bequem und nicht hinderlich sein, (c) sie sollten leicht an die Anwendungsstelle zu verabreichen sein, (d) sie sollten, nachdem sie einmal verabreicht worden sind, an der Stelle auf dem Schleimhautgewebe bleiben, ohne sich davon zu entfernen, (e) sie sollten in der Lage sein, eine anhaltende, kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen, vorzugsweise eine Freisetzung nullter Ordnung vorzusehen; (f) sie sollten keine Reizung hervorrufen und (g) sie sollten am Ende des Freisetzungszeitraums vollständig gelöst und/oder erodiert sein, und zwar ohne die Notwendigkeit einer physischen Entfernung eines Rückstands.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sollen von dem zu behandelnden Lebewesen aufgenommen werden und keine Anpassung durch einen Arzt benötigen. Sie können leicht mit den Fingern oder mit einem Applikator eingeführt werden.
Bei ihrer Verwendung werden die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung an ein Schleimhautgewebe eines Lebewesens verabreicht und werden für einen Freisetzungszeitraum von mindestens 10 Minuten, vorzugsweise für einen Freisetzungszeitraum von 10 Minuten bis 168 Stunden, ganz besonders bevorzugt für einen Freisetzungszeitraum von mindestens 3 Stunden bis zu einigen Tagen, je nach Anwendungsstelle in innigem Kontakt mit dem Schleimhautgewe be gehalten, und zwar im Anschluss an die in vivo Platzierung des Abgabemittels. Bei Kontakt mit dem feuchten Schleimhautgewebe des Lebewesens beginnt das Abgabemittel sich natürlich und langsam zu lösen und/oder zu erodieren. Wenn das Abgabemittel sich löst und/oder erodiert, setzt es kontinuierlich einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen mit einer Rate frei, die ausreicht, um eine therapeutische Wirkung aufrechtzuerhalten.
Der Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen, der/die in dem Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, kann durch das Schleimhautgewebe an und in der Nähe der Verabreichungsstelle des Abgabemittels absorbiert werden, wodurch ein unerwünschter hepatischer „First-Pass"-Metabolismus und eine gastrointestinale Unverträglichkeit im Zusammenhang mit dem Wirkstoff oder der Kombination von Wirkstoffen vermieden wird. Es ist allerdings ersichtlich, dass der Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen auch lokal in der Körperhöhle absorbiert werden kann. Zum Beispiel weiß der Fachmann, dass ein vaginales Abgabemittel verwendet werden kann, um beispielsweise einen antifungalen oder anderen Wirkstoff für die örtliche Behandlung von zum Beispiel Vaginalinfektionen, wie beispielsweise Hefe, und bakteriellen Infektionen zu verabreichen.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen vorzugsweise eine gute Adhäsion an das Schleimhautgewebe des Lebewesens, dem sie verabreicht werden sollen. Bei Kontakt mit der Schleimhaut, die vom Schleimhautgewebe abgesondert wird, hydratisiert vorzugsweise das Abgabemittel und haftet am Schleimhautgewebe an. Diese Eigenschaft ermöglicht es den Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung, vom Lebewesen bequem getragen zu werden und das Abgabemittel an einer passenden Stelle zu halten, um die anhal tende, kontrollierte Abgabe eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an das Lebewesen zu erleichtern.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten: (a) einen Wirkstoff oder eine Kombination von Wirkstoffen, (b) ein nichtionisches Polymer oder eine Kombination von nichtionischen Polymeren, (c) ein anionisches Polymer oder eine Kombination von anionischen Polymeren, (d) einen Weichmacher oder eine Kombination von Weichmachern, (e) ein Quellmodifizierungsmittel oder eine Kombination von Quellmodifizierungsmitteln, (f) einen Chelatbildner oder eine Kombination von Chelatbildnern, (g) einen Puffer oder eine Kombination von Puffern und (h) einen Schaumbildner oder eine Kombination von Schaumbildnern. Das Massenverhältnis von (i) nichtionischem Polymer oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren zu (ii) anionischem Polymer oder einer Kombination von anionischen Polymeren, das/die im Abgabesystem enthalten ist, sollte vorzugsweise im Bereich von 1:6 bis 6:1 liegen. Das Massenverhältnis von (i) dem Quellmodifizierungsmittel oder der Kombination von Quellmodifizierungsmitteln zu (ii) der Kombination von nichtionischem Polymer oder nichtionischer Polymerkombination und anionischem Polymer oder Polymerkombination sollte vorzugsweise im Bereich von 1:100 zu 1:10 liegen. Die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung können mehrschichtige Mittel sein. Vorzugsweise sind die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung Einzelschichtmittel.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen vorzugsweise eine Dichte von mindestens 0,2 Gramm/cm³. Ganz besonders bevorzugt haben die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eine Dichte im Bereich von 10 bis 90 % der Dichte einer identischen, nicht geschäumten Zusammensetzung.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können als Träger für die Abgabe eines breiten Wirkstoffbereichs an Lebewesen verwendet werden. Zum Beispiel kann der Wirkstoff kleine Moleküle (d.h. unter 500 Dalton), Proteine, Nukleinsäuren einschließlich Antisense-Moleküle oder andere biologische oder synthetische Moleküle umfassen. Wirkstoffe, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen therapeutische Mittel, Nahrungsergänzungsmittel und Hygienehilfen, sind aber keineswegs darauf beschränkt.
Therapeutische Mittel, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen lokale und systemische Mittel, wie beispielsweise Analgetika, α-adrenerge Rezeptorblocker, anti-Alzheimer-Medikationen, Mittel gegen Angina pectoris, Mittel gegen Angst, Antiarrhythmika, Antiarthritika, Antibiotika, Antikoagulanzien/Thrombolytika, Antikonvulsiva/Anti-Parkinson-Medikationen, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antiepileptika, Antimykotika, Antigichtmittel, Antiherzwurmmedikationen für Hunde, Antihistaminika, Antihypertensiva, entzündungshemmende Mittel, Antiinfektiosa, Antimigränemittel, Mittel gegen Nausea/Antiemetika, Antineoplastika/Antitumormittel, juckreizlindernde Mittel, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, Antivirusmittel, Bronchialdilatatoren/Antiasthmatika, Calciumantagonisten, Herzmittel, Cardiotonika, ZNS-Wirkmittel, Kontrazeptiva, koronare Vasodilatatoren, Mittel gegen Husten/Erkältung, Nahrungsergänzungsmittel, einschließlich Vitamine und Mineralstoffe, Diuretika, Fertilitätsmittel, Flohkontrollmittel für Tiere (Ivermectikum), H₂-Rezeptor-Antagonisten, pflanzliche Wirkmittel, Hormone, Hypoglykämika, Hypolipidemika, Muskelrelaxationsmittel, Ovulationsstimulatoren, Peptidmittel, Polypeptidmittel, Proteine, wie beispielsweise Insulin, Calcitonin, luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon („LHRH") und dergleichen, Sedativa und Hypnotika, Mittel gegen sexuelle Dysfunktion, Schlafhilfen, Hilfen zum Rauchenaufhören, Steroide und Steroidale, Tranquilizer, Laxativa, ophthalmische Präparate, Atemerfrischer, Atemdeodorants, Speichelersatz, Antigingivitismittel, Antizahnlochmittel, Antiplaquemittel, diagnostische Indikatoren und Lokalanästhetika, sind aber nicht darauf beschränkt. Auch umfasst sind Medikamente zur Behandlung von Osteoporose, Hormonersatz, zur Behandlung von periodontalen Erkrankungen, Antiseptika, Kortikosteroide, nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, Antivirusmittel und Impfstoffe. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,01 to 50 Gew.-% eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen.
Nichtionische Polymere, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Cellulosederivate, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellullose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Polyethylenoxid; modifizierte Stärke; Gelatine, Agar; Guargummi; Johannisbrotkernmehl; Bentonit und Scheroglucan; vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon; Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylalkohol, Gelatine, Polyethylenoxid; ganz besonders bevorzugt Polyvinylalkohol, Gelatine und Hydroxypropylmethylcellulose, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Das nichtionische Polymer oder die Kombination von nichtionischen Polymeren, das/die in den Abgabemitteln aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, zeigt vorzugsweise einen Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt von 10 bis 20 Gew.-%, gemessen bei 20°C und 75 % relativer Luftfeuchtigkeit. Vorzugsweise enthalten die Abga bemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 10 bis 60 Gew.-% eines nichtionischen Polymers oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren.
Anionische Polymere, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Polyacrylsäure, wie beispielsweise Carbopol, Polycarbophil, Poly(methylvinylethercomethacrylsäure), Poly(2-hydroxyethylmethacrylat), Poly(methylmethacrylat), Poly(isobutylcyanacrylat), Poly(isohexycyanacrylat) und Polydimethylaminoethylmethacrylat; Akazie; Alginat; Carragheenan; Guargummiderivat; Karayagummi; Pectin; Tragacanthgummi; Xanthangummi; Dextran; Natriumcarboxymethylcellulose („Natrium-CMC") und Hyaluronsäure; vorzugsweise Carbopol, Polycarbophil, Alginat, Carragheenan, Pectin und Natrium-CMC; ganz besonders bevorzugt Carbopol, Polycarbophil, Alginat, Carragheenan und Natrium-CMC, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Das anionische Polymer oder die Kombination von anionischen Polymeren, das/die in den Abgabemitteln aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst ist, zeigt vorzugsweise eine Viskosität von mindestens 1.000 mPa·s, gemessen bei 20°C für eine 1%ige w/v wässrige Lösung. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 10 bis 60 Gew.-% eines anionischen Polymers oder einer Kombination von anionischen Polymeren.
Weichmacher, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Propylenglycol, Wasser, Polyethylenglycol, Glycerin, Triacetin, diacetylierte Monoglyceride, Diethylphthalat und Triethylcitrat; vorzugsweise Propylenglycol, Wasser, Glycerin und Polyethylenglycol; ganz besonders bevorzugt Wasser, Propylenglycol und Glycerin, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 5 bis 40 Gew.-% eines Weichmachers oder einer Kombination von Weichmachern.
Quellmodifizierungsmittel, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können Retardierungsmittel und/oder Promotoren umfassen. Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% eines Quellmodifizierungsmittels oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln.
Retardierungsmittel, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Wachs, wie beispielsweise Bienenwachs, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Castorwachs, Spermaceti, Petrolit und mikrokristallines Wachs; Polyoxyethylenglyceridfettsäurederivate; hydrierte Öle und Fette, wie beispielsweise Castoröl, Kakaoöl, teilweise hydriertes Sojaöl, Glyceryllaurate, Glycerylmyristate, Glycerylpalmitate und Glycerylstearate; langkettige Fettsäuren und Alkohole, wie beispielsweise Laurinsäure/alkohol, Myristinsäure/alkohol, Palmitinsäure/alkohol, Stearinsäure/alkohol und Oleinsäure; Ethylenglycoldistearat; Polyoxyethylensorbitbienenwachsderivat; Sorbitanester, wie beispielsweise Sorbitantristearat, Sorbitansesquioleat und Sorbitanmonooleat; Propylenglycolmonostearat; Lecithin und Poloxamere; vorzugsweise Polyoxyethylenglyceridfettsäurederivate, Sorbitanester, Lecithin, Poloxamere, Wachs, hydrierte pflanzliche Öle; ganz besonders bevorzugt Polyoxyethylenglyceridfettsäurederivate, Sorbitanester und Poloxamere, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Vorzugsweise ist das Retardierungsmittel oder die Kombination von Retardierungsmitteln, das/die in den Abgabemitteln aus bioadhäsivem, geschlossenzelli gem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, lipophil. Ganz besonders bevorzugt zeigt das Retardierungsmittel oder die Kombination von Retardierungsmitteln ein Hydrophilität-Lipophilität-Gleichgewicht („HLB") von 5 oder weniger.
Promotoren, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen anorganische Elektrolyte, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Triethanolamin, Aminomethylpropanol, Trimethamin, Tetrahydroxypropylethylendiamin, Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Eisenchlorid und Aluminiumsulfat; vorzugsweise Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Triethanolamin, Natriumchlorid; ganz besonders bevorzugt Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und Triethanolamin, sind aber keineswegs darauf beschränkt.
Chelatbildner, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Ethylendiamintetraessigsäure („EDTA") und Salze davon, wie beispielsweise Dinatrium-EDTA, Tetranatrium-EDTA und Calciumdinatrium-EDTA; Diethylentriaminpentaessigsäure („DTPA") und Salze davon; Hydroxyethylethylendiamintriessigsäure („HEDTA") und Salze davon und Nitriltriessigsäure („NTA"); vorzugsweise EDTA, HEDTA und ihre Salze; ganz besonders bevorzugt EDTA und ihre Salze, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,01 bis 5 Gew.-% eines Chelatbildners oder einer Kombination von Chelatbildnern.
Puffer, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumphosphate, Kaliumphosphate, Natrium biphathalat, Kaliumbiphthalat, Natriumborat, Glycin, Tris, Triethanolamin, Piperazin, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Phosphorsäure; vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumphosphat, Zitronensäure und Weinsäure; ganz besonders bevorzugt Natriumcarbonat und Zitronensäure, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 10 Gew.-% eines Puffers oder einer Kombination von Puffern.
Schaumbildner, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Polyoxyethylensorbitanester („Tween"), Polyoxyethylenalkylether („Brij") und Triethanolaminoleat; vorzugsweise Tween und Brij; ganz besonders bevorzugt Tween, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Der Schaumbildner, der in den Abgabemitteln aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten ist, zeigt vorzugsweise einen HLB von über 12. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung 0,1 bis 5 Gew.-% Schaumbildner oder eine Kombination von Schaumbildnern.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen auch wahlweise Geschmacksmodifizierungsmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Permeationsverbesserer.
Geschmacksmodifizierungsmittel, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Aromastoffe, Süßmittel und Geschmacksmaskierungsmittel. Bevorzugte Geschmacksmodifizierungsmittel umfassen die ätherischen Öle oder wasserlösliche Extrakte von Menthol, Wintergrün, Pfefferminze, süße Minze, grüne Minze, Va nillin, Kirsche, Schokolade, Zimt, Nelke, Zitrone, Orange, Himbeere, Rose, Gewürz, Veilchen, Kräuter, Früchte, Erdbeere, Weintraube, Ananas, Pfirsich, Kiwi, Papaya, Mango, Kokosnuss, Apfel, Kaffee, Pflaume, Wassermelone, Nüsse, Durean, grüner Tee, Grapefrucht, Banane, Butter, Kamille, Zucker, Dextrose, Lactose, Mannit, Saccharose, Xylit, Malitol, Acesulfamkalium, Talin, Glycyrrhizin, Sucralose, Aspartam, Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat und Honig. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wahlweise 0,01 bis 5 Gew.-% eines Geschmacksmodifizierungsmittels oder einer Kombination von Geschmacksmodifizierungsmitteln.
Farbstoffe, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen FD & C Farbstoffe, natürliche Farbstoffe, natürliche Saftkonzentrate und Pigmente, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Bevorzugte Pigmente umfassen Titanoxid, Siliziumdioxid und Zinkoxid. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wahlweise 0,01 bis 5 Gew.-% eines Farbstoffs oder einer Kombination von Farbstoffen.
Konservierungsstoffe, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen antimikrobielle Mittel und nicht organische Verbindungen, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Bevorzugte Konservierungsstoffe umfassen Natriumbenzoat, Parabene und Derivate, Sorbinsäure und Salze davon, Propinionsäuren und Salze davon, Schwefeldioxid und Sulfite, Essigsäure und Acetate, Nitrite und Nitrate. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wahlweise 0,01 bis 5 Gew.-% Konservierungsstoff oder eine Kombination von Konservierungsstoffen.
Permeationsverbesserer, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen natürliche oder synthetische Moleküle, die die Absorption eines Wirkstoffs durch ein Schleimhautgewebe erleichtern, sind aber keineswegs darauf beschränkt. Vorzugsweise enthalten die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wahlweise 0,01 bis 5 Gew.-% eines Permeationsverbesserers oder einer Kombination von Permeationsverbesserern.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt, enthaltend: (a) 0,01 bis 50 Gew.-% eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen, (b) 10 bis 60 Gew.-% eines nichtionischen Polymers oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren, (c) 10 bis 60 Gew.-% eines anionischen Polymers oder einer Kombination von anionischen Polymeren, (d) 5 bis 40 Gew.-% eines Weichmachers oder einer Kombination von Weichmachern, (e) 0,1 bis 10 Gew.-% eines Quellmittels oder einer Kombination von Quellmitteln, (f) 0,01 bis 5 Gew.-% eines Chelatbildners oder einer Kombination von Chelatbildnern, (g) 0,1 bis 10 Gew-% eines Puffers oder einer Kombination von Puffern und (h) 0,1 bis 5 Gew.-% eines Schaumbildners oder einer Kombination von Schaumbildnern.
Der Fachmann, der die obige Beschreibung über die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verfügung hat, ist in der Lage, diese Mittel mit einer Vielzahl von bekannten Herstellungsverfahren herzustellen. Vorzugsweise werden die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung mit dem nachfolgenden beschriebenen Verfahren hergestellt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst:

A. Mischen oder Lösen von (i) einem nichtionischen Polymer oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren und (ii) einem anionischen Polymer oder einer Kombination von anionischen Polymeren in einem geeigneten Lösemittel, um die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Polymeren zu erleichtern, gegebenenfalls unter Anwendung von Wärme, um das Mischen/Lösen zu erleichtern;
B. Lösen eines Quellmodifizierungsmittels oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln in einem geeigneten Lösemittel;
C. Dispergieren des B-Produkts in A;
D. Gewinnen einheitlicher bioadhäsiver Mikroteilchen aus C;
E. Mischen von (i) einem Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen, (ii) einem Chelatbildner oder einer Kombination von Chelatbildnern, (iii) einem Puffer oder einer Kombination von Puffern und (iv) einem beliebigen anderen optionalen trockenen Hilfsmittel mit den gewonnenen Mikroteilchen von D, um eine Pulvermischung zu bilden;
F. Benetzen der Pulvermischung mit einer Mischung aus (i) einem Schaumbildner oder einer Kombination von Schaumbildnern, (ii) einem Weichmacher oder einer Kombination von Weichmachern und (iii) einem geeigneten Lösemittel;
G. Einspeisen der benetzten Pulvermischung in einen Extruder;
H. Strömenlassen eines geeigneten Gases unter hohem Druck in das benetzte Material in dem Extruder, um einen Schaum zu bilden;
I. Extrudieren des Schaums zu einem Schaumfilm und
J. Trocknen des Schaumfilms und Schneiden desselben in geeignete Einheitsdosen.

Vorzugsweise sollte die wahlweise Anwendung von Wärme nicht dazu führen, dass die Temperatur des gemischten/gelösten Materials in A 50°C übersteigt.
Vorzugsweise wird die Menge an Quellmodifizierungsmittel oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln, die in B zugesetzt wird, durch die Viskosität der kombinierten Lösung bestimmt.
Die gleichförmigen bioadhäsiven Mikroteilchen von D werden vorzugsweise dadurch erhalten, dass man das Produkt von C einer Sprühtrocknung unterwirft.
Das Strömenlassen von Gas unter hohem Druck in das benetzte Material in H bewirkt, dass Gasblasen sich in dem benetzten Material bilden, was zur Bildung eines geschlossenzelligen Schaums führt. Diese Gasblasen bleiben physisch in den Endprodukt-Abgabemitteln der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Diese Gasblasen liegen in geschlossenzelliger Form vor. Die Dichte der Abgabemittel übersteigt vorzugsweise 0,2 Gramm/ml. Ganz besonders bevorzugt zeigen die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung eine Dichte, die 10 bis 90 % der Dichte einer identischen, nicht geschäumten Zusammensetzung beträgt.
Bevorzugte Gase, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Sauerstoff und Luft, ganz besonders bevorzugt Luft.
Das geschäumte Material in I wird vorzugsweise zu einem geschäumten Film extrudiert, der vorzugsweise auf ein Trägermaterial gegossen und getrocknet wird. Der benetzte Film hat vorzugsweise eine Dicke im Bereich von 5 bis 100 mil und enthält vorzugsweise unter 50 Gew.-% Lösungsmittel. Der benetzte Film wird vorzugsweise durch einen Belüftungsofen geleitet, wo er einer Trocknungstemperatur im Bereich von 40 bis 90°C ausgesetzt wird. Die Trockenfilmdicke sollte vorzugsweise etwa 50 bis 90 % der des benetzen Films betragen, ganz besonders bevorzugt hat der trockene Film eine Dicke zwischen 2 und 50 mil. Während des Extrusionsverfahrens sollte die Temperatur des Extruders bei etwa 40°C gehalten werden und 80°C nicht übersteigen.
Lösemittel, die zur Verwendung im bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen wässrige Lösungen, alkoholische Lösungen und hydroalkoholische Lösungen; vorzugsweise wässrige Lösungen, ganz besonders bevorzugt Wasser.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung können einem Lebewesen verabreicht werden, indem der Film auf ein Schleimhautgewebe des Lebewesens gelegt wird. Bei Anwendung auf ein Schleimhautgewebe haftet das Abgabemittel an dem Schleimhautgewebe an, wo es unter Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Kombination von Wirkstoffen an das Lebewesen gelöst wird oder erodiert. Die Freisetzung des Wirkstoffs oder der Kombination von Wirkstoffen tritt ohne Kauvorgang oder der Notwendigkeit einer Aufnahme von Wasser oder einer anderen Flüssigkeit auf.
Vorzugsweise zeigen die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eine bioadhäsive Kraft von mindestens 10 Gramm, besonders bevorzugt von mindestens 15 Gramm, ganz besonders bevorzugt von mindestens 20 Gramm. Die Abgabemittel der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise so gegossen, dass sie eine Dicke von 2 bis 50 mil aufweisen.
Der Wassergehalt der Abgabemittel der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 20 Gew.-%, wobei der mehr bevorzugte Bereich im Bereich von 5 bis 15 Gew.-% liegt.
Die Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen vorzugsweise eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften: eine Trockenfilmdicke im Bereich von 2 bis 50 mil; eine bioadhäsive Kraft von mindestens 10 Gramm, besonders bevorzugt mindestens 15 Gramm, ganz besonders bevorzugt mindestens 20 Gramm.
Beispiele

Die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun weiter durch die folgenden, nachstehend dargelegten Beispiele beschrieben, die die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung veranschaulichen sollen und den Umfang der Erfindung, wie er in den beigefügten Ansprüche definiert ist, nicht einschränken sollen. Tabelle 1: Formulierung der bioadhäsiven, in den Beispielen 1-3 beschriebenen Abgabemittel

Substanz	Gew.-% in der Zusammensetzung
Substanz	Bsp.1	Bsp.2	Bsp.3
Estradiol	1	1	1
Propylenglycol	36	36	36
Gelatine	–	36	–
Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer {Eudragit RL}	–	–	36
Polyvinylalkohol	36	–	–
Natriumalginat	20	20	–
Carragheenan	–	–	20
Sorbitanmonooleat {Span 80}	1	–	1
Polyoxyethylencastorol {Cremaphor EL}	–	1	–
Aspartam	0,82	0,82	0,82
Benzoesäure	0,17	0,17	0,17
Natrium-EDTA	0,17	0,17	0,17
Pfefferminzöl	1,70	1,70	1,70
Polyoxyethylenhydriertes Castoröl {Cremaphor RH40}	1,70	1,70	1,70
Zitronensäure	1,38	1,38	1,38
FD&C Rot #40	qs	qs	qs

Beispiel 1: Bioadhäsives, Estradiol enthaltendes Abgabemittel
Polyvinylalkohol (nichtionisches Polymer) und Natriumalginat (anionisches Polymer) wurden in Wasser gelöst. Die hydroethanolische Lösung von Sorbitanmonooleat (Quellmodifizierungsmittel) wurde dann in die Polymerlösung gemischt. Die sich ergebende Lösung wurde anschließend sprühgetrocknet, um gleichförmige bioadhäsive Mikroteilchen zu erhalten. Die Mikroteilchen wurden danach mit Estradiol (Wirk stoff), Aspartam (Geschmacksmodifizierungsmittel), Benzoesäure (Konservierungsstoff), Natrium-EDTA (Chelatbildner), Zitronensäure (Puffer) und Rot #40 (Farbstoff) gut gemischt. Pfefferminzöl (Geschmacksmodifizierungsmittel) und polyoxyethylenhydriertes Castoröl (Schaumbildner) wurden in Propylenglycol (Weichmacher) dispergiert. Die Pulvermischung wurde in den Fülltrichter eines Doppelschneckenextruders gegeben. Das Propylenglycolgemisch wurde dann in den Extruder eingeführt, um das Pulvergemisch zu benetzen. Die Luft unter hohem Druck wurde auch in den Extruder eingeleitet, um im benetzten Gemisch Gasblasen zu erzeugen. Das schaumartige Gemisch wurde danach durch eine Banddüse zur Bildung eines benetzten Films gepresst. Der extrudierte Film wurde getrocknet und in geeigneten Dosen ausgestanzt.
Beispiel 2: Bioadhäsives, Estradiol enthaltendes Abgabemittel
Gelatine (nichtionisches Polymer) und Natriumalginat (anionisches Polymer) wurden zuerst in Wasser gelöst. Die hydroethanolische Lösung von Polyoxyethylencastoröl (Quellmodifizierungsmittel) wurde dann unter Rühren in die Polymerlösung gemischt. Die sich ergebende Lösung wurde anschließend sprühgetrocknet, um gleichförmige bioadhäsive Mikroteilchen zu erhalten. Die Mikroteilchen wurden danach mit Estradiol (Wirkstoff), Aspartam (Geschmacksmodifizierungsmittel), Benzoesäure (Konservierungsstoff), Natrium-EDTA (Chelatbildner), Zitronensäure (Puffer) und Rot #40 (Farbstoff) gut gemischt. Pfefferminzöl (Geschmacksmodifizierungsmittel) und polyoxyethylenhydriertes Castoröl (Schaumbildner) wurden in Propylenglycol (Weichmacher) dispergiert. Die Pulvermischung wurde in den Fülltrichter eines Doppelschneckenextruders gegeben. Das Propylenglycolgemisch wurde dann in den Extruder eingeführt, um das Pulvergemisch zu benetzen. Luft unter hohem Druck wurde auch in den Extruder eingeleitet, um Luftblasen im benetzten Gemisch zu erzeugen. Das schaumartige Ge misch wurde durch eine Banddüse gepresst, um einen benetzten Film zu bilden. Der extrudierte Film wurde dann in geeigneten Einheitsdosen ausgestanzt.
Beispiel 3: Bioadhäsives, Estradiol enthaltendes Abgabemittel
Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (nichtionisches Polymer) und Carragheenan (anionisches Polymer) wurden zuerst in Wasser gelöst. Die hydroethanolische Lösung von Sorbitanmonooleat (Quellmodifizierungsmittel) wurde dann unter Rühren in die Polymerlösung gemischt. Die sich ergebende Lösung wurde anschließend sprühgetrocknet, um gleichförmige bioadhäsive Mikroteilchen zu erhalten. Die Mikroteilchen wurden danach mit Estradiol (Wirkstoff), Aspartam (Geschmacksmodifizierungsmittel), Benzoesäure (Konservierungsstoff), Natrium-EDTA (Chelatbildner), Zitronensäure (Puffer) und Rot #40 (Farbstoff) gut gemischt. Pfefferminzöl (Geschmacksmodifizierungsmittel) und polyoxyethylenhydriertes Castoröl (Schaumbildner) wurden in Propylenglycol (Weichmacher) dispergiert. Das Pulvergemisch wurde in den Fülltrichter eines Doppelschraubenextruders gegeben. Das Propylenglycolgemisch wurde dann in den Extrudierer gegeben, um das Pulvergemisch zu benetzen. Luft unter hohem Druck wurde auch in den Extruder eingeleitet, um Luftblasen im benetzten Gemisch zu erzeugen. Das schaumartige Gemisch wurde durch eine Banddüse gepresst, um einen benetzten Film zu bilden. Der extrudierte Film wurde getrocknet und in geeigneten Einheitsdosen ausgestanzt.
Mit der standardmäßigen USP-Vorrichtung #1 wurden Einheitsdosen, die von jedem der Beispiele 1-3 erhalten wurden, getestet, um das Freisetzungsprofil für das darin enthaltene Estradiol zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Freisetzungsprofiltests sind graphisch in der 1 veranschaulicht, die den prozentualen Anteil von abhängig von der Zeit freigesetztem Estradiol zeigt. Die Ergebnisse dieses Freisetzungsprofil tests auf Einheitsdosen, die im Beispiel 1 erhalten wurden, sind in der 1 durch die die Kreise verbindende Linie gezeigt. Die Ergebnisse des Freisetzungsprofiltests im Hinblick auf Einheitsdosen des Beispiels 2 sind in der 1 durch die Linie gezeigt, die die Quadrate verbindet. Die Ergebnisse des Freisetzungsprofiltests im Hinblick auf Einheitsdosen des Beispiels 3 sind in der 1 durch die Linie gezeigt, die die Dreiecke verbindet. Eine Analyse der in der 1 dargestellten Ergebnisse zeigt, dass die bioadhäsiven Abgabemittel der Beispiele 1-3 eine Estradiolfreisetzung in der Größenordnung von nahe Null über die jeweiligen Freisetzungszeiträume zeigt.

Claims

Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung, das Folgendes umfasst: (a) mindestens einen Wirkstoff, (b) mindestens ein nichtionisches Polymer, (c) mindestens ein anionisches Polymer, (d) mindestens einen Weichmacher, (e) mindestens ein Quellmodifizierungsmittel, (f) mindestens einen Chelatbildner, (g) mindestens einen Puffer und (h) mindestens einen Schaumbildner.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Massenverhältnis des mindestens einen nichtionischen Polymers zu dem mindestens einen anionischen Polymer im Bereich von 1:6 bis 6:1 liegt.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Massenverhältnis des mindestens einen Quellmodifizierungsmittels zu einer kombinierten Masse aus dem mindestens einen nichtionischen Polymer und dem mindestens einen anionischen Polymer im Bereich von 1:100 bis 1:10 liegt.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel eine einzige Schicht umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei der bioadhäsive, geschlossenzellige Schaum eine Dichte von mindestens 0,2 Gramm/cm³ hat.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei der bioadhäsive, geschlossenzellige Schaum eine Dichte im Bereich von 10 bis 90 % der Dichte einer identischen, nicht geschäumten Zusammensetzung hat.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 0,01 bis 50 Gew.-% des mindestens einen Wirkstoffs umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 10 bis 60 Gew.-% des mindestens einen nichtionischen Polymers umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 10 bis 60 Gew.-% des mindestens einen anionischen Polymers umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 5 bis 40 Gew.-% des mindestens einen Weichmachers umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 0,1 bis 10 Gew.-% des mindestens einen Quellmodifizierungsmittels umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 0,01 bis 5 Gew.-% des mindestens einen Chelatbildners umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 0,1 bis 10 Gew.-% des mindestens einen Puffers umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, wobei das Abgabemittel 0,1 bis 5 Gew.-% des mindestens einen Schaumbildners umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 1, das weiterhin mindestens einen weiteren Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus: einem Geschmackmodifizierungsmittel, einem Farbstoff, einem Konservierungsstoff und einem Permeationsverbesserer.
Verfahren zum Produzieren eines Abgabemittels aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung, das sich an das Schleimhautgewebe heftet, wobei das Abgabemittel, das zur Verabreichung eines Wirkstoffs geeignet ist wie in den Ansprüchen 1 bis 15 definiert ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: A) Mischen oder Lösen von (i) einem nichtionischen Polymer oder einer Kombination von nichtionischen Polymeren und (ii) einem anionischen Polymer oder einer Kombination von anionischen Polymeren in einem geeigneten Lösemittel, um die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Polymeren zu erleichtern, gegebenenfalls Anwenden von Wärme, um das Mischen/Lösen zu erleichtern; B) Lösen eines Quellmodifizierungsmittels oder einer Kombination von Quellmodifizierungsmitteln in einem geeigneten Lösemittel; C) Dispergieren des B-Produkts von Schritt B in A; D) Gewinnen einheitlicher bioadhäsiver Mikroteilchen aus C; E) Mischen von (i) einem Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen, (ii) einem Chelatbildner oder einer Kombination von Chelatbildnern, (iii) einem Puffer oder einer Kombination von Puffern und (iv) einem beliebigen anderen optionalen trockenen Hilfsmittel mit den gewonnenen Mikroteilchen von D, um eine Pulvermischung zu bilden; F) Benetzen der Pulvermischung mit einer Mischung aus (i) einem Schaumbildner oder einer Kombination von Schaumbildnern, (ii) einem Weichmacher oder einer Kombination von Weichmachern und (iii) einem geeigneten Lösemittel; G) Einspeisen der benetzten Pulvermischung in einen Extruder; H) Strömenlassen eines geeigneten Gases unter hohem Druck in das benetzte Material in dem Extruder, um einen Schaum zu bilden; I) Extrudieren des Schaums zu einem Schaumfilm und J) Trocknen des Schaumfilms und Schneiden dieses in geeignete Einheitsdosen.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Schleimhautoberfläche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: oral, nasal, vaginal, rektal und Okular.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Schleimhautoberfläche eine Mundoberfläche ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: lingual, sublingual und bukkal.
Abgabemittel aus bioadhäsivem, geschlossenzelligem Schaumfilm mit anhaltender Freisetzung, das Folgendes umfasst: (a) 0,01 bis 50 Gew.-% mindestens eines Wirkstoffs, (b) 10 bis 60 Gew.-% mindestens eines nichtionischen Polymers, (c) 10 bis 60 Gew.-% mindestens eines anionischen Polymers, (d) 5 bis 40 Gew.-% mindestens eines Weichmachers, (e) 0,1 bis 10 Gew.-% mindestens eines Quellmodifizierungsmittels, (f) 0,01 bis 5 Gew.-% mindestens eines Chelatbildners, (g) 0,1 bis 10 Gew.-% mindestens eines Puffers und (h) 0,1 bis 5 Gew.-% mindestens eines Schaumbildners.
Abgabemittel nach Anspruch 19, das weiterhin mindestens einen weiteren Bestandteil umfasst, der ausgewählt ist aus: einem Geschmackmodifizierungsmittel, einem Farbstoff, einem Konservierungsstoff und einem Permeationsverbesserer.
Abgabemittel nach Anspruch 19, wobei das Massenverhältnis des mindestens einen nichtionischen Polymers zu dem mindestens einen anionischen Polymer im Bereich von 1:6 bis 6:1 liegt.
Abgabemittel nach Anspruch 19, wobei das Massenverhältnis des mindestens einen Quellmodifizierungsmittels zu einer kombinierten Masse aus dem mindestens einen nichtionischen Polymer und dem mindestens einen anionischen Polymer im Bereich von 1:100 bis 1:10 liegt.
Abgabemittel nach Anspruch 19, wobei das Abgabemittel eine einzige Schicht umfasst.
Abgabemittel nach Anspruch 19, wobei der bioadhäsive, geschlossenzellige Schaum eine Dichte von mindestens 0,2 Gramm/cm³ hat.
Abgabemittel nach Anspruch 19, wobei der bioadhäsive, geschlossenzellige Schaum eine Dichte im Bereich von 10 bis 90 % der Dichte einer identischen, nicht geschäumten Zusammensetzung hat.
Abgabemittel nach Anspruch 19, wobei das Abgabemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Mittel zur bukkalen Abgabe und einem Mittel zur vaginalen Abgabe.