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DE60129600T2 - Pleuromutilinderivate mit antimikrobieller wirkung - Google Patents

Pleuromutilinderivate mit antimikrobieller wirkung Download PDF

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DE60129600T2
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compound
formula
mutilin
hydrogen
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David Kenneth Harlow DEAN
Antoinette GlaxoSmithKl Harlow NAYLOR
Andrew Kenneth Harlow TAKLE
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Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere in der antibakteriellen Therapie.
  • Pleuromutilin, die Verbindung der Formel (A), ist ein natürlich vorkommendes Antibiotikum, das antimykoplasmatische Aktivität und gemäßigte antibakterielle Aktivität besitzt. Mutilin und andere Verbindungen mit einem freien OH an C-14 sind inaktiv. Der Einfluß der weiteren Modifikation an C-14 auf die Aktivität von Pleuromutilin wurde untersucht (H. Egger und H. Reinshagen, J. Antibiotics, 1976, 29, 923). Es wurde festgestellt, daß der Austausch der Hydroxy-Gruppe der Glykolestereinheit in Position 14 durch eine andere O-, S- oder N-gebundene Gruppe die antimikrobielle Aktivität verbessert. So ergibt die Einführung einer Diethylaminoethylthio-Gruppe die Verbindung der Formel (B), ebenfalls bekannt als Tiamulin, die als veterinärmedizinisches Antibiotikum verwendet wird (G. Hogenauer, Antibiotics, Bd. V, Teil 1, Hrsg. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, S. 344).
  • Figure 00010001
  • In dieser Anmeldung wird das nicht-herkömmliche Numerierungssystem verwendet, das allgemein in der Literatur verwendet wird (G. Hogenauer, s.o.)
  • WO 97/25309 (SmithKline Beecham) beschreibt die weitere Modifikation der Acyloxy-Gruppe, wobei 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin offenbart werden, worin das N-Atom der Carbamoyl-Gruppe unsubstituiert, mono- oder disubstituiert ist.
  • WO 98/05659 (SmithKline Beecham) offenbart 14-O-Carbamoyl-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin, in denen das N-Atom der Carbamoyl-Gruppe mit einer Gruppe acyliert ist, die eine azabicyclische Einheit einschließt.
  • WO 99/21855 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin, in denen die Glykolestereinheit in Position 14 durch die Gruppe R2(CH2)mX(CH2)nCH2COO- ersetzt ist, worin R2 eine nicht-aromatische mono- oder bicyclische Gruppe ist.
  • WO 00/27790 (SmithKline Beecham) beschreibt C-14-spirocyclische, Acylcarbamat-, Heteroarylalkylcarboxylate- oder Arylalkoxyalkylcarboxylat-Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin.
  • WO 00/37074 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin mit einem Heteroarylacetat-Substituenten in der Position C-14.
  • WO 00/73287 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin mit einem Isoxazolincarboxylat-Substituenten in der Position C-14.
  • WO 01/14310 (SmithKline Beecham) beschreibt weitere Derivate von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin mit einem β-Ketoester-Substituenten in der Position C-14.
  • Zusätzlich wird 19,20-Dihydro-2α-hydroxy-mutilin von G. Schulz und H. Berner beschrieben, Tetrahedron, 1984, Bd. 40, S. 905-917, und eine Reihe von C-14-Ether-, Carbamat-, Amid- und Harnstoff-Derivaten von Mutilin oder 19,20-Dihydromutilin werden beschrieben von Brooks et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, Bd. 9, S. 1221-1231.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem unerwarteten Befund, daß neue Mutilin-Derivate mit einem Malonamid- oder Malonester-Substituenten in der 14-Position auch hochwirksame antimikrobielle Aktivität besitzen.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB) bereit:
    Figure 00030001
    worin:
    R1 OR5 oder NR6R7 ist;
    R2 Vinyl oder Ethyl ist;
    R3 H, OH oder F ist; und R4 H ist; oder R3 H ist und R4 F ist; worin:
    R5 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl ist; und entweder:
    R6 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; und
    R7 Aminoalkyl, ein stickstoffhaltiger Heterocyclus oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-C1-4-alkyl-Gruppe ist; oder
    R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Piperazinring bilden.
  • Repräsentative Beispiele für Substituenten für einen Piperazinring schließen Aryl, zum Beispiel Phenyl; C1-6-Alkyl, zum Beispiel Methyl; und Aryl-C1-4-alkyl, zum Beispiel Benzyl, ein.
  • Wenn R7 Aryl-C1-4-alkyl ist, ist es bevorzugt Benzyl.
  • Repräsentative Beispiele für R5 schließen C1-6-Alkyl ein, zum Beispiel Methyl.
  • Repräsentative Beispiele für R1, wenn NR6R7 ein Piperazinring ist, schließen 4-substituiertes Piperazin ein, z.B. 4-Methylpiperazin, 4-Benzylpiperazin und 4-Phenylpiperazin.
  • Repräsentative Werte für R6, wenn R6 und R7 nicht unter Bildung eines Piperazinrings verbunden sind, schließen Wasserstoff ein.
  • Repräsentative Werte für R1 schließen Methoxy, 4-Methoxybenzylamino, 4-Phenylpiperazinyl, 2-Dimethylaminoethylamino, 4-Methylpiperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl und 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aminoalkyl", wenn nicht anders definiert, eine Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-C1-6-alkyl-Gruppe.
  • Wenn R7 Aminoalkyl ist, schließen repräsentative Aminoalkyl-Gruppen Di-1-6-alkylamino-C1-6-alkyl ein; bevorzugte Aminalkyl-Gruppen schließen 2-Dimethylaminoethyl ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff "stickstoffhaltiger Heterocyclus" eine gesättigte oder teilweise gesättigte, nicht-aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe, die über ein Ring-Kohlenstoffatom gebunden ist. Die Gruppe kann ein bis drei Stickstoffatome umfassen, bevorzugt ein oder zwei, besonders bevorzugt ein Stickstoffatom. Wenn die Gruppe monocyclisch ist, kann sie zwischen 4 und 8 Ringatome enthalten, und wenn sie bicyclisch ist, kann sie zwischen 5 und 10 Ringatome in jedem Ring enthalten. Das azabicyclische Ringsystem kann zum Beispiel durch die Formeln (X) oder (Y) dargestellt werden:
    Figure 00040001
    worin jedes aus a, b, c, d und e, die gleich oder verschieden sein können, für a, b und c eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und für d und e 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, so daß jeder einzelne Ring zwischen 5 und 10 Ringatome aufweist.
  • Der verknüpfende Ringkohlenstoff in einem azabicyclischen System kann ein Brückenkopfatom oder ein Nicht-Brückenkopfatom sein.
  • Der stickstoffhaltige Heterocyclus kann gegebenenfalls am Kohlenstoff mit bis zu 3 Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkenyloxy ein, von denen jedes von entweder einem Brückenkopf- oder einem Nicht-Brückenkopf-Kohlenstoffatom getragen werden kann. Zusätzlich kann das oder jedes Stickstoffatom mit Sauerstoff unter Bildung eines N-Oxids oder mit Mono- oder Di-C1-6-alkyl substituiert sein, wobei in letzterem Fall eingesehen wird, daß ein quaternäres Kation gebildet werden kann. Repräsentative Stickstoffsubstituenten schließen C1-6-Alkyl ein, bevorzugt Methyl. Das Gegenion kann ein Halogenidion wie Chlorid oder Bromid sein, bevorzugt Chlorid. Das Ringsystem kann zusätzlich ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten.
  • Repräsentative Beispiele für R7, wenn es ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, schließen gegebenenfalls substituiertes Azabicyclooctyl ein. Bevorzugte stickstoffhaltige heterocyclische Einheiten schließen gegebenenfalls substituiertes 1-Azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aryl", wenn nicht anders definiert, Phenyl oder Naphthyl. Eine substituierte Aryl-Gruppe umfaßt bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei Substituenten.
  • Geeignete Substituenten für eine Aryl-Gruppe, einschließlich Phenyl, wenn es einen Teil einer Benzyl-Gruppe bildet, schließen beispielsweise und wenn nicht anders definiert Halogen, C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, Aryl-C1-6-alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Mono- und Di-N-C1-6-alkylamino, Acylamino, Arylcarbonylamino, Acyloxy, Carboxy, Carboxysalze, Carboxyester, Carbamoyl, Mono- und Di-N-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Ureido, Guanidino, C1-6-Alkylguanidino, Amidino, C1-6-Alkylamidino, Sulfonylamino, Aminosulfonyl, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl und Heteroaryl-C1-6-alkyl ein. Zusätzlich können zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome durch eine C3-5-Alkylenkette unter Bildung eines carbocyclischen Rings verbunden sein.
  • Repräsentative Aryl-Substituenten schließen C1-6-Alkoxy ein, z.B. Methoxy.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Alkyl" und "Alkenyl" (individuell oder als Teil von Alkoxy oder Alkenyloxy) lineare oder verzweigte Gruppen, die bis zu sechs Kohlenstoffatome enthalten.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" Gruppen mit drei bis acht Ringkohlenstoffatomen.
  • Wenn sie substituiert ist, kann eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe bis zu vier Substituenten, bevorzugt bis zu zwei Substituenten umfassen. Geeignete Substituenten für Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppen schließen Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Aryl-C1-6-alkoxy, Aryl-C1-6-alkylthio, Amino, Mono- oder Di-C1-6-alkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Carboxy und Ester davon, Amid, Ureido, Guanidino, C1-6-Alkylguanidino, Amidino, C1-6-Alkylamidino, C1-6-Acyloxy, Azido, Hydroxy und Halogen ein.
  • Wenn hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Heterocyclyl" und "heterocyclisch", wenn nicht anders definiert, nicht-aromatische, einzelne und kondensierte Ringe, die in geeigneter Weise bis zu vier Heteroatome in jedem Ring enthalten, von denen jedes aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. Jeder heterocyclische Ring hat bevorzugt 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einschließen.
  • Wenn sie substituiert ist, kann eine Heterocyclyl-Gruppe bis zu drei Substituenten aufweisen. Bevorzugt wird ein Substituent für eine Heterocyclyl-Gruppe aus Oxo und der hier zuvor als geeignete Aryl-Substituenten definierten Gruppe ausgewählt.
  • Wenn hier verwendet, schließt der Begriff "Heteroaryl", wenn nicht anders definiert, in geeigneter Weise ein mono- oder bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem ein, das bis zu 4, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome umfaßt, jeweils ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Jeder Ring kann 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen.
  • Wenn sie substituiert ist, kann eine Heteroaryl-Gruppe bis zu drei Substituenten umfassen. Bevorzugt wird ein Substituent für eine Heteroaryl-Gruppe aus der Gruppe ausgewählt, die hier zuvor als geeignete Aryl-Substituenten definiert wurde.
  • In Abhängigkeit von den Substituenten können zwei oder mehrere Diastereomere möglich sein. In dieser Situation schließt die vorliegende Erfindung die individuellen Diastereomere und Mischungen daraus ein.
  • Die 2-Hydrierung-substituierten Verbindungen der Formel (IA) haben die (2S)-Konfiguration. Die 2-F-substituierten Verbindungen der Formel (IA) können die (2S)-Konfiguration oder (2R)-Konfiguration haben oder können als Mischungen daraus bereitgestellt werden. Die (2S)-Konfiguration ist jedoch bevorzugt.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    Mutilin-14-[methylmalonat];
    Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat];
    Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
    Mutilin-14-[N-(2-dimethylaminoethyl)malonamat];
    Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
    Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]; und
    Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo{2.2.2}oct-3-yl]malonamat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
    Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat];
    Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]; und
    Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo{2.2.2}oct-3-yl]malonamat.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form sein und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate sowie Verbindungen ein, die variable Wassermengen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in geeigneter Weise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt, zum Beispiel wenigstens 50 % rein, geeignet wenigstens 60 % rein, vorteilhaft wenigstens 75 % rein, bevorzugt wenigstens 85 % rein, besonders bevorzugt wenigstens 95 % rein, speziell wenigstens 98 % rein, wobei alle Prozentwerte als Gewicht/Gewicht berechnet sind.
  • Verbindungen der Erfindung, die eine basische Gruppe wie einen Amino-Substituenten enthalten, können in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes sein. Verbindungen mit einer sauren Gruppe wie mit einem Carboxy-Substituenten können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes sein. Verbindungen der Erfindung mit sowohl einem basischem als auch einem sauren Zentrum können in Form von Zwitterionen, eines Säureadditionssalzes des Basenzentrums oder von Alkalimetallsalzen (der Carboxy-Gruppe) sein. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind bevorzugt.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalz schließen die von Berge, Bighley und Monkhouse beschriebenen ein, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Geeignete Salze schließen das Hydrochlorid, Malest und Methansulfonat ein; insbesondere das Hydrochlorid.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze schließen die von Berge, Bighley und Monkhouse beschriebenen ein, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Geeignete Salze schließen Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze ein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht aus einem Pleuromutilin oder einem 19,20-Dihydropleuromutilin-Derivat durch Anpassen von Verfahren hergestellt werden, die allgemein fachbekannt zur Bildung von Estergruppen sind. Geeignete Verfahren werden als Übersicht dargestellt, zum Beispiel in I.O. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, Hrsg. I.O. Sutherland, S. 869, Pergamon 1979; und J.M. Brown, ibid., S. 779.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) und (IB) bereit, worin R1 OR5 ist, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIA) oder (IIB):
    Figure 00080001
    worin:
    P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
    R2A, R3A und R4A R2, R3 und R4 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2, R3 bzw. R4 umwandelbare Gruppe sind;
    mit einem Malonylhalogenid der Formel (III):
    Figure 00080002
    worin:
    R5A R5 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R5 umwandelbare Gruppe ist; und
    X Halogen ist;
    unter esterbildenden Bedingungen und danach und falls erforderlich;
    Umwandeln von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich,
    Umwandeln einer Gruppe R2A, R3A, R4A oder R5A zu einer Gruppe R2, R3, R4 oder R5 umfaßt.
  • Ein repräsentatives Halogen ist Chlor.
  • Geeignete esterbildende Bedingungen sind fachbekannt (z.B. I.O. Sutherland, Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2, Hrsg. I.O. Sutherland, S. 869, Pergamon, 1979 und J. Mulzer, Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Bd. 5, Hrsg. C.J. Moody, S. 121, Elsevier Scientific, Oxford, 1995) und schließen die Vorbehandlung der Verbindung der Formel (IIA) oder (IIB) mit einer Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei –40 bis –20°C vor der Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel [z.B. Verbindungen der Formel (III)] ein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB) bereit, worin R1 NR6R7 ist, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IVA) oder (IVB):
    Figure 00090001
    worin:
    P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und
    R2A, R3A und R4A wie hier zuvor für Formeln (IIA) und (IIB) definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00090002
    worin:
    R6A und R7A R6 und R7 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R6 bzw. R7 umwandelbare Gruppe sind;
    unter amidbildenden Bedingungen und danach und falls erforderlich;
    Umwandeln von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich
    Umwandeln einer Gruppe R2A, R3A, R4A, R6A oder R7A zu einer Gruppe R2, R3, R4, R6 oder R7 umfaßt.
  • Geeignete amidbildende Bedingungen sind allgemein fachbekannt (z.B. P.D. Bailey, I.D. Collier und K.M. Morgan, Comprehensive Organic Functional Group Transformation, ad. 5, Hrsg. C.J. Moody, S. 257, Elsevier Scientific, Oxford, 1995) und schließen ein anorganisches Lösungsmittel wie wasserfreies Dimethylformamid oder wasserfreies Ethylacetat bei einer Temperatur von –10°C bis 50°C (bevorzugt –5°C bis 25°C) in Gegenwart eines Dialkylcarbodiimids, z.B. 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid; oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und Hydroxybenzotriazol ein.
  • Die Umwandlung einer Gruppe R1A, R2A, R3A oder R4A zu einer Gruppe R1, R2, R3 oder R4 erfolgt typischerweise, falls eine Schutzgruppe während der obigen Reaktionen oder während der Herstellung der Reaktanden durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren erforderlich ist.
  • Wenn P eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, ist eine bevorzugte Schutzgruppe Acyl, zum Beispiel so, daß -OP Trifluoracetoxy oder Dichloracetoxy ist. Wenn das beabsichtige R3 auch Hydroxyl ist, dann ist R3A auch bevorzugt Acyloxy, zum Beispiel Acetyl oder Dichloracetyl. Hydroxyl-Gruppen in den Positionen 11 und 2 (als Gruppen OP und R3A) können zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid oder Dichloressigsäureanhydrid und Pyridin in Tetrahydrofuran oder N-Trifluoracetylimidazol in Tetrahydrofuran bei 0°C geschützt werden. Nachdem jede der oben beschriebenen Reaktionen mit (III) oder (V) beendet ist, können die schützenden Acyl-Gruppen entfernt werden, um die Hydroxyl-Gruppen wiederherzustellen, zum Beispiel durch Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise NaOH in entweder MeOH oder Tetrahydrofuran/Wasser-Lösung.
  • Geeignete Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Schutzgruppen sind die allgemein fachbekannten, die unter herkömmlichen Bedingungen und ohne Zerstörung des Rests des Moleküls entfernt werden können. Eine umfassende Erörterung der Wege, auf denen Hydroxy-, Carboxy- und Amino-Gruppen geschützt werden können, und der Verfahren zum Spalten der resultierenden geschützten Derivate wird beispielsweise angegeben in Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene und P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2. Auflage, 1991). Besonders geeignete Hydroxy-Schutzgruppen schließen beispielsweise Triorganosilyl-Gruppen, wie zum Beispiel Trialkylsilyl, und auch Organocarbonyl- und Organooxycarbonyl-Gruppen, wie zum Beispiel Acetyl, Allyloxycarbonyl und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, ein. Besonders geeignete Carboxy-Schutzgruppen schließen Alkyl- und Arylester ein, zum Beispiel Methyl, Ethyl und Phenyl. Besonders geeignete Amino-Schutzgruppen schließen Alkoxycarbonyl und 4-Methoxybenzyloxycarbonyl ein.
  • R2A ist typischerweise die R2-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R2-Ethyl-Gruppe durch Hydrieren der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem Palladiumkatalysator (z.B. 10 % Palladium auf Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
  • R3A ist typischerweise Wasserstoff, Fluor oder geschütztes Hydroxyl wie Acyloxy. Nach der Kupplungsreaktion können schützende Acyl-Gruppen nach Bedarf zur Wiederherstellung der Hydroxyl-Gruppen durch Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise NaOH und MeOH entfernt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IA) kann auch aus einem epi-Mutilin-Ausgangsmaterial hergestellt werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) bereit, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R1 OR5 ist, das das Umsetzen einer epi-Mutilin-Verbindung der Formel (IIC):
    Figure 00110001
    worin R2A R2 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2 umwandelbare Gruppe ist;
    mit einer Verbindung der Formel (III) wie hier zuvor definiert;
    um eine Verbindung der Formel (VI) zu ergeben:
    Figure 00110002
    und anschließend Behandeln des Produkts mit einer Säure;
    und, wenn erforderlich oder erwünscht, Umwandeln einer Gruppe OR5A zu einer Gruppe R1 und einer Gruppe R2A zu einer Gruppe R2 umfaßt.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) bereit, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R1 NR6R7 ist, das das Umsetzen einer epi-Mutilin-Verbindung der Formel (IVC):
    Figure 00120001
    worin R2A wie hier zuvor definiert ist;
    mit einer Verbindung (V) wie hier zuvor definiert in einer amidbildenden Reaktion wie hier zuvor beschrieben;
    und anschließend Behandeln des Produkts mit einer Säure;
    und, wenn erforderlich oder gewünscht, Umwandeln einer Gruppe R2A zu einer Gruppe R2, einer Gruppe R6A zu einer Gruppe R6 und einer Gruppe R7A zu einer Gruppe R7 umfaßt.
  • Die angegebene Säurebehandlung wandelt die epi-Mutilin-Konfiguration zum gewöhnlichen Mutilinkern der Formel (IIA) um. Typischerweise wird diese Umwandlung durch Behandlung mit konz. HCl oder Lukas-Reagens (konz. HCl, gesättigt mit ZnCl2) in Dioxan durchgeführt.
  • Es sollte eingesehen werden, daß es notwendig sein kann, eine Gruppe R1, R2, R3 oder R4 zu einer anderen Gruppe R1, R2, R3 oder R4 umzuwandeln. Dies tritt typischerweise auf, wenn eine Verbindung der Formel (IA/B) als unmittelbarer Vorläufer für eine andere Verbindung der Formel (IA/B) verwendet wird, oder wenn es einfacher ist, einen komplexeren oder reaktiveren Substituenten am Ende einer Synthesesequenz einzuführen. Eine Substituentengruppe in R1 kann zu einer anderen Substituentengruppe unter Verwendung eines der allgemeinen Verfahren zur Umwandlung von funktionellen Gruppen umgewandelt werden, die in der Literatur beschrieben werden (z.B. kann ein Carbonsäureester zu einer Carbonsäure mit Base hydrolysiert werden; eine Base kann zu einem Amid umgewandelt werden; eine tert-Butoxycarbonylamino-Gruppe kann zu einem Amin durch Behandlung mit Trifluoressigsäure umgewandelt werden; eine Amino-Gruppe kann alkyliert oder acyliert werden), vorausgesetzt das gewählte Verfahren ist kompatibel mit anderen funktionellen Gruppen im Molekül (z.B. mit dem Keton in C-3 im Pleuromutilinkern).
  • Umwandlungen für funktionelle Gruppen sind allgemein fachbekannt und werden zum Beispiel beschrieben in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Hrsg. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn und C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, Hrsg. D. Barton und W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979) und Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989).
  • R2A ist typischerweise die R2-Gruppe Vinyl, und diese kann zur alternativen R2-Ethyl-Gruppe durch Hydrierung der Vinyl-Gruppe unter Bildung einer Ethyl-Gruppe umgewandelt werden, typischerweise durch Hydrierung über einem Palladiumkatalysator (z.B. 10 % Palladium auf Kohlenstoff) in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
  • Verbindungen der Formeln (IIA), worin R3A und R4A Wasserstoff sind, (IIB) und (IIC) können leicht gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron 1984, 40, 905 und in WO 97/25309 und WO 98/05659 (SmithKline Beecham). Nach Bedarf und wie hier zuvor beschrieben, kann eine Verseifung des C-14-Esters in einer geeigneten Stufe durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R3A Hydroxyl oder Fluor ist, können aus Pleuromutilin über eine intermediäre 2-Diazo-Verbindung hergestellt werden, deren Herstellung beschrieben wird von G. Schulz und H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905. Nach Bedarf kann eine Verseifung der C-14-Estergruppe in einer geeigneten Stufe unter Verwendung herkömmlicher Techniken wie Natriumhydroxid oder Natriummethoxid in Methanol oder wäßriger Tetrahydrofuran-Lösung durchgeführt werden.
  • Die intermediäre 2-Diazo-Verbindung kann mit einer Carbonsäure unter Erhalt eines 2-Acyloxymutilin-Derivats umgesetzt werden. In geeigneter Weise ergibt die Reaktion mit Dichloressigsäure ein 2-Dichloracetoxy-mutilin-Derivat, das wie oben beschrieben entschützt werden kann, um das (2S)-2-Hydroxy-Derivat in einer geeigneten Stufe zu liefern.
  • Verbindungen der Formel (IIA), worin R3A Fluor ist, können durch Umsetzen von 2-Diazomutilin mit einer Quelle für Hydrogenfluorid erhalten werden. Zweckmäßig ist die Hydrogenfluorid-Quelle ein Aminkomplex von Hydrogenfluorid wie Hydrogenfluorid-Pyridin. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan) bei einer Temperatur von –15°C bis 25°C durchgeführt werden. Diese Reaktion erzeugt (2S)-2-Fluor-Derivate. (2R)-2-Fluormutilin-Derivate können durch Behandeln des (2S)-Isomers mit einer Base (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Ethanol) hergestellt werden. Dies wird gewöhnlich eine Mischung der (2S)- und (2R)-Isomere erzeugen, die unter Verwendung herkömmlicher Techniken wie Chromatographie und Kristallisation getrennt werden können.
  • Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich.
  • Verbindungen der Formel (IVC) können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IVA), worin R3A und R4A Wasserstoff sind, können durch Behandeln einer epi-Mutilin-Verbindung der Formel (VI) mit Säure unter Erhalt einer Mutilin-Verbindung, gefolgt von Hydrolyse hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln (IVA) und (IVB) können auch aus Verbindungen der Formeln (IA) oder (IB), worin R1 OR5 ist, durch Verseifung hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) sind kommerziell erhältlich oder können leicht durch Anpassung von Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von Aminen fachbekannt sind (z.B. C.M. Marson und A.D. Hobson, Comprehensive Organic Functional Group Transformation, Bd. 2, Hrsg. S.V. Ley, S. 297, Elsevier Scientific, Oxford, 1995).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein chirales Zentrum enthalten, und deshalb können die obigen Verfahren eine Mischung von Diastereomeren erzeugen. Ein einzelnes Diastereomer kann durch Trennen einer solchen Mischung von Diastereomeren durch herkömmliche Techniken wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation hergestellt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form sein und können, falls kristallin, hydratisiert oder solvatisiert sein. Wenn einige der Verbindungen dieser Erfindung kristallisieren oder aus organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden, kann Kristallisationslösungsmittel im kristallinen Produkt vorhanden sein. In ähnlicher Weise können einige der Verbindungen dieser Erfindung aus Wasser enthaltenden Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen kann Hydratisierungswasser im kristallinen Produkt vorhanden sein. Kristallisationsverfahren werden gewöhnlich stöchiometrische Hydrate erzeugen. Verbindungen, die variable Wassermengen enthalten, können durch Verfahren wie Lyophilisierung hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in geeigneter Weise in im wesentlichen reiner Form bereitgestellt, zum Beispiel wenigstens 50 % rein, geeignet wenigstens 60 % rein, vorteilhaft wenigstens 75 % rein, vorzugsweise wenigstens 85 % rein, besonders bevorzugt wenigstens 95 % rein, speziell wenigstens 98 % rein, wobei alle Prozentangaben als Gewicht/Gewicht berechnet sind. Eine unreine oder weniger reine Form einer erfindungsgemäßen Verbindung kann zum Beispiel in der Herstellung einer reineren Form der gleichen Verbindung oder einer verwandten Verbindung (zum Beispiel eines entsprechenden Derivats), die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet ist, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutisch akzeptable Salze und Derivate der Verbindungen der Erfindung ein. Die Salzbildung kann möglich sein, wenn einer der Substituenten eine saure oder basische Gruppe trägt. Salze können durch Salzaustausch in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
  • Säureadditionssalze können pharmazeutisch akzeptable oder nicht-pharmazeutisch akzeptable Salze sein. Im letzteren Fall können solche Salze nützlich zur Isolierung und Reinigung der Verbindung der Erfindung oder von Zwischenstufen dafür sein und werden anschließend zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder der freien Base umgewandelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate besitzen antimikrobielle Eigenschaften und sind deshalb von Nutzen in der Therapie, insbesondere zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen in Tieren, speziell Säugern, einschließlich Menschen, insbesondere Menschen und domestizierten Tieren (einschließlich Nutztieren). Die Verbindungen können zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die zum Beispiel durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und Mycoplasmen verursacht werden, beispielsweise einschließlich Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp. Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae und Mycoplasma gallisepticum.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung mikrobieller Infektionen in Tieren bereit, speziell in Menschen und in domestizierten Säugern, das das Verabreichen einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen bedürftigen Patienten umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von mikrobiellen Infektionen bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und Akne durch topische Anwendung verwendet werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur topischen Verabreichung angepaßt ist, zur Verwendung in der Behandlung von Haut- und Weichgewebeinfektionen und auch in der Behandlung von Akne in Menschen bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Eliminierung oder Reduzierung von nasaler Beförderung von pathogenen Bakterien wie S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae und M. catarrhalis, insbesondere Besiedelung des Nasen-Rachen-Raums durch solche Organismen, durch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung daran verwendet werden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung an die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Reduzierung oder Eliminierung der nasalen Beförderung von pathogenen Organismen bereit. Bevorzugt ist das Medikament zur fokussierten Übertragung in den Nasen-Rachen-Raum, insbesondere den vorderen Nasen-Rachen-Raum angepaßt.
  • Es wird angenommen, daß eine solche Reduzierung oder Eliminierung der nasalen Beförderung nützlich in der Prophylaxe von wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederkehrender Otitis media in Menschen ist, insbesondere in der Reduzierung der Anzahl der Episoden, die ein Patient über einen gegebenen Zeitraum erfährt, oder in der Erhöhung der Zeitintervalle zwischen Episoden. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments, das zur Verabreichung an die Nasenhöhle angepaßt ist, zur Prophylaxe von wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis oder wiederkehrender Otitis media bereit.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch nützlich in der Behandlung von chronischer Sinusitis. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von chronischer Sinusitis bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in geeigneter Weise an den Patienten in einer täglichen Dosierung von 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Für einen erwachsenen Menschen (mit ca. 70 kg Körpergewicht) können 50 bis 3000 mg, beispielsweise ca. 1500 mg, einer erfindungsgemäßen Verbindung täglich verabreicht werden. In geeigneter Weise ist die Dosierung für erwachsene Menschen 5 bis 20 mg/kg pro Tag. Höhere oder niedrigere Dosierungen können jedoch gemäß normaler klinischer Praxis verwendet werden.
  • Zur Verringerung des Risikos der Unterstützung der Entwicklung von resistenten Organismen während der Prophylaxe von wiederkehrender Otitis media oder wiederkehrender akuter bakterieller Sinusitis ist es bevorzugt, den Wirkstoff in einer unterbrochenen anstelle einer kontinuierlichen Basis zu verabreichen. In einem geeigneten unterbrochenen Behandlungsschema zur Prophylaxe zur wiederkehrender Otitis media oder wiederkehrender Sinusitis wird Wirkstoffsubstanz auf einer täglichen Basis für eine kleine Anzahl von Tagen verabreicht, zum Beispiel für 2 bis 10, in geeigneter Weise 3 bis 8, in besonders geeigneter Weise ca. 5 Tage, wobei die Verabreichung dann nach einem Intervall wiederholt wird, zum Beispiel auf einer monatlichen Basis über einen Zeitraum von Monaten, zum Beispiel für bis zu 6 Monate. Weniger bevorzugt kann die Wirkstoffsubstanz auf einer fortgesetzten, täglichen Basis über einen ausgedehnten Zeitraum, zum Beispiel mehrere Monate, verabreicht werden. In geeigneter Weise wird Wirkstoffsubstanz zur Prophylaxe von wiederkehrender Otitis media oder wiederkehrender Sinusitis einmal oder zweimal täglich verabreicht. In geeigneter Weise wird Wirkstoffsubstanz während der Wintermonate verabreicht, wenn bakterielle Infektionen wie wiederkehrende Otitis media und wiederkehrende Sinusitis vorherrschend zu sein neigen. Die Wirkstoffsubstanz kann in einer Dosierung von 0,05 bis 1,00 mg verabreicht werden, typischerweise ca. 0,1 bis 0,2 mg, in jedes Nasenloch einmal oder zweimal täglich.
  • Allgemeiner können die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin durch Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen können zur Verabreichung auf jedem Weg formuliert werden, zum Beispiel oral, topisch oder parenteral. Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Lutschtabletten, Cremes, Sirupen, Sprays oder flüssigen Zubereitungen, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen, die zur oralen Verwendung formuliert sind, oder in steriler Form zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder Infusion zusammengestellt werden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzelarzneiform sein und können herkömmliche Exzipienten enthalten, die beispielsweise einschließen: Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettierungsschmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde; Tablettensprengmittel, zum Beispiel Kartoffelstärke; und pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß Verfahren überzogen werden, die in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannt sind.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt zur Wiederherrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, die zum Beispiel Suspendiermittel einschließen, zum Beispiel Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester (zum Beispiel Glycerin), Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und nach Wunsch herkömmliche Aroma- oder Färbemittel.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können beispielsweise in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Augensalben, Augentropfen, Ohrentropfen, Nasentropfen, Nasensprays, getränkten Verbänden und Aerosolen sein und können geeignete herkömmliche Additive enthalten, die beispielsweise Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirkstoffpenetration und Weichmacher in Salben und Cremes einschließen. Solche topischen Formulierungen können auch kompatible herkömmliche Träger enthalten, zum Beispiel Creme- oder Salbengrundlagen, Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen und wäßrige Basen für Sprays. Solche Träger können ca. 1 bis ca. 98 Gew.% der Formulierung darstellen; gewöhnlicher werden sie bis zu ca. 80 Gew.% der Formulierung darstellen.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur topischen Verabreichung gedacht sind, können zusätzlich zum obigen auch ein steroidales antiinflammatorisches Mittel enthalten, zum Beispiel Betamethason.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können als Suppositorien formuliert werden, die herkömmliche Suppositorienbasen enthalten können, zum Beispiel Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die zur parenteralen Verabreichung gedacht sind, können zweckmäßig in fluiden Einzelarzneiformen sein, die unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Trägers hergestellt werden können, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Verbindung, abhängig vom verwendeten Träger und seiner Konzentration, kann entweder im Träger suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und vor dem Einfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle, das/die dann versiegelt wird, filtersterilisiert werden. Vorteilhaft können herkömmliche Additive, die beispielsweise Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer einschließen, im Träger gelöst werden. Zur Steigerung der Stabilität der Lösung kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden; das resultierende trockene lyophilisierte Pulver kann dann im Fläschchen versiegelt werden, und ein begleitendes Fläschchen mit Wasser zur Injektion kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit vor der Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können in im wesentlichen gleicher Weise hergestellt werden, außer daß die Verbindung im Träger suspendiert wird, anstelle gelöst zu werden, und eine Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann stattdessen durch Kontakt mit Ethylenoxid vor dem Suspendieren im sterilen Träger sterilisiert werden. Vorteilhaft wird ein Tensid oder Benetzungsmittel in solchen Suspensionen eingeschlossen, um die gleichförmige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung wird in geeigneter Weise an den Patienten in einer antimikrobiell wirksamen Menge verabreicht.
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in geeigneter Weise von 0,001 Gew.%, vorzugsweise (für andere als Sprayzusammensetzungen) 10 bis 60 Gew.%, einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten (bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung), abhängig vom Verabreichungsverfahren.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einzelarzneiform angeboten werden, zum Beispiel als Tablette, kann jede Einzeldosis in geeigneter Weise 25 bis 1000 mg, bevorzugt 50 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung umfassen.
  • Repräsentative Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen ein, die zur intranasalen Verabreichung angepaßt sind, insbesondere diejenigen, die in den Nasen-Rachen-Raum reichen werden. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt zur fokussierten Übertragung an und zum Verweilen im Nasen-Rachen-Raum angepaßt. Der Begriff "fokussierte Übertragung" soll bedeuten, daß die Zusammensetzung in den Nasen-Rachen-Raum übertragen wird, anstelle in den Nasenlöchern zu verbleiben. Der Begriff "Verweilen" im Nasen-Rachen-Raum soll bedeuten, daß die Zusammensetzung, sobald sie in den Nasen-Rachen-Raum übertragen wurde, im Nasen-Rachen-Raum über einen Verlauf von mehreren Stunden verbleibt, anstelle mehr oder weniger unmittelbar ausgespült zu werden. Bevorzugte Zusammensetzungen schließen Sprayzusammensetzungen und Cremes ein. Repräsentative Sprayzusammensetzungen schließen wäßrige Zusammensetzungen sowie ölige Zusammensetzungen, die amphiphile Mittel enthalten, ein, so daß die Viskosität der Zusammensetzung zunimmt, wenn sie in Kontakt mit Feuchtigkeit ist. Cremes können ebenfalls verwendet werden, speziell Cremes mit einer Rheologie, die es der Creme erlaubt, sich leicht im Nasen-Rachen-Raum auszubreiten.
  • Bevorzugte wäßrige Sprayzusammensetzungen schließen zusätzlich zu Wasser weitere Exzipienten ein, die einen Tonizitätsmodifizierer wie ein Salz, zum Natriumchlorid; Konservierungsmittel wie Benzalkoniumsalz; ein Tensid wie ein nichtionisches Tensid, zum Beispiel ein Polysorbat; und Puffer wie Natriumdihydrogenphosphat einschließen; vorhanden in geringen Mengen, typischerweise weniger als 1 %.
  • Der pH der Zusammensetzung kann zur optimalen Stabilität der Wirkstoffsubstanz während der Lagerung ebenfalls eingestellt werden. Für Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist ein pH im Bereich von 5 bis 6, bevorzugt ca. 5,3 bis 5,8, typischerweise ca. 5,5 optimal.
  • Repräsentative ölige Spray- und Cremezusammensetzungen werden in WO 98/14189 (SmithKline Beecham) beschrieben. Repräsentative wäßrige Sprays werden in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/03211 (SmithKline Beecham) beschrieben.
  • In geeigneter Weise ist die Wirkstoffsubstanz in Zusammensetzungen zur nasalen Übertragung zwischen 0,001 und 5 Gew.%, bevorzugt 0,005 und 3 % der Zusammensetzung vorhanden. Geeignete Mengen schließen 0,5 und 1 Gew.% der Zusammensetzung (für ölige Zusammensetzungen und Cremes) und 0,01 bis 0,2 % (wäßrige Zusammensetzungen) ein.
  • Erfindungsgemäße Sprayzusammensetzungen können in die Nasenhöhle durch fachbekannte Sprayvorrichtungen für Nasensprays übertragen werden, zum Beispiel einen Druckluftheber. Bevorzugte Vorrichtungen schließen diejenigen ein, die dosiert sind, um ein Einheitsvolumen von Zusammensetzung, bevorzugt ca. 100 μl, bereitzustellen, und gegebenenfalls zur nasalen Verabreichung durch Addition einer modifizierten Düse angepaßt sind.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht
    Figure 00210001
    Figure 00220001
  • Beispiel 1. Mutilin-14-(methylmalonat)
  • Schritt 1. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-(methylmalonat) – Eine Lösung aus (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin {H. Berner et al., Tetrahedron, 1980, 36, 1807} (5,0 g, 15,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde auf –30°C abgekühlt, mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid (15 ml, 1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran, 15,0 mmol) behandelt und für 5 Minuten gerührt. Methylmalonylchlorid (2,36 ml, 22,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde zur Lösung getropft. Die Mischung wurde bei –30°C für 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 5 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl isoliert (5,0 g, 77 %);
    MS (Elektrospray) m/z 433 [M-H]–.
  • Schritt 2. Mutilin-14-(methylmalonat) – Das Produkt aus Schritt 1 (2,0 g, 4,6 mmol) in Dioxan (5 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von Zinkchlorid in konz. HCl (10 ml) behandelt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und durch Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 20 % Ethylacetat in Hexan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl isoliert (520 mg, 27 %);
    MS (Elektrospray) m/z 419 [M-H]–.
  • Beispiel 2. Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat]
  • Schritt 1. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-malonat – Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt 1 (1,8 g, 4,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde mit Natriumhydroxid (340 mg, 8,5 mmol) in Wasser (30 ml) behandelt und für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 2M Salzsäure angesäuert und das Produkt in Dichlormethan extrahiert und getrocknet (Na2SO4). Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (1,49 g, 86 %).
    1H-NMR (CDCl3) u.a.: 0,82 (3H, d, J6,8Hz), 1,00 (3H, d, J6, 4Hz), 2,49 (1H, dd, J15,3, 10,0Hz), 2,89 (1H, q, J6,3Hz), 3,23 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,46 (1H, m), 5,02 (1H, d, J17,5Hz), 5,31 (/1H, d, J10,7Hz), 5,82 (1H, d, J9,9Hz), 6,61 (1H, dd, J17,5, 10,7Hz).
  • Schritt 2. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat] – Eine Lösung aus 4-Methoxybenzylamin (0,035 ml, 0,24 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wurde zu einer Mischung aus dem Produkt aus Schritt 1 (100 mg, 0,24 mmol), Hydroxybenzotriazol (75 mg, 0,53 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (57 mg, 0,26 mmol) in trockenem DMF (5 ml) bei 0°C getropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit 0,05 M Salzsäure (x2), verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (x3) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (110 mg, 86 %);
    MS (Elektrospray) m/z 538 [M-H]–.
  • Schritt 3. Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat] – Das Produkt aus Schritt 2 (100 mg, 0,19 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von Zinkchlorid in konz. HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und durch Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 2 % (9:1 Methanol:Ammoniak (35 %)) in Dichlormethan gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (55 mg, 56 %);
    MS (Elektrospray) m/z 524 [M-H]–.
  • Beispiel 3. Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]
  • Schritt 1. (3R)-3-Desoxo-11-desoxy-3-methoxy-11-oxo-4-epi-mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat] – Eine Lösung aus dem Produkt aus Beispiel 2, Schritt 1 (200 mg, 0,48 mmol) und 1-Phenylpiperazin (77 mg, 0,48 mmol) in trockenem Ethylacetat (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (114, mg, 0,58 mmol) in Ethylacetat behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde filtriert und die Lösung aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde als farbloser Schaum isoliert (220 mg, 82 %);
    MS (Elektrospray) m/z 565 [M+H]+.
  • Schritt 2. Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat – Das Produkt aus Schritt 1 (100 mg, 0,19 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit konzentriertem HCl (3 ml) behandelt und die Reaktion bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat und gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), aufkonzentriert und das Produkt mit Diethylether verrieben. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff isoliert (97 mg, 47 %);
    MS (Elektrospray) m/z 551 [M+H]+.
  • Die folgenden Beispiele wurden durch das in Beispiel 3 beschriebene allgemeine Zweistufenverfahren hergestellt.
    Beispiel Amin Charakterisierung
    4 Mutilin-14-[N-(2-dimethylamino-ethyl)malonamat] N,N-Dimethyl-ethylendiamin MS (Elektrospray) m/z 447 [M+H]+
    5 Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat] 1-Methyl-piperazin MS (Elektrospray) m/z 489 [M+H]+
    6 Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat] 1-Benzyl-piperazin MS (Elektrospray) m/z 565 [M+H]+
    7 Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl]malonamat} 3(RS)-3-Amino-1-azabicyclo[2.2.2]octan MS (Elektrospray) m/z 515 [M+H]+
  • Biologische Daten
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf antibakterielle Aktivität in einem herkömmlichen MIC-Test gegen eine Reihe von pathogenen Organismen untersucht.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen MIC-Werte im Bereich von 0,06 bis 4 μg/ml gegen Staph. aureus Oxford und 0,06 bis 64 μg/ml gegen Strep. pneumoniae (R6) haben.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (IA) oder (IB):
    Figure 00260001
    worin: R1 OR5 oder NR6R7 ist; R2 Vinyl oder Ethyl ist; R3 H, OH oder F ist; und R4 H ist; oder R3 H ist und R4 F ist; worin: R5 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl ist; und entweder: R6 Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; und R7 Aminoalkyl, ein stickstoffhaltiger Heterocyclus oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl-C1-4-alkyl-Gruppe ist; oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Piperazinring bilden; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 NR6R7 ist und R6 Wasserstoff ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 NR6R7 ist und R7 Aryl-C1-4-alkyl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 NR6R7 ist und R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring bilden, der gegebenenfalls mit Aryl, C1-6-Alkyl oder Aryl-C1-4-alkyl substituiert ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 OR5 ist und R5 C1-6-Alkyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 Methoxy, 4-Methoxybenzylamino, 4-Phenylpiperazinyl, 2-Dimethylaminoethylamino, 4-Methylpiperazinyl, 4-Benzylpiperazinyl oder 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: Mutilin-14-[methylmalonat]; Mutilin-14-[N-(4-methoxybenzyl)malonamat]; Mutilin-14-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]; Mutilin-14-[N-(2-dimethylaminoethyl)malonamat]; Mutilin-14-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]; Mutilin-14-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propionat]; und Mutilin-14-{N-[3(RS)-1-azabicyclo{2.2.2}oct-3-yl]malonamat.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  9. Verbindung der Formel (IA) oder (IB) wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert zur Verwendung in der Therapie.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von mikrobiellen Infektionen in Tieren, speziell in Menschen und in domestizierten Säugern.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung oder Prävention von wiederkehrender Mittelohrentzündung oder wiederkehrender Sinusitis in Menschen.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen und in der Behandlung von Akne in Menschen.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IA) oder (IB) gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) für eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB), worin R1 OR5 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIA) oder (IIB):
    Figure 00280001
    worin: P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; R2A, R3A und R4A R2, R3 und R4 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2, R3 bzw. R4 umwandelbare Gruppe sind; mit einem Malonylhalogenid der Formel (III):
    Figure 00280002
    worin: R5A R5 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R5 umwandelbare Gruppe ist; und X Halogen ist; unter esterbildenden Bedingungen und danach und falls erforderlich; Umwandeln von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich, Umwandeln einer Gruppe R2A, R3A, R4A oder R5A zu einer Gruppe R2, R3, R4 oder R5; (b) für eine Verbindung der Formel (IA) oder (IB), worin R1 NR6R7 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (IVA) oder (IVB):
    Figure 00280003
    worin: P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist; und R2A, R3A und R4A wie hier zuvor für Formeln (IIA) und (IIB) definiert sind; mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00290001
    worin: R6A und R7A R6 und R7 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R6 bzw. R7 umwandelbare Gruppe sind; unter amidbildenden Bedingungen und danach und falls erforderlich; Umwandeln von P zu Wasserstoff und, falls erforderlich Umwandeln einer Gruppe R2A, R3A, R4A, R6A oder R7A zu einer Gruppe R2, R3, R4, R6 oder R7; (c) für eine Verbindung der Formel (IA), worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R1 OR5 ist, Umsetzen einer epi-Mutilin-Verbindung der Formel (IIC):
    Figure 00290002
    worin R2A R2 wie für Formeln (IA) und (IB) definiert oder eine zu R2 umwandelbare Gruppe ist; mit einer Verbindung der Formel (III) wie hier zuvor definiert; um eine Verbindung der Formel (VI) zu ergeben:
    Figure 00290003
    und anschließend Behandeln des Produkts mit einer Säure; und, wenn erforderlich oder erwünscht, Umwandeln einer Gruppe OR5A zu einer Gruppe R1 und einer Gruppe R2A zu einer Gruppe R2; oder (d) für eine Verbindung der Formel (IA), worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und R1 NR6R7 ist, Umsetzen einer epi-Mutilin-Verbindung der Formel (IVC):
    Figure 00300001
    worin R2A wie hier zuvor definiert ist; mit einer Verbindung (V) wie hier zuvor definiert in einer amidbildenden Reaktion wie hier zuvor beschrieben; und anschließend Behandeln des Produkts mit einer Säure; und, wenn erforderlich oder gewünscht, Umwandeln einer Gruppe R2A zu einer Gruppe R2, einer Gruppe R6A zu einer Gruppe R6 und einer Gruppe R7A zu einer Gruppe R7.
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