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DE60128457T2 - 1,5-DISUBSTITUIERTE 3,4-DIHYDRO-1H-4,5-DöPYRIMIDIN-2-ON-VERBINDUNGEN UND IHRE VERWENDUNG IN DER BEHANDLUNG VON DURCH CSBP/P38 KINASE BEEINFLUSSTEN KRANKHEITEN - Google Patents

1,5-DISUBSTITUIERTE 3,4-DIHYDRO-1H-4,5-DöPYRIMIDIN-2-ON-VERBINDUNGEN UND IHRE VERWENDUNG IN DER BEHANDLUNG VON DURCH CSBP/P38 KINASE BEEINFLUSSTEN KRANKHEITEN Download PDF

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DE60128457T2
DE60128457T2 DE60128457T DE60128457T DE60128457T2 DE 60128457 T2 DE60128457 T2 DE 60128457T2 DE 60128457 T DE60128457 T DE 60128457T DE 60128457 T DE60128457 T DE 60128457T DE 60128457 T2 DE60128457 T2 DE 60128457T2
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DE
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alkyl
dihydro
pyrimido
pyrimidin
fluoro
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DE60128457T
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Jerry L. Adams
Jeffrey C. King of Prussia BOEHM
Ralph F. Hall
John J. Taggart
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SmithKline Beecham Corp
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine neue Gruppe von 1,5-disubstituierte-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung im Behandeln von CSBP/p38-Kinase-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in solch einer Therapie.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Intrazelluläre Signaltransduktion ist das Mittel, durch das Zellen auf extrazelluläre Stimuli reagieren. Ungeachtet der Natur des Zelloberflächenrezeptors (z. B. Proteintyrosinkinase- oder 7-Transmembran-G-Protein gekoppelter Rezeptor), es sind Proteinkinasen und Phosphatasen zusammen mit Phospholipasen, die die essentielle Maschinerie konstituieren, durch die das Signal innerhalb der Zelle weiter übertragen wird [Marshall. J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Proteinkinasen können in fünf Klassen eingeteilt werden, wobei Tyrosinkinasen und Serien/Threoninkinasen die zwei Hauptklassen sind, abhängig davon, ob das Enzym sein(e) Substrat(e) an spezifische Tyrosin- oder Serien/Threoninreste phosphoryliert [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Clssification) S. 3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; Hrsg., Vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
  • Für die meisten biologischen Antworten sind mehrere intrazelluläre Kinasen beteiligt, und eine individuelle Kinase kann an mehr als an einem Signalereignis beteiligt sein. Diese Kinasen sind oft zytosolisch und können in den Nucleus oder an Ribosome transloziert werden, wo sie transkriptionelle beziehungsweise translationelle Ereignisse beeinflussen können. Die Beteiligung von Kinasen in der transkriptionellen Kontrolle ist zur Zeit viel besser verstanden als ihr Effekt auf die Translation, wie durch die Untersuchungen auf Wachstumsfaktor-induzierte Signaltransduktion, an der die MAP/ERK-Kinase beteiligt ist, veranschaulicht [Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. und Krebs, E. G. FASER J., 726-735 (1995)].
  • Während viele Signalwege Teil der Zellhomöostase sind, werden zahlreiche Cytokine (z. B. IL-1 und TNF) und bestimmte andere Entzündungsvermittler (z. B. COX-2 und iNOS) nur als eine Antwort auf Stress-Signale, wie Z. B. bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), erzeugt. Die ersten Anzeichen, die darauf hinwiesen, dass der Signaltransduktionsweg, der zu einer LPS-induzierten Cytokin-Biosynthese führt, Proteinkinasen einbezieht, kamen durch Untersuchungen von Weinstein [Weinstein et al., J. Immunol. 151, 3829 (1993)], jedoch wurden die daran beteiligten spezifischen Proteinkinasen nicht identifiziert. Von einem gleichen Blickwinkel aus arbeitend, identifizierte Han [Han et al., Science 265, 808 (1994)] murines p38 als eine Kinase, die als Antwort auf LPS Tyrosin-phosphoryliert wird. Ein definitiver Beweis für die Beteiligung der p38-Kinase im LPS-stimulierten Signaltransduktionsweg, der zur Einleitung der pro-entzündlichen Cytokin-Biosynthese führt, wurde durch die unabhängige Entdeckung der p38-Kinase als das molekulare Ziel für eine neue Klasse von entzündungshemmenden Mitteln durch Lee bereitgestellt [Lee et al., Nature, 372, 739 (1994)]. Die Entdeckung von p38 (durch Lee als CSBP 1 und 2 bezeichnet) stellte einen Wirkungsmechanismus einer Klasse von entzündungshemmenden Verbindungen bereit, für die SK&F 86002 das prototypische Beispiel war. Diese Verbindungen inhibierten die IL-1 und TNF-Synthese in menschlichen Monozyten bei Konzentrationen im unteren μM-Bereich [Lee et al., Int. J. Immunopharmac. 10 (7), 835 (1988)] und wiesen eine Aktivität in Tiermodellen auf, die unempfänglich für Zyklooxygenase-Inhibitoren sind [Lee et al., Annals N. Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)].
  • Es ist nun fest etabliert, dass CSBP/p38 eine von mehreren Kinasen ist, die an einem Stress-Antwort-Signaltransduktionsweg beteiligt sind, der parallel zu und größtenteils unabhängig von der analogen Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP)-Kinase-Kaskade ist. Stress-Signale, einschließlich LPS, pro-entzündliche Cytokine, Oxidationsmitteln, UV-Licht und osmotischer Stress, aktivieren Kinasen, die stromaufwärts von CSBP/p38 sind, die wiederum Threonin 180 und Tyrosin 182 von CSBP/p38 phosphorylieren, was zur Aktivierung von CSBP/p38 führt. MAPKAP-Kinase-2 und MAPKAP-Kinase-3 wurden als Stromabwärts-Substrate von CSBP/p38 identifiziert, die wiederum das Hitzeschockprotein Hsp 27 (1) phosphorylieren. Zusätzliche Stromabwärts-Substrate, für die bekannt ist, dass sie durch p38 phosphoryliert werden, schließen Kinasen (Mnk1/2, MSK1/2 und PRAK) und Transkriptionsfaktoren (CHOP, MEF2, ATF2 und CREB) ein. Während viele Signalwege, die für die Cytokinbiosynthese benötigt werden, weiterhin unbekannt sind, erscheint es klar zu sein, dass viele der oben aufgeführten Substrate von p38 beteiligt sind [Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997) und Lee, J. C. et al., Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2-3, Seiten 389-397, 1999].
  • Was jedoch bekannt ist, ist dass CSBP/p38-Kinaseinhibitoren (SK&F 86002 und SB 203580) zusätzlich zum Inhibieren von IL-1 und TNF ebenfalls die Synthese von einer großen Vielzahl an pro-entzündlichen Proteinen, einschließlich IL-6, 2L-8, GM-CSF und COX-2, vermindern. Für Inhibitoren der CSBP/p38-Kinase wurde gezeigt, dass sie die TNF-induzierte Expression von VCAM-1 auf Endothelzellen, die TNF-induzierte Phosphorylierung und Aktivierung von zytosolischem PLA2 und die IL-1-stimulierte Synthese von Kollagenase und Stromelysin unterdrücken. Diese und zusätzliche Daten zeigen, dass CSBP/p38 nicht nur an der Cytokinsynthese, sondern auch an der Cytokinsignalgebung beteiligt ist [CSBP/p38-Kinase, rezensiert in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)].
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sind biologische Substanzen, die durch eine Vielzahl von Zellen hergestellt werden, wie z. B. Monozyten oder Makrophagen. Für IL-1 wurde gezeigt, dass es eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten vermittelt, für die angenommen wird, dass sie in der Immunregulation und anderen physiologischen Zuständen wichtig sind, wie Z. B. in einer Entzündung [siehe Z. B. Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Die unzähligen bekannten biologischen Aktivitäten von IL-1 schließen die Aktivierung von T-Helferzellen, die Induzierung von Fieber, die Stimulierung der Prostaglandin- oder Kollagenaseherstellung, die neutrophile Chemotaxis, die Induzierung von akuten Phasenproteine und die Unterdrückung der Plasma-Eisen-Spiegel ein.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, bei denen eine exzessive oder unregulierte IL-1-Herstellung dem Verschlimmern und/oder Verursachen der Krankheit zugeschrieben wird. Diese schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungserkrankungen, wie z. B. die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin induziert wird, oder entzündliche Darmerkrankung; Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Kachexie, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. Ein neuester Beweise verbindet IL-1-Aktivität ebenfalls mit Diabetes und pankreatischen β-Zellen [Rezension der biologischen Aktivitäten, die IL-1 zugeschrieben wurden, Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)].
  • Exzessive oder unregulierte TNF-Herstellung wurde der Vermittlung oder Verschlechterung einer Anzahl an Krankheiten zugeschrieben, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, en dotoxischer Schock, Gram-negativ-Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, pulomale Sarcoidose, Knochenabbauerkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirts-Reaktion, Allotranspantat-Abstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund einer Infektion, wie z. B. einer Influenza-Infektion, Kachexie zusätzlich zu einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie zusätzlich zum erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-zugeordneter-Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis oder Pyrosis.
  • Interleukin-8 (IL-8) ist ein chemotaktischer Faktor, der durch mehrere Zelltypen hergestellt wird, einschließlich mononukleärer Zellen, Fibroblasten, Endothelzellen und Keratinozyten. Seine Herstellung durch Endothelzellen wird durch IL-1, TNF oder Lipopolysaccharid (LPS) induziert. IL-8 stimuliert eine Anzahl an Funktionen in vitro. Für IL-8 wurde gezeigt, dass es chemoanziehende Eigenschaften für Neutrophile, T-Lymphozyten und Basophile besitzt. Zusätzlich induziert es die Histaminfreisetzung von Basophilen von sowohl normalen als auch atopischen Individuen, sowie die Freisetzung des lysosomalen Enzyms und den plötzlichen starken O2-Verbrauch („respiratory burst") von Neutophilen. Für IL-8 wurde ebenfalls gezeigt, dass es die Oberflächenexpression von Mac-1 (CD11b/CD18) ohne de novo Proteinsynthese auf Neutrophilen steigert, wobei dieses zu einer zunehmenden Adhäsion der Neutrophile an vaskuläre Endothelzellen beitragen kann. Viele Krankheiten sind durch eine massive Neutrophileinwanderung gekennzeichnet. Zustände, die mit einer Zunahme in der IL-8-Herstellung assoziiert sind (was für die Chemotaxis der Neutrophile zur Entzündungsstelle verantwortlich ist), würden durch Verbindungen, die die IL-8-Herstellung unterdrücken, begünstigen.
  • IL-1 und TNF beeinflussen eine große Vielzahl an Zellen und Geweben, und diese Cytokine sowie andere Leukozyten-abstammende Cytokine sind wichtige und kritische Entzündungsvermittler einer großen Vielzahl an Krankheitszuständen und Zuständen. Die Inhibierung dieser Cytokine ist von Nutzen im Kontrollieren, Reduzieren und Erleichtern vieler dieser Krankheitszustände.
  • Für die Inhibierung der Signaltransduktion durch CSBP/p38, das zusätzlich zu den oben beschriebenen IL-1, TNF und IL-8 ebenfalls für die Synthese und/oder Wirkung von mehreren zusätzlichen pro-entzündlichen Proteinen (d. h. IL-6, GM-CSF, COX-2, Kollagenase und Stromelysin) benötigt wird, wird erwartet, dass sie ein hocheffektiver Mechanismus für das Regulieren der exzessiven und destruktiven Aktivierung des Immunsystems ist. Diese Erwartung wird durch die wirksamen und verschiedenartigen entzündungshemmenden Aktivitäten, die für CSBP/p38-Kinase-Inhibitoren beschrieben sind [Radger et al., J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461 (1996); Griswold et al., Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)], unterstützt.
  • Das Gebiet der Patente und Patentanmeldungen, die Verbindungen offenlegen, die nützlich für die Behandlung von p38-vermittelten Krankheiten sind, hat sich über die letzten Jahre rapide ausgedehnt. In den meisten Fällen war das zentrale Kernmolekül ein Imidazol-, Oxazol- oder Pyrazolderivat, wie z. B. solche, die in WO 93/14081 ; WO 93/14082 ; WO 95/02591 ; WO 95/13067 ; WO 95/31451 ; WO 99/58523 ; WO 98/56377 ; WO 97/16442 ; WO 99/57101 ; WO 00/39116 und WO 00/31063 offenbart sind. Neuere Ringsysteme schließen Cycloalkenyl-, Pyrimidin-, Pyrazin- und Triazolkerne, wie z. B. solche in WO 00/25791 ; WO 98/24782 ; WO 99/17776 ; WO 00/10563 ; WO 00/25791 und WO 00/35911 ; und Mehrfachringsysteme, wie z. B. solche in WO 99/64400 ; WO 98/22457 ; WO 00/20402 ; WO 00/12497 ; WO 99/61426 und WO 99/58502 , ein.
  • US 4886807 offenbart eine Reihe von Pyrimidopyrimidinderviaten, für die nachgesagt wird, dass sie als antiallergische Mittel nützlich sind. US 6150373 beschreibt eine Reihe von Amino-substituierten Dihydropyrimodo[4,5-d]pyrimidinone, für die nachgesagt wird, dass sie in der Behandlung oder Prophylaxe von einer Reihe an Störungen nützlich sind.
  • Jedoch besteht trotz all dieses Forschungseinsatzes weiterhin ein Bedarf an Behandlungen auf diesem Gebiet, sowie an Verbindungen, die die CSBP/p38/RK-Kinase inhibieren, und die nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die durch diese vermittelt werden, sind.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt die p38-Kinase-Kaskade.
  • 2 zeigt ein Zitronensäure-induziertes Hustenmodell.
  • 3 zeigt ein Antigen- oder LDT4-induziertes hypertussives Modell im Meerschweinchen.
  • 4 zeigt Effekte von Dextromethorphan oder Kodein auf Zitronensäure-induzierten Husten in Meerschweinchen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (Ia), (IIIa), (IVa), (V) und pharmezeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (Ia), (IIIa), (IVa), (V) und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (Ia), (IIIa), (IVa), (V) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung einer Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00060001
    worin:
    R1 ein Aryl- oder ein Heteroarylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist;
    R3 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl-C1-10-alkyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist;
    X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4 ist;
    n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder einem gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der Formel (III), die durch die folgenden Strukturen dargestellt sind:
    Figure 00070001
    worin
    R1 ein Aryl- oder ein Heteroarylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R2 ein Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-10-alkylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R2, ein Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R3 ein Aryl- oder Heteroarylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4 ist; vorausgesetzt, dass, wenn X (CH2)nNR2R4 ist, dann muss R4R14 den gegebenenfalls substituierten zyklisierten Ring bilden, der gegebenenfalls einen Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffrest umfasst;
    n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt ist, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkylrest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der Formel (IV), die durch die folgenden Strukturen dargestellt sind:
    Figure 00080001
    worin:
    R1 ein Aryl- oder ein Heteroarylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist;
    R3 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest ist; und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist;
    Y eine Bindung ist;
    Rb Wasserstoff, C1-2-Alkyl, NRc, Hydroxy, Thio, C1-2-Alkoxy, S(O)m-C1-2-Alkyl ist;
    Rc Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist; Rd Wasserstoff oder C1-2-Alkyl ist;
    X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4 ist;
    n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, worin der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkylrest ist, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder ein gegebenenfalls substituiertes Aryl- C1-4-alkyl ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls eine Verbindung der Formel (V) bereit:
    Figure 00090001
    worin:
    X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4 ist;
    n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist;
    m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
    R1 ein gegebenenfalls substituierter Arylring ist;
    R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest ist, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist;
    R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylring ist;
    R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist;
    R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkylrest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sein kann;
    R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder ein gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist;
    Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (Ia), (IIIa), (IVa), (V), oder ein pharmezeutisch annehmbares Salz davon; pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (Ia), (IIIa), (IVa), (V), oder ein pharmezeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel dafür umfassen; sowie die Verwendung dieser Verbindungen in der Behandlung oder Prophylaxe von CSBP-vermittelten Krankheiten in einem bedürftigen Säugetier.
  • Es wird einfach zu erkennen sein, dass der Unterschied zwischen den Verbindungen der Formeln (I), (III), (IV), (V) und (Ia), (IIIa), (IVa), (V), in der Unsättigung des Pyrimidin-2-on-Rings liegt. Die entsprechenden R1-, R2-, X- und R3-Bezeichnungen sind die gleichen für beide Gruppen innerhalb eines Formelsatzes, d. h. I und Ia. Für die hier vorliegenden Zwecke ist alles, was für die Formel (I) anwendbar ist, ebenfalls für die Formel (Ia) anwendbar, Formel (III) und Formel (IIIa), und Formel (V) und Formel (Va), soweit nicht anderweitig angegeben. Es sollte beachtet werden, dass die Verbindungen der Formel (I), (III) und (V) alle Teilsätze der Verbindungen der Formel (IV) sind.
  • Im Speziellen betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Geeigneterweise ist R1 für diese Verbindung der Formel (I) und (Ia) ein Aryl- oder Heteroarylring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist. Der Ring kann ein- oder mehrmals in jedem Ring, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, unabhängig mit Halogen, C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, (CR10R20)vNR4R14, (CR10R20)vC(Z)NR4R14, (CR10R20)vC(Z)OR8, (CR10R20)vCORa, (CR10R20)vC(O)H, S(O)mR5, (CR10R20)vOR8, ZC(Z)R11, NR10C(Z)R11 oder NR10S(O)2R7 substituiert sein. Vorzugsweise ist der Ring ein Arylring, besonders bevorzugt Phenyl, wobei der Ring unsubstituiert oder ein- oder mehrmals mit Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert ist. Geeigneterweise ist der Ring in der 4-Position substituiert, und, falls zweifach substituiert, ist es in der 2-, 4-Position des Phenylrings substituiert.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist Z Sauerstoff oder Schwefel.
  • Geeigneterweise ist Ra C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)vOR7, (CR10R20)vS(O)mR7, (CR10R20)vNHS(O)2R7, oder (CR10R20)vNR4R14; und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkylreste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise sind R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder einem gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-6-alkyl ausgewählt, oder R4 und R14 können zusammen mit dem Stickstoff, an den sie im NR4R14-Substituenten gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR4R14, wobei die folgenden Reste ausgeschlossen sind: SR5 ist SNR4R14 (worin m 0 ist), S(O)2R5 ist SO2H (worin m 2 ist) und S(O)R5 ist SOH (worin m 1 ist).
  • Geeigneterweise ist R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Hetercyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkyl-Rest, worin jeder dieser Reste gegebenen falls substituiert sein kann. Es wird hier verstanden, dass Wasserstoff nicht substituiert sein kann und deshalb ausgeschlossen wird.
  • Geeigneterweise ist R7 C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-6-alkylrest, und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R8 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7, oder (CR10R20)tNR4R14; und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • Geeigneterweise ist R8 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl.
  • Geeigneterweise sind R10 und R20 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • Geeigneterweise ist R11 C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7, oder (CR10R20)vNR4R14; und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist R3 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl-C1-10-alkyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest, und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein kann, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, (in jedem anwendbaren Ring) mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
  • Vorzugsweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes C3-7-Cycloalkyl oder Aryl-C1-10-alkyl, besonders bevorzugt ein gegebenenfalls substituiertes Cyclohexyl, Benzyl oder Phenethyl. Vorzugsweise ist der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals unabhängig mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor oder Chlor, oder Alkyl, wie z. B. Methyl, substituiert. Der Ring ist vorzugsweise in der 2-Position substituiert oder zweifach substituiert in der 2-, 6-Position, besonders bevorzugt mit Fluor, Methyl, Difluor oder Dimethyl.
  • Geeigneterweise ist n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • Geeigneterweise ist R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest, und worin diese Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls ein- oder mehrmals substituiert sein können, geeigneterweise ein- bis viermal, unabhängig (in jedem anwendbaren Ring) mit C1-10-Alkyl, Halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR7, oder mit einer Dioxyalkylengruppe der Formel -O-(CH2)s-O-, worin s 1 bis 3 ist, vorzugsweise ist s 2, wodurch ein 1,3-Dioxyethylen-Rest entsteht.
  • Geeigneterweise ist X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4.
  • Geeigneterweise, wenn X die OR2-Gruppe ist, dann ist R2 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest. Vorzugsweise, wenn der R2-Rest ein Alkyl ist, dann ist es ein substituiertes oder nicht substituiertes C1-6-Alkyl. Geeigneterweise sind die Alkylsubstituenten wie hier definiert, jedoch sind sie vorzugsweise Halogen, Hydroxy oder NR4R14. Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Ring ist, dann ist es vorzugsweise ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-Ring oder ein Pyrrolidinylalkyl, Piperidinylalkyl, Piperazinylalkyl oder Morpholinylalkyl. Besonders bevorzugt ist es ein Piperidin oder ein Alkyl-substituiertes Piperidin, wie z. B. N-Methylpiperidin.
  • Vorzugsweise, wenn X die S(O)mR2-Gruppe ist, dann ist R2 ein substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl.
  • Vorzugsweise, wenn X die (CH2)nNR4R14-Gruppe ist, dann ist N vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0. Vorzugsweise, wenn der R4- und R14-Rest zyklisieren, dann ist der Ring ein Ring mit 5 oder 6 Gliedern, wie Z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-enthaltender Ring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann. Vorzugsweise, wenn R4 oder R14 ein gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl ist, dessen Kette geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, dann ist es ein- oder mehrmals substituiert, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy; Halogen-substituiertem C1-10-Alkoxy; S(O)m-C1-4-Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist; NR4R14, wie z. B. Amino oder einfach oder zweifach C1-6-Alkyl-substituiertes Amino, oder worin die R4R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-Gruppe; Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, wie z. B. CF2CF2H, oder CF3; gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie Z. B. Phenyl, oder einem gegebenenfalls substituierten Arylalkyl, wie z. B. Benzyl oder Phenethyl; und worin diese Aryl- oder Arylalkylreste ebenfalls selbst ein- oder zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)m-C1-4-Alkyl; Amino, einfach und zweifach substituiertem C1-6-Alkylamino, wie Z. B. in der NR4R14-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können.
  • Vorzugsweise ist die Alkylkette verzweigt, wie z. B. in t-Butyl oder Isopropyl. Besonders bevorzugt ist die Alkylkette ein- oder mehrmals unabhängig substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino, oder einfach oder zweifach C1-4-Alkyl-substituiertem Amino.
  • Vorzugsweise, wenn X die (CH2)nNR2R4-Gruppe ist, dann ist n vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0. Der R2-Rest ist vorzugsweise Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heteroaryl oder substituiertes oder nicht substituiertes Heteroarylalkyl. Solche Gruppen schließen vorzugsweise Imidazol, Tetrazol, Pyrrolidin, Piperidin, Pipera zin, Morpholin, Pyrrolidinylalkyl, Piperidinylalkyl, Piperazinylalkyl oder Morpholinylalkyl ein.
  • Vorzugsweise, wenn X die R2-Gruppe ist, dann ist R2 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie z. B. ein Imidazol oder Tetrazol, oder es ist ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring, wie Z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder ein Morpholinring.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel (III) und (IIIa).
  • Geeigneterweise ist R1 für Verbindungen der Formel (III) und (IIIa) ein Aryl- oder Heteroarylring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann. Der Ring kann ein- oder mehrmals substituiert sein, in jedem Ring, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, unabhängig mit Halogen, C1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, (CR10R20)vNR4R14, (CR10R20)vC(Z)NR4R14, (CR10R20)vC(Z)OR8, (CR10R20)vCORa, (CR10R20)vC(O)H, S(O)mR5, (CR10R20)vOR8, ZC(Z)R11, NR10C(Z)R11, oder NR10S(O)2R7. Vorzugsweise ist der Ring ein Arylring, besonders bevorzugt Phenyl, wobei der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals mit Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert ist. Geeigneterweise ist der Ring in der 4-Position substituiert und, falls zweifach substituiert, ist es in der 2-, 4-Position des Phenylrings.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist Z Sauerstoff oder Schwefel.
  • Geeigneterweise ist Ra C1-4-Alkyl, Halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)vOR7, (CR10R20)vS(O)mR7, (CR10R20)vNHS(O)2R7, oder (CR10R20)vNR4R14; und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise sind R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-C1-6-alkyl ausgewählt; oder R4 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, wobei der Ring ge gebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR4R14, wobei die folgenden Reste ausgeschlossen sind: SR5 (worin m 0 ist) ist SNR4R14, S(O)2R5 ist SO2H (worin m 2 ist) und S(O)R5 ist SOH (worin m 1 ist).
  • Geeigneterweise ist R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkylrest, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R7 C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-6-alkylrest, und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R8 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hetercyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7 oder (CR10R20)tNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • Geeigneterweise ist R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl.
  • Geeigneterweise sind R10 und R20 jeweils unabhängig aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • Geeigneterweise ist R11 C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hetercyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist X R2,, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4, vorausgesetzt, dass, wenn X (CH2)nNR4R14 ist, dann bildet R4R14 den gegebenenfalls substituiertes zyklisierten Ring, der gegebenen falls ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Rest, wie hier definiert, umfasst.
  • Geeigneterweise ist R3 ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder gegebenenfalls substituierter Heteroaryl-Rest. Die R3-Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
  • Vorzugsweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, besonders bevorzugt ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Vorzugsweise ist der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals unabhängig substituiert mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor oder Chlor, oder Alkyl, wie z. B. Methyl. Der Ring ist vorzugsweise in der 2-Position substituiert oder zweifach substituiert in der 2-, 6-Position, besonders bevorzugt mit Fluor, Methyl, Difluor oder Dimethyl.
  • Geeigneterweise ist n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • Geeigneterweise ist R2 ein Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Ring, worin der Ring oder die Ringe gegebenenfalls ein- oder mehrmals, geeigneterweise ein- bis viermal, unabhängig substituiert sind mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR7 oder einer Dioxyalkylengruppe der Formel -O-(CH2)s-O-,
    worin s 1 oder 3 ist, vorzugsweise ist s 2, wodurch ein 1,3-Dioxyethylenrest vorliegt.
  • Geeigneterweise ist R2, ein Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-10-alkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Ring, wobei der Ring oder die Ringe gegebenenfalls ein- oder mehrmals, geeigneterweise ein- bis viermal, in jedem Ring, unab hängig substituiert sind mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR7, oder einer Dioxyalkylengruppe der Formel -O-(CH2)s-O-,
    worin s 1 bis 3 ist, vorzugsweise ist s 2, wodurch ein 1,3-Dioxyethylenrest vorliegt.
  • Geeigneterweise ist der gegebenenfalls substituierte R2 oder R2,-heterozyklische Ring ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-Ring oder ein Pyrrolidinylalkyl, Piperidinylalkyl, Piperazinylalkyl oder Morpholinylalkyl. Besonders bevorzugt ist es ein Piperidin oder ein Alkylsubstituiertes Piperidin, wie z. B. N-Methylpiperidin.
  • Geeigneterweise, wenn R2, ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Heteroarylring ist, dann ist der Ring ein gegebenenfalls substituierter Phenyl-, Imidazol- oder Tetrazol-Ring.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der Formel (IV) und (IVa).
  • Geeigneterweise ist R1 für die Verbindungen der Formel (IV) und (IVa) ein Aryl- oder Heteroarylring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist. Der Ring kann ein- oder mehrmals, in jedem Ring, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, unabhängig substituiert sein mit Halogen, C1-4-Alkyl, Halogensubstituiertem C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, (CR10R20)vNR4R14, (CR10R20)vC(Z)NR4R14, (CR10R20)vC(Z)OR8, (CR10R20)vCORa, (CR10R20)vC(O)H, S(O)mR5, (CR10R20)vOR8, ZC(Z)R11, NR10C(Z)R11 oder NR10S(O)2R7. Vorzugsweise ist der Ring ein Arylring, besonders bevorzugt Phenyl, wobei der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals substituiert ist mit Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder Alkyl, vorzugsweise Methyl,. Geeigneterweise ist der Ring in der 4-Position substituiert, und, falls zweifach substituiert, ist es in der 2-,4-Position des Phenylrings. Besonders bevorzugt ist R1 ein 2-Methyl-4-fluorphenyl.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist Z Sauerstoff oder Schwefel.
  • Geeigneterweise ist Ra C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Hetercyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)vOR7, (CR10R20)vS(O)mR7, (CR10R20)vNHS(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise sind R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder einem gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-6-alkyl ausgewählt, oder R4 und R14 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR4R14, wobei die folgenden Reste ausgeschlossen sind: SR5 (worin m 0 ist) ist SNR4R14, S(O)2R5 ist SO2H (worin m 2 ist) und S(O)R5 ist SOH (worin m 1 ist).
  • Geeigneterweise ist R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R7 C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R8 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7 oder (CR10R20)tNR4R14 , und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • Geeigneterweise ist R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl.
  • Geeigneterweise sind R10 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist R11 C1-4-Alkyl, Halogensubstituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist R3 Wasserstoff, ein C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein kann, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, in jedem Ring, falls anwendbar, mit C1-10-Alkyl, Halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
  • Vorzugsweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl oder ein Cycloalkylrest, besonders bevorzugt ein gegebenenfalls substituiertes C1-5-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl. Vorzugsweise ist der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals unabhängig substituiert mit Halogen, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor, oder Alkyl, wie z. B. Methyl. Der Ring ist vorzugsweise in der 2-Position substituiert oder zweifach substituiert in der 2-, 6-Position, besonders bevorzugt mit Fluor, Methyl, Difluor oder Dimethyl.
  • Geeigneterweise ist X R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4.
  • Geeigneterweise ist R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein kann, geeigneterweise ein- bis viermal,, und in jedem Ring, mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR7, oder einer Dioxyalkylengruppe der Formel -O-(CH2)s-O-,
    worin s 1 bis 3 ist, vorzugsweise ist s 2, wodurch ein 1,3-Dioxyethylenrest vorliegt.
  • Geeigneterweise ist n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • Geeigneterweise, wenn X die OR2-Gruppe ist, dann ist R2 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclylalkylrest. Vorzugsweise, wenn der R2-Rest ein Alkyl ist, dann ist es ein substituiertes oder nicht substituiertes C1-6-Alkyl. Geeigneterweise sind die Alkylsubstituenten Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
  • Vorzugsweise sind die Alkylsubstituenten Halogen, (CR10R20)nOR6 oder (CR10R20)nNR4R14.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Ring ist, dann ist es vorzugsweise ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring, oder ist ein Pyrrolidinylalkyl-, Piperidinylalkyl-, Piperazinylalkyl- oder Morpholinylalkylring. Besonders bevorzugt ist es ein Piperidin oder ein Alkyl-substituiertes Piperidin, wie z. B. N-Methylpiperidin.
  • Bevorzugte Substituenten schließen Halogen, C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nOR6 und (CR10R20)nC(Z)OR6 ein.
  • Vorzugsweise, wenn X die S(O)mR2-Gruppe ist, dann ist R2 ein substituiertes oder nicht substituiertes C1-10-Alkyl, Aryl oder Arylalkyl. Obwohl die X-Gruppe des S(O)mR2-Rests eine Verbindung der Formel (IV) ist, ist es ebenfalls ein Schlüsselzwischenprodukt im Verfahren zum Herstellen anderer Verbindungen der Formel (IV), wie durch das hier bereitgestellte Schema I ersichtlich. Für diese Verwendung ist m vorzugsweise 0 und R2 vorzugsweise ein kurzkettiges Alkyl, wie z. B. Methyl.
  • Vorzugsweise, wenn X die (CH2)nNR4R14-Gruppe ist, dann ist n vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0. Vorzugsweise, falls der R4- und R14-Rest zyklisieren, dann ist der Ring ein Ring mit 5 oder 6 Gliedern, wie z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-enthaltender Ring, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann. Vorzugsweise, wenn R4 oder R14 ein gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl ist, dessen Kette geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, ist es ein- oder mehrmals unabhängig substituiert, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen-substituiertem C1-10-Alkoxy, S(O)m-C1-4-Alkyl, worin m 0,1 oder 2 ist; NR4R14, wie z. B. Amino oder einfach oder zweifach C1-4-Alkyl-substituiertes Amino, oder worin die R4R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zyklisieren können, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; C3-7-Cycloalkyl; C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-Gruppe; Halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, wie Z. B. CF2CF2H oder CF3; gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie z. B. Phenyl, oder ein gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wie Z. B. Benzyl oder Phenethyl, worin diese Aryl- oder Arylalkylreste ebenfalls selbst ein- oder zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl, C1-10-Alkoxy; S(O)mC1-4-Alkyl; Amino, einfach und zweifach substituiertem C1-4-Alkylamino, wie z. B. in der NR4R14-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können.
  • Vorzugsweise ist die Alkylkette verzweigt, wie Z. B. in t-Butyl oder Isopropyl. Besonders bevorzugt ist die Alkylkette ein- oder mehrmals unabhängig substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino oder mono oder di-C1-4-Alkyl-substituiertem Amino.
  • Vorzugsweise, wenn X die (CH2)nNR2R4-Gruppe ist, dann ist n vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0. Vorzugsweise ist einer von R2 oder R4 Wasserstoff und der andere ist ein gegebenenfalls substituierter Rest. Der R2-Rest ist vorzugsweise Wasserstoff, substituiertes oder nicht substi tuiertes Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heterocylcylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heteroaryl oder substituiertes oder nicht substituiertes Heteroarylalkyl. Wenn R2 eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl- oder Heteroarylgruppe ist, dann sind solche Gruppen vorzugsweise ein Imidazol, Tetrazol, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und 2-, 3- oder 4-Pyridyl; Pyrrodinylalkyl, Piperidinylalkyl, Piperazinylalkyl oder Morpholinylalkyl.
  • Wenn der R2-Rest ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl ist, dann kann die Kette geradkettig oder verzweigtkettig sein und ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein, geeigneterweise ein- bis viermal, mit Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR7, oder einer Dioxyalkylengruppe der Formel -O-(CH2)s-O-, worin s 1 bis 3 ist, vorzugsweise ist s 2, wodurch ein 1,3-Dioxyethylenrest vorliegt.
  • Vorzugsweise, wenn X die R2-Gruppe ist, dann ist R2 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie z. B. ein Imidazol oder Tetrazol, oder ist ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring, wie z. B. ein Pyrrilidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring.
  • Geeigneterweise ist Y eine Bindung, CRb, C(O), N(Rd), Sauerstoff oder S(O)m. Vorzugsweise ist Y eine Bindung.
  • Geeigneterweise ist Rb Wasserstoff, C1-2-Alkyl, NRc, Hydroxy, Thio, C1-2-Alkoxy, S(O)m-C1-2-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist Rc Wasserstoff oder C1-2-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist Rd Wasserstoff oder C1-2-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel (V) und (Va).
  • Geeigneterweise ist R1 für die Verbindungen der Formel (V) und (Va) ein gegebenenfalls substituierter Arylring, vorzugsweise ein Phenylring. Der Phenyl- oder Naphthylring oder -ringe können ein- oder mehrmals, in jedem Ring, vorzugsweise ein- bis viermal, unabhängig mit Substituenten substituiert sein, die aus Halogen, C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, (CR10R20)vNR4R14, (CR10R20)vC(Z)NR4R14, (CR10R20)vC(Z)OR8, (CR10R20)vCORa, (CR10R20)vC(O)H, S(O)mR5, (CR10R20)vOR8, ZC(Z)R11, NR10C(Z)R11 oder NR10S(O)2R7 ausgewählt sind. Vorzugsweise ist der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals mit Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor, oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert. Geeigneterweise ist der Ring in der 4-Position substituiert, und, falls zweifach substituiert, in der 2-, 4-Position des Phenylrings.
  • Geeigneterweise ist v 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist Z Sauerstoff oder Schwefel.
  • Geeigneterweise ist Ra C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)vOR7, (CR10R20)vS(O)mR7, (CR10R20)vNHS(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-6-alkyl ausgewählt, oder bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R5 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl oder NR4R14, wobei die folgenden Reste ausgeschlossen sind: SR5 (worin m 0 ist) ist SNR4R14, S(O)2R5 ist SO2H (worin m 2 ist) und S(O)R5 ist SOH (worin m 1 ist).
  • Geeigneterweise ist R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R7 C1-6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-6-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-6-alkyl, und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Geeigneterweise ist R8 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7 oder (CR10R20)tNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist t eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
  • Geeigneterweise ist R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl.
  • Geeigneterweise sind R10 und R20 jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-4-Alkyl.
  • Geeigneterweise ist R11 C1-4-Alkyl, Halogen-substituiertes C1-5-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-4-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, (CR10R20)tOR7, (CR10R20)tS(O)mR7, (CR10R20)tNHS(O)2R7 oder (CR10R20)vNR4R14, und worin die Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heteroaryl- und Heteroarylalkyl-Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Geeigneterweise ist m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2.
  • Geeigneterweise ist R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkylrest, und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein können, vorzugsweise ein- bis zweimal, mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR7, oder einer Dioxyalkylengruppe der Formel -O-(CH2)s-O-, worin s 1 bis 3 ist, vorzugsweise ist s 2, wodurch ein 1,3-Dioxyethylenrest vorliegt.
  • Geeigneterweise ist R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylring, wobei der Ring gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein kann, in jedem Ring, mit C1-10-Alkyl, Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl-C1-10-alkyl, Halogen, (CR10R20)nOR6, (CR10R20)nSH, (CR10R20)nS(O)mR7, (CR10R20)nNHS(O)2R7, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nCN, (CR10R20)nS(O)2NR4R14, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)R6, (CR10R20)nNR10C(=NR10)NR4R14, (CR10R20)nOC(Z)NR4R14, (CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14 oder (CR10R20)nNR10C(Z)OR7.
  • Vorzugsweise ist R3 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Vorzugsweise ist der Ring nicht substituiert oder ein- oder mehrmals unabhängig substituiert mit Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, oder Alkyl, wie z. B. Methyl. Der Ring ist vorzugsweise in der 2-Position substituiert oder in der 2-, 6-Position zweifach substituiert, vorzugsweise mit Fluor, Methyl, Difluor oder Dimethyl.
  • Geeigneterweise ist n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10.
  • Geeigneterweise ist X R2, OR2, S(O)mR2, (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4.
  • Geeigneterweise, wenn X die OR2-Gruppe ist, dann ist R2 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclylalkylrest. Vorzugsweise, wenn der R2-Rest ein Alkyl ist, dann ist es ein substituierter oder nicht substituierter C1-6-Alkylrest. Vorzugsweise sind die Alkylsubstituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, (CR10R20)nOR6 oder (CR10R20)nNR4R14.
  • Wenn R2 ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylring ist, dann ist es vorzugsweise ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinring, oder ein Pyrrolidinylalkyl-, Piperidinylalkyl-, Piperazinylalkyl- oder ein Morpholinylalkylring. Besonders bevorzugt ist es ein Piperidin oder ein Alkyl-substituiertes Piperidin, wie z. B. N-Methylpiperidin.
  • Bevorzugte Substituenten schliefen Halogen, C1-10-Alkyl, Halogensubstituiertes C1-10-Alkyl, (CR10R20)nNR4R14, (CR10R20)nOR6 und (CR10R20)nC(Z)OR6 ein.
  • Vorzugsweise, wenn X die S(O)mR2-Gruppe ist, dann ist R2 ein substituiertes oder nicht substituiertes C1-10-Alkyl, Aryl oder Arylalkyl.
  • Vorzugsweise, wenn X die (CH2)nNR4R14-Gruppe ist, dann ist n vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0. Vorzugsweise, falls der R4- und R14-Rest zyklisieren, dann ist der Ring ein Ring mit 5 oder 6 Gliedern, wie z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholin-enthaltender Ring, worin der Ring gegebenenfalls substituiert sein kann. Vorzugsweise, wenn R4 oder R14 ein gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl ist, wobei die Kette geradkettig oder verzweigtkettig sein kann, ist es ein- oder mehrmals substituiert, geeigneterweise ein- bis viermal, vorzugsweise ein- bis zweimal, mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy; Halogen-substituiertem C1-10-Alkoxy; S(O)m-C1-4-Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist; NR4R14, wie z. B. Amino oder einfach oder zweifach C1-6-Alkyl-substituiertes Amino, oder worin die R4R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zyklisieren können, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; C3-7-Cycloalkyl; C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-Gruppe; Halogen-substituiertem C1-10-Alkyl, wie z. B. CF2CF2H oder CF3; gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie z. B. Phenyl, oder einem gegebenenfalls substituierten Arylalkyl, wie z. B. Benzyl oder Phenethyl, worin diese Aryl- und Arylalkylreste ebenfalls selbst ein- oder zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)m-C1-4-Alkyl; Amino-, einfach- und zweifach-substituiertem C1-6-Alkylamino, wie z. B. in der NR4R14-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können.
  • Vorzugsweise ist die Alkylkette verzweigt, wie Z. B. in t-Butyl oder Isopropyl. Besonders bevorzugt ist die Alkylkette ein- oder mehrmals unabhängig substituiert mit Halogen, Hydroxy, Amino oder einfach- oder zweifach-substituiertem C1-4-Alkylamino.
  • Vorzugsweise, wenn X die (CH2)nNR2R4-Gruppe ist, dann ist n vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0. Der R2-Rest ist vorzugsweise Wasserstoff, substituiertes oder nicht substituiertes Alkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heterocyclylalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Heteroaryl oder substituiertes oder nicht substituiertes Heteroarylalkyl. Solche Gruppen schließen vorzugsweise Morpholinoethyl, Pyrrolethyl, Piperidinethyl, Pyridylethyl oder Piperidin ein.
  • Vorzugsweise, wenn X die R2-Gruppe ist, dann ist R2 vorzugsweise ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, wie z. B. ein Imidazol oder Tetrazol, oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylring, wie Z. B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder ein Morpholinring.
  • Sofern nicht anders speziell definiert, bedeutet das hier verwendete „gegebenenfalls substituiert" Substituentengruppen, die an dem geeigneten Rest ein- oder mehrmals unabhängig substituiert sein können mit Halogen, wie z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem C1-10-Alkyl; C1-10-Alkoxy, wie z. B. Methoxy oder Ethoxy; Halogen-substituiertem C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl, worin m 0, 1 oder 2 ist, wie z. B. Methylthio, Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl; NR4R14, wie Z. B. Amino oder einfach oder zweifach C1-4-Alkyl-substituiertes Amino, oder worin die R4R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, zyklisieren können, um einen Ring mit 5 bis 7 Gliedern zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus O/N/S ausgewählt ist; C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl-Gruppe, wie Z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, etc. oder Cyclopropylmethyl; Halogensubstituiertem C1-10-Alkyl, wie Z. B. CF2CF2H oder CF3; gegebenenfalls substituiertem Aryl, wie z. B. Phenyl, oder einem substituiertem Arylalkyl, wie z. B. Benzyl oder Phenethyl, und worin die Aryl- oder Arylalkylreste ebenfalls selbst ein- oder zweimal mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy-substituiertem Alkyl; C1-10-Alkoxy; S(O)m-Alkyl; Amino-, einfach- und zweifach substituiertem C1-4-Alkylamino, wie z. B. in der NR4R14-Gruppe; C1-4-Alkyl oder CF3 substituiert sein können.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind den Fachleuten wohl bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
  • Zusätzlich können die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) ebenfalls mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation gebildet werden, wie z. B., wenn eine Substituentengruppe einen Carboxylrest umfasst. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Kationen sind den Fachleuten bekannt und schließen alkalische, erdalkalische, Ammonium- und quartäre Ammoniumkationen ein.
  • Der Begriff „Halogen" oder „Halogene" wird hier verwendet, um die Halogene Chlor, Fluor, Brom und Jod zu bezeichnen.
  • Der Begriff „C1-10-Alkyl" oder „Alkyl" oder „Alkyl1-10" wird hier verwendet, um sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Radikale eines 1 bis 10 Kohlenstoffatoms, außer wenn die Kettenlänge anderweitig eingeschränkt ist, zu bezeichnen, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und desgleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" wird hierin verwendet, um zyklische Radikale zu bezeichnen, vorzugsweise von 3 bis 8 Kohlenstoffen, einschließlich, je doch nicht einschränkend, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" wird hierin verwendet, um zyklische Radikale zu bezeichnen, vorzugsweise von 5 bis 8 Kohlenstoffen, die mindestens eine Bindung haben, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyl" wird hier in allen Vorkommen verwendet, um geradkettige oder verzweigtkettige Radikale von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, außer wenn die Kettenlänge dahingehend limitiert ist, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryl" wird hier verwendet, um Phenyl und Naphthyl zu bezeichnen.
  • Der Begriff „Heteroaryl" (alleine oder in jeder Kombination, wie z. B. „Heteroaryloxy" oder „Heteroarylalkyl") wird hier verwendet, um ein aromatisches Ringsystem mit 5-10 Gliedern zu bezeichnen, worin ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O oder S besteht, wie z. B., jedoch nicht einschränkend, Pyrrol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinazolinyl, Pyridin, Pyrimidin, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Triazol, Imidazol oder Benzimidazol.
  • Der Begriff „Heterocyclyl" (alleine oder in jeder Kombination, wie z. B. „Hetercyclylalkyl") wird hier verwendet, um ein gesättigtes oder partiell ungesättigtes Ringsystem mit 4-10 Gliedern zu bezeichnen, worin ein oder mehrere Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O oder S besteht, wie Z. B., jedoch nicht einschränkend, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran oder Imidazolidin.
  • Der Begriff „Aralkyl" oder „Heteroarylalkyl" oder „Hetercyclylaryl" oder „Cycloalkylalkyl" oder „Cycloalkenylalkyl" wird hierin verwendet, um eine wie oben definierte C1-4-Alkylkette zu bezeichnen, wobei die Kette an den entsprechenden Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest wie hier definiert zu bezeichnen, außer wenn auf andere Weise bezeichnet.
  • Der Begriff „Sulfinyl" wird hier verwendet, um das Oxid S(O) des korrespondierenden Sulfids zu bezeichnen; der Begriff „Thio" bezieht sich auf das Sulfid; und der Begriff „Sulfonyl" bezieht sich auf den vollständig oxidierten S(O)2-Rest.
  • Der Begriff „Aroyl" wird hier verwendet, um C(O)Ar zu bezeichnen, worin Ar ein Phenyl-, Naphthyl- oder ein Arylalkylderivat, wie z. B. oben definiert ist, wobei solch eine Gruppe uneingeschränkt Benzyl und Phenethyl einschließt.
  • Der Begriff „Alkanoyl" wird hier verwendet, um C(O)C1-10-Alkyl zu bezeichnen, worin die Alkylkette wie oben definiert ist.
  • Es ist verständlich, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Stereoisomere, Regioisomere oder Diastereoisomere existieren können. Diese Verbindungen können eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in razemischen und optisch aktiven Formen existieren. Alle diese Verbindungen sind innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Exemplarische Verbindungen der Verbindungen der Formeln (I) bis (IV) und (Ia) bis (IVa) schließen solche, die in den synthetischen Beispielen beschrieben sind, und solche, die unten erwähnt werden, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze ein.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
    7-Methylsulfanyl-5-phenyl-1-(1-phenylethyl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (Ia) schließen ein:
    7-Methylsulfanyl-5-phenyl-1-(1-phenylethyl)-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (II) schließen ein:
    5-Benzyl-7-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (IIa) schließen ein:
    5-Benzyl-7-(3-morpholin-4-yl-propylamino)-1-phenyl-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (III) schließen ein:
    7-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1,5-diphenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on;
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (IIIa) schließen ein:
    7-(4-Methyl-piperazin-I-yl)-1,5-diphenyl-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (IV) schließen uneingeschränkt ein:
    1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (IVa) schließen ein:
    7-Methylsulfanyl-1,5-diphenyl-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Die Verbindungen der Formel (I), (II), (III), (IV) und (V) können durch Anwenden von hier beschriebenen synthetischen Verfahren erhalten werden. Die vorgesehene Synthese ist anwendbar zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) bis (V) mit einer Auswahl an unterschiedlichen R1-, R2-, Y-, X- und R3-Gruppen, die umgesetzt werden, wobei optionale Substituenten eingesetzt werden, die geeignet geschützt sind, um eine Kompatibilität zu den hier kurz dargestellten Reaktionen zu erreichen. Anschließendes Entschützen in diesen Fällen bringt Verbindungen der offenbarten allgemeinen Art hervor.
  • Wurde der Kern einmal etabliert, dann können weitere Verbindungen der Formel (I) durch Anwenden von fachbekannten Standardtechniken zur Interkonversion von funktionellen Gruppen hergestellt werden. Z. B.: C(O)NR4R14 aus CO2CH3 durch Erhitzen mit oder ohne katalytischem Metallcyanid, z. B. NaCN, und HNR4R14 in CH3OH; OC(O)R3 aus OH mit z. B. ClC(O)R3 in Pyridin; NR10-C(S)NR4R14 aus NHR10 mit einem Alkylisothiocyanat oder Thiocyansäure; NR10C(O)OR7 aus NHR10 mit dem Alkylchlorformiat; NR10C(O)NR4R14 aus NHR10 durch Behandeln mit einem Isocyanat, Z. B. HN=C=O oder R10N=C=O; NR10-C(O)OR7 aus NHR10 durch Behanden mit Cl-C(O)OR7 in Pyridin; C(=NR10)NR4R14 aus C(NR4R14)SR3 mit H3NR3 +OAc– durch Erhitzen in Alkohol; C(NR4R14)SR3 aus C(S)NR4R14 mit R6-I in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton; C(S)NR4R14 (wobei R4 oder R14 nicht Wasserstoff ist) aus C(S)NH2 mit HNR4R14-C(=NCN)-NR4R14 aus C(=NR4R14)-SR3 mit NH2CN durch Erhitzen in wasserfreiem Alkohol, alternativ aus C(=NH)-NR4R14 durch Behandeln mit BrCN und NaOEt in EtOH; NR10SO2R3 aus NHR10 durch Behandeln mit ClSO2R3 durch Erhitzen in Pyridin; NR10C(S)R6 aus NR10C(O)R6 durch Behandeln mit Lawesson-Reagens [2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid); NR10SO2CF3 aus NHR6 mit Triflatanhydrid und Base, worin R3, R6, R7, R10, R4 und R14 wie hier in Formel (IV) definiert sind.
  • Ferner können hier andere Vorläufer dieser verschiedenen Substituentengruppen andere Gruppen der Verbindungen der Formel (I) bis (V) sein, die durch Anwenden von Standardtechniken für diese Interkonversion von funktionellen Gruppen interkonvertiert werden können, wie z. B. durch Verwenden des S-Alkyl-Zwischenprodukts für X in Verbindungen der Formel (IV), die durch ein geeignetes Nucleophil oxidiert und ersetzt werden, um andere Endprodukte der Formel (IV) zu erhalten. Ebenfalls zum Beispiel, worin ein Rest ein Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl ist, kann es in das entspre chende C1-10-Alkyl-N3-Derivat durch Umsetzen mit einem geeigneten Azidsalz konvertiert werden, und anschließend, falls erwünscht, kann es in die entsprechende C1-10-Alkyl-NH2-Verbindung reduziert werden, die wiederum mit R7S(O)2X umgesetzt werden kann, worin X Halogen (z. B. Chlor) ist, um die entsprechende C1-10-Alkyl-NHS(O)2R7-Verbindung hervorzubringen.
  • Alternativ, worin der Rest ein Halogen-substituiertes C1-10-Alkyl ist, kann es mit einem Amin R4R14NH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-Alkyl-NR4R14-Verbindung hervorzubringen, oder es kann mit einem Alkalimetallsalz von R7SH umgesetzt werden, um die entsprechende C1-10-Alkyl-SR7-Verbindung hervorzubringen.
  • Geeignete Schutzgruppen zur Verwendung mit Hydroxylgruppen und Stickstoffgruppen sind fachbekannt und in vielen Veröffentlichungen beschrieben, wie Z. B. Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Geeignete Beispiele für Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Silylether, wie z. B. t-Butyldimethyl oder t-Butyldiphenyl, und Alkylether, wie Z. B. Methyl verknüpft durch eine Alkylkette von variabler Verknüpfung, (CR10R20)n, ein.
  • Pharmazeutische Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) bis (V) und (Ia) bis (Va) können in bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch Behandeln dieser mit einer angemessenen Menge an Säure in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels.
  • Schema 1
    Figure 00330001
  • In den Schemata I und II ist hier X1 eine C1-10-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe und Y-R1 ist wie für Verbindungen der Formel (IV) definiert.
  • Kommerziell erhältliches 4,6-Dihydroxy-2-methylmercaptopyrimidin (1) (das ebenfalls durch Verfahren, die in der Literatur angegeben sind, hergestellt und hier nachstehend beschrieben verwendet werden, mit S-Alkyl, außer S-Methyl, oder S-Aryl) wurde durch das Verfahren, das in der Literatur angegeben ist [siehe Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453], in das Nitril (3) konvertiert (Schema 1). Verbindung 3 reagiert mit einem Äquivalent an Amin durch Verfahren, die zu denen für verwandte Verbindungen beschriebene analog sind, um das 2-Methylsulfanyl-4-chlor-6-amino-pyrimidin-5-carbonitril (4) hervorzubringen [siehe Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705].
  • Die Suzuki-Reaktion von 4 mit Arylboronsäure unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0) Katalysator, führt zu guter bis exzellenter Ausbeute. Alternativ kann die Biaryl-Kupplungsreaktion von (4) unter Verwendung von Aryl- oder Heteroaryl-Organozink-, -Organokupfer-, -Organozinn- oder anderen organometallischen Reagenzien durchgeführt werden, die dafür bekannt sind, Biaryl-Kreuzkupplungsprodukte hervorzubringen [siehe z. B. Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. Das Ersetzen des Chlors in 4 kann ebenfalls mit Stickstoffnucleophilen erreicht werden [für verwandte Aminierungen siehe US-Patente 3,631,045 und 3,910,913 ). Das Ersetzen des Chlors in 4 ist ebenfalls mit S-Nucleophilen [siehe Tumkevicius, S. Liebigs Ann. 1995, 1703-1705] oder O- oder Alkyl-Nucleophilen möglich.
  • Die 7-Methylsulfamyl-1,5-disubstituierte-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one (7) werden durch Reduktion der Nitrile (5) hergestellt, vorzugsweise mit einem Hydridreduktionsmittel, wie z. B. Lithium-aluminiumhydrid oder NaB2H7, vorzugsweise in einem Ether-artigen Lösungsmittel, wie z. B. THF, Et2O, Glycolether oder Dioxan, um das Diamin (6) zu bilden. In Fällen, wo die Funktionalität inkompatibel mit den reaktiveren Hydridreduktionsmitteln ist, schließen alternative, selektive Reduktionsverfahren für die Nitrile Samarium-Diiodid in H3PO4, Raney-Ni-katalysierte Hydrierung oder Natriumborohydrid-Kobalt-(II)-Chlorid ein. Die resultierenden Diamine 6 können mit Carbonyldiimidazol oder einem vermischten Anhydrid, wie z. B. Ethylchlorformiat, oder für weniger reaktive Diamine, mit Phosgen oder Triphosgen und einer geeigneten tertiären Aminbase bei Temperaturen zwischen –78°C und 100°C zu (7) zyklisiert werden.
  • Die Oxidation der Sulfide (7) mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. ein oder zwei Äquivalente von meta-Chlorperoxybenzoesäure oder Oxone®, bringt entweder die Sulfoxide oder Sulfone hervor. Die Oxidation der Sulfide zu Sulfonen kann ebenfalls durch OSO4 und katalytischem tertiärem Amin-N-Oxid erfolgen. Andere Verfahren zur Sulfidoxidation schließen die Verwendung von Wasserstoffperoxid, anderer Persäuren, Sauerstoff, Ozon, organische Peroxide, Kalium- und Zinkpermanganat, Kaliumpersulfat und Natriumhypochlorid ein.
  • Sowohl für die 2-Pyrimidinylsulfone als auch für die Sulfoxide, die sich auf die Verbindungen der Formel (IV) beziehen, worin X SO-Alkyl oder SO2-Alkyl ist, wurde in der Literatur gezeigt, dass sie durch eine große Anzahl an Nucleophilen ersetzt werden. Daher können die Analoga der Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Alkylsulfon oder Sulfoxid ist, durch primäre und sekundäre Alkylamine ohne zusätzliche Basenkatalyse ersetzt werden, vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B., jedoch nicht einschränkend, N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP) und bei variierenden Temperaturen, abhängig von der Nucleophilizität des Amins. Z. B. folgt das Ersetzen des Sulfons von Analoga der Verbindungen der Formel (IV) mit Ethanolamin, in NMP, innerhalb von 30 min. bei ca. 65°C, während ein mehr verhindertes Amin, wie z. B. Tris(hydroxymethyl)aminomethan erhöhte Temperaturen und verlängerte Reaktionszeiten benötigt (wie z. B. ca. 80°C und eine Reaktionszeit von ca. 24 Stunden). Das Sulfon kann ebenfalls mit substituiertem Arylamin oder Heteroarylaminen bei erhöhten Temperaturen ersetzt werden, wobei manchmal die Bildung des Aryl- oder Heteroarylaminanions wie mit Natriumhydrid oder einer anderen geeigneten Base in DMSO erforderlich ist. Zusätzlich können die Sulfoxidanaloga der Verbindungen der Formel (IV) leicht mit Aluminiumsalzen von Aryl- oder Heteroarylaminen ersetzt werden, wie kürzlich in der Patentliteratur beschrieben ( WO 9932121 ).
  • Ebenfalls können Sulfon- und Sulfoxidanaloga von (IV) durch Aryl- oder Heteroaryl- oder Alkylthiole oder durch Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylalkohole ersetzt werden. Z. B. können Analoga von (IV), die Sulfone als die X-Substituenten enthalten, durch Natriumalkoxid im Alkohol ersetzt werden, oder alternativ können reaktive Alkoxid- oder Phenoxid-Nucleophile aus dem Alkohol oder Phenol mit einer geeigneten Base, wie Z. B. NaH oder Natrium-bis-trimethylsilylamid, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. DMSO, hergestellt werden.
  • Ebenso können 2-Pyrimidinylsulfone, die sich auf (IV) beziehen, durch Kohlenstoffnucleophile, wie z. B. Aryl- oder Alkyl-Grignard-Reagenzien oder verwandte Organometalle, wie z. B. Organolithium, -zink, -zinn oder -bor, ersetzt werden. Diese Reaktionen können, in einigen Fällen, Übergangsmetallkatalyse erfordern, wie z. B. mit Pd- oder Ni-Katalysatoren. Das Ersetzen von verwandten 2-Pyrimidinsulfonen durch Cyanid, Malonatanione, nicht aktivierte Enolate oder heterocyclische C-Nucleophile, wie Z. B. 1-Methylimidazolanion, durch die Erzeugung des Anions mit NaH oder einer anderen geeigneten Base in THF, ist ebenfalls hervorgegangen (siehe z. B. Chem Pharm Bull. 1987, 4972-4976). Z. B. können Analoga von Verbindungen (IV), worin X ein Alkylsulfon ist, mit dem Anion von 1-Methylimidazol, das durch Behandlung von 1-Methylimidazol mit n-Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF, bei Temperaturen von ca. –70°C hergestellt wurde, ersetzt werden, um das C-alkylierte Produkt, das am Imidazol C-2 substituiert ist, hervorzubringen.
  • Die 3,4-Dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one, die in der 7-Position (9) (Schema 1) unsubstituiert sind, können durch Raney-Ni-Hydrogenolyse der SMe-Verbindung (7) sowie durch Direktsynthese aus dem Analog von 1 (in Schema 1), bei dem der S-Alkyl-Substituent fehlt, erhalten werden.
  • Die oxidierte Reihe an Analoga der Verbindungen der Formel (IVa) kann aus 5 durch partielle Reduktion des Nitrils mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, vorzugsweise bei niedriger Temperatur und unter Vermeidung von hydrolytischen Bedingungen hergestellt werden, um das Imin (Schema 2) hervorzubringen. Die Zyklisierung des Imins mit Phosgen oder einem weniger reaktiven Äquivalenz des Phosgens, wie z. B. Carbonyldiimidazol, bringt 1a (Schema 2) hervor.
  • Schema 2
    Figure 00360001
  • Die Substitution in der 7-Position der 3,4-Dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one mit Arylsubstituenten ist ebenfalls leicht durch Vorformen der 2-Aryl-pyrimidine, wie folgend in Schema 3 dargestellt, zu erhalten. Während das Schema R1 und X als einen Arylrest darstellt, ist dies hier lediglich für den Zweck der Darstellung.
  • Schema 3
    Figure 00370001
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Zwischenproduktverbindungen der Formel (A):
    Figure 00370002
    worin Y-R1 und R3 wie hier für Formel (IV) definiert sind; und X1 ein C1-10-Alkyl, Aryl oder Heteroarylrest ist. Vorzugsweise ist X1 ein C1-10-Alkyl, besonders bevorzugt ein Methyl oder Propyl.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Zwischenproduktverbindungen der Formel C:
    Figure 00380001
    worin Y-R1 und R3 wie hier für Formel (IV) definiert sind; und X1 ein C1-10-Alkyl, Aryl oder Heteroarylrest ist. Vorzugsweise ist X1 ein C1-10-Alkyl, besonders bevorzugt ein Methyl oder Propyl.
  • Behandlungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel (I) bis (V) und (Ia) bis (Va) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können in der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustands in einem Menschen oder einem anderen Säugetier verwendet werden, wobei der Krankheitszustand durch exzessive oder unregulierte Cytokinproduktion durch Zellen eines solchen Säugetiers, wie z. B., jedoch nicht einschränkend, Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird, oder durch die Verschlimmerung oder exzessive oder unregulierte Produktion des CSBP-Proteins.
  • Für die hier dargelegten Zwecke werden die Verbindungen der Formel (I) bis (V) und (Ia) bis (Va) alle als Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, soweit nicht andersweitig angegeben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zum Inhibieren von pro-entzündlichen Cytokinen, wie Z. B. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF, und sind deshalb nützlich in der Therapie. IL-1, IL-6, IL-8 und TNF beeinflussen eine breite Auswahl an Zellen und Geweben, und diese Cytokine als auch andere Leukozyten-abstammende Cytokine sind wichtige und entscheidende Entzündungsmediatoren einer breiten Anzahl an Krankheitszuständen und Zuständen. Die Inhibierung dieser pro-entzündlichen Cytokine ist von Nutzen im Kontrollieren, Reduzieren und Erleichtern vieler dieser Krankheitszustände.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln einer Cytokin-vermittelten Krankheit bereit, das das Verabreichen einer effektiven Cytokin-störenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zum Inhibieren von induzierbaren pro-entzündlichen Proteinen, wie z. B. COX-2, das ebenfalls durch andere Namen, wie z. B. Prostaglandin-endoperoxid-synthase-2 (PGHS-2), bezeichnet wird, und sind deshalb nützlich in der Therapie. Diese pro-ent zündlichen Lipidmediatoren des Cyclooxygenase (CO)-Stoffwechselwegs werden durch das induzierbare COX-2-Enzym produziert. Die Regluation von COX-2, die dafür verantwortlich ist. Diese Produkte, die aus Arachidonsäure stammen, wie Prostaglandine, beeinflussen eine große Vielzahl von Zellen und Geweben und sind wichtige und kritische inflammatorische Mediatoren für eine große Vielzahl von Krankheiten und Zuständen. Die Expression von COX-1 wird nicht durch die Verbindungen der Formel (I) beeinflusst. Diese selektive Inhibierung von COX-2 kann die ulcerogene Verantwortlichkeit, die mit der Inhibierung von COX-1 assoziiert ist, verringern oder ersparen, wodurch Prostoglandine, die für Zell-schützende Effekte essentiell sind, inhibiert werden. Daher ist die Inhibierung dieser pro-entzündlichen Mediatoren von Nutzen im Kontrollieren, Reduzieren und Erleichtern vieler dieser Krankheitszustände. Besonders bemerkenswert ist der Umstand, dass diese Entzündungsmediatoren, insbesondere Prostaglandine, mit Schmerz, wie z. B. in der Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren, oder Ödem in Verbindung gebracht wurden. Dieser Aspekt der Schmerzhandhabung schließt deshalb die Behandlung von neuromuskulärem Schmerz, Kopfschmerz, Krebsschmerz und Gelenkschmerz ein. Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sind nützlich in der Prophylaxe oder der Therapie eines Menschen oder eines anderen Säugetiers durch Inhibierung der Synthese des COX-2-Enzyms.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren der Synthese des COX-2 bereit, das das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung eines Menschen oder eines anderen Säugetiers durch Inhibieren der Synthese des COX-2-Enzyms bereit.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharamzeutisch annehmbares Salz davon nützlich in der Prophylaxe oder der Therapie jedes Krankheitszustands in einem Menschen oder in einem anderen Säugetier, wobei der Krankheitszustand durch exzessive oder urregulierte IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-Produktion durch die Zellen eines solchen Säugetiers, wie Z. B., jedoch nicht einschränkend, Monozyten und/oder Makrophagen, verschlimmert oder verursacht wird.
  • Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem anderen Aspekt ein Verfahren zum Inhibieren der Produktion von IL-1 in einem bedürftigen Säugetier, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine exzessive oder unregulierte IL-1-Produktion eine Verschlimmerung und/oder Verursachung der Krankheit mit sich bringt. Diese Krankheitszustände schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Meningitis, ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, Nervenverletzung/Schädel-Hirn-Verletzung, Schlaganfall, Endotoxämie und/oder toxisches Schocksyndrom, andere akute oder chronische Entzündungskrankheiten, wie z. B. die Entzündungsreaktion, die durch Endotoxin induziert wird, oder entzündliche Darmerkrankung, Tuberkulose, Atherosklerose, Muskeldegeneration, Multiple Sklerose, Kachexie, Knochenschwund, psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, rheumatische Arthritis, Gicht, traumatische Arthritis, Rubella-Arthritis und akute Synovitis ein. Neueste Indizien verbinden IL-1-Aktivität ebenfalls mit Diabetes, pankreatische β-Zellerkrankungen und Alzheimer-Erkrankung.
  • Die Verwendung eines CSAID zur Behandlung von CSBP-vermittelten Krankheitszuständen kann uneingeschränkt neuro-degenerative Krankheiten, wie Z. B. Alzheimer-Erkrankung (wie oben angemerkt), Parkinson-Erkrankung und Multiple Sklerose usw. einschließen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Inhibieren der Produktion von TNF in einem bedürftigen Säugetier, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Eine exzessive oder unregulierte TNF-Produktion wurde der Vermittlung oder Verschlimmerung einer Anzahl an Krankheiten zugeschrieben, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-Negativ-Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Lungenentzündung und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Silikose, pulmonale Sarcoidose, Knochenschwundserkrankungen, wie z. B. Osteoporose, Reperfusionsverletzung des Herzens, des Gehirns und der Niere, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantat-Abstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund einer Infektion, wie z. B. Influenza, Gehirninfektionen, einschließlich Encephalitis (einschließlich HIV-induzierte Formen), zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Kachexie zusätzlich zu einer Infektion oder einem bösartigen Tumor, Kachexie zusätzlich zum erworbenen Immundefektssyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-zugeordneter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis und Pyrosis.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von viralen Infektionen, bei denen die entsprechenden Viren empfindlich auf die Hochregulierung durch TNF reagieren oder die die TNF-Produktion in vivo auslösen. Die Viren, die für die Behandlung hier in Erwägung gezogen werden, sind solche, die TNF als Resultat einer Infektion produzieren, oder solche, die empfindlich auf die Inhibierung reagieren, wie z. B. durch abnehmende Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-inhibierenden Verbindungen der Formel (I). Solche Viren schließen uneingeschränkt HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Gruppe der Herpesviren, wie z. B., jedoch nicht einschränkend, Herpes Zoster und Herpes Simplex, ein. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, das von einem humanen Immundefizienzvirus (HIV) befallen ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven TNF-inhibierenden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Es ist selbstverständlich, dass sowohl IL-6 als auch IL-8 während Rhinovirus-(HRV)-Infektionen produziert werden und zum Krankheitsbild einer gemeinen Erkältung und zu der Verschlimmerung von Asthma, das mit der HRV-Infektion assoziiert ist, beitragen (Turner et al., (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, S. 840; Teren et al., (1997), Am J. Respir. Crit. Care Med. vol. 155, S. 1362; Grunberg et al. (1997), Am J. Respir. Crit. Care Med. 156:609 und Zhu et al., J. Clin. Invest. (1996), 97:421). Es wurde ebenfalls in vitro gezeigt, dass die Infektion von Lungenepithelzellen mit HRV zu einer Produktion von IL-6 und IL-8 führen (Subauste et al., J. Clin. Inzest. 1995, 96:549). Epithelzellen stellen die primäre Infektionsseite von HRV dar. Daher ist. ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung, um eine Entzündung zu vermindern, die mit einer Rhinovirus-Infektion assoziiert ist, und die nicht notwendigerweise einen direkten Effekt auf den Virus selbst hat.
  • Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls im Zusammenhang mit der veterinären Behandlung von Säugetieren, die von Menschen verschieden sind und einen Bedarf an der Inhibierung der TNF-Produktion haben, verwendet werden. Die therapeutisch oder prophylaktisch zu behandelnden TNF-vermittelten Krankheiten in Tieren schließen Krankheitszustände ein, wie z.B. solche, die oben aufgeführt wurden, jedoch schließen diese insbesondere virale Infektionen ein. Beispiele für solche Viren schließen uneingeschränkt Lentivirus-Infektionen, wie z. B. Pferde-infektiösen Anämievirus, Ziegen-Arthritis-Virus, Visnavirus oder Medivirus, oder Retrovirus-Infektionen, wie z. B., jedoch nicht einschränkend, felines Immundefizienzvirus (FIV), bovines Immundefizienzvirus oder kanines Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls topisch in der Behandlung oder Prophylaxe von topischen Krankheitszuständen, die durch exzessive Cytokinproduktion, wie z. B. durch IL-1 bzw. TNF, vermittelt oder verschlimmert werden, verwendet werden, wie z. B. entzündliche Gelenke, Exzem, Psoriasis und andere entzündliche Hautzustände, wie Z. B. Sonnenbrand; entzündliche Augenzustände, einschließlich Konjunktivitis; Pyrosis, Schmerz und andere Zustände, die mit Entzündung assoziiert sind. Die Erkrankung des Zahnfleisches wurde ebenfalls in der Cytokinproduktion eingeschlossen, sowohl topisch als auch systemisch. Daher ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zum Kontrollieren der Entzündung, die mit der Cytokinproduktion in solchen Zahnfleischerkrankungen assoziiert ist, wie z. B. Gingivitis und Periodontitis, ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Für die Verbindungen der Formel (I) wurde ebenfalls gezeigt, dass sie die Produktion von IL-8 (Interleukin-8, NAP) inhibieren. Entsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Inhibieren der Produktion von IL-8 in einem bedürftigen Säugetier, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Es gibt viele Krankheitszustände, in denen eine exzessive oder unregulierte IL-8-Produktion einer Verschlimmerung und/oder Verursachung der Erkrankung zugeschrieben wurde. Diese Krankheiten sind durch eine massive Einwanderung von Neutrophilen gekennzeichnet, wie z. B. Psoriasis, entzündliche Darmerkrankung, Asthma, Reperfusionsverletzung des Herzens, des Gehirns und der Niere, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, Thrombose und Glomerulonephritis. Alle diese Krankheiten sind mit einer gesteigerten IL-8-Produktion assoziiert, die für die Chemotaxis der Neutrophilen zu der Entzündungsstelle verantwortlich ist. Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Cytokinen (IL-1, TNF und IL-6) hat IL-8 die einzigartige Eigenschaft, eine Neutrophil-Chemotaxis und -Aktivierung zu fördern. Daher würde die Inhibie rung der IL-8-Produktion zu einer direkten Reduzierung in der Einwanderung von Neutrophilen führen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, die Cytokinproduktion, insbesondere die Produktion von IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, zu inhibieren, so dass diese auf ein normales Niveau, oder in einigen Fällen auf subnormales Niveau, herunterreguliert wird, um so den Krankheitszustand zu verbessern oder zu verhindern. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung stellen abnormale Niveaus an IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF z. B. Folgendes dar: (i) Niveaus an freien (nicht Zell-gebundenen) IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF, die größer oder gleich 1 Picogramm pro ml sind; (ii) jedes Zell-assoziierte IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF; oder (iii) das Vorliegen an IL-1-, IL-6-, IL-8- oder TNF-mRNA oberhalb eines Basisniveaus in Zellen oder Geweben, in denen IL-1, IL-6, IL-8 beziehungsweise TNF produziert wird.
  • Die Feststellung, dass die Verbindungen der Formel (I) Inhibitoren von Cytokinen, insbesondere von IL-1, IL-6, IL-8 und TNF sind, basiert auf den Effekten der Verbindungen der Formeln (I) auf die Produktion von IL-1, IL-8 und TNF, die in in vitro Assays beobachtet wurden, und die hier beschrieben werden.
  • Der Begriff „Inhibieren der Produktion von IL-1 (IL-6, IL-8 oder TNF)" wird hierin verwendet, um Folgendes zu bezeichnen:
    • a) eine Abnahme in den exzessiven in vivo-Niveaus des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus durch Inhibierung der in vivo-Ausschüttung des Cytokins durch alle Zellen, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, durch Monozyten oder Makrophagen;
    • b) eine Runterregulierung der exzessiven in vivo-Niveaus des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der genomischen Ebene in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus;
    • c) eine Runterregulierung durch Inhibierung der Direktsynthese des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) als ein posttranslationales Ereignis; oder
    • d) eine Runterregulierung der exzessiven in vivo-Niveaus des Cytokins (IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF) auf der translationellen Ebene in einem Menschen auf normale oder subnormale Niveaus.
  • Der Begriff „TNF-vermittelte Krankheit oder TNF-vermittelter Krankheitszustand", wie hier verwendet, bezieht sich auf jede und alle Krankheitszustände, in denen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Produk tion von TNF selbst oder durch eine von TNF verursachte Freisetzung anderer Monokine, wie Z. B., jedoch nicht einschränkend, IL-1, IL-6 oder IL-8. Ein Krankheitszustand, in dem z. B. IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Produktion oder Wirkung als Antwort auf TNF erschwert oder ausgeschüttet wird, würde daher als ein Krankheitszustand betrachtet werden, der durch TNF vermittelt wird.
  • Der Begriff „Cytokin", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jedes sezernierte Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflusst, und das ein Molekül ist, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen in der Immun-, Entzündungs- oder hämatopoietischen Antwort moduliert. Ein Cytokin schließt uneingeschränkt Monokine und Lymphokine ein, ungeachtet der Zellen, die diese produzieren. Z. B. wird ein Monokin im Allgemeinen als ein Molekül bezeichnet, das durch eine einkernige Zelle produziert und sezerniert wird, wie z. B. ein Makrophag und/oder Monozyt. Viele andere Zellen produzieren jedoch ebenfalls Monokine, wie z. B. natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Gehirnastrozyten, Bindegewebszellen des Knochenmarks, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Als Lymphokine werden im Allgemeinen Moleküle bezeichnet, die durch Lymphozytenzellen produziert werden. Beispiel für Cytokine schließen uneingeschränkt interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumor-Necrosis-Faktor-alpha (TNF-α) und Tumor-Necrosis-Faktor-beta (TNF-β) ein.
  • Der Begriff „Cytokin-störende" oder „Cytokin-unterdrückende Menge", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein effektive Menge einer Verbindung der Formel (I), die eine Abnahme in den in vivo-Niveaus des Cytokins auf normale oder subnormale Niveaus verursacht, wenn diese an einen Patienten für die Prophylaxe oder Behandlung eines Krankheitszustands, der durch eine exzessive oder unregulierte Cytokinproduktion erschwert oder verursacht wird, verabreicht wurde.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich das Cytokin in dem Ausdruck „Inhibierung eines Cytokins, zur Verwendung in der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen" auf ein Cytokin, das mit dem Folgenden in Verbindung gebracht wird: (a) die Einleitung und/oder Beibehaltung der T-Zellaktivierung und/oder der aktivierten T-Zell-vermittelten HIV-Genexpression und/oder Replikation und/oder (b) jedes Problem, das mit einer Cytokin-vermittelten Krankheit assoziiert ist, wie z. B. Kachexie oder Muskeldegeneration.
  • Da TNF-β (ebenfalls bekannt als Lymphotoxin) eine nahe strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls bekannt als Cachectin) hat, und da jedes dieser beiden ähnliche biologische Antworten induziert und an dieselben zellulären Rezeptoren bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibiert, und daher werden sie hier kollektiv als „TNF" bezeichnet, sofern nicht andersweitig spezifisch bezeichnet.
  • Ein Mitglied der MAP-Kinasefamilie, alternativ als CSBP, p38 oder RK bezeichnet, wurde unabhängig durch eine Anzahl an Laboratorien identifiziert. Die Aktivierung dieser neuen Proteinkinase durch duale Phosphorylierung wurde in verschiedenen Zellsystemen nach Stimulierung mit einem breiten Spektrum an Stimuli beobachtet, wie z. B. physiko-chemischer Stress und Behandlung mit Lipopolysaccharid oder pro-entzündlichen Cytokinen, wie Z. B. Interleukin-1 und Tumor-Necrosis-Faktor. Die Inhibitoren der Cytokin-Biosynthese der vorliegenden Erfindung, d. h. Verbindungen der Formel (I), haben gezeigt, dass sie potentielle und selektive Inhibitoren der CSBP/p38/RK-Kinaseaktivität sind. Diese Inhibitoren sind hilfreich in der Bestimmung der Signalwege, die an entzündlichen Antworten beteiligt sind. Insbesondere kann zum ersten Mal ein definitiver Signal-Transduktionsweg für die Wirkung von Lipopolysaccharid in der Cytokinproduktion in Makrophagen vorgegeben werden. Zusätzlich zu den bereits genannten Krankheiten sind ebenfalls die Behandlung von Schlaganfall, Nervenverletzung, Reperfusionsverletzung des Herzens und der Niere, kongestives Herzversagen, Coronary-Arterial-Bypass-Grafting (CABG)-Chirurgie, chronisches Nierenversagen, Angiogenese und verwandte Prozesse, wie z. B. Krebs, Thrombose, Glomerulonephritis, Diabetes und pankreatische β-Zellen, Multiple Sklerose, Muskeldegeneration, Ekzem, Psoriasis, Sonnenbrand und Konjunktivitis eingeschlossen.
  • Die CSBP-Inhibitoren wurden nacheinander in einer Anzahl an Tiermodellen auf entzündungshemmende Aktivität getestet. Modellsysteme, die relativ unempfindlich auf Cyclooxygenase-Inhibitoren reagierten, wurden ausgewählt, um die einzigartigen Aktivitäten der Cytokin-unterdrückenden Mittel zu offenbaren. Die Inhibitoren weisen in vielen dieser in vivo-Studien eine signifikante Aktivität auf. Besonders bemerkenswert sind ihre Effektivität in dem Kollagen-induzierten Arthritismodell und in der Inhibierung der TNF-Produktion im endotoxischen Schockmodell. In der letzteren Studie korrelierte die Reduzierung des Plasmaspiegels von TNF mit dem Überleben und dem Schutz vor der Sterblichkeit, die dem endotoxischen Schock zugeordnet wird. Ebenfalls von großer Bedeutung sind die Effektivitäten der Verbindungen im Inhibieren des Knochenschwunds in einem Röhrenknochenorgan-Kultursystem aus fötalen Ratten. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Radger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al., (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993), B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
  • Chronische Krankheiten, die eine unangemessene angiogene Komponente haben, sind verschiedene Neovasularisationen des Auges, wie z. B. diabetische Retinopathie und Maculardegeneration. Andere chronische Krankheiten, die eine exzessive oder gesteigerte Proliferation der Gefäßanordnung haben, sind Tumorwachstum und Metastase, Atherosklerose und bestimmte arthritische Zustände. Daher sind die CSBP-Kinase-Inhibitoren von Nutzen in der Blockierung der angiogenen Komponente dieser Krankheitszustände.
  • Der Begriff „exzessive oder gesteigerte Proliferation der Gefäßanordnung unangemessener Angiogenese", wie hier verwendet, schließt uneingeschränkt Krankheiten ein, die durch Blutschwämme und Augenkrankheiten gekennzeichnet sind.
  • Der Begriff „unangemessene Angiogenese", wie hier verwendet, schließt uneingeschränkt Krankheiten ein, die durch Vesikelproliferation mit begleitender Gewebeproliferation gekennzeichnet sind, wie es z. B. in Krebs, Metastase, Arthritis und Atherosklerose vorkommt.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln der gemeinen Erkältung oder einer viralen Infektion der Atemwege, die durch den humanen Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratorische-Syncytial-Virus oder Adenovirus verursacht wird, in einem bedürftigen Menschen, worin das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge eines CBSP/p38-Inhibitors an den Menschen umfasst.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln, einschließlich Prophylaxe, von Influenza-induzierter Pneumonie in einem bedürftigen Menschen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge eines CBSP/p38-Inhibitors an den Menschen umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung des CSBP/p38-Kinase-Inhibitors zur Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer Entzündung, die mit einer Virusinfektion durch einen humanen Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratorische-Syncytial-Virus oder Adenovirus assoziiert ist.
  • Insbesondere richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Behandlung einer viralen Infektion in einem Menschen, die durch den humanen Rhinovirus (HRV), andere Enteroviren, Coronavirus, Influenzavirus, Parainfluenzavirus, Respiratorische-Syncytial-Virus oder einen Adenovirus verursacht wird. Ins besondere richtet sich die Erfindung auf virale Infektionen der Atemwege, die Asthma (induziert durch solche Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mittelohrentzündung und Sinusitis verschlimmern. Während es bekannt sein dürfte, dass die Inhibierung von IL-8 oder anderer Cytokine nützlich in der Behandlung eines Rhinovirus sein kann, ist die Verwendung eines Inhibitors der p38-Kinase zur Behandlung von HRV oder anderer viraler Infektionen der Atemwege, die die gemeine Erkältung verursachen, als neu anzusehen.
  • Es sollte beachtet werden, dass die hier behandelte virale Infektion der Atemwege auch mit einer sekundären bakteriellen Infektion assoziiert sein kann, wie z. B. Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Pneumonie.
  • Wie hier verwendet schließt die Behandlung hier Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe ein, die für solche Infektionen empfänglich ist.
  • Es sollte beachtet werden, dass die Behandlung hier nicht auf die Beseitigung oder Behandlung des viralen Organismus selbst gerichtet ist, jedoch ist sie auf die Behandlung der viralen Infektion der Atemwege gerichtet, die anderere Krankheiten oder Symptome der Krankheit verschlimmern, wie z. B. Asthma (induziert durch solche Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mittelohrentzündung und Sinusitis.
  • Ein bevorzugter Virus zur Behandlung ist hier der humane Rhinovirus (HRV) oder der Respiratorische-Syncytial-Virus (RSV).
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf die Behandlung von Atemwegsentzündungen, die durch inhalierten Rauch induziert werden, Lungenchemokinproduktion und Cytokinproduktion gerichtet. Die Erfindung kann auf die Behandlung der Atemwegs-induzierten Entzündung gerichtet sein, die sekundär zu anderen Atemwegsstörungen ist, wie Z. B. virale Infektionen, die Asthma (induziert durch solche Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mittelohrentzündung und Sinusitis verschlimmern. Eine virale Infektion der Atemwege, die in Zusammenhang mit der Rauchzugeordneten Atemwegsentzündung behandelt wird, kann ebenfalls mit einer sekundären bakteriellen Infektion assoziiert sein, wie Z. B. Mittelohrentzündung, Sinusitis oder Pneumonie.
  • Es ist zu erwähnen, dass die Entzündung durch Cytokine und Chemokin-Freisetzung durch Neutrophilaktivierung und anderer Leukozyten als auch durch vaskuläre und Atemwegs-Endothelzellaktivierung begründet sein kann.
  • Wie hier verwendet, kann die Behandlung die Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe einschließen, die für solch eine Atemwegsentzündung anfällig ist. Es kann ebenfalls das Reduzieren der Symptome, das Verbessern der Symptome, das Reduzieren der Schwere, das Reduzieren der Häufigkeit oder jede andere Veränderung im Zustand des Patienten einschließen, die den therapeutischen Erfolg verbessern.
  • Geeignete Patientenpopulationen, für die dies prophylaktisch nützlich sein kann, können Feuerwehrleute sein, die routinemäßig Rauch im Zuge ihrer Berufspflicht inhalieren; oder in der Verwendung beim Militär und durch Zivilisten während eines Krieges.
  • Wie bereits angemerkt, kann Rauch, der natürliche Ursachen hat, wie z. B. Pflanzenextrakte, natürliche Pflanzenprodukte, synthetisches Material, chemisch behandelte natürliche Materialien oder natürliche Produkte, wie z. B. Öl und Gas oder andere fossile Brennstoffe, innerhalb des Umfangs dieser Erfindung behandelt werden. Geeigneterweise bezieht sich die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, auf Zigarettenrauch oder Kunststoffe/Verbundwerkstoffe, die im Zusammenhang mit Feuer, die mit brennenden Gebäuden oder Häusern assoziiert sind, auftreten.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines CSBP/p38-Kinase-Inhibitors zur Behandlung, einschließlich Prophylaxe, der hypertussiven Aktivität, die mit einer resultierenden Atemwegsentzündung und/oder Husten in einem bedürftigen Säugetier assoziiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung eines CSBP/p38-Kinase-Inhibitors in einem bedürftigen Säugetier zur Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von Krankheiten, die dem Entzündungs-verstärkten Husten zugeordnet sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der eosinophilen Bronchitis und in dem Cough-Variant-Asthma gerichtet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in der Behandlung, einschließlich Prophylaxe, einer eosinophilen Entzündung in den Atemwegen und Husten verwendet werden. Eine Behandlung, einschließlich Prophylaxe, ist geeignet für die eosinophile Bronchitis, da dies von Asthma abweicht und für die Behandlung, einschließlich Prophylaxe, von Cough-Variant-Asthma.
  • Diese Störungen können auf die Behandlung der Atemwegs-induzierten Entzündung gerichtet sein, die sekundär zu anderen Störungen des Atmungstrakts ist, wie z. B. virale Infektionen, die Asthma (induziert durch sol che Infektionen), chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Mittelohrentzündung und Sinusitis verschlimmern. Eine virale Infektion des Atmungstrakts, die im Zusammenhang mit der Rauch zugeordneten Atemwegsentzündung behandelt wird, kann ebenfalls mit einer sekundären bakteriellen Infektion assoziiert sein, wie z. B. Mittelohrentzündung, Sinusitis und Pneumonie.
  • Die hypertussiven Störungen oder Störungen, die dem Entzündungsverstärkten Husten zugeordnet sind, können entweder ein direktes Ergebnis der Eosinophilaktivität oder damit assoziiert sein. Es kann ebenfalls ein Ergebnis oder eine Assoziierung mit der blockierenden Produktion bestimmter Cytokine sein, die diese Phänomene vermitteln.
  • Wie hier verwendet kann eine Behandlung hier die Prophylaxe zur Verwendung in einer Behandlungsgruppe einschließen, die für solch eine Atemwegsentzündung und/oder Husten empfänglich ist. Es kann ebenfalls das Reduzieren der Symptome, das Verbessern der Symptome, das Reduzieren der Schwere, das Reduzieren der Häufigkeit oder jede andere Änderung im Zustand des Patienten einschließen, die den therapeutischen Erfolg verbessern.
  • Klinisch betrachtet wird die eosinophile Bronchitis durch chronischen Husten und Sputum-Eosinophilie verkörpert, jedoch ohne die Abnormalitäten der Atemwegsfunktion, wie sie in Asthma zu sehen ist.
  • Im Gegensatz zu Husten in Patienten ohne Sputum-Eosinophilie, reagiert der Husten auf eine entzündungshemmende Therapie, wie z. B. auf inhalierte Corticosteroide (Niimi et al., Eosinophilic inflammation in cough variant asthma, European Respiratory Journal. 11(5):1064-9, (1998)).
  • Patienten mit Cough-Variant-Asthma können ebenfalls die folgenden Kriterien aufweisen: (1) Sie wurden zuvor nicht als Asthma-besitzend diagnostiziert; (2) sie beklagen Husten über einen Zeitraum von mindestens 3 Wochen; (3) sie beklagen sich nicht über Stenoseatmung, Atemnot oder Brustenge; (4) sie haben normale Ergebnisse einer physischen Untersuchung; (5) sie haben normale oder fast normale Resultate einer Spirometrie; (6) sie haben Anzeichen einer bronchialen Überreaktion durch einen Bronchoprovokations-Herausforderungstest; und (7) sie haben eine positive Antwort auf Asthma-Medikationen (Archives of Internal Medicine. 157(17):1981-1987, (1997)).
  • Anders als konventionelle tussiv-hemmende Mittel, wie z. B. Codein oder Dextromethorphan, scheint ein p38-Kinase-Inhibitor keine direkte tussiv-hemmende Aktivität zu besitzen, jedoch reduziert er die Atemwegs-Eosinophilie und normalisiert den hypertussiven Zustand. Daher reduziert die Verwendung eines p38-Inhibitors die vermehrten Husten oder den hypertussiven Zustand zurück auf ein normales Niveau, das mit konventionellen Mittel und/oder entsprechenden Therapien geeignet behandelt werden kann. Die Verwendung der p38-Inhibitoren erlaubt die Versorgung von Patienten, die zu einer gesteigerten Hustenreaktion neigen, insbesondere leistungsunfähiger Husten, aufgrund anderer zugrunde liegender Störungen oder Behandlungen. Diese gesteigerte Hustenreaktion kann durch die Verwendung dieser innovativen entzündungshemmenden Therapie moduliert oder vermindert werden.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer CSBP-Kinase-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier bereit, vorzugsweise einem Menschen, wobei das Verfahren das Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Säugetier umfasst.
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in der Therapie zu verwenden, wird es normalerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standard-Praktiken formuliert sein. Daher betrifft diese Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine effektive, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese einbeziehen, können in konventioneller Weise durch jede der konventionell verwendeten Wege zur Arzneimittelverabreichung verabreicht werden, z. B. oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in konventionellen Dosierungsformen verabreicht werden, die gemäß konventioneller Verfahren durch Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standard-Trägern hergestellt werden können. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in konventionellen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Verpressen oder Auflösen der Bestandteile, wie für die gewünschte Zubereitung geeignet, beinhalten. Es ist selbstverständlich, dass die Form und der Charakter des pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsstoffs durch die Menge an Wirkstoff, mit dem er kombiniert wird, dem Weg der Verabreichung oder anderen wohl bekannten Variablen bestimmt wird. Der Träger muss „geeignet sein", im Sinne seiner Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Formulierung und darf nicht schädlich für den Empfänger sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann z. B. entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für Feststoffträger sind Lactose, Kaolin, Sucrose, Talg, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für Flüssigkeitsträger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, H2O und dergleichen. Gleichermaßen kann der Träger oder Verdünnungsstoff ein fachbekanntes zeitverzögerndes Material enthalten, wie z. B. Glyceryl-Monostearat oder Glyceryl-Distearat, alleine oder mit einem Wachs.
  • Eine breite Vielzahl an pharmazeutischen Formen kann eingesetzt werden. Daher, falls ein Feststoffträger verwendet wird, kann die Zubereitung in Tablettenform, eingebracht in einer Hart-Gelatinekapsel, in Puder oder Pelletform oder in der Form einer Pastille oder Bonbons sein. Die Menge an Feststoffträger variiert weitgehend, jedoch ist sie vorzugsweise von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 g. Wenn ein Flüssigkeitsträger verwendet wird, dann ist die Zubereitung in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Soft-Gelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie z. B. einer Ampulle oder nicht wässrigen flüssigen Suspension.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können topisch verabreicht werden, d. h. durch nicht systemische Verabreichung. Dies schließt die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) äußerlich auf die Epidermis oder die Buccalhöhle und das Einflößen einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so dass die Verbindung im Wesentlichen nicht in den Blutstrom eintritt. Im Gegensatz dazu bezieht sich die systemische Verabreichung auf eine orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Formulierungen geeignet für die topische Verabreichung schließen Flüssig- oder Halbflüssigzubereitungen ein, die für die Penetration durch die Haut zu der Entzündungsstelle geeignet sind, wie z. B. Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung über das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann für die topische Verabreichung von 0,001 % bis 10 % (w/w) umfassen, z. B. von 1 % bis 2 % (w/w) der Formulierung. Es kann jedoch soviel wie 10 % (w/w) umfassen, jedoch vorzugsweise umfasst es weniger als 5 % (w/w), besonders bevorzugt von 0,1 % bis 1 % (w/w) der Formulierung.
  • Die erfindungsgemäßen Lotionen schließen solche ein, die für die Anwendung auf der Haut oder im Auge geeignet sind. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung umfassen, die gegebenenfalls ein Bakterien-hemmendes Mittel enthält, und kann durch Verfahren, die denen zur Herstellung von Tropfen ähnlich sind, hergestellt werden. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf der Haut können ebenfalls ein Mittel zum zügigen Trocknen und zum Kühlen der Haut, wie z. B. ein Alkohol oder Aceton, und/oder ein Befeuchtungsmittel einschließen, wie z. B. Glyerol oder ein Öl, wie z. B. Rhizinusöl oder Erdnussöl.
  • Erfindungsgemäße Cremen, Salben oder Pasten sind Halb-feststoffformulierungen des Wirkstoffs für die äußere Anwendung. Diese können durch Mischen des Wirkstoffs in fein getrennter oder gepuderter Form, alleine oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit, mit Hilfe einer geeigneten Maschine, mit einer fettigen oder nicht fettigen Basis hergestellt werden. Die Basis kann Kohlenwasserstoffe umfassen, wie z. B. Hart-, Weich- oder Flüssigparaffin, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; ein Pflanzenschleim; ein Öl natürlicher Herkunft, wie z. B. Mandel-, Mais-, Erdnuss-, Rhizinus- oder Olivenöl; Lanolin oder seine Derivate oder eine Fettsäure, wie z. B. Stearinsäure oder Ölsäure zusammen mit einem Alkohol, wie Z. B. Propylenglycol, oder ein Makrogel. Die Formulierung kann jedes geeignete oberflächenaktive Mittel einbeziehen, wie z. B. ein anionisches, kationisches oder nichtionisches Tensid, wie Z. B. ein Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderviat davon. Suspendiermittel, wie Z. B. natürliche Gummis, Zellulosederivate oder anorganische Materialien, wie z. B. Kieselsäure-haltige Siliciumdioxide, und andere Bestandteile, wie Z. B. Lanolin, können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines Bakterien-hemmenden und/oder Pilz-hemmenden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels hergestellt werden und schließt vorzugsweise ein oberflächenwirksames Mittel ein. Die resultierende Lösung kann dann durch Filtration geklärt und in einen geeigneten Kanister transferiert werden, der dann versiegelt und durch Autoklavierung oder Haltung bei 98°-100°C für eine halbe Stunde sterilisiert wird. Alternativ kann die Lösung durch Filtration und Transferierung durch eine aseptische Technik in den Kanister sterilisiert werden. Beispiele für Bakterien-hemmende und Pilz-hemmende Mittel, die geeignet für den Einschluss in die Tropfen sind, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002 %) Benzalkoniumchlorid (0,01 %) und Chlorhexidinacetat (0,01 %). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung schließen Glycerin, verdünnten Alkohol und Propylenglycol ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können parenteral verabreicht werden, d. h. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die subkutane und intramuskuläre Formen der parenteralen Verabreichung werden im Allgemeinen bevorzugt. Geeignete Dosierungsformen für solch eine Verabreichung kann durch konventionelle Techniken hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, d. h. durch intranasale und orale Inhalationsverabreichung. Geeignete Dosierungsformen für solch eine Verabreichung, wie z. B. eine Aerosolformulierung oder ein Dosisinhalator, können durch konventionelle Techniken hergestellt werden.
  • Für alle hier offenbarten Verwendungsverfahren für die Verbindungen der Formel (I) ist das tägliche orale Dosierungsschema vorzugsweise von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg an Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von ca. 0,2 bis 30 mg/kg, besonders bevorzugt von ca. 0,5 mg bis 15 mg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema ist von ca. 0,1 bis ca. 80 mg/kg an Gesamtkörpergewicht, vorzugsweise von ca. 0,2 bis ca. 30 mg/kg, und besonders bevorzugt von ca. 0,5 bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema ist vorzugsweise von 0,1 bis 150 mg, verabreicht ein- bis viermal, vorzugsweise zwei- oder dreimal täglich. Das tägliche Inhalationsdosierungsschema ist vorzugsweise von ca. 0,01 mg/kg bis ca. 1 mg/kg pro Tag. Es wird vom Fachmann verstanden, dass die optimale Menge und optimalen Intervalle der einzelnen Dosierungen eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon durch die Art und das Ausmaß des zu behandelnden Zustands, der Form, den Weg und die Stelle der Verabreichung, und des speziell zu behandelnden Patienten bestimmt wird, und dass solche Optima durch konventionelle Techniken bestimmt werden können. Es wird ebenfalls vom Fachmann eingesehen, dass der optimale Verlauf der Behandlung, d. h. die Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die pro Tag für eine definierte Anzahl an Tagen verabreicht wird, durch den Fachmann unter Verwendung von konventionellen Tests zur Bestimmung des Krankheitsverlaufs festgestellt werden kann.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in Verbindung mit der veterinären Behandlung von Säugetieren, die vom Menschen verschieden sind, und die ein Bedarf an der Inhibierung des CSBP/p38- oder der Cytokin-Inhibierung oder Produktion haben, verwendet werden. Insbesondere CSBP/p38-vermittelte Krankheiten in Tieren, die durch therapeutische oder prophylaktische Behandlung zu behandeln sind, schließen Krankheitszustände ein, wie Z. B. solche, die im Abschnitt „Behandlungsverfahren" aufgeführt sind, jedoch insbesondere virale Infektionen. Beispiele für solche Viren schließen uneingeschränkt Lentivirusinfektionen, wie z. B. Pferde-infektiöses Anämivirus, Ziegenarthritisvirus, Visnavirus oder Mädivirus, oder Retrovirusinfektionen, wie z. B., jedoch nicht einschränkend, felines Immundefizienzvirus (FIV), bovines Immundefizienzvirus oder kanines Immundefizienzvirus oder andere retrovirale Infektionen ein.
  • Diese Erfindung wird nachfolgend unter Bezug auf die folgenden biologischen Beispiele beschrieben, die rein illustrativ sind und nicht als Limitatierung des Umfangs der vorliegenden Erfindung zu verstehen sind.
  • Biologische Beispiele
  • Die Cytokin-inhibierenden Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden in vitro-Tests bestimmt werden: Tests für Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-8 (IL-8) und Tumor-Necrosis-Faktor (TNF) sind fachbekannt und können in zahlreichen Publikationen und Patenten gefunden werden. Repräsentative geeignete Tests zum Verwenden sind in Adams et al., US 5,593,992 , beschrieben, dessen Offenbarung durch Referenz in seiner Gesamtheit einbezogen ist.
  • Interleukin-1 (IL-1)
  • Humane periphere Blutmonozyten werden isoliert und aus entweder frischen Blutzubereitungen von freiwilligen Spendern oder aus Blutbank-„buffy coats" gemäß dem Verfahren von Colotta et al., J. Immunol., 132, 936 (1984), aufgereinigt. Diese Monozyten (1 × 106) werden in 24-Lochplatten bei einer Konzentration von 1-2 Millionen/ml pro Loch ausplattiert. Den Zellen wird für 2 Stunden erlaubt sich anzuhaften, und nach Ablauf dieser Zeit werden nicht angehaftete Zellen durch behutsames Waschen entfernt. Die Testverbindungen werden dann zu den Zellen für 1 Stunde zugegeben, bevor die Zugabe von Lipopolysaccharid (50 ng/ml) erfolgt, und die Kulturen werden bei 37°C für zusätzliche 24 Stunden inkubiert. Am Ende dieser Inkubationszeit werden die Kulturüberstände entfernt und von den Zellen und den gesamten Zelltrümmern geklärt. Die Kulturüberstände werden dann sofort auf eine IL-1-biologische Aktivität untersucht, entweder durch das Verfahren von Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1995) (basierend auf der Fähigkeit von IL-1, eine Interleukin-2-produzierende Zelllinie (IL-4) zum Sekretieren von IL-2 zu stimulieren, zusammen mit A23187 Ionophore) oder durch das Verfahren von Lee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-2 (1990) (ELISA-Test).
  • In vivo TNF-Test:
    • (1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res., XIX (6), 243-248 (1993); oder
    • (2) Boehm et al., Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996), deren Offenbarungen durch Referenz hier in ihrer Gesamtheit einbezogen sind.
  • LPS-induzierte TNFα-Produktion in Mäusen und Ratten
  • Um die in vivo-Inhibierung einer LPS-induzierten TNFα-Produktion in Nagetieren zu beurteilen, werden sowohl Mäuse als auch Ratten mit LPS injiziert.
  • Maus-Verfahren
  • Männliche Balb/c-Mäuse der Charles River Laborstories werden mit Verbindungen oder Vehikeln vorbehandelt (30 min.). Nach den 30 min. Vorbehandlungszeit wird den Mäusen intraperitoneal LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 25 μg/Maus in 25 μl Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH 7,0), verabreicht. Nach zwei Stunden werden die Mäuse durch CO2-Inhalation getötet und Blutproben durch Abbluten in heparinisierte Blutsammelgefäße gesammelt und auf Eis gelagert. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma gesammelt und bei –20°C bis zur Untersuchung auf TNFα durch ELISA gelagert.
  • Rattenmodell
  • Männliche Lewis-Ratten der Charles River Laborstories werden bei verschiedenen Zeitpunkten mit einer Verbindung oder einem Vehikel vorbehandelt. Nach einer bestimmten Vorbehandlungszeit wird den Ratten intraperitoneal 3,0 mg/kg LPS (Lipopolysaccharid aus Escherichia coli Serotyp 055-85, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) verabreicht. Die Ratten werden durch CO2-Inhalation getötet und heparinisiertes Vollblut wird von jeder Ratte durch Herzpunktion 90 min. nach der LPS-Injektion gesammelt. Die Blutproben werden zentrifugiert und das Plasma für die Analyse auf TNFα-Niveaus durch ELISA gesammelt.
  • ELISA-Verfahren
  • TNFα-Niveaus wurden unter Verwendung einer Sandwich-ELISA gemessen, die in Olivers et al., Circ. Shock, 37, 301-306 (1992), beschrieben ist, und dessen gesamte Offenbarung hier durch Referenz in ihrer Gesamtheit einbezogen ist, wobei im ELISA-Test ein monoklonaler Hamster-Anti-Maus-TNFα-Antikörper (Genzyme, Boston, MA) als der einfangende Antikörper und ein polyklonaler Kaninchen-Anti-Maus-TNFα (Genzyme) als der sekundäre Antikörper verwendet wurden. Zur Detektion wurde ein Peroxidase-konjugierter Ziegen-Anti-Hasen-Antikörper (Pierce, Rockford, IL) verwendet, gefolgt von einem Substrat für die Peroxidase (1 mg/ml Orthophenylendiamin mit 1 % Harnstoffperoxid). TNFα-Niveaus in den Plasmaproben jedes Tiers wurden aus einer Standardkurve berechnet, die mit rekombinantem murinem TNFα (Genzyme) hergestellt wurde.
  • LPS-stimulierte Cytokinproduktion in menschlichem Vollblut
  • Test: Testverbindungskonzentrationen wurden bei 10-fach Konzentrationen und LPS bei 1 μg/ml hergestellt (Endkonzentration von 50 ng/ml LPS) und in 50 μl Volumina in 1,5 ml Eppendorf Reaktionsgefäße zugegeben. Heparinisiertes humanes Vollblut wurde von gesunden Freiwilligen erhalten und wurde in 0,4 ml Volumina in die Eppendorf Reaktionsgefäße, die die Verbindungen und LPS enthielten, verteilt, und die Reaktionsgefäße wurden bei 37°C inkubiert. Nach einer 4-stündigen Inkubation wurden die Reaktionsgefäße bei 5.000 UpM für 5 min. in einer TOMY-Mikrozentrifuge zentrifugiert, das Plasma entnommen und bei –80°C eingefroren.
  • Cytokinmessung: IL-1 und/oder TNF wurden unter Verwendung einer standardisierten ELISA-Technologie quantifiziert. Ein in-house ELISA-Kit wurde verwendet, um humanes IL-1 und TNF zu detektieren. Die Konzentrationen an IL-1 oder TNF wurden aus Standardkurven des entsprechenden Cytokins bestimmt, und IC50-Werte für die Testverbindung (Konzentration, die 50 % der LPS-stimulierten Cytokineproduktion inhibiert) wurden durch lineare Regressionsanalyse berechnet.
  • CSBP/p38-Kinase-Test:
  • Dieser Test misst den CSBP/p38-katalysierten Transfer von 32P des [32P]ATP auf ein Threoninrest in einem epidermalen Wachstumfaktorrezeptor (EGFR)-abgeleiteten Peptid (T669) mit der folgenden Sequenz: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (Reste 661-681). (Siehe Gallagher et al., „Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBP Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
  • Die Reaktionen wurden in 96-Lochplatten mit runden Böden (von Corning) in einem 30 ml Volumen durchgeführt. Die Reaktionen enthielten (Endkonzentration): 25 mM Hepes, pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (der Km[ATP] von p38 (siehe Lee et al., Nature 300, n72, Seiten 639-746 (Dez. 1994)); 2,5 μCi von [γ-32P]ATP; 0,2 mM Natriumorthovanadat; 1 mM DTT; 0,1 % BSA; 10 % Glycerin; 0,67 mM T669-Peptid; und 2-4 nM Hefe-exprimiertes, aktiviertes und aufgereinigtes p38. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von [gamma-32P]Mg/ATP eingeleitet und für 25 min. bei 37°C inkubiert. Die Inhibitoren (gelöst in DMSO) wurden mit dem Reaktionsgemisch auf Eis für 30 min. vor Zugabe des 32P-ATP inkubiert. Die Endkonzentration des DMSO war 0,16 %. Die Reaktionen wurden durch die Zugabe von 10 μl von 0,3 M Phosphorsäure beendet, und phosphoryliertes Peptid wurde von den Reaktionen durch dessen Einfangen auf p81-Phosphozellulosefiltern isoliert. Die Filter wurden mit 75 mM Phosphorsäure gewaschen, und eingebautes 32P wurde unter Verwendung eines β-Scintillationszählers quantifiziert. Unter diesen Bedingungen war die spezifische Aktivität von p38 400-450 pmol/pmol Enzym, und die Aktivität war für bis zu 2 h der Inkubation linear. Die Kinaseaktivitätswerte wurden nach Abzug von Werten, die in Abwesenheit des Substrats erhalten wurden, und die 10-15 % der Gesamtwerte waren, erhalten.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I), Beispiele 1 bis 167, haben positive inhibitorische Aktivität in diesem Test gezeigt, alle wiesen einen IC50-Wert von <100 μM in diesem Bindungstest auf.
  • TNF-α in einem Test der Traumatischen Gehirnverletzung
  • Dieser Assay gewährleistet die Untersuchung der Expression der Tumor-Nekrose-Faktor-mRNA in spezifischen Gehirnbereichen nach experimentell induzierter lateraler Flüssigkeitsperkussion-vermittelter traumatischer Gehirnverletzung (TBI, traumatic brain injury) in Ratten. Da TNF-α in der Lage ist, den Nervenwachstumsfaktor (NGF) zu induzieren und die Freisetzung von anderen Cytokinen aus aktivierten Astrozyten zu stimulieren, spielt diese posttraumatische Veränderung in der Genexpression von TNF-α eine wichtige Rolle, sowohl in der akuten als auch der regenerativen Antwort auf CNS-Trauma. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung hier durch Referenz einbezogen ist.
  • CNS-Verletzungs-Modell für IL-b-mRNA
  • Dieser Test kennzeichnet die regionale Expression von Interleukin-1β (IL-1β)-mRNA in spezifischen Gehirnregionen nach experimenteller lateraler Flüssigkeitsperkussions-vermittelter traumatischer Gehirnverletzung (TBI) in Ratten. Die Resultate von diesen Tests deuten darauf hin, dass nach TBI die temporale Expression von IL-Iβ-mRNA in spezifischen Gehirnbereichen regional stimuliert wird. Diese regionalen Änderungen in Cytokinen, wie Z. B. IL-Iβ, spielen eine wichtige Rolle in der posttraumatischen Symptomatik oder regenerativen Spätkomplikationen der Gehirnverletzung. Ein geeigneter Test kann in WO 97/35856 gefunden werden, dessen Offenbarung hier durch Referenz einbezogen ist.
  • Angiogenese-Test
  • In WO 97/32583 , dessen Offenbarung hier durch Referenz einbezogen ist, wird ein Test zur Bestimmung der entzündlichen Angiogenes beschrieben, der verwendet werden kann, um zu zeigen, dass die Cytokin-Inhibierung die Gewe bezerstörung einer exzessiven oder unangemessenen Proliferation von Blutgefäßen anhält.
  • Zigarettenrauch-Expositions-Modell
  • Ein Mausmodell der Zigarettenrauchinhalation wurde entwickelt, um eine Beziehung zum Leukozytenverkehr und Lungenchemokin- und Cytokinproduktion zu untersuchen. Balb/c-Mäuse werden für ein bestimmtes Zeitintervall Rauch ausgesetzt, der von einer kommerziellen ungefilterten Zigarette erzeugt wird, und Proben werden bei verschiedenen Zeitpunkten während der Post-Exposition erhalten. Dieses Modell ist in größerer Ausführlichkeit, wie unten gezeigt, bewiesen im Gegensatz zu anderen fachbekannten Rauch-Extraktmodellen.
  • Ein Modell der Zigarettenrauchexposition in der Maus wird etabliert, worin Mäuse, 6 an der Zahl, in eine kleine Tier-Dosierungs-Kammer aus Plexiglas gegeben, die an eine peristaltische Pumpe angeschlossen ist, deren Ansaugöffnung mit einem Halter für eine kommerzielle ungefilterte Zigarette (Lucky StrikeTM) verbunden ist. Zusammen mit Frischluft wird Rauch in die Kammer befördert bis die Zigarette aufgebraucht ist (ungefähr 5 min.). Variierende Anzahlen an Zigaretten (2-4 pro Tag, 2-3 h auseinander) werden für 1-3 aufeinanderfolgende Tage verwendet. Die Tiere werden durch Pentobarbitalüberdosis ca. 18 h nach der letzten Exposition euthanisiert. Bronchoalveolare Spülung wird mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung für die Zählung von entzündlichen Zellen durchgeführt, und BAL-Aliquots und Lungen werden für die Cytokinanalyse eingefroren. Die Rauchexposition führt zu Zeit- und Zigarettenanzahl-abhängigen Zunahmen in Neutrophilen des Atemwegs und in Lungenchemokin (KC)- und Cytokin (IL-6)-Gehalt.
  • Um die Rolle eines p38 MAP-Kinase-Inhibitors in dieser Entzündungsreaktion zu beurteilen, werden Mäuse mit einem p38-Kinase-Inhibitor, einer Verbindung der Formel (I), bei ca. 30 mg/kg, p.o.b.i.d., behandelt. Die Reduzierung in den Lungen-KC (ein murines Homolog des IL-8) Niveaus werden 1 Tag nach Exposition festgestellt (vor Neutrophilie) und abgeschwächte Atemwegsneutrophilie und Lungen-IL-6-Niveaus werden nach 3 Tagen der Zigarettenexposition festgestellt.
  • Hypertussive Husten-Modelle
  • Nachfolgend beschrieben ist ein Beispiel, wie man die Nützlichkeit von p38-Inhibitoren in der Behandlung von hypertussiven Störungen oder Entzündungs-verstärktem Husten bestimmt.
  • Die gerichtete antitussive Aktivität der in Frage kommenden Verbindung wird zuerst durch ein 10-30-minütiges Vorbehandlungsintervall durch intra peritoneale Injektion oder ein einstündiges Vorbehandlungsintervall zur oralen Verabreichung festgestellt. Die Tiere (Meerschweinchen) werden dann einer inhalierten Zitronensäure- induzierten Hustenherausforderung ausgesetzt. Das Zitronensäure-induzierte Hustenmodell ist in 2 gezeigt. Die Effekte der Verbindung werden dann auf die hyptertussive Reaktion festgestellt, die nach 72 h aerosoler Exposition durch ein Antigen oder LTD4-Exposition auftritt. Die Behandlung der Tiere erfolgt mit dem Arzneistoff vor und/oder nach der Antigen- oder LTD4-Herausforderung, jedoch nicht an dem Tag der Zitronensäure-Herausforderung. Das Antigen- oder LTD4-induzierte hypertussive Modell ist in 3 gezeigt.
  • Die Effekte bekannter antitussiver Mittel, Dextromethorphan und Codein, auf den Zitronensäure-induzierten Husten in Meerschweinchen ist in 4 gezeigt.
  • Die Inhalierung von Zitronensäure (ZS; 0,4 % für 1 min.) induziert 11 bis 15 Husten während der Exposition und dem 12-minütigen Überwachungsintervall in Meerschweinchen, die bei vollem Bewusstsein sind. Die Exposition von sensibilisierten Tieren mit inhaliertem Ovalbumin resultierte in einen hyptertussiven Zustand (50-80 % Zunahme in der ZS-induzierten Hustenhäufigkeit) für mehrere Tage, was positiv mit der Atemwegseosinophilie korreliert, die durch eine bronchoalveolare Spülung bestimmt wurde.
  • In gleicher Weise erhöht die Inhalierung von LTD4 (10 μg/ml für 1 min.) 72 h nach Exposition die Hustenhäufigkeit und die Atemwegseosinophile. Eine weitere Begründung und Einzelheiten können in PCT/US00/25386 , eingereicht am 15. September 2002, gefunden werden, dessen Offenbarung durch Referenz in ihrer Gesamtheit einbezogen ist.
  • Synthetische Beispiele
  • Die Erfindung wird nun unter Bezug auf die nachfolgenden Beispiele beschrieben, die rein illustrativ und nicht als eine Limitierung des Umfangs der vorliegenden Erfindung zu verstehen sind. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, alle Lösungsmittel sind von höchster verfügbarer Reinheit und alle Reaktionen, wo notwendig, werden unter wasserfreien Bedingungen in einer Argon-Atmosphäre durchgeführt.
  • Die Massenspektren wurden auf einem Open-Access-LC-MS-System unter Verwendung einer Electrospray-Ionisierung durchgeführt. LC-Bedingungen: 4,5 % bis 90 % CH3CN (0,02 % TFA) in 3,2 min. mit einer 0,4 min. Haltezeit und einer 1,4 min. Re-Aequilibrierung; Detektierung durch MS, UV bei 214, und einem Lichtstreuungsdetektor (ELS). Säule: 1 × 40 mm Aquasil (C18) 1H NMR (hiernach „NMR" genannt), Spektren wurden bei 400 MHz unter Verwen dung eines Bruker AM 400 Spektrometers oder eines Bruker AVANCE 400 aufgezeichnet. Angezeigte Multiplizitäten sind: s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartett, m=multiplet, und br bedeutet ein breites Signal. Präparative (prep) HPLC, ca. 50 mg des Endprodukts wurden in 50 μl DMSO auf eine 50 × 20 mm I.D.YMC CombiPrep-ODS-A-Säule bei 20 ml/min. injiziert, mit einem 10 min. Gradienten von 10 % CH3CN (0,1 % TFA) bis 90 % CH3CN (0,1 % TFA) in H2O (0,1 % TFA) und einer 2 min. Halteperiode. Flash-Chromatographie wurde über Merck-Kieselgel 60 (230-400 mesh.) durchgeführt.
  • Akzeptierte Abkürzungen werden verwendet wie in „the ACS Style Guide" (The ACS Style Guide. A Manual for Authors; Dodd, J. A., Hrsg.; American Chemical Society; Washington, DC, 1986; Seiten 47-69) beschrieben. Zusätzlich werden die folgenden verwendet:
    BOC t-Butoxycarbonyl
    eq zeigt das Verhältnis von Molar-Äquivalenten eines Reagens relativ zum Grundreagens an
    NMP 1-Methyl-2-pyrrolidinon
    satd gesättigt
    Rt HPLC-Retentionszeit
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 1,5-Diphenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • a) 4-Chlor-2-methylsulfanyl-6-phenylamino-pyrimidin-5-carbonitril
  • 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (0,222 Gramm (hiernach „g" genannt), 1,0 Millimol (hiernach „mmol" genannt) in EtOH (2 Milliliter (hiernach „ml" genannt)) und Et2O (1 ml) wurden mit Anilin (184 Mikroliter (hiernach „μl" genannt), 2,0 mmol) in EtOH (1 ml) behandelt. Eine klare Lösung entstand ursprünglich, jedoch bildet sich rasch ein schweres Präzipitat. Das Gemisch wurde 30 Minuten (hiernach „min." genannt) gerührt und wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit 1:1 Et2O, EtOH und dann Et2O gewaschen, getrocknet, um 162 Milligramm (hiernach „mg" genannt) (59 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff hervorzubringen. LC MS m/e = 277 (MH+), Rt = 2,32 min.
  • b) 2-Methylsulfanyl-4-phenyl-6-phenylamino-pyrimidin-5-carbonitril
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (162 mg, 0,59 mmol), Phenylboronsäure (360 mg, 2,95 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3 mmol), dioxan (3 ml) und H2O (1,5 ml) wurden vereinigt und Argon wurde für 30 min. durch das Gemisch gesprudelt. Pd[P(Ph)3] (15 mg, 0,013 mmol) wurde hinzugegeben und das Ge misch auf 85°C für 1,5 h erhitzt, dann abgekühlt, mit H2O (25 ml) verdünnt und mit EtOAc (6 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und durch einen 10 g Pfropfen aus Kieselerde (Varien bond elute®) mit CH2Cl2 filtriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, 185 mg (97 %), hervorzubringen. LC MS m/e = 319 (MH+), Rt = 2,59 min.
  • c) (5-Aminomethyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-yl)phenylamin.
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (115 mg, 0,47 mmol) wurde in warmem Dioxan (6 ml) gelöst, auf 23°C abgekühlt und 1 M LAH in Et2O (1 ml, 1 mmol) wurde hinzugegeben, und die resultierende Lösung auf 55°C für 1,5 h erhitzt, mit EtOAc (10 ml) verdünnt und dann in 10 % aq NaOH (20 ml) geschüttet und mit mehr EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Das vereinigte EtOAc wurde mit H2O und dann mit satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff hervorzubringen. 153 mg (100 %). LC MS m/e = 323 (MH+), Rt = 1,49 min.
  • d) 1,5-Diphenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5 d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (153 mg, 0,47 mmol) wurde in Toluol (5 ml) und Pyridin (2 ml) gelöst. Eine 20 % Lösung von COCl2 in Toluol (2 ml) wurde hinzugegeben, und das resultierende Gemisch wurde für 30 min. gerührt, mit EtOAc (125 ml) verdünnt und mit 10 % aq NaOH (20 ml) und H2O (5 × 20 ml) gewaschen und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatotron-Chromatographie (0-2 % MeOH in CH2Cl2) aufgereinigt, und der resultierende beinahe reine gelbe Feststoff wurde dann ferner durch prep HPLC aufgereinigt. Der resultierende weiße Schaum wurde im Vakuum getrocknet, mit H2O verrieben, filtriert und im Vakuum getrocknet, um 33 mg der Titelverbindung als ein weißes Pulver hervorzubringen. LC MS m/e = 349 (MH+), Rt = 2,12 min.
  • Beispiel 2
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • a) 4-Chlor-6-(2,6-difluor-phenylamino)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril
  • 2,6-di-Fluoranilin (2,66 ml, 24 mmol), DMSO (12 ml) und NaH (0,912 g, 22,8 mmol) wurden bei 23°C vereinigt. Sobald das Schäumen aufhörte, wurde 4,6-Dichlor-2-methylsulfanyl-pyrimidin-5-carbonitril [Santilli et al., J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453] (5,0 g, 22,82 mmol) in DMSO (12 ml) hinzugegeben. Die Reaktion gab Wärme ab und die Temperatur wurde mit kaltem H2O-Bad vermindert, dann bei 23°C für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit H2O (4×) und satd aq NaCl (1×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 6,21 g (82 %) eines gelbbraunen Schaums hervorzubringen. LC MS m/z = 313 (MH+), Rt = 2,37 min.
  • b) 4-(2,6-Difluorphenylamino)-6-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-carbonitril
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (4,0 g, 12,8 mmol), 2-Methyl-4-fluorphenylboronsäure (Lancaster) (5,91 g, 38,4 mmol), Na2CO3 (4,04 g, 38,4 mmol), Dioxan (100 ml) und H2O (50 ml) wurden vereinigt und ein Strahl an Argon wurde durch das Gemisch für 15 min. geleitet. Pd[P(Ph)3]4 (Aldrich) (400 mg) wurde hinzugegeben und das Gemisch auf 85°C für 6 h erhitzt. EtOAc (600 ml) wurde hinzugegeben, und die organische Phase wurde mit H2O (100 ml) gewaschen. Die wässrige Wäsche wurde mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit mehr H2O (50 ml) und satd aq NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit CH2Cl2 aufgetrennt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum aufkonzentriert, um 4,16 g (84 %) eines gelbbraunen Schaums hervorzubringen. LC MS m/z = 387 (MH+), Rt = 2,52 min.
  • c) 5-Aminomethyl-6-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]–(2,6-difluorphenyl)amin
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (4,24 g, 11,0 mmol) wurde in Et2O (200 ml) gelöst und 1 M LAH in Et2O (22 ml) wurde zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf Et2O-Reflux für 1,5 h erhitzt, auf 4°C abgekühlt und mit der Zugabe von H2O (1,1 ml), dann 10 % wässriger NaOH (5,5 ml) und dann mehr H2O (5,5 ml) abgeschreckt, für 10 min. gerührt, und dann wurde 2,5 % CH3OH in CH2Cl2 (400 ml) hinzugegeben. Nach 15 min. Rühren wurde die organische Schicht abdekantiert und der Rückstand mit zusätzlichem 2,5 % methanolischem CH2Cl2 (200 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 4,02 g (94 %) eines gelben schaumigen Feststoffs hervorzubringen. LC MS m/z = 391 (MH+), Rt = 1,62 min.
  • d) 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels (4,02 g, 10,4 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (2,23 g, 13,8 mmol) wurde hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 16 h gerührt, mit EtOAc (1 1) verdünnt und mit H2O (4 × 150 ml) und satd aq NaCl (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem braunen Schaum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und durch Flash-Chromatographie in 0-2 % CH3OH in CH2Cl2 aufgetrennt, um 2,97 g (69 %) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben. LC MS m/z = 417 (MH+), Rt = 2,27 min.
  • Beispiel 3
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels, Beispiel 2 (2,14 g, 5,14 mmol), CH2Cl2 (100 ml) und meta-Chlorperoxybenzoesäure (57-85 %) (3,102 g, 10,26 mmol, falls 57 %) wurden zusammen gelöst. Nach 16 h wurde die Reaktion mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit 5 % aq Na2CO3 (6 × 50 ml), H2O (50 ml) und satd aq NaCl (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 2,3 g (100 %) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff hervorzubringen. LC MS m/z = 417 (MH+), Rt = 1,94 min.
  • Beispiel 4
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-methylphenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • a) 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt des vorherigen Beispiels, Beispiel 3 (90 mg, 0,2 mmol), NMP (1 ml) und 4-Amino-1-BOC-piperidin (Astatech) (200 mg, 1,0 mmol) wurde in einem Ölbad bei 65°C für 16 h erhitzt. Die Reaktion wurde auf 23°C abgekühlt, mit EtOAc (75 ml) verdünnt und mit 10 % aq Zitronensäure (2×), H2O und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, um 112 mg eines weißen Feststoffs hervorzubringen. LC MS m/z = 569 (MH+), Rt = 2,14 min.
  • b) 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-dipyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • Das Produkt des vorangegangenen Beispiels wurde in TFA (5 ml) gelöst und für 15 min. stehen gelassen, dann aufkonzentriert und durch prep HPLC aufgereinigt, um 56,8 mg (61 %) eines weißen Pulvers hervorzubringen. LS MS m/z = 469 (MH+), Rt = 1,35 min.
  • Beispiel 5
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-dimethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5d]pyrimidin-2-on-trifluoacetat
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (90 mg, 0,2 mmol) wurde in NMP (1 ml) gelöst und Dimethylaminoethylamin (110 μl, 1,0 mmol) wurde hinzugegeben und die resultierende braune Lösung wurde in einem Ölbad unter Rühren auf 65°C für 16 h erhitzt, mit EtOAc (75 ml) verdünnt und mit H2O (3×) und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und durch prep HPLC aufgereinigt, um 68 mg (75 %) hervorzubringen. LC MS m/z) 457 (MH+), Rt = 1,39 min.
  • Beispiel 6
  • 1-(2,6-Diflurophenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (90 mg, 0,2 mmol) wurde in NMP (1 ml) aufgelöst und Serinol (91 mg, 1,0 mmol) wurde hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 65°C für 48 h erhitzt, mit EtOAc (75 ml) verdünnt und mit 10 % aq Zitronensäure (2×), H2O und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4), aufkonzentriert und durch prep HPLC aufgereinigt, um 46 mg (50 %) hervorzubringen. LC MS m/z = 460 (MH+), Rt = 1,37 min.
  • Die Verbindungen der Tabelle 1 wurden entweder durch das Verfahren des Beispiels 5 (Verfahren A) oder durch das Verfahren des Beispiels 6 (Verfahren B) unter Verwendung des entsprechenden Amins hergestellt. Anzumerken ist, dass die Verfahren A und B sich durch die Abwesenheit (Verfahren A) oder Gegenwart (Verfahren B) einer wässrigen Zitronensäurewäsche während der Aufarbeitung unterscheiden. Für solche Beispiele, wo die Reaktionszeit und/oder Temperatur sich von denen in Beispielen 5 und 6 unterscheiden, sind die Veränderungen in der nachfolgenden Tabelle 1 angezeigt. Tabelle 1
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren (Abweichung) LC MS
    m/z Rt (min.)
    7 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 469 1,49
    8 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A (5 h) 437 1,64
    9 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-([2-hydroxyethyl)-methylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (2 h) 444 1,65
    10 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (4 h) 470 1,79
    11 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-carboethoxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (1 h) 526 2,42
    12 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d)pyrimidin-2-on B (1 h) 484 2,49
    13 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-di(ethan-2-ol)-amino-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (24 h) 474 1,55
    14 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yl-amino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 483 1,37
    15 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-morpholin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (16 h) 456 2,12
    16 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 499 1,40
    (Tabelle 1 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren (Abweichung) LC MS
    m/z Rt (min.)
    17 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 483 1,50
    18 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 497 1,55
    19 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyridin- 3-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 491 1,47
    20 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-diethylamino-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 485 1,55
    21 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyridin-3 -yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A 491 1,47
    22 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-dimethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A1 414 1,97
    23 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-methylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat A2 400 1,64
    24 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-methyl-1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (80°, 24 h) 474 1,45
    25 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4 -dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (2 h) 444 1,55
    26 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4 -dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (2 h) 444 1,55
    (Tabelle 1 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren (Abweichung) LC MS
    m/z Rt (min.)
    27 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (80°, 4 h) 458 1,57
    28 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (85°, 16 h) 490 1,19
    29 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on B (0,5 h) 430 1,50
  • 1. Verwendung von 40 % aq Diethylamin. 2. Verwendung von 2 M Methylamin in THF.
  • Beispiel 31
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfonyl-3,5-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 2 (204 mg, 0,49 mmol) in THF wurde mit zugetropftem Oxone® (0,307 g, 0,5 mmol) in H2O (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 23°C 2 h für 2 h gerührt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit H2O (2 × 25 ml) und satd aq NaCl (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch prep HPLC aufgereinigt, um das Sulfoxid als ein weißes Pulver hervorzubringen. LC MS m/z = 433 (MH+), Rt = 1,70 min.
  • Beispiel 32
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat N-Methylimidazol (82 μl, 1,0 mmol) in trockenem THF wurde auf –70°C abgekühlt und n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) (0,36 ml, 0,9 mmol) wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde für 15 min. gerührt, das Produkt aus Beispiel 3 (45 mg, 0,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 23°C erwärmt und für 30 min. gerührt. Die Reaktion wurde in satd aq NaHCO3 (20 ml) geschüttet und für 5 min. gerührt und dann mit EtOAc (2×) extrahiert. Das vereinigte EtOAC wurde mit H2O (3×) und satd aq NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch prep HPLC aufgereinigt, um 11,6 mg (26 %) der Titelverbindung als ein weißes Pulver hervorzubringen. LC MS m/z = 451 (MH+), Rt = 1,55 min.
  • Beispiel 33
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren des Beispiels 4 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-BOC-Piperazin (Fluka) das Amin war. TFA-Entblockierung der intermediären BOC-geschützten Verbindung wie in Beispiel 4 und prep HPLC brachten die Titelverbindung als ein weißes Pulver hervor. LC MS m/z = 455 (MH+), Rt = 1,55 min.
  • Beispiel 34
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-carboxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 11 (56 mg, 0,11 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und LiOH (24 mg, 1 mmol) in H2O (1,0 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 4 h gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert und in DMSO aufgelöst und durch prep HPLC aufgereinigt, um 24,8 mg (45 %) der Titelverbindung hervorzubringen. LC MS m/z = 498 (MH+), Rt = 1,64 min.
  • Die Sulfide in den Beispielen 35 bis 37 (Tabelle 2) wurden durch das Verfahren des Beispiels 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Boronsäure in Schritt 2b variierte, wie nachfolgend in Tabelle 2 dargelegt.
  • Tabelle 2
    Figure 00680001
  • Die Sulfide in den Beispielen 38-44 (Tabelle 3) wurden durch das Verfahren des Beispiels 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Amin in Schritt 2a variierte, wie nachfolgend in Tabelle 3 aufgezeigt. Tabelle 3
    Beispiel Name der Verbindung Amin LC MS
    m/z Rt (min.)
    38 1-((R)-1-Phenylethyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on R-α-Methyl-benzylamin 409 2,39
    39 1-((S)-1-Phenylethyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on S-α-Methyl-benzylamin 409 2,39
    40 1-(2-Chlorphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 2-Chloranilin 415 2,17
    41 1-Cyclohexyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on Cyclohexylamin 387 2,62
    42 1-(2-Methylphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 2-Methylanilin 395 2,20
    43 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 2,6-di-Methylanilin 409 2,22
    44 1-(2-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 2-Fluoranilin 399 2,10
  • Die Sulfone in Tabelle 4 wurden durch das Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Substratsulfide die Produkte der angezeigten Beispiele waren. Tabelle 4
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    45 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 35 417 1,75
    46 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 36 436 1,82
    47 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 37 431 1,87
    48 1-((R)-1-Phenylethyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 38 441 2,01
    49 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 39 441 2,01
    50 1-(2-Chlorphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 40 447 1,94
    51 1-Cyclohexyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 41 419 2,02
    52 1-(2-Methylphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 42 427 1,82
    53 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 43 441 1,92
    54 1-(2-Fluorphenyl)-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-7-methylsulfonyl -3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on 44 431 2,84
    • *Das Substrat ist das Produkt des angegebenen Beispiels #
  • Beispiel 55
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt des Beispiels 45 (41,6 mg, 0,1 mmol), 4-Methylpiperazin (30 mg, 0,3 mmol) und NMP (1,0 ml) wurden zusammen gelöst und auf 65°C für 18 h erhitzt. Das NMP wurde im Hochvakuum entfernt und der Rückstand durch prep HPLC aufgereinigt, um 17 mg der Titelverbindung hervorzubringen. LC MS m/z = 437 (MH+), Rt = 1,47 min.
  • Beispiel 56
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 45 (41,6 mg, 0,1 mmol) und 1-BOC-Piperazin (Fluka) wurden durch das Verfahren des Beispiels 55 behandelt, wobei der HPLC-Schritt weggelassen wurde, um das BOC-geschützte Zwischenprodukt hervorzubringen. Dieses Produkt wurde durch das Verfahren des Beispiels 4b entblockiert und durch prep HPLC aufgereinigt, um die Titelverbindung hervorzubringen. LC MS m/z = 422 (MH+), Rt = 1,37 min.
  • Die Verbindungen in Tabelle 5 wurden entweder durch das Verfahren des Beispiels 5 unter Verwendung des entsprechenden Amins und des Sulfons, wie in Tabelle 5 gezeigt (Verfahren C; einschließlich wässrige Aufbereitung) oder durch das Verfahren des Beispiels 55 unter Verwendung des entsprechenden Amins und des Sulfons, wie in Tabelle 5 gezeigt (Verfahren D; mit der Konzentrierung des rohen Reaktionsgemischs, dann prep HPLC) oder durch das Verfahren des Beispiels 33 unter Verwendung des entsprechenden Sulfons (Verfahren E; wässrige Aufbereitung mit Zitronensäure, Entblockieren und prep HPLC) oder durch das Verfahren des Beispiels 56 unter Verwendung des entsprechenden Sulfons, wie in Tabelle 5 gezeigt (Verfahren F; Konzentrieren, Entblockieren und prep HPLC) hergestellt. In der Tabelle ist Verfahren* das Substrat das Sulfon aus dem angegebenen Beispiel ist. Tabelle 5
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    57 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat C (47) 467 1,44
    58 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-7-(1-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-dipyrimidin-2-on E (47) 437 1,50
    59 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(2-hydroxyethyl)methylamino-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (45) 412 1,60
    60 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(4-carboethoxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (45) 494 1,85
    61 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (45) 438 1,74
    62 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (45) 405 1,74
    63 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(morpholin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (45) 424 2,04
    64 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 455 1,47
    65 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(2-hydroxyethyl)methylamino-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 430 1,72
    66 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on F (46) 441 1,40
    67 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(4-carboethoxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 512 2,42
    68 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 456 1,95
    Tabelle 5 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    69 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 423 1,52
    70 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(morpholin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 442 2,10
    71 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on D (46) 470 1,90
  • Beispiel 72
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5 d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • Das Produkt des Beispiels 45 wurde in die Zielverbindung durch das Verfahren aus Beispiel 32 umgewandelt. LC MS m/z = 419 (MH+), Rt = 1,42 min.
  • Beispiel 73
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5 d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel 46 wurde in die Zielverbindung durch das Verfahren des Beispiels 32 umgewandelt. LC MS m/z = 437 (MH+), Rt = 1,44 min.
  • Beispiel 74
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-(4-carboxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel 60 wurde in die Zielverbindung durch das Verfahren des Beispiels 34 umgewandelt. LC MS m/z = 466 (MH+), Rt = 2,39 min.
  • Beispiel 75
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-7-(4-carboxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • Das Produkt aus Beispiel 67 wurde in die Zielverbindung durch das Verfahren des Beispiels 34 umgewandelt. LC MS m/z = 484 (MH+), Rt = 1,95 min.
  • Beispiel 76
  • 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 50 (75 mg, 0,168 mmol), Pyrrolidin-1-yl-ethylamin (57 mg, 0,5 mmol) wurde in einem versiegelten Gefäß bei 90°C für 20 h vereinigt. Aufkonzentrierung und prep HPLC brachten die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl hervor. LC MS m/z = 480 (MH+), Rt = 1,52 min.
  • Beispiel 77
  • 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1H-tetrazol-5-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on
  • Das Verfahren des Beispiels 76 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 5-Aminotetrazol als das Amin verwendet wurde und die Reaktion auf 150°C für 10 h erhitzt wurde. Aufkonzentration und prep HPLC brachten die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl hervor. LC MS m/z = 450 (MH+), Rt = 1,94 min.
  • Die Verbindungen in Tabelle 6 wurden entweder durch das Verfahren des Beispiels 76 (Verfahren G) oder durch das Verfahren des Beispiels 77 (Verfahren H) unter Verwendung des entsprechenden Amins und des Sulfons des angegebenen Beispiels hergestellt. Tabelle 6
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    78 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) G 495 1,63
    79 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) H 472 1,45
    80 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on (50) G 442 1,62
    81 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) G 442 1,60
    82 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) H 488 1,31
    83 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d)pyrimidin-on (50) H 447 2,26
    84 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(2-hydroxyethy)-methylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) G 442 1,75
    85 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(racemat)-3-exo-(bicyclo[2.2.1]hept-en-2-carbonsäureamid)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) H 519 1,87
    86 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(racemat)-3-endo-(bicyclo[2.2.1]hept-en-2-carbonsäureamid)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) G 519 1,80
    87 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-{([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino}-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) G 470 1,77
    (Tabelle 6 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    89 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) G 427 1,53
    90 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 475 1,59
    91 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 489 1,65
    92 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1H-tetrazol-5-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) H 446 2,10
    93 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 436 1,69
    94 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 436 1,79
    95 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 464 1,85
    96 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 503 1,80
    97 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 422 1,63
    98 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) G 489 1,47
    99 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 453 1,55
    (Tabelle 6 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    100 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 467 1,72
    101 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1H-tetrazol-5-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) H 424 2,17
    102 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 444 1,66
    103 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 414 1,68
    104 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 428 2,06
    105 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) H 460 1,52
    106 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 428 1,85
    107 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 442 1,84
    108 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 481 1,72
    109 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 400 1,59
    110 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) G 467 1,47
    (Tabelle 6 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    111 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 461 1,42
    112 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-oil (52) G 475 1,49
    113 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 452 1,41
    114 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 421 1,53
    115 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methylethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 422 1,54
    116 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hyroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) H 468 1,30
    117 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 436 1,60
    118 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(2-hydroxyethyl)methylaminol-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 422 1,66
    119 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 450 1,70
    120 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propylaminol-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 489 1,60
    121 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) G 408 1,42
    (Tabelle 6 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    122 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 475 1,48
    123 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 489 1,55
    124 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1H-tetrazol-5-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) H 446 1,95
    125 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) H 466 1,49
    126 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 436 1,58
    127 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 436 1,60
    128 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) H 482 1,36
    129 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 450 1,70
    130 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 436 1,72
    131 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 464 1,77
    132 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 503 1,68
    (Tabelle 6 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    133 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) Ga 447 2,76
    134 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 422 1,51
    135 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) G 489 1,44
    136 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 465 1,49
    137 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 479 1,53
    138 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) H 456 1,45
    139 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 426 1,54
    140 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 440 1,78
    141 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) H 472 1,34
    142 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 440 1,65
    143 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 426 1,70
    (Tabelle 6 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    144 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(racemat)-3-exo-(bicyclo[2.2.1]hept-en-2-carbonsäureamid)amino])-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) H 503 1,82
    145 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-1(racemat)-3-endo-(bicyclo[2.2.1]hept-en-2-carbonsäureamid)amino])-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) H 503 1,79
    146 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[([1,3]dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-1]pyrimidin-on (54) G 454 1,76
    147 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) G 412 1,46
    • *Das Sulfonprodukt der beispielhaften Beispielsnummer;
    • a. Der Aminreaktant war 1-BOC-Piperazin. Die BOC-Gruppe wurde in diesem Fall während der Reaktion entfernt.
  • Beispiel 148
  • 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-ethylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on Das Produkt aus Beispiel 52 (75 mg, 0,17 mmol), 1-Ethylpiperidin-4-ylamin-hydrochlorid (100 mg, 0,5 mmol), K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) und NMP (1 ml) wurden vereinigt und in einem versiegelten Gefäß auf 150°C für 10 h erhitzt. Aufkonzentrierung und prep HPLC brachten die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl hervor. LC MS m/z = 475 (MH+), Rt = 1,42 min.
  • Beispiel 149
  • 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on Das Produkt aus Beispiel 54 (75 mg, 0,17 mmol), 1-Methylpiperidin-4-ylamin-hydrochlorid (94 mg, 0,5 mmol), K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) und NMP (1 ml) wurden vereinigt und in einem versiegelten Gefäß auf 90°C für 10 h erhitzt. Aufkonzentrierung und prep HPLC brachten die Titelverbindung als ein bernsteinfarbenes Öl hervor. LC MS m/z = 465 (MH+), Rt = 1,49 min.
  • Die Produkte der Beispiele in Tabelle 7 wurden entweder durch das Verfahren des Beispiels 148 (Verfahren I) oder durch das Verfahren des Beispiels 149 (Verfahren J) unter Verwendung des Sulfonprodukts, wie in Tabelle 4 angegeben, und dem entsprechenden Aminhydrochlorid hergestellt. Tabelle 7
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    150 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) J 481 1,44
    151 1-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluor-2-ethylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (50) I 495 1,50
    152 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) J 475 1,48
    153 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-carboxyeth-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) J 436 2,20
    154 1-((S)-1-Phenylethyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-carboxyeth-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (49) J 449 1,64
    155 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) Ja 453 1,47
    156 1-Cyclohexyl-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-ethylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (51) I 467 1,54
    157 1-(2-Methylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (52) I 461 1,37
    158 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) J 475 1,42
    (Tabelle 7 Forts.)
    Beispiel Name der Verbindung Verfahren* LC MS
    m/z Rt (min.)
    159 1-(2,6-Dimethylphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-ethylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (53) J 489 1,47
    160 1-(2-Fluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-ethylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-on (54) I 479 1,49
    • *Das Sulfonprodukt der beispielhaften Beispielsnummer.
    • a. Das Ausgangsamin ist Glycin-tert-butylester. Das Ester wird unter den Reaktionsbedingungen gespalten.
  • Beispiel 161
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (0,102 g, 0,22 mmol) wurde in MeOH (2 ml) suspendiert und unter Argon gerührt. Eine 1 M Lösung aus NaOMe in Methanol (0,44 ml, 0,44 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 10 min. wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt.
  • Die organische Phase wurde mit H2O (2×) und satd aq NaCl (1×) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Rekristallisation aus EtOAC/Hexan ergab die Titelverbindung als einen weißkristallinen Feststoff. Schmelzpunkt 210-211°C, LC MS m/z = 401 (MH+), Rt = 2,0 min.
  • Beispiel 162
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) wurde in EtOH (2 ml) suspendiert und unter Argon gerührt. Eine 0,5 M Lösung aus NaOEt in EtOH (0,587 ml, 0,294 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 15 min. wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit H2O (2×) und satd aq NaCl (1×) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Flash-Chromatographie auf Kieselgel, eluiert mit 0-5 % EtOAc/CH2Cl2, ergab die Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff. Schmelzpunkt 191-194°C, LC MS m/z = 415 (MH+), Rt = 2,15 min.
  • Beispiel 163
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Das Produkt aus Beispiel 3 (0,0658 g, 0,147 mmol) wurde in Ethylenglycol (1 ml) suspendiert und unter Argon gerührt. Trockenes NaH, 95 % (8,0 mg, 0,32 mmol), wurde hinzugegeben. Nach 30 min. wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit H2O (2×) und satd aq NaCl (1×) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Flash-Chromatographie auf Kieselgel, eluiert mit 0-10 % EtOAc/CH2Cl2, ergab die Titelverbindung als einen weiß-amorphen Feststoff. Schmelzpunkt 172-175°C, LC MS m/z = 431 (MH+), Rt = 1,7 min.
  • Beispiel 164
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat Eine Lösung aus 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (35,1 mg, 0,3 mmol) in DMSO (0,25 ml) wurde unter Argon gerührt und trockenes NaH, 95 % (7,5 mg, 0,3 mmol), wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 15 min. gerührt, dann wurde eine Lösung des Produkts aus Beispiel 3 (0,0672 g, 0,15 mmol) gelöst in DMSO (0,25 ml) hinzugegeben. Nachdem das Gemisch für 30 min. gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit H2O (5×) und satd aq NaCl (1×) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Aufreinigung durch präparative HPLC, gefolgt von Lyophilisierung, ergab die Titelverbindung als einen weiß-amorphen Feststoff. LC MS m/z = 484 (MH+), Rt = 1,47 min.
  • Beispiel 165
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[[bis-(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluoracetat
  • Trockenes NaH, 95 % (8 mg, 0,4 mmol), wurde Triethanolamin (243 mg, 1,6 mmol) zugesetzt, und DMSO (0,25 ml) wurde dann hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 2 min. aufgerührt, und das Produkt aus Beispiel 3 (0,896 g, 0,2 mmol) wurde dann hinzugegeben. Nach 5 min. Rühren, wurde zusätzliches DMSO (0,25 ml) hinzugegeben. Nachdem das Gemisch für 10 min. aufgerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit H2O (5×) und satd aq NaCl (1×) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Rohpro dukt zu ergeben. Aufreinigung durch präparative HPLC, gefolgt von Lyophilisierung, ergab die Titelverbindung als einen weiß-amorphen Feststoff. LC MS m/z = 518 (MH+), Rt = 1,25 min.
  • Beispiel 166
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 161, mit der Ausnahme, dass das Produkt aus Beispiel 45 anstelle des Produkts aus Beispiel 3 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als einen weiß-kristallinen Feststoff hervorgebracht. Schmelzpunkt 221-224°C, LC MS m/z = 369 (MH+), Rt = 1,92 min.
  • Beispiel 167
  • 1,5-Diphenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • a) 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 3, mit der Ausnahme, dass das Produkt aus Beispiel 1 anstelle des Produkts aus Beispiel 2 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als einen weißen Feststoff hervorgebracht. LC MS m/z = 381 (MH+), Rt = 1,78 min.
  • b) 1,5-Diphenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on
  • Entsprechend dem Verfahren des Beispiels 161, mit der Ausnahme, dass das Produkt aus Beispiel 167 (a) anstelle des Produkts aus Beispiel 3 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als einen weiß-amorphen Feststoff hervorgebracht. Schmelzpunkt 220-222°C, LC MS m/z = 333 (MH+), Rt = 1,94 min.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, jedoch nicht einschränkend, Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert sind, sind hier durch Referenz einbezogen, als wenn jede individuelle Veröffentlichung spezifisch und individuell angegeben wurde durch Referenz hier als vollständig dargestellt einbezogen zu sein.
  • Die oben aufgeführte Beschreibung offenbart vollständig die Erfindung, einschließlich bevorzugter Ausführungsformen davon. Modifikationen und Verbesserungen der hier im Speziellen offenbarten Ausführungsformen liegen innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche. Ohne weiter ausführliche Darstellung wird angenommen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem ganzen Umfang verwenden kann. Deshalb sind die Beispiele hier als rein illustrativ und nicht als eine Limitierung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in ir gendeiner Weise zu verstehen. Die Ausführungsformen der Erfindung, worin ein exklusives Eigentum oder Privileg beansprucht wird, sind wie nachfolgend definiert.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00870001
    worin: R1 ein Aryl- oder ein Heteroarylring ist, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist; R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist; R3 C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste gegebenenfalls substituiert ist; Y eine Bindung ist; X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4 ist; m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder einem gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist, und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist; R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder ein Heteroaryl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist; R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist; Z Sauerstoff oder Schwefel ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Struktur die der Formel (IV) ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3 ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aryl-C1-10-alkyl oder ein Cycloalkyl-Rest ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 ein gegebenenfalls substituierter Aryl-Rest ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin der Rest gegebenenfalls ein- oder mehrmals unabhängig mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino oder halogensubstituiertem Alkyl substituiert ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X OR2 ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X S(O)mR2 ist.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X (CH2)nNR4R14 ist.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X (CH2)nNR2R4 ist.
  10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X R2 ist.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R2 ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R3 ein gegebenenfalls substituiertes C1-5-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist.
  14. Verbindung der Formel:
    Figure 00890001
    worin: X R2, OR2, S(O)mR2 oder (CH2)nNR4R14 oder (CH2)nNR2R4 ist; n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 10 ist; m 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist; R1 ein gegebenenfalls substituierter Arylring ist; R2 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl oder ein Heterocyclyl-C1-10-alkyl-Rest ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert ist; R3 ein gegebenenfalls substituierter Arylring ist; R4 und R14 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder gegebenenfalls substituiertem Aryl-C1-4-alkyl ausgewählt sind, oder R4 und R14 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR9 ausgewählt ist; R6 Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Aryl, Aryl-C1-10-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-10-alkyl ist; und worin jeder dieser Reste mit Ausnahme von Wasserstoff gegebenenfalls substituiert sein kann; R9 Wasserstoff, C(Z)R6, gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl-C1-4-alkyl ist; Z Sauerstoff oder Schwefel ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R1 und R3 gegebenenfalls substituierte Phenylringe sind.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R3 unsubstituiert oder ein- oder mehrmals unabhängig mit Halogen substituiert ist.
  17. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, worin X S(O)mR2 ist.
  18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, worin X (CH2)nNR2R4 ist.
  19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 18, worin die Struktur die der Formel (V) ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, die folgendes ist: 7-Methylsulfanyl-1,5-diphenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on-trifluorace tat, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-1,3-dihydroxyprop-2-yl-amino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 5-(4-Fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-1-((R)-1-phenylethyl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 5-(4-Fluor-2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-1-((S)-1-phenylethyl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fludr-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(imidazol-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-7-methylsulfanyl-5-phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-7-methylsulfanyl-5-(4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-([2-hydroxyethyl)-methylamino]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d)pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-carboxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-carboethoxypiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(4-hydroxymethylpiperidin-1-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-di(ethan-2-ol)amino-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yl-amino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-morpholin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]Pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyridin-3-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-pyridin-3-yl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-dimethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-methylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-7-(1-piperazin-4-yl)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-7-(2-diethylaminoethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-phenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2-Fluorphenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Dimethylphenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2-Methylphenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-Cyclohexyl-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2-Chlorphenyl)-7-methylsulfanyl-5-(2-methyl-4-fluor)phenyl-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-methyl-1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl-7-ethoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((R)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1,5-Diphenyl-7-methoxy-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-[[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on, 1-(2,6-Difluorphenyl)-5-(4-fluor-2-methylphenyl)-7-(2,3-dihydroxypropylamino)-3,4-dihydro-1H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln, einschließlich Prophylaxe, einer CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelten Krankheit in einem bedürftigen Säugetier.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 22, worin die CSBP/RK/p38-Kinase-vermittelte Krankheit eine der folgenden ist: psoriatische Arthritis, Reiter-Syndrom, Gicht, traumatische Arthritis, Röteln-Arthritis, akute Synovitis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis und andere arthritische Zustände, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, zerebrale Malaria, Meningitis, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall, Neurotrauma/geschlossenes Schädelhirntrauma, Asthma, Atemnotsyndrom des Erwachsenen, chronische Lungenentzündung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Silicose, pulmonale Sarkoidose, Knochenabbauerkrankung, Osteoporose, Restenose, Reperfusionsverletzung des Herzens, des Gehirns und der Niere, Stauungsinsuffizienz, Koronararterien-Bypass-Chirurgie (CABG), Thrombose, Glomerulonephritis, chronisches Nierenversagen, Diabetes, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, neurodegenerative Erkrankung, Muskeldegeneration, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration, Tumorwachstum und Metastase, angiogene Erkrankung, Influenza induzierte Pneumonie, Ekzem, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand oder Konjunktivitis.
  24. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (IV) gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00950001
    worin Y-R1 und R3 wie für Formel (IV) definiert sind und X1 ein C1-10-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, unter Cyclisierungsbedingungen, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 00950002
    zu erhalten, worin Y-R1 und R3 wie für Formel (IV) definiert sind und X1 ein C1-10-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; und, falls erforderlich, Ersetzen des Sulfoxids oder Sulfons der Formel (B) mit einer Verbindung der Formel: R2XH worin R2 wie für Formel (IV) definiert ist und X O/N/S ist, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
  25. Verfahren gemäß Anspruch 24, worin die Verbindung der Formel (A) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Figure 00960001
    worin R1 und R3 wie in Formel (IV) definiert sind und X ein C1-10-Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel zum Erhalt einer Verbindung der Formel (A) hergestellt wird.
  26. Verfahren gemäß Anspruch 24 oder 25, worin X1 Methyl oder Propyl ist.
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