DE60123869T2

DE60123869T2 - Radioaktiv beschichtete Geräte

Info

Publication number: DE60123869T2
Application number: DE60123869T
Authority: DE
Inventors: Albert Kanata Chan; Stephen M. Kanata Oelsner; Thomas J. Kanata Simpson
Original assignee: MDS Canada Inc
Current assignee: MDS Canada Inc
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-30
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2021-05-01
Also published as: JP2002028254A; US20020169353A1; DE60123869D1; US6394945B1; CA2345545C; ATE342739T1; EP1149592A2; EP1733745A2; CA2345545A1; US20020143228A1; US6676988B2; ES2274833T3; EP1149592B1; US6793798B2; EP1149592A3; EP1733745A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung einer gleichförmigen Radioisotop-Verteilung auf einer Oberfläche einer Vorrichtung. Weiter ist diese Erfindung auf beschichtete Produkte gerichtet, die unter Verwendung des offenbarten Verfahrens hergestellt sind. Spezieller ist diese Erfindung auf die permanente Fixierung eines interessierenden Radioisotops auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung gerichtet.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
In den letzten Jahren hat die Behandlung von medizinischen Gebrechen unter Verwendung implantierbarer Vorrichtungen, die mit Radioaktivität behandelt sind, überall in der medizinischen Gemeinde eine herausragende Bedeutung erlangt. Dies ist der Fall, da die antiproliferative Wirkung von ionisierender Strahlung erkannt und verwendet worden ist, um proliferatives Zellenwachstum, einschließlich Krebszellenwachstums, zu verringern. Ein Vorteil der Verwendung von radioaktiven Vorrichtungen zur Anwendung der Radiotherapie-Behandlung besteht darin, dass die Radioaktivitätsdosis lokalisiert ist und die totale Gesamtdosis, die dem Patienten verabreicht wird, minimiert wird. Zum Beispiel wurde vorgebracht, dass über 95% der Bestrahlungsdosis innerhalb von 5–6 mm der Implantationsstelle zugeführt werden (Fischell et al., 1996). Typische Anwendungen von medizinischen Vorrichtungen, die so behandelt worden sind, dass sie radioaktiv sind, umfassen die Behandlung von lokalen Läsionen unter Verwendung von radioaktiven Implantaten, Stents und/oder Brachytherapie-Drähten oder z.B. die Behandlung von anormalem Zellenwachstum unter Verwendung radioaktiv behandelter Katheter oder von Kathetern, die radioaktive Einsätze aufnehmen können ( US 5,213,561 ; US 5,484,384 ; US 5,498,227 ; US 5,575,749 ; WO 93/04735; Violaris et al., 1997; Carter et al., 1996; Fischell et al., 1996; Hehrlein et al., 1995, Wong und Leon 1995). Andere medizinische Vorrichtungen, die bei der Behandlung von Krebsen und dergleichen nützlich sind, umfassen implantierbare radioaktive Quellen, wie Seeds usw. ( US 4,815,449 ; US 4,994,013 ; US 5,342,283 ; US 5,405,309 ).
Es sind mehrere bedeutende Kriterien für eine radioaktiv behandelte medizinische Vorrichtung identifiziert worden. Es ist auf diesem Gebiet allgemein erwünscht, dass medizinische Vorrichtungen, die mit Radioaktivität behandelt wurden, eine gleichförmige homogene Radioisotop-Verteilung über die Länge und Breite der Vorrichtung zeigen und dass das Radioisotop permanent an der Vorrichtung fixiert ist und nicht ausgelaugt wird und die umgebenden Gewebe kontaminiert, wenn die Vorrichtung implantiert ist. Die Herstellung von radioaktiven Seeds, die eingekapselte radioaktive Quellen umfassen (siehe die US 4,815,449 ; US 4,994,013 ; US 5,163,896 ; US 5,575,749 ; WO 93/04735), erfüllt die Kriterien zur Verringerung der Möglichkeit eines Isotopenauslaugens während der Verwendung in vivo, jedoch haben diese Vorrichtungen hohe Pegel an mikrolokalisierten Strahlungsemissionen am Ort des radioaktiven Seeds innerhalb des Implantats zur Folge. Deshalb ist ein signifikanter Nachteil bei einer derartigen Vorrichtung die inhomogene Zufuhr von ionisierender Strahlung. Um Vorrichtungen zu produzieren, die ein vernachlässigbares Lecken und eine gleichförmige Isotop-Verteilung zeigen, sind Verfahren der Ionenimplantation, bei denen das Isotop in der Struktur der Edelstahl- oder Metallvorrichtung eingebettet ist, erforscht worden ( US 5,059,166 ; Fischell et al., 1996; Violaris et al., 1997). Zusätzlich sind die Ausbeuten niedrig und schwierig zu steuern. Schwerere Elemente sind schwieriger zu ionisieren, was hoch spezialisierte Ionenquellen mit geringer Zuverlässigkeit erfordert. Ebenso macht die Kontaminierung der Ionenquelle die Wartung zu einem Sicherheitsrisiko. Typische Verfahren zur Herstellung von radioaktiv behandelten medizinischen Vorrichtungen umfassen das Beschießen eines nicht-radioaktiven metallischen Substrats mit radioaktiven Ionen oder die Transmutation des Grundmaterials mit Protonen oder Neutronen, was intern Radioisotope schafft (z.B. die US 4,702,228 ; US 5,405,309 ). Eine veröffentlichte Arbeit über Herstellungsverfahren von Stents im Pilotmaßstab, welche auf diese Weise produziert worden sind, ist offenbart worden (Fehsenfeld et al., 1991), jedoch sind diese Ansätze auf die Herstellung von radioaktiven Vorrichtungen beschränkt, da sie Verfahren zur Herstellung eines Stücks zu einem Zeitpunkt sind oder teure Spezialausrüstungen beinhalten. Weiter kann nur ein Bereich von Substraten verwendet werden, die mit den Implantationstechniken kompatibel sind, wodurch die Auswahl von Materialien beschränkt wird, die zur Herstellung von mit Radioisotop behandelten Vorrichtungen verwendet werden können. Zum Beispiel kann Palladium, das mit Palladium-102 angereichert ist, für die Transmutation mittels Einwirkung eines Neutronenflusses verwendet werden, um Palladium-103 zu produzieren (z.B. US 4,702,228 ). Transmutationstechniken, die Protonen oder Neutronen verwenden, hätten auch signifikante unerwünschte Isotope und damit verbundene Strahlungseinwirkung auf den Patienten in vivo zur Folge. Weiter sind die Gewinnungskosten für Transmutationsverfahren hoch.
Eine vorherrschende Hürde für die Anwendung der Verwendung von radioaktiv behandelten medizinischen Vorrichtungen war das Fehlen eines kommerziell brauchbaren Verfahrens zum Fixieren des Radioisotops an einer medizinischen Vorrichtung, welche das Kriterium des geringen Auslaugens erfüllt, das in der Technik erforderlich ist.
Mehrere Berichte kommentieren oder erwähnen beiläufig die Wahlmöglichkeit der Beschichtung der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, wie eines Stents, mit einem interessierenden Radioisotop (z.B. die US 5,213,561 ; Hehrlein 1995). Jedoch werden keine Verfahren für die Herstellung derartiger überzogener Vorrichtungen bereitgestellt, noch gibt es irgendwelche bereitgestellten Verfahren, die für die Herstellung von beschichteten Vorrichtungen verwendet werden könnten, welche für eine medizinische Anwendung geeignet wären. Aufgrund der strengen Anforderungen bezüglich eines vernachlässigbaren oder keines Isotopen-Auslaugens aus der radioaktiven Vorrichtung (z.B. Fischell et al., 1996) haben beschichtete medizinische Vorrichtungen in der Technik wenig Aufmerksamkeit erhalten, da erwartet wird, dass das aufgetragene Radioisotop herausgelaugt wird, während diese in vivo implantiert sind. Die allgemein akzeptierten Grade der Isotopenauslaugung bei einer beschichteten medizinischen Vorrichtung müssen weniger als etwa 5% des gesamten auf das Substrat aufgebrachten Isotops sein. Bevorzugt beträgt die Menge an auslaugbarem Radioisotop weniger als 2% und bevorzugter weniger als 1% des gesamten aufgebrachten Isotops. Zum Beispiel unterscheiden Hehrlein et al. (1995) radioaktive Stents, die unter Verwendung von Ionenimplantation produziert wurden, deren Verwendung sie in ihrer Untersuchung für medizinische Anwendungen charakterisieren, von einem beschichteten Stent, den sie aufgrund des erwarteten Auslaugungsgrades, insbesondere, wenn die medizinische Vorrichtung auf irgendeine Weise gebogen werden muss, als nicht anwendbar und keine medizinische Nützlichkeit aufweisend ansehen. Die Vorstellung ist, dass ein Überzug einfach von der Oberfläche der Vorrichtung abblättern würde und möglicherweise in das Kreislaufsystem eintreten würde.
Eine alternative Lösung zur Behandlung des Äußeren einer Vorrichtung ist ebenfalls vorgeschlagen worden, welche die Elektroplattierung der Vorrichtung z.B. mit Gold-198 beinhaltet ( US 5,059,166 ; US 5,167,617 ). Dieses letztgenannte Verfahren trifft auf einen beschränkten Bereich von Isotopen und Substraten zu, die plattiert werden könnten. Es ist deshalb in der Technik gut anerkannt, dass derzeitige Verfahren zur Beschichtung von Vorrichtungen mit Radioisotopen für die Herstellung von Vorrichtungen zur Verwendung in der Radiotherapie mangelhaft sind.
Es gibt viele Vorteile, die mit radiochemisch beschichteten Vorrichtungen verbunden sind. Zum Beispiel ist das Verfahren für einen kommerziellen Maßstab geeignet und ermöglicht eine Massenverarbeitung von hochreinen Radioisotopen. Ein derartiges Verfahren kombiniert eine gleichförmige Fixierung und apyrogene Eigenschaften zur Verwendung in vivo, was insbesondere für eine Produktion in großen Mengen wichtig ist. Ein großer Bereich von Radioaktivität und Isotopen kann gleichförmig fixiert werden, wobei homogene Überzüge auf einer Vorrichtung erzeugt werden und eine Einzelanpassung an das Produkt ermöglicht wird. Dieses Verfahren weist einen hohen Verwendungsprozentsatz der Isotope auf, was es im Vergleich zu anderen Fixierungsverfahren sauber und effizient macht. Weiter könnte die radiochemische Beschichtung von Vorrichtungen Isotope verwenden, die anderenfalls nicht in Vorrichtungen verfügbar wären, die durch Ionenimplantations- oder Transmutationsverfahren hergestellt werden. Ähnlich könnte ein Be reich von Oberflächen und nicht-metallischen Materialien, einschließlich synthetischer oder anderer biokompatibler Materialien, mit für eine Verwendung interessierenden Radioisotopen beschichtet werden. So gibt es einen Bedarf an der Entwicklung eines einfachen Verfahrens zur Herstellung von radioaktiv beschichteten medizinischen Vorrichtungen auf solche Weise, dass der radiochemische Überzug ein vernachlässigbares oder kein Auslaugen des Isotops in einer Testlösung, oder wenn er implantiert ist, zeigt.
Eine Studie hat die relative Absorption von Ionen in verdünnten wässrigen Lösungen auf Glas- und Kunststoff-Oberflächen überprüft, um den Grad der Kontaminierung dieser Oberflächen nach Einwirkenlassen eines Bereichs von Isotopen zu bestimmen (Eichholz et al., 1965). Das Verfahren verwendete den Zusatz des gewünschten Radioisotops zu hartem oder destilliertem Wasser und das Eintauchen des Glas- oder Kunststoffsubstrats in diese Lösung über verschiedene Zeitspannen. Nach einem Spülschritt unter Verwendung von destilliertem Wasser wurde das Substrat bei 100°C getrocknet und die verbleibende Radioaktivität des Substrats bestimmt. Sie stellen fest, dass die Zunahme der Konzentration von Ionen in der Wasser-Isotop-Mischung die Isotopen-Kontamination auf der Substratoberfläche verringert und dass die Verringerung des pH dieser Mischung ebenfalls die Kontamination verringert. Es werden keine Verfahren offenbart, welche versuchen, das Beschichten der Substrate mit einem Radioisotop zu optimieren, noch gibt es irgendwelche Vorschläge oder irgendeine Offenbarung der Verwendung eines derartigen Verfahrens zur Herstellung und Verwendung einer mit Isotop beschichteten Vorrichtung. Weiter gibt es keine Lehre, wie dauerhaft die Beschichtung des Substrats ist, noch gibt es irgendeine Information bezüglich des Grades des Auslaugens des Isotops aus dem beschichteten Substrat. Vielmehr waren Eichholz et al. an der Verringerung oder Beseitigung radioaktiver Kontamination von Glasgeräten interessiert, wohingegen das Verfahren dieser Erfindung auf die Herstellung einer gleichförmigen Radioisotop-Verteilung auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung sowie auf die Maximierung der Ausbeute und die dauerhafte Fixierung des Radioisotops auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung gerichtet ist.
Es wurde auch beobachtet, dass beim Befolgen der Verfahren dieser Erfindung beschichtete Vorrichtungen mit hoher Ausbeute erzeugt werden können, falls dies gewünscht wird, wobei der Überzug auf gleichförmige Weise aufgetragen ist. Weiter ist das Auslaugen des Isotops von der Oberfläche des beschichteten Substrats gegenüber anderen Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Substrats, z.B. jenem, das einen Schritt des Erwärmens zur Trockne beinhaltet, um das Radioisotop auf der Oberfläche der Vorrichtung zu fixieren, deutlich verringert. Schließlich werden die Verfahren dieser Erfindung ohne Weiteres auf eine Massenverarbeitung einer zu beschichtenden Vorrichtung angewandt, was sicherstellt, dass beschichtete Substrate mit übereinstimmenden Überzügen sowohl innerhalb als auch zwischen Chargen erzeugt werden. Da es ein vernachlässigbares Auslaugen des aufgetragenen Radioisotops aus der beschichteten Vorrichtung gibt, sind die beschichteten Vorrichtungen, die hierin beschrieben werden, zur Verwendung mit medizinischen Anwendungen gut geeignet, bei denen eine lokale therapeutische Behandlung gewünscht wird.
Die EP 0 938 905 lehrt das Beschichten eines Substrats mit einer radioaktiven Verbindung. Das Verfahren beinhaltet das Einwirkenlassen einer abgestimmten Vibrationskavitation auf ein Substrat, gefolgt von einer Wärmebehandlung des Substrats und Trocknen. Dieses Beschichtungsverfahren wird später in Einzelheiten als Verfahren „A" beschrieben.
Es ist ein Ziel der Erfindung, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden.
Das vorstehende Ziel wird durch die Kombinationen von Merkmalen der Hauptansprüche erfüllt, die Unteransprüche offenbaren weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer gleichförmigen Radioisotop-Verteilung auf einer Oberfläche einer Vorrichtung. Weiter ist diese Erfindung auf beschichtete Produkte gerichtet, die unter Verwendung des offenbarten Verfahrens hergestellt sind. Spezieller ist diese Erfindung auf die dauerhafte Fixierung eines interessierenden Radioisotops auf der Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung gerichtet.
Die vorliegende Erfindung hat eine radioaktiv beschichtete medizinische Vorrichtung zum Ergebnis, deren Auslaugungsrate aus dem beschichteten Substrat weniger als etwa 1% beträgt. Bevorzugt beträgt die Auslaugungsrate weniger als etwa 0,5%.
Diese Erfindung schließt auch eine radioaktiv beschichtete medizinische Vorrichtung, wie oben definiert, ein, welche mit einem Radioisotop beschichtet ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Y-90, Pd-103, Pd-112, Co-55, Co-57, Co-60, Ag-110, Ag-111, Ag-112, Ag-113, Au-199, Cu-64, Re-186, Re-188, Ir-192, Ir-194, Mo-99, Ni-63, In-111, Tc-99m, P-32, P-33, C-14, S-35, Cl-36, I-125, I-131, I-123, I-124, At-211, Gr-68, Ho-166, Gd-159, Pm-142, Gd-153, Yb-169, Am-241 und Yb-160.
Diese Erfindung ist auch auf die radioaktiv beschichteten medizinischen Vorrichtungen, wie vorstehend definiert, gerichtet, wobei die medizinische Vorrichtung eine Vielfalt von Oberflächengeometrien umfassen kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Stent, expandierbarem Stent, Katheter, Zufuhrdraht, Brachytherapiequelle, Brachytherapie-Seed, Nachladegerät-Quelle, Seed, Draht, Prothesen, Klappen, Nahtmaterialien und Klammern oder anderen Wundverschlussvorrichtungen. Falls sie ein Stent ist, betrifft diese Erfindung Stents, die weiter dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine axiale Gleichförmigkeit von weniger als etwa 20% und eine radiale Gleichförmigkeit von etwa 20% aufweisen.
Die wie oben definiert beschichtete radioaktive Vorrichtung kann auch für die Behandlung von Zellproliferation verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Beschichtung eines Substrats mit einem Radioisotop bereit, welches umfasst:

a) Vorbeschichten des Substrats durch Eintauchen eines gereinigten Substrats in eine Impflösung, die eine Säure und ein nicht radioaktives Metall enthält, bei einer Temperatur zwischen 90°C und 95°C, um ein vorbeschichtetes Substrat zu erzeugen;
(b) Wärmebehandeln des vorbeschichteten Substrats bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisationstemperatur des Substrats;
(c) Eintauchen des vorbeschichteten Substrats in eine Matrixlösung, die ein γ, β⁺, α oder β^– emittierendes metallisches Radioisotop mit einer Wertigkeit von 2 enthält, bei einer Temperatur zwischen 90°C und 95°C, um ein beschichtetes Substrat zu erzeugen;
(d) Wärmebehandeln des beschichteten Substrats bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisationstemperatur des Substrats.

Die vorliegende Erfindung betrifft das vorstehende Verfahren, in dem das metallische Radioisotop ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Y-90, Pd-103, Pd-112, Co-55, Co-57, Co-60, Ag-110, Ag-111, Ag-112, Ag-113, Pm-142, Am 241, Gd-153, Gd-159, Yb-169, Ho-166, Au-199, Cu-64, Re-186, Re-188, Ir-192, Ir-194, Mo-99, Ni-63, In-111 und Tc-99m. Bevorzugt ist das metallische Radioisotop Pd-103.
Die vorliegende Erfindung umfasst das vorstehende Verfahren, in dem die Matrixlösung ein Reduktionsmittel und ein stabilisierendes Mittel umfasst. Für das Auftragen von metallischem Pd-103 ist das stabilisierende Mittel bevorzugt EDTA und ist das Reduktionsmittel Hydrazinsulfat und ist der pH der Matrixlösung etwa 7 bis etwa 12.
Diese Erfindung betrifft auch das wie oben definierte Verfahren, in dem das Substrat eine medizinische Vorrichtung ist. Weiter kann die medizinische Vorrichtung eine Vielfalt von Oberflächengeometrien umfassen und ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Stent, expandierbarem Stent, Katheter, Zufuhrdraht, Brachytherapiequelle, Brachytherapie-Seed, Draht, Seed, Prothesen, Klappen und Klammern oder anderen Wundverschlüssen. Bevorzugt ist die medizinische Vorrichtung ein Stent, Draht oder Seed. Bevorzugter ist das Substrat metallisch. Wenn es metallisch ist, ist das Substrat bevorzugt Edelstahl und Nitinol.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine medizinische Vorrichtung gerichtet, die unter Verwendung des wie vorstehend definierten Verfahrens hergestellt ist.
Substrate, die unter Verwendung der Verfahren dieser Erfindung beschichtet werden, werden mit einem gleichförmigen Überzug erzeugt, der gegenüber anderen Verfahren verbessert ist, die einfach das Verdampfen des Radioisotops bis zur Trockne verwenden. Weiter können diese beschichteten Vorrichtungen mit einer hohen Radioisotop-Ausbeute erzeugt werden und zeigen auch vernachlässigbare, industriell oder medizinisch annehmbare Auslaugungsraten des aufgetragenen Radioisotops. Weiter werden die Verfahren dieser Erfindung leicht für die Massenverarbeitung von Substraten verwendet, wobei sichergestellt wird, dass die beschichteten Substrate mit gleichbleibenden Überzügen sowohl innerhalb als auch zwischen Chargen produziert werden.
Diese Zusammenfassung der Erfindung beschreibt nicht notwendigerweise alle erforderlichen Merkmale der Erfindung, sondern die Erfindung kann auch in einer Unterkombination der beschriebenen Merkmale bestehen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Diese und andere Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlicher, in der auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen wird, in denen:
1 eines von mehreren möglichen Verfahren zum Fixieren von Radioisotopen auf medizinischen Vorrichtung umreißt.
2 zeigt die Auswirkung des pH auf die Ausbeute eines Edelstahl-Stents, der unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens A mit Y-90 beschichtet worden ist.
3 zeigt die prozentuale Radioaktivität (des gesamten Isotops, das zu der Eintauchmatrix gegeben wurde), die auf der Oberfläche eines Edelstahl-Stents über einen Bereich von in der Eintauchmatrix vorliegenden Radioisotop-Konzentrationen (unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens A) adsorbiert wurde. Mit zunehmender Radioisotop-Konzentration nimmt die prozentuale Radioaktivität (d.h. % Ausbeute) ab, jedoch nimmt die Radioisotop-Menge, die das Substrat überzieht, zu (nicht in dieser Figur gezeigt). Das in dieser Analyse verwendete Radioisotop ist Y-90.
4 zeigt die Rate der Entfernung von Radioisotop aus der Eintauchmatrix, wenn dieses auf der Oberfläche des Substrats, das beschichtet wird, beim Schritt der abgestimmten Vibrationskavitation unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens A abgeschieden wird. Die Daten sind für einen 15 mm-Edelstahl-Stent, der in 1%-ige NaCl, 0,1%-ige NaHCO₃ eingetaucht, mit Ultraschall behandelt, mit Y-90 beschichtet wurde.
5 zeigt einen Vergleich der Auslaugungsrate zwischen einem Stent, der 30 Minuten bei 300°C wärmebehandelt wurde (♦), und einem nicht-behandelten Stent (
), wenn er unter Verwendung des hierin beschriebenen Verfahrens A mit Y-90 beschichtet worden ist.
6 zeigt einen Vergleich zwischen der Rate des Auslaugens von Radioisotop aus Oberflächen, die unter Verwendung des Verfahrens A dieser Erfindung entweder unter Beteiligung des Schrittes der albgestimmten Vibrationskavitation (♦) oder eines Schrittes mit Wärmeverdampfung (
) beschichtet wurde, für entweder Y-90 (6A) oder P-32 (6B).
7 stellt eine diagrammatische Form des Instruments dar, das zum Testen der Stents bezüglich ihrer radialen Gleichförmigkeit verwendet wurde.
8 zeigt Daten einer Gleichförmigkeits-Abtastung, welche die radiale Gleichförmigkeit der radioaktiven Emission eines beschichteten Stents analysieren. Die 7 Peaks in dieser Graphik stellen den Nachweis der radioaktiven Emission aus dem Stent dar, wie sie unter Verwendung des Instruments von 6 nachgewiesen wurde.
9 zeigt Daten einer Gleichförmigkeits-Abtastung, welche die longitudinale Gleichförmigkeit der radioaktiven Emission eines beschichteten Stents analysieren. Das Profil stellt den Nachweis der radioaktiven Emission aus einem Stent dar, wenn der Detektor entlang der Länge des Stents vorbei geführt wird. Die zwei vertikalen durchgezogenen Balken zeigen die Länge des Stents an, die horizontale durchgezogene Linie stellt die durchschnittlich nachgewiesene Emission dar, die horizontalen gestrichelten und gepunkteten Linien stellen die Abweichung (insgesamt bzw. 3 Standardabweichungen) von der durchschnittlich nachgewiesenen Emission dar.
10 zeigt drei getrennte longitudinale Gleichförmigkeits-Abtastungen für 3 beschichtete Stents. 10A zeigt einen gleichförmig beschichteten Stent. 10B zeigt einen ungleichmäßig beschichteten Stent mit einer größeren Isotop-Beladung an einem Ende des Stents als am anderen; 10C zeigt einen weiteren beschichteten Stent, der eine sattelförmige Radioisotop-Beladung zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Diese Erfindung ist auf ein radioaktiv beschichtetes Substrat und auf Verfahren zur Herstellung von radioaktiven Überzügen auf derartigen Substraten gerichtet. Spezieller umfasst diese Erfindung die Beschichtung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen wie Stents, Kathetern, radioaktiven Seeds und dergleichen zur Verwendung bei medizinischen Behandlungen mit mindestens einem interessierendem Radioisotop.
Das Folgende ist eine Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform lediglich mittels Beispiel und ohne Beschränkung der Kombination von Merkmalen, die erforderlich sind, um die Erfindung auszuführen.
Diese Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv beschichteten Substrats bereit. Diese Erfindung stellt auch ein radioaktiv beschichtetes Substrat bereit, das niedrige Radioisotop-Auslaugungsraten zeigt, und diese niedrigen Auslaugungsraten ermöglichen die Verwendung des beschichteten Substrats in medizinischen Anwendungen. Medizinische Vorrichtungen, Implantate und andere Quellen können unter Verwendung eines interessierenden Radioisotops radioaktiv gemacht werden, welches typisch aus γ, β⁺, α, β^– oder ε (Elektroneneinfang) emittierenden Radioisotopen oder einer Kombination derselben ausgewählt ist.
Es wird gewünscht, dass eine radioaktive Vorrichtung, die für einen Bereich von Anwendungen geeignet ist, eine niedrige Isotopen-Auslaugungsrate zeigt, so dass, wenn die Vorrichtung beispielsweise in einem biologischen System implantiert ist oder verwendet wird, ein vernachlässigbares Auslaugen des Radioisotops aus dem beschichteten Substrat stattfindet. Die allgemeine Ansicht ist, dass weniger als 5% der gesamten Radioaktivität aus einem radioaktiv beschichteten Substrat innerhalb einer definierten Zeitspanne auslaugt werden dürfen. Bei beschichteten medizinischen Vorrichtungen, die in einem biologischen System implantiert sind oder verwendet werden, wird es bevorzugt, dass weniger als etwa 2% des gesamten Radioisotops aus der Oberfläche der Vorrichtung ausgelaugt werden. Bevorzugter ist ein beschichtetes, für medizinische Anwendungen nützliches Substrat dadurch gekennzeichnet, dass weniger als etwa 1% der gesamten Radioaktivität aus dem beschichteten Substrat ausgelaugt wird.
Aufgrund dieser strengen Anforderungen wird allgemein angenommen, dass radioaktive medizinische Vorrichtungen, die für eine innere Verwendung geeignet sind, nicht durch Auftragung einer radioaktiven Beschichtung hergestellt werden können (z.B. Hehrlein et al., 1995; Fischell et al., 1996). Jedoch stellt die vorliegende Erfindung beschichtete Substrate bereit, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie niedrige Auslaugungsraten, z.B. weniger als etwa 2% der gesamten auf dem Substrat aufgetragenen Radioaktivität, zeigen und für medizinische Vorrichtungen zur Verwendung in biologischen Systemen und zur inneren Verwendung geeignet sind. Weiter liefert die vorliegende Erfindung mehrere Verfahren zur Herstellung derartiger beschichteter Substrate. Obwohl dies nicht auf irgendeine Weise als beschränkend angesehen werden sollte, sind nachstehend zwei Verfahren zur Herstellung von radioaktiv beschichteten Substraten umrissen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie eine Auslaugungsrate von weniger als 2% aufweisen. Derartige beschichtete Substrate können für einen Bereich von Anwendungen, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, medizinischer Vorrichtungen, verwendet werden.
Mit „medizinischer Vorrichtung" ist jede Apparatur gemeint, die zur Behandlung eines medizinischen Leidens verwendet wird und die auf solche Weise behandelt werden kann, dass sie ionisierende Strahlung an einen Ort liefert, der einer solche Behandlung bedarf. Das Substrat der medizinischen Vorrichtung kann metallischer oder nicht-metallischer Natur sein, solange etwas Affinität des Substrats zu der radioaktiven Chemikalie vorliegt, die für das Beschichtungsverfahren verwendet wird. Metallische Substrate umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Aluminium, Bronze, Messing, Kupfer, Zink, Titan, Platin, Tantal, Palladium, Edelstahl, Zirconium, Nitinol (Nickel-Titan-Legierung) und Silber. Nicht-metallische Substrate umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kunststoffe wie Nylon, Teflon^® und dergleichen, oder andere geeignete polymere Materialien, z.B. Silicon, sowie mit Kunststoff beschichten Draht, Emaille-beschichtetes Glas, Keramik und Glas. Bei mehreren dieser Substrate können leichte Abwandlungen des hierin offenbarten Verfahrens erforderlich sein, um die Vorschrift anzupassen, wie es für den Fachmann offensichtlich wäre. Weiter sind expandierbare Vorrichtungen erfolgreich mit ähnlichen Auslaugungsraten nach Änderung der Form der Vorrichtung wie bei nicht-expandierbaren Vorrichtungen unter Verwendung des Verfahrens dieser Erfindung mit Radioisotopen beladen worden.
Typisch wird die medizinische Vorrichtung implantiert, jedoch kann sie auch reversibel in eine und durch die Länge einer bereits implantierte(n) Vorrichtung, wie ein Katheter, eingeführt werden (z.B. WO 93/04735). Weiter können diese Vorrichtungen auf der Außenseite eines Orts angewandt werden, welcher einer Behandlung bedarf, wenn ein solcher Bedarf entstehen sollte. Obwohl man nicht auf irgendeine Weise beschränkt sein will, können medizinische Vorrichtungen, die unter Verwendung der Verfahren dieser Erfindung beschichtet werden können, Stents, expandierbare Stents, Katheter, Nachladegerät-Quellen oder Quellen für die Brachytherapie, Seeds, Prothesen, Nadeln, Klappen, Klammern, Nahtmaterialien oder andere Wundverschlussvorrichtungen einschließen, wie es der Fachmann erkennt. Diese Vorrichtungen können von willkürlicher Form und für jeden Zweck sein, welcher die Verwendung einer radioaktiv behandelten medizinischen Vorrichtung erfordert. Weiter wird es in Betracht gezogen, dass „medizinische Vorrichtung" auch Substrate einschließt, die mit einem interessierenden Radioisotop oder einer Kombination davon beschichtet und als radioaktive Quelle in eingekapselten Strukturen wie Seeds (z.B. US 5,163,896 ; US 4,994,013 ; US 4,815,449 ; US 5,405,309 ; US 4,702,228 ), Zufuhrdrähten (z.B. US 5,575,749 ) oder dergleichen verwendet werden können, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist. Diese eingekapselten Strukturen werden ebenfalls als medizinische Vorrichtungen angesehen.
Mit „beschichteter medizinischer Vorrichtung" ist eine medizinische Vorrichtung gemeint, die einen radioaktiven Überzug umfasst und eine Auslaugungsrate von weniger als etwa 2% des gesamten aufgetragenen Radioisotops zeigt. Wenn die beschichtete medizinische Vorrichtung direkt für in-vivo-Anwendungen zu verwenden ist, sollte die Rate des Auslaugens des Radioisotops von der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, wie durch Überprüfung der Spüllösung nach 15-minütiger Ultraschall-Auslaugung in normaler Kochsalzlösung bei 37°C bestimmt, weniger als etwa 1%, bevorzugt weniger als etwa 0,1% der gesamten aufgetragenen Menge betragen. Es sollte verstande werden, dass unter Verwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung Auslaugungsraten von weniger als etwa 0,05% erhalten worden sind. Beschichtete medizinische Vorrichtungen, wie Edelstahl-Stents, sind unter Verwendung von Y-90 (6A) oder P-32 (z.B. Tabellen 2 und 3, Beispiel 2) wiederholt durch die hierin beschriebenen Verfahren, z.B., aber ohne Beschränkung, das nachstehend beschriebene Verfahren A, mit entfernbaren Kontaminationsraten beim End-Auslaugungstest von weniger als 0,01% produziert worden. Ähnlich sind Vorrichtungen, die mit Pd-103 (z.B. Tabellen 4 bis 8, Beispiel 3) oder In-111 (Tabelle 9, Beispiel 3) beschichtet worden sind, unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Verfahrens B erzeugt worden, wobei sie dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Auslaugungsraten von etwa 1% bis etwa 0,05% oder weniger aufweisen (siehe Tabellen 4 bis 8 von Beispiel 3). Jedoch wird es auch in Betracht gezogen, dass beschichtete medizinische Vorrichtungen, die unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, auf irgendeine Weise, wie sie in der Technik bekannt ist, in Form eines Seeds eingekapselt werden können. Bei dieser Anwendung kann die beschichtete Vorrichtung nicht den gleichen strengen Auslaugungsgrad erfordern, der für medizinische Vorrichtungen gewünscht wird, die für direkte Implantat-Anwendungen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch expandierbare beschichtete medizinische Vorrichtungen, z.B., aber ohne Beschränkung, einen beschichteten expandierbaren Stent. Unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren wurde beobachtet, dass eine Konformationsänderung des beschichteten Substrats mit einer vernachlässigbaren Zunahme der Auslaugungsrate stattfinden kann (siehe Tabelle 9, Beispiel 3).
Mit „Temperatur unterhalb der Umkristallisations- oder Erweichungstemperatur des Materials, aus dem die medizinische Vorrichtung besteht" ist eine Temperatur gemeint, welche die physikalischen Eigenschaften der Vorrichtung nicht so verändert, dass sie die Funktion oder die gewünschten Merkmale der medizinischen Vorrichtung beeinflusst. Irgendeine gewählte Temperatur darf also nicht die Eigenschaften des gewählten Radioisotops negativ beeinflussen. Diese Temperatur kann 1500°C oder mehr erreichen, abhängig vom Substrat, das beschichtet wird. Zum Beispiel ist radioaktiv beschichtetes Glas ohne nachteilige Auswirkungen auf den Isotopenüberzug des Substrats über den Schmelzpunkt von Glas hinaus wärmebehandelt worden. Typisch wird die maximale Wärmebehandlungstemperatur durch das Substrat der medizinischen Vorrichtung und nicht durch das Radioisotop festgelegt, das für den Überzug verwendet wird. Temperaturen, die zur Wärmebehandlung der beschichteten medizinischen Vorrichtung in Betracht gezogen werden, umfassen etwa 100 bis etwa 1500°C und liegen typisch im Bereich von etwa 200 bis etwa 600°C, bevorzugter etwa 250 bis etwa 450°C, abhängig vom verwendeten Verfahren. Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, trägt dieser Schritt dazu bei, das aufgetragene Radioisotop mit der Oberfläche des Substrats der medizinischen Vorrichtung zu vernetzen und hilft, die Bindungsbildung zwischen dem Isotop und der medizinischen Vorrichtung sicherzustellen.
Abgestimmtes Vibrationskavitationsverfahren zur Beschichtung von Substraten (Verfahren A, nicht beansprucht)
Die Radioisotope der folgenden Liste können, obwohl dies nicht als Beschränkung angesehen wird, gemäß dem Verfahren A verwendet werden, das auch im Dokument EP-A-0 938 905 offenbart ist.
Nicht-metallisch: P-32, P-33, C-14, S-35, Cl-36, I-125, I-131, I-123, I-124, At-211.
Metallisch: Y-90, Pd-103, Pd-112, Co-55, Co-57, Co-60, Ag-110, Ag-111, Ag-112, Ag-113, Au-199, Cu-64, Re-186, Re-188, Ir-192, Ir-194, Mo-99, Ni-63, In-111, Tc-99m, Gr-68
Seltenerdenmetalle: Ho-166, Gd-159, Pm-142, Gd-153, Yb-169
Aktiniden: Am-241
wobei das Radioisotop bevorzugt aus P-32, Y-90, Ag-110, Ag-111, Ag-112 oder Ag-113 ausgewählt ist und wobei das Isotop bevorzugter P-32 oder Y-90 ist.
Es wird ebenfalls in Betracht gezogen, dass auch Mischungen von irgendwelchen der vorstehenden Isotope mit dem Verfahren A verwendet werden, so dass medizinische Vorrichtungen, die mit mehreren Isotopen beschichtet sind, die einen Bereich von Strahlungsdosen (d.h. variierende Stärken ionisierender Strahlung) oder über variierende Zeitdauern emittieren können, hergestellt werden können.
Mit „Eintauchmatrix" ist die Lösung gemeint, in welche das Substrat, z.B. eine medizinische Vorrichtung, vor oder während des Beschichtungsverfahrens gegeben wird. Die Eintauchmatrix kann einen Bereich von Bestandteilen umfassen, die auf eine Erhöhung der Affinität für die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zur Aufnahme eines interessierenden Radioisotops gerichtet sind, oder die Eintauchmatrix kann auch so gewählt werden, dass sie die Beschichtung der medizinischen Vorrichtung mit dem gewählten interessierenden Radioisotop verbessert oder beides. Die Eintauchmatrix kann auch so gewählt werden, dass sie dazu beiträgt, das Radioisotop aus der Lösung und auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu treiben.
Ohne die Zusammensetzungen beschränken zu wollen, welche die Eintauchmatrix auf irgendeine Weise umfassen kann, wird es in Betracht gezogen, dass die Eintauchmatrix im Verfahren A aus Wasser oder Wasser, das ein Salz oder eine Kombination von Salzen und gegebenenfalls einen Puffer enthält, bestehen kann oder dass die Eintauchmatrix andere Reagenzien, wie einen Alkohol, umfassen kann. Jedoch kann die Eintauchmatrix andere Bestandteile umfassen, wie es für notwendig erachtet wird. Die Zusammensetzung der Eintauchmatrix kann jeden Bestandteil umfassen, der sicher für eine abgestimmte Vibrationskavitation verwendet werden kann, vorausgesetzt, dass er nicht chemisch auf aggressive Weise mit entweder dem Substrat oder der Radiochemikalie reagiert. Es ist bemerkt worden, dass in einigen Fällen die Zugabe von Salz bei der Verbesserung der Ausbeute an beschichtetem Isotop wirksamer ist als Wasser allein, jedoch kann die Auswahl anderer Zusammensetzungen sich ebenfalls als wirksam für die Steigerung der Gesamtausbeute erweisen. Wenn ein Salz als Komponente der Eintauchmatrix gewählt wird, kann ein Bereich von Konzentrationen verwendet werden, um die Beschichtung der medizinischen Vorrichtung zu verbessern. Ohne auf irgendeine Weise beschränkt sein zu wollen, wird ein Bereich von Salzkonzentrationen von etwa 0,05 bis 20% (Gew./Vol.) oder bevorzugter ein Bereich von 0,1 bis 5% (Gew./Vol.) in Betracht gezogen. Es wurde auch beobachtet, dass die Verwendung von ultrareinen Chemikalien das Beschichtungsverfahren unterstützt.
Es wird auch in Betracht gezogen, dass der pH der Eintauchmatrix so gewählt wird, dass er den Wirkungsgrad des Beschichtungsverfahrens erhöht. Ein Bereich von pH-Werten kann verwendet werden, jedoch verwendet eine Ausführungsform des Verfahrens A einen pH von etwa 4,0 bis 11, der von dem verwendeten Radioisotop abhängt. Zum Beispiel liegt bei Y-90 ein wirksamer pH-Bereich zwischen etwa pH 5,5 bis 10,5 (siehe 2).
Die Eintauchmatrix kann auch Mittel zur Änderung der Oberflächenspannung der Lösung umfassen. Zum Beispiel kann, ohne dass man die Auswahl derartiger Mittel auf irgendeine Weise beschränken will, ein Mittel ionische oder nichtionische Detergenzien oder Alkohol einschließen.
Mit „Ausbeute" ist die Menge an Radioisotop gemeint, die auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung oder des Substrats verbleibt, wie es unter Verwendung des Verfahrens dieser Erfindung hergestellt wird. Die Ausbeute wird aus der Menge an in die Eintauchmatrix gegebenem Radioisotop bestimmt. Gemäß dem Verfahren A sind routinemäßig Ausbeuten von etwa 80% erhalten worden. Dieser Wert muss mit den Verfahren von Eichholz et al. verglichen werden, die beschichtete Substrate mit Ausbeuten von etwa 5% erzeugen (siehe unten). Typisch kann eine höhere Menge an Radioisotop-Überzug erhalten werden, indem mehr Radioisotop in die Eintauchmatrix gegeben wird, jedoch nimmt die Ausbeute mit zunehmender Konzentration an Isotop in der Eintauchmatrix ab (3). Obwohl Ausbeuten von 80% routinemäßig erhalten werden können, werden gleichförmigere Überzüge des Substrats bei Ausbeuten von etwa 40–60% beobachtet.
Es wurde beobachtet, dass sehr geringe Auslaugungsraten gemäß dem Verfahren A dieser Erfindung nachgewiesen werden, unabhängig von der Ausbeute. Das heißt, dass unter Verwendung des Verfahrens dieser Erfindung annehmbare Auslaugungsraten eines Isotops aus einem überzogenen Substrat erhalten werden, unabhängig davon, ob die Ausbeute etwa 40–60% oder 80% beträgt.
Typisch wird die medizinische Vorrichtung vor der Zugabe des interessierenden Radioisotops in die Eintauchmatrix eingetaucht. Das Isotop wird dann ohne Austausch der Eintauchmatrix in die Eintauchmatrix gegeben. Jedoch wird es in Betracht gezogen, dass mehr als eine Eintauchmatrix für das Beschichtungsverfahren verwendet werden kann und dass die medizinische Vorrichtung vor der Einwirkung einer Eintauchmatrix, die ein interessierendes Radioisotop umfasst, in eine oder mehrere Eintauchmatrix-Lösungen gegeben werden könnte.
Mit „abgestimmter Vibrationskavitation" ist jedes Verfahren zur Aktivierung der Eintauchmatrix gemeint, das Blasen verschiedener Größen und Zustände in der Eintauchmatrix bildet, welche in der Lage sind, zu kollabieren, wodurch Schockwellen in der Eintauchmatrix erzeugt werden, die dazu beitragen, das Isotop auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu treiben. Abgestimmte Vibrationskavitation kann der Eintauchmatrix einen Bereich von Schockwellen-Formen vermitteln. Es wurde beobachtet, dass Quadrat- oder sinusförmige Wellenformen wirksam in dem Verfahren verwendet werden können. Jedoch kann eine abgestimmte Vibrationskavitation, die Wellenfunktionen mit einer Vielfalt von Formen, Frequenzen, Amplituden oder Komplexitäten oder Mischungen von Frequenzen, Amplituden oder Wellenformen umfasst, welche dazu beitragen, das interessierende Isotop auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu treiben, bei dem Verfahren verwendet werden. Beispiele zum Hervorrufen einer abgestimmten Vibrationskavitation umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Laser-Abstimmung (die verwendet werden kann, um Moleküle zum Vibrieren zu bringen und anzuregen, z.B. Wizemann et al., 1997; Arlinghaus et al., 1997), Mikrowellen- oder Ultraschallbehandlungen der Eintauchmatrix. Jedoch können auch andere Mittel zur Vermittlung von Schockwellen in der Eintauchmatrix verwendet werden, z.B. hohe Temperatur, modifizierter Druck usw. Wenn eine Ultraschallbehandlung als Quelle einer abgestimmten Vibrationskavitation verwendet wird, kann eine Quadrat-Wellenfunktion für den Beschichtungsschritt gewählt werden, da beobachtet wurde, dass derartige Wellenformen die Beschichtung der medizinischen Vorrichtung verbessern. Ohne durch irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, verleihen Schockwellen, die unter Verwendung einer Quadrat-Wellenfunktion erzeugt wurden, der Eintauchmatrix und dem interessierenden Radioisotop eine höhere Energie im Vergleich zu Schockwellen, die durch sinusförmige Wellen erzeugt werden. Sinusförmige Wellen können in den Spülstadien des Beschichtungsverfahrens dieser Erfindung nützlich sein. Jedoch kann es Anwendungen geben, bei denen sinusförmige Wellenfunktionen verwendet werden können, um die medizinische Vorrichtung zu beschichten. Als Beispiel hat sich bei einer Eintauchmatrix, die eine milde Pufferlösung, welche den pH bei etwa 8 aufrechterhält, und 1% Kochsalzlösung umfasst, eine Ultraschallbehandlung von 10 min als ausreichend erwiesen, um eine Beschichtung mit Y-90 mit hoher Ausbeute (> 80%) auf Edelstahl-Stents zu erzeugen.
Typisch wird das zu beschichtende Substrat etwa 5 min bis 3 Stunden einer abgestimmten Vibrationskavitation in Anwesenheit von Radioisotop unterzogen, abhängig von dem auf dem Substrat gewünschten Überzug. Es wurde gefunden, dass die Variation der Zeit des Ultraschallschritts eine Variable ist, welche die Ausbeute des beschichteten Substrats beeinflusst. Jedoch kann diese Zeitvariable weniger Einfluss auf die Ausbeute ausüben, wenn eine geeignete Eintauchmatrix gewählt wird, da mit kurzen (5–10 min) Einwirkungen von abgestimmter Vibrationskavitation hohe Ausbeuten beobachtet worden sind. Die Geschwindigkeit des Beschichtungsverfahrens kann während des Schritts der abgestimmten Vibrationskavitation überwacht werden. Zum Beispiel zeigt 4 die Entfernungsrate eines Radioisotops aus der Eintauchmatrix während der Ultraschallbehandlung, wie es auf der Oberfläche der Eintauchmatrix abgeschieden wird.
Es gibt eine Beziehung zwischen der Abscheidungsrate eines Substrats, das unter Verwendung einer abgestimmten Vibrationskavitation aufgetragen wird, und der Gleichförmigkeit des Überzugs entlang der Länge des Stents. Zum Beispiel wurde beobachtet, dass sowohl eine longitudinale als auch radiale Gleichförmigkeit (nachstehend definiert) sich mit langsameren Abscheidungsgeschwindigkeiten erhöht. Jedoch können unter Verwendung einer höheren Abscheidungsgeschwindigkeit sattelförmige Stent-Überzüge erhalten werden (siehe z.B. 10C). Es wird in Betracht gezogen, dass ein auf diese Weise beschichteter Stent, falls gewünscht, Anwendungen derart aufweisen kann, dass die Enden des Stents höhere Radioisotop-Beladungen enthalten. Die Abscheidungsrate wird durch den pH und die Temperatur der Lösung sowie durch das Verhältnis von Oberfläche (des Substrats) zum Volumen (der Lösung) und die Intensität der Ultraschallbehandlung beeinflusst. Wir haben gefunden, dass gleichförmige Überzüge auf Stents mit Ausbeuten in der Größenordnung von 40% unter Verwendung eines Eintauchmatrix-Verhältnisses von 5 mm-Stent:2 ml Vol. bei pH 6 und Inkubation bei 50°C mit einer 10-minütigen Ultraschallbehandlung erhalten werde können.
Gemäß dem Verfahren A wird eine deutliche Verbesserung bezüglich der Auslaugungsrate eines Radioisotops von der Oberfläche eines überzogenen Substrats im Vergleich zu anderen Beschichtungstechniken (wie denjenigen, die z.B. von Eichholz et al., 1965, abgeleitet sind) beobachtet. Wenn beispielsweise der Schritt des „Ladens" des Isotops auf die Oberfläche des Substrats unter Verwendung von abgestimmter Vibrationskavitation durch einen Schritt ersetzt wird, der ein Erwärmen des Substrats (nach Einwirkung der Eintauchmatrix über äquivalente Zeitspannen) bei 200°C zur Trockne beinhaltet, eine deutliche Zunahme der Auslaugungsrate bemerkt (siehe die 6A bezüglich Y-90 und 6B bezüglich P-32).
Nach der abgestimmten Vibrationskavitation wird das Substrat bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisations- oder Erweichungstemperatur des Substrats wärmebehandelt. Die maximale Wärmebehandlungstemperatur wird durch das Substrat der medizinischen Vorrichtung, nicht durch das für die Beschichtung verwendete Radioisotop festgelegt. Temperaturen, die für eine Wärmebehandlung der beschichteten medizinischen Vorrichtung in Betracht gezogen werden, umfassen etwa 150–etwa 1500°C und ein typischer Bereich liegt bei etwa 200 bis etwa 660°C, bevorzugter bei etwa 250 bis etwa 450°C. Ein Vergleich der Auslaugungsrate von Stents, die unter Verwendung des Verfahrens beschichtet wurden, aber sich im Hinblick auf die Anwendung des Wärmebehandlungsschrittes unterscheiden, kann in 5 gesehen werden.
Mit Bezug auf 1 wird ein Aspekt einer Ausführungsform des Verfahrens A umrissen. Typisch beinhaltet das Verfahren A:

1) Präparieren des Reaktionsgefäßes, das zur Beschichtung der medizinischen Vorrichtung verwendet wird, sowie der medizinischen Vorrichtung selbst vor Beginn des Beschichtungsverfahrens. Der Zweck dieses Schrittes besteht darin, das Beschichtungsverfahren durch Entfernung jeglicher Verunreinigungen auf die maximale Oberflächengröße des Substrats einwirken zu lassen. Jedes Verfahren zur Behandlung des Reaktionsgefäßes oder der medizinischen Vorrichtung kann in diesen Schritt eingeschlossen werden, wobei man eine Kompatibilität zwischen dem Substrat und Reinigungsmaterial sicherstellt. Diese Behandlung kann ein Entfetten und/oder Deoxidieren der Oberfläche des Gefäßes und der medizinischen Vorrichtung einschließen, wie in 1 angezeigt. Geeignete Zusammensetzungen für eine derartige Behandlung umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salpeter-, Citronen- oder Chromsäure. Idealerweise wird das gewählte Reinigungsmaterial an das zu beschichtete Substrat angepasst und eine derartige Auswahl ist dem Fachmann bekannt.
2) Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in die geeignete Eintauchmatrix.
3) Zugabe des interessierenden Isotops zu der Eintauchmatrix.
4) Einwirkenlassen einer abgestimmten Vibrationskavitation auf die eingetauchte medizinische Vorrichtung über eine ausreichende Zeitspanne, um das interessierende Isotop auf die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung zu treiben. Dieser Schritt kann bei einer Temperatur stattfinden, die signifikant von Umgebungstemperatur abweicht, um die Beschichtung der medizinischen Vorrichtung zu optimieren.
5) Gegebenenfalls erneutes Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in eine neue Eintauchmatrix. Die neue Eintauchmatrix kann mehr des gleichen radioaktiven Isotops als die anfänglichen Eintauchmatrix umfassen oder kann eine neue Eintauchmatrix-Zusammensetzung umfassen, die ein anderes Radioisotop umfasst, dann wird das Einwirkenlassen einer abgestimmten Vibrationskavitation wiederholt;
6) Spülen der beschichteten Vorrichtung in Wasser und Wärmebehandlung bei einer Temperatur unter der Umkristallisations- oder Erweichungstemperatur des Materials, welches die medizinische Vorrichtung umfasst;
7) Spülen der medizinischen Vorrichtung, um Radioisotop zu entfernen, das nicht dauerhaft an der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung fixiert ist. Die Spüllösung kann die gleiche wie oder eine andere als die Eintauchmatrix sein. Dieser Schritt schließt gegebenenfalls die Verwendung einer abgestimmten Vibrationskavitation ein und kann, wie benötigt, wiederholt werden, um eine beschichtete medizinische Vorrichtung mit einem minimalen oder keinem Auslaugen des Radioisotops zu erzeugen, und
8) Trocknen der Vorrichtung.

Mit „Gleichförmigkeit" der beschichteten Oberfläche ist die gleichmäßige Beschaffenheit der entlang der Länge detektierbaren radioaktiven Emission (longitudinale Gleichförmigkeit) gemeint und abhängig von der Form des Substrats, das beschichtet wird, kann Gleichförmigkeit gegebenenfalls auch in einer zweiten Dimension bestimmt werden. Zum Beispiel beinhaltet bei Stents eine Routine-Gleichförmigkeitsanalyse die Bestimmung der longitudinalen Gleichförmigkeit (siehe 9 und 10) sowie der radialen Gleichförmigkeit (siehe 8).
Der Radioaktivitätspegel der beschichteten medizinischen Vorrichtung kann maßgeschneidert werden, um einen Bereich von therapeutischen Dosen zu erzielen, indem man die der Eintauchmatrix zugeführte Menge variiert.
Es sollte erkannt werden, dass die Verwendung von speziellen Chemikalien in der Eintauchmatrix oder in den Spüllösungen, die Temperaturen, welchen die medizinische Vorrichtung bei der abgestimmten Vibrationskavitation, der Keimbildung, der stromlosen Plattierung, der Wärmebehandlung oder dem Spülen ausgesetzt werden, und die Dauer jedes dieser Schritte modifiziert werden können und eine Funktion des Radioisotops, des Substratmaterials der medizinischen Vorrichtung sowie der Geometrie der medizinischen Vorrichtung sind, die beschichtet wird. Die obigen Verfahren sind als Richtlinie für die Bedingungen anzusehen, die verwendet werden, um eine beschichtete medizinische Vorrichtung zu erhalten.
Es gibt große Unterschiede zwischen den oben umrissenen Verfahren und jenen, die von Eichholz et al. (1965) offenbart wurden. Das Fixierungsverfahren dieser Erfindung erzeugt wesentlich verschiedene Ergebnisse mit Bezug auf das in Eichholz et al. beschriebene Verfahren. Dieser Unterschied wird durch die Tatsache hervorgehoben, dass beschichtete Substrate, die unter Verwendung des Verfahrens von Eichholz et al. hergestellt wurden, Beschichtungswirkungsgrade von 5% des anfänglich der Eintauchmatrix zugesetzten Radioisotops zum Ergebnis haben. Jedoch erzeugen Beschichtungswirkungsgrade, die unter Verwendung der Verfahren dieser Erfindung erhalten werden, beschichtete Substrate, die mehr als 70%-ige Wirkungsgrade liefern, und es werden routinemäßig Substrate hergestellt, die etwa 80% des der Eintauchmatrix zugesetzten Radioisotops umfassen. Weiter werden nach drei oder mehr Spülschritten beträchtliche Auslaugungsraten (z.B. über 0,2%) des beschichteten Substrats, das mittels des Verfahrens von Eichholz et al. erzeugt wurde, beobachtet, jedoch werden durch das Verfahren A dieser Erfindung, wie oben angegeben, Auslaugungsraten von weniger als 0,05% erzeugt.
Die Unterschiede zwischen den hierin beschriebenen Verfahren und jenem vom Eichholz et al., die beschichtete Substrate mit derartigen unterschiedlichen Eigenschaften erzeugen, umfassen:

a) Die Wahl der geeigneten Eintauchmatrix ist wichtig, um ein beschichtetes Substrat mit einer gleichförmigen Verteilung und hohen Ausbeute des Isotops zu erhalten. Unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren haben radioaktive P-32-, Y-90- und Pd-103-Substratbeschichtungen auf Stents longitudinale Gleichförmigkeiten von mindestens ±15% und radiale Gleichförmigkeiten von mindestens ±10% erzielt. Eichholz et al. offenbaren, dass die Verwendung von hartem Wasser oder Salz eine radioaktive Kontaminierung von Glasware dramatisch verringert. Zum Beispiel berichten Eichholz et al., dass der Zusatz von 0,2% (Gew./Vol.) (äquivalent zu 0,02 N) CaCl₂ wirksam war, um die Adsorption von Cs-137 auf Glas zu beseitigen (siehe z.B. 2 von Eichholz et al.). Jedoch wurde gefunden, dass unter Verwendung des Verfahrens A der Zusatz von Salz zu etwa 0,05 bis 20% (Gew./Vol.) oder zu etwa 0,1–5% (Gew./Vol.) oder bevorzugter zu etwa 0,5 bis 3% (Gew./Vol.)) und Puffer (eine ausreichende Menge, um den gewünschten pH aufrechtzuerhalten) die Ausbeute der Auftragung der interessierenden Radioisotope dramatisch erhöht. Wenn man 1%-ige Kochsalzlösung bei pH 7–10 als Eintauchmatrix verwendet, werden routinemäßig Ausbeuten an beschichteten Substraten in der Größenordnung von 70% erhalten. Weiter erhöhte die Zugabe eines Puffers zu der Kochsalzlösung-Eintauchmatrix die Ausbeuten auf etwa 90%. Deshalb ist gemäß dem Verfahren A die Auswahl von geeigneten Salz- und Puffer-Zusammensetzungen für die Erzielung von hohen Beschichtungswirkungsgraden wichtig. Jedoch sollte bemerkt werden, dass selbst in Abwesenheit jeglichen zugesetzten Salzes oder Puffers in der Eintauchmatrix unter Verwendung des Verfahrens A und von Wasser (abhängig vom pH des Wassers) Ausbeuten von etwa 35% erhalten werden.
b) Es wurde beobachtet, dass die Verwendung von abgestimmter Vibrationskavitation die Ausbeute an Isotop auf der Oberfläche eines Substrats dramatisch erhöht, welches unter Verwendung des Verfahrens A hergestellt wurde. Es wurde beobachtet, dass, während das Verfahren von Eichholz et al. Ausbeuten von 5% auf einer gespülten beschichteten Oberfläche (wie Edelstahl) zum Ergebnis hat, Ausbeuten von mindestens 35% routinemäßig beobachtet werden, wenn das gleiche Substrat mit Wasser als Eintauchmatrix hergestellt wird, indem man den Schritt der abgestimmten Vibrationskavitation hinzufügt und andere Schritte dieses Verfahrens konstant gehalten werden. Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, nimmt man an, dass der Schritt der abgestimmten Vibrationskavitation die Keimbildung verstärkt, d.h. man nimmt an, dass dieser Schritt die Fällung des Radioisotops auf die Oberfläche des Substrats verstärkt.
c) Der Erwärmungsschritt erhöht ebenfalls die Haftung des Radioisotops am Substrat. Zum Vergleich wird der Erwärmungsschritt bei 100°C von Eichholz et al. verwendet, um die Trocknungsgeschwindigkeit der getesteten Glasware zu erhöhen, und es werden keine Parameter offenbart, um dauerhaft fixierte Beschichtungen zu erzeugen oder zu testen. Ohne einen Wärmebehandlungsschritt wird die Auslaugung der Beschichtung in einer Kochsalz-Spüllösung verstärkt. Bei dem Prozess des hierin beschriebenen Verfahrens A werden routinemäßig unter Verwendung von Wasser als Eintauchmatrix nach Spülen der radioaktiv beschichteten Substrate in einem Ultraschallbad, gefolgt von einem Wärmebehandlungsschritt, Ausbeuten von mehr als 35% erzielt. Ohne dass man durch eine Theorie gebunden sein will, wird vorgeschlagen, dass hohe Wärmebehandlungstemperaturen Energie liefern, um zu ermöglichen, dass radioaktive Moleküle in die molekulare Substratstruktur unter Bildung von chemischen Bedingungen eintreten sowie eine Oxidschicht-Bildung fördern. Diese beiden Eigenschaften (Bindungsbildungen mit dem Substrat und Förderung einer Oxidschicht) erhöhen die Ausbeute und die Beschichtungswirkungsgrade des Verfahrens, indem sie sicherstellen, dass das beschichtete Radioisotop auf dem Substrat fixiert bleibt. Allgemein wurde beobachtet, dass, während abgestimmte Vibrationskavitation und geimpfte außenstromlose Plattierung die Menge an Radioisotop erhöhen, die aufgetragen wird und das Substrat penetrieren kann, eine Wärmebehandlung sicherstellt, dass der Isotopenüberzug an das Substrat bindet.

Außenstromloses Plattierungsverfahren zur Beschichtung eines Substrats (Verfahren B)
Das folgende Verfahren wird verwendet, um ein Substrat zu erzeugen, das mit einem interessierenden Radioisotop beschichtet ist, welches allgemein dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine geringe spezifische Aktivität aufweist. Dieses Verfahren hat die Erzeugung einer relativ dicken Schicht des Radioisotops auf der Substratoberfläche zum Ergebnis. Dies ist von dem Überzug, der durch das oben umrissene Verfahren A erzeugt wird, welches Radioisotope mit hoher spezifischer Aktivität verwendet und beschichtete Substrate mit einer vernachlässigbaren Abmessung des Überzugs erzeugt, sehr verschieden. Das Verfahren B beinhaltet das Plattieren eines Substrats mit einem interessierenden metallischen Radioisotop unter Verwendung eines außenstromlosen Plattierungsverfahrens. Der Überzug, der unter Verwendung dieses letztgenannten Verfahrens erzeugt wird, weist eine beträchtliche Dicke auf, und deshalb ist die Verwendung von Ultraschallbehandlungen allgemein zu vermeiden, da sie zu einer Schwächung des Überzugs führen können. Jedoch können kurze Perioden einer Ultraschallbehandlung durchgeführt werden, wie erforderlich, z.B. um das Substrat bezüglich der Auslaugungsrate zu testen.
Einige kommerzielle erhältliche Radioisotope weisen sehr geringe spezifische Aktivitäten auf. In derartigen Fällen ist die Menge an Radioisotop, welche auf ein Substrat aufgetragen werden muss, groß, um einen ausreichenden Strahlungspegel bereitzustellen, damit die Vorrichtung eine medizinische Nützlichkeit aufweist. Dicke Beschichtungen sind durch das Verfahren der abgestimmten Vibrationskavitation nicht erzielbar. Das Verfahren der außenstromlosen Plattierung liefert dicke Überzüge, jedoch erzeugen Verfahren des Standes der Technik, z.B. US 2,915,406 , auch unannehmbare Auslaugungsgrade. Dementsprechend gibt es einen Bedarf in der Technik an einem Beschichtungsverfahren, das die Bildung eines dicken, gleichförmigen Überzugs eines Radioisotops, der einen niedrigen Auslaugungsgrad zeigt, auf einem Substrat ermöglicht. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren B zur Erzeugung gleichförmig beschichteter Substrate mit genügend Radioisotopen mit geringer spezifischer Aktivität bereit, um ausreichende Strahlungspegel zu erzeugen, welche jedoch sehr niedrige Auslaugungsraten zeigen.
Bevorzugt umfasst das interessierende metallische Radioisotop für das Verfahren B eine Wertigkeit von 2. Beispiele für geeignete, nicht als beschränkend angesehene Elemente, deren radioaktive Isotope gemäß dem Verfahren B dieser Erfindung verwendet werden können, werden nachstehend angegeben:
Nickel, Gold, Kupfer, Molybdän, Zinn, Cobalt, Iridium, Rhodium, Rhenium, Wolfram, Eisen, Bor, Ruthenium, Palladium, Zink, Cadmium, Chrom, Blei, Indium, Silber, Quecksilber, Osmium, Technetium, Gallium, Antimon, Bismut, Arsen, Gadolinium, Ytterbium, Astat, Iod, Phosphor, Germanium, Silicium, Vanadium, Niob, Scandium, Yttrium, Strontium, Barium, Cäsium, Rubidium, Natrium, Kalium, Barium, Thulium, Tantal, Selen, Kalium, Samarium, Magnesium, Lithium, Holmium, Calcium, Bismut. Zum Beispiel Y-90, Pd-103, Pd-112, Co-55, Co-57, Co-60, Ag-110, Ag-111, Ag-112, Ag-113, Au-199, Cu-64, Re-186, Re-188, Ir-192, Ir-194, Mo-99, Ni-63, In-111, Tc-99m, Gd-153, Yb-160, Gr-68, P-32, I-125.
Die oben aufgeführten metallischen Elemente der Gruppen I, II und III könnten einen zusätzlichen Schutz erfordern, um gute Auslaugungsergebnisse zu liefern, da diese Elemente im Allgemeinen hoch reaktiv sind.
Es wird auch in Betracht gezogen, dass Mischungen von irgendwelchen der vorstehenden Isotope ebenfalls mit dem Verfahren B dieser Erfindung verwendet werden können, so dass Substrate, die mit einem oder mehreren Isotopen beschichtet sind, die einen Bereich von Strahlungsdosen (d.h. variierende Stärken an ionisierender Strahlung) oder über variierende Zeitspannen emittieren können, erzeugt werden. Ein Substrat, das mit einem radioaktiven Isotop der oben angeführten Elemente beschichtet ist, kann auch weiter unter Verwendung von Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, z.B. jenen, die in der US 4,815,449 ; US 4,994,013 ; US 5,342,283 und US 5,405,309 offenbart sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, weiter versiegelt werden. Ein derartiger zusätzlicher Überzug kann polymere, keramische oder metallische Beschichtungen beinhalten. Bevorzugt ist der sekundäre Überzug aus einem biokompatiblen Material ausgewählt, wenn er in einem biologischen System zu verwenden ist.
Kurz gesagt, umfasst das Verfahren B nach Präparierung der Substratoberfläche einen Impfschritt, in dem das Substrat mit einem nicht-radioaktiven Metall vorbeschichtet wird, bei dem es sich um das gleiche Metall handelt wie jenes, das für die radioaktive Beschichtung verwendet wird. Der Impfschritt stellt eine geeignete Oberfläche bereit, auf der das radioaktive Metall abgeschieden werden kann. Ohne durch eine Theorie gebunden sein zu wollen, nimmt man an, dass der Impfschritt eine ähnliche Rolle wie die abgestimmte Vibrationskavitation des Verfahrens A spielt. Das heißt, er verstärkt die Keimbildung. Nach einem anfänglichen Spülen wird der anfängliche Überzug auf dem Substrat gehärtet, indem man das Substrat bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisations- oder Erweichungstemperatur des Substrats, z.B., ohne darauf beschränkt zu sein, von etwa 100 bis etwa 600°C wärmebehandelt. Nach einem fakultativen Waschen wird das vorbeschichtete Substrat in eine Matrixlösung gegeben und einer außenstromlosen Plattierung unterzogen, bei der das interessierende Radioisotop auf der Oberfläche des Substrats abgeschieden wird. Typisch findet der Schritt der außenstromlosen Plattierung bei erhöhter Temperatur, z.B. bei über 80°C und bevorzugter bei etwa 90 bis etwa 95°C statt. Nach einem kurzen Spülen wird das Substrat wiederum bei einer Temperatur unter der Umkristallisationstemperatur des Substrats, beispielsweise, aber nicht darauf beschränkt, von etwa 100 bis etwa 600°C, wärmebehandelt, um den Überzug zu härten.
Substrate, die durch dieses Verfahren (Verfahren B) beschichtet wurden, werden visuell überprüft, bezüglich Auslaugung getestet und gegebenenfalls bezüglich Gleichförmigkeit des radioaktiven Überzugs getestet. Mit Gleichförmigkeit ist die Gleichmäßigkeit der radioaktiven Emission gemeint, die entlang der Länge detektierbar ist (longitudinale Gleichförmigkeit) und gegebenenfalls kann abhängig von der Form des Substrats, das beschichtet wird, die Gleichförmigkeit auch in einer zweiten Dimension bestimmt werden. Zum Beispiel beinhaltet bei Stents die Routine-Gleichförmigkeitsanalyse die Bestimmung der longitudinalen Gleich förmigkeit (siehe 9 und 10) sowie der radialen Gleichförmigkeit (siehe 8). Allgemein wurde beobachtet, dass die Gleichförmigkeit ebenso wie die Haftung des metallischen Radioisotops an dem Substrat mit zunehmender Konzentration des auf das Substrat aufgetragenen Radioisotops zunimmt.
Mit „Matrixlösung" ist die Lösung gemeint, in die das Substrat gegeben wird, um ein außenstromloses Plattieren des interessierenden Radioisotops auf das Substrat durchzuführen. Bevorzugt umfasst die Matrixlösung ein Salz oder eine Base, die für das Lösen des interessierenden Metallradioisotops, das auf das Substrat aufzutragen ist, geeignet ist. Zum Beispiel kann bei Pd-103, das nicht als auf irgendeine Weise beschränkend angesehen werden sollte, die Matrixlösung NH₄OH umfassen. Ein Stabilisierungsmittel, z.B., aber ohne Beschränkung, eine Chelat-bildende Verbindung, kann ebenfalls zugesetzt werden, um sicherzustellen, dass der gelöste Stoff bei einer erforderlichen Konzentration in der Matrixlösung beibehalten wird. Zum Beispiel kann EDTA oder EGTA für diesen Zweck verwendet werden. Bevorzugt ist die Chelat-bildende Verbindung EDTA. Ein Elektrolyt wird ebenfalls zu der Matrixlösung gegeben, um den außenstromlosen Plattierungsprozess anzutreiben. Derartige Elektrolyte sind in der Technik bekannt (z.B. U.S. 2,915,406 ). Im Fall des Plattierens von Pd-103 ist der bevorzugte Elektrolyt Hydrazinsulfat. Jedoch kann die Matrixlösung andere Bestandteile umfassen, wie als notwendig erachtet.
Es wird auch in Betracht gezogen, dass der pH der Lösung, die beim Impfschritt des Verfahrens B verwendet wird, der Impflösung, so ausgewählt wird, dass er den Wirkungsgrad des Impfprozesses erhöht. Ein Bereich von pH-Werten kann verwendet werden. Zum Beispiel kann pH 2 bis 7 verwendet werden, und er hängt vom verwendeten Radioisotop ab. Ähnlich wird auch der pH der Matrixlösung des außenstromlosen Plattierungsschritts des Verfahrens B so ausgewählt, dass er den Wirkungsgrad des Beschichtungsverfahrens erhöht. Ein Bereich von pH-Werten kann verwendet werden, z.B. ohne Beschränkung ein Bereich von etwa pH 7 bis 12, und er hängt vom verwendeten Radioisotop ab.
Das Substrat wird typisch 15 bis 30 Minuten in die Impflösung und 30 bis 90 Minuten in die Matrixlösung eingetaucht. Jedoch können diese Zeiten abhängig vom Radioisotop und der Inkubationstemperatur variieren, um die Ausbeute zu maximieren und das Auslaugen zu minimieren.
Es wird im Verfahren B auch in Betracht gezogen, dass das Element, das zum Impfen des Substrats verwendet wird, das gleiche wie das im Beschichtungsschritt verwendete radioaktive Element sein kann oder nicht.
Bevorzugt ist das für das Verfahren B verwendete Substrat metallisch, jedoch kann irgendein Substrat verwendet werden, vorausgesetzt, dass es mit Elementen geimpft werden kann, die eine Beschichtung mit dem interessierenden Radioisotop gestatten. Metallische Substrate können, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Aluminium, Messing, Bronze, Zink, Titan, Platin, Tantal, Palladium, Edelstahl, Zirconium, Nitinol, Silber einschließen. Es sind auch Überzüge auf nicht-metallischen Substraten, einschließlich Kunststoffen, Silicon, Keramik, Emaille-beschichteten Substraten, z.B. Emaille-beschichteten Glases, und Glases, erzeugt worden, Es versteht sich, dass das Verfahren (B), wie hierin beschrieben, gegebenenfalls in Abhängigkeit vom Substrat, das für das Beschichtungsverfahren ausgewählt worden ist, optimiert werden muss, um eine für medizinische Anwendungen geeignete Auslaugungsrate zu erzielen. Jedoch kann man den allgemeinen Prinzipien, wie offenbart, folgen, um metallische oder nicht-metallische Substrate zu erhalten, die mit einem radioaktiven Isotop beschichtet sind.
Es wurde beobachtet, dass die Ausbeute bei Verwendung des Verfahrens B höher ist, wenn die Temperatur der Lösung im Impfschritt, der Impflösung, und der Matrixlösung nahe dem Siedepunkt von Wasser gehalten wird Obwohl eine Beschichtung bei niedrigeren Temperaturen erzielt werden kann, beträgt der bevorzugte Bereich sowohl für den Impf- als auch für den Beschichtungsschritt zwischen etwa 90 bis 95°C und am bevorzugtesten etwa 92 bis 95°C. Bei diesen Temperaturen und gemäß dem nachstehend umrissenen Verfahren überschreiten die Ausbeuten routinemäßig 90%. Weiter wurde bei den oben angegebenen Temperaturbereichen auch beobachtet, dass die Auslaugungsrate sehr niedrig ist, z.B. niedriger als etwa 1%, und derartige beschichtete Substrate sind zur Verwendung als medizinische Vorrichtungen annehmbar. Typisch ist die Auslaugungsrate von Substraten, die unter Verwendung des Verfahrens B beschichtet wurden, unter 0,1%. Es wurde beobachtet, dass der Auslaugungsgrad über 2% zunimmt und kommerziell unannehmbar ist, wenn der Impfschritt und der Schritt der außenstromlosen Plattierung bei Temperaturen unter 90°C durchgeführt werden.
Typisch beinhaltet das Verfahren B:

1) Präparieren der Oberfläche des Substrats, z.B. einer medizinischen Vorrichtung, vor Beginn des Beschichtungsverfahrens. Der Zweck dieses Schrittes besteht darin, durch Entfernen jeglicher Verunreinigungen den maximalen Oberflächenbereich des Substrats für das Beschichtungsverfahren freizulegen. Jedes Verfahren zur Behandlung des Reaktionsgefäßes oder der medizinischen Vorrichtung kann in diesen Schritt eingeschlossen werden, wobei eine Kompatibilität zwischen dem Substrat und dem Reinigungsmaterial sichergestellt wird. Diese Behandlung kann ein Entfetten und/oder Deoxidieren der Oberfläche des Substrats einschließen. Geeignete Zusammensetzungen für eine derartige Behandlung umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, organische Lösungsmittel, schwache Säuren oder eine Kombination derselben. Idealerweise wird das ausgewählte Reinigungsmaterial an das zu beschichtende Substrat angepasst und eine derartige Auswahl ist dem Fachmann bekannt. Ohne beschränkt sein zu wollen, kann das organische Lösungsmittel Aceton und die Säure eine milde organische Säure, z.B. 0,1%-ige bis etwa 10%-ige Ascorbinsäure, bevorzugt etwa 0,5%-ige bis etwa 5%-ige Ascorbinsäure sein. Es wurde eine dramatische Verringerung der Auslaugungsrate unter Verwendung eines Edelstahl-Substrats beobachtet, das einer Aceton-Reinigung unterzogen worden war (Tabelle 4, Beispiel 3). Gegebenenfalls kann dieser Schritt das Einwirkenlassen von Beschallung auf das Substrat bei einer Temperatur über Raumtemperatur einschließen, um die Entfernung von Verunreinigungen zu erleichtern, z.B. bei etwa 30 bis etwa 50°C, gefolgt von einem kurzen Spülen in deionisiertem Wasser;
(2) Impfen der Substratoberfläche, indem man das Substrat bei einer erhöhten Temperatur von etwa 90 bis etwa 98°C in eine schwach saure Lösung gibt, z.B. in etwa 1%-ige bis etwa 10%-ige Ascorbinsäure. Bevorzugt handelt es sich bei der Impflösung um etwa 5%-ige Ascorbinsäure und beträgt die Temperatur etwa 95°C. Das gewünschte nicht-radioaktive Metall in saurer Lösung, z.B. Pd in etwa 0,1 bis etwa 1 N HCl, bevorzugt 0,6 N HCl, wird in die Impflösung gegeben und die Temperatur der Impflösung wird beibehalten. Diese Impflösung wird über eine ausreichende Zeit, damit das Impfen stattfinden kann, beibehalten, z.B., aber ohne Beschränkung, 5 bis etwa 30 Minuten, bevorzugter etwa 20 Minuten. Das Substrat wird dann mit deionisiertem Wasser gespült und getrocknet;
3) das vorbeschichtete Substrat wird bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisations- oder Erweichungstemperatur des Substrats, z.B., aber ohne Beschränkung, bei 100 bis etwa 600°C wärmebehandelt. Bevorzugt beträgt die Wärmebehandlungstemperatur etwa 350 bis etwa 450°C und die Temperatur wird über eine ausreichende Zeitspanne beihalten, um die Impfschicht mit dem Substrat zu vernetzten, z.B., aber ohne Beschränkung, etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden. Das vorbeschichtete Substrat wird gegebenenfalls in einer Salzlösung, z.B. NaCl, z.B. einer etwa 0,1%-igen bis etwa 5%-igen NaCl-Lösung, gewaschen und über eine Zeitspanne bei erhöhter Temperatur, z.B. 1 bis 15 Minuten bei 25 bis etwa 75°C, mit Ultraschall behandelt;
4) nach einem kurzen Spülen in deionisiertem Wasser wird das Substrat in eine Matrixlösung gegeben, die z.B., aber ohne Beschränkung, EDTA, Hydrazinsulfat und NH₄OH umfasst, und das interessierende Radioisotop wird in die Matrixlösung gegeben. Die Matrixlösung wird bei einer Temperatur und über eine Zeitspanne erwärmt, die ausreichen, um das radioaktive Isotop auf das Substrat zu treiben, z.B. bei etwa 90 bis etwa 95°C für etwa 10 bis etwa 90 Minuten. Das Substrat wird kurz in deionisiertem Wasser gespült und bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisations- oder Erweichungstemperatur des Substrats, z.B., aber ohne Beschränkung, bei 100 bis etwa 600°C wärmebehandelt. Bevorzugt beträgt die Wärmebehandlungstemperatur etwa 350 bis etwa 450°C und die Temperatur wird über eine ausreichende Zeitspanne beibehalten, um die aufgetragene Schicht mit dem Substrat zu vernetzen, z.B., aber ohne Beschränkung, etwa 0,5 bis etwa 3 Stunden;
5) Gegebenenfalls kann das Substrat gespült und vor der Wärmebehandlung erneut in eine zweite Matrixlösung eingetaucht werden. Die zweite Matrixlösung kann das gleiche oder ein neues radioaktives Isotop umfassen und der außenstromlose Plattierungsschritt wird wiederholt.

Es wird in Betracht gezogen, dass die Schritte des Verfahrens dieser Erfindung entweder manuell oder automatisiert durchgeführt werden und einen Radioaktivitätsbereich abdecken.
Nach dem Wärmebehandlungsschritt kann die Gleichförmigkeit des Überzugs auf dem Substrat überprüft werden. Wenn z.B., was nicht als beschränkend angesehen wird, das Substrat ein Stent ist, wird die radiale Gleichförmigkeit (z.B. 8) sowie die axiale (longitudinale) Gleichförmigkeit bestimmt (z.B. 9 und 10). Schwankungen der radialen und axialen Gleichförmigkeit betragen weniger als 20%, bevorzugt weniger als 15%, bevorzugter weniger als 10% (siehe Tabellen 4 bis 8, Beispiel 3).
Substrate, die durch das Verfahren B beschichtet wurden, werden bezüglich der Haftung des Überzugs auf der Oberfläche des Substrats getestet. Für derartige Auslaugungstests wird das Substrat in eine Kochsalzlösung gegeben, z.B. eine 1–5%-ige sterile Lösung, und 15 Minuten bei 37°C einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Das Substrat wird entfernt und die Aktivität des ausgelaugten Produkts wird bestimmt.
Unter Verwendung des obigen Verfahrens wurden beschichtete Substrate, z.B. Stents, erzeugt, die zwischen etwa 1 bis etwa 10 mCi Pd-103 umfassten. Die Auslaugungsrate dieser Stents beträgt weniger als 1% und typisch werden Stents routinemäßig mit Auslaugungsraten von weniger als 0,5% und bevorzugt weniger als 0,2% erzeugt (siehe Beispiel 3, Tabellen 4 bis 8).
Weiter können Substrate, die sich bei der Verwendung verbiegen, beschichtet werden, und die Konformation des Substrats kann mit einer minimalen oder vernachlässigbaren Zunahme der Auslaugungsrate geändert werden, z.B. bei der Expansion eines Stents. Zum Beispiel sind, was nicht als beschränkend angesehen wird, expandierbare Stents hergestellt worden und die Beibehaltung der aufgetragenen Aktivität und die Auslaugungsrate wurden vor und nach einer Stent-Expansion bestimmt. In derartigen Untersuchungen beträgt die Beibehaltung an Aktivität nach Expansion etwa 99,7% bis etwa 99,907% der gesamten Aktivität. Ähnlich sind die Auslaugungsraten nach Expansion des Stents immer noch gut unterhalb von 2% Auslaugungsprodukt und typisch unterhalb von 1% und bevorzugt unterhalb von 0,5% und liegen im Bereich von etwa 0,093% bis etwa 0,4% (siehe Tabelle 9 in Beispiel 3).
Die obige Beschreibung soll die beanspruchte Erfindung auf keinerlei Weise beschränken, weiter könnte die erörterte Kombination von Merkmalen für die erfindungsgemäße Lösung nicht absolut erforderlich sein.
Die folgenden Beispiele sind, während sie beispielhaft das Verfahren und die Herstellung von beschichteten medizinischen Vorrichtungen angeben, nicht als Beschränkung des Bereichs des Substrats, der Form oder der Nützlichkeit von Vorrichtungen, die beschichtet werden könnten, anzusehen. Beispiel 1 bezieht sich auf Substrate, die unter Verwendung des Verfahrens A beschichtet werden, während Beispiel 2 sich auf Substrate bezieht, die unter Verwendung des Verfahrens B beschichtet werden.
BEISPIEL 1 (nicht beansprucht)
Optimierung der Beschichtung von Substraten mit Radioisotopen unter Verwendung von Ultraschallbehandlung
Reinigung des Stents:
Edelstahl-Stents wurden unter Verwendung einer Citronensäure- und Natriumcitrat- oder HNO₃-Reinigungslösung präpariert.
Eintauchmatrix:
Die gereinigten Stents wurden so in eine Eintauchmatrix in einem Fläschchen gegeben, dass die Stents vollständig eingetaucht waren, gefolgt von der Zugabe von Radioisotop. Die Eintauchlösung war bei Y-90 entweder Ammoniak (etwa 0,01 bis 1 N NH₄OH), NaCl mit Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kochsalzlösung (pH 8) bzw. bei P-32 Natriumnitrat oder Ammoniumnitrat (pH 6–8) und Ethanol (10%-ig) oder Kochsalzlösung (1%-ig), wobei das Radioisotop in saurer Form vorlag (entweder HCl bei Y-90 oder H₃PO₄ bei P-32).
Ultraschallbehandlung:
Die beladenen Fläschchen wurden in einen Ultraschalltank bei etwa 40–80°C gegeben und bis zu 3 Stunden einer abgestimmten Vibrationskavitation unterzogen. Zum Vergleich wurden Stents auch einer wärmeinduzierten Verdampfung anstelle von Ultraschallbehandlung unterzogen. Bei dieser Behandlung wurden Stents über eine Zeitspanne, bis sie trocken waren, auf eine Heizplatte (etwa 200°C) gegeben.
Wärmebehandlung:
Die Eintauchmatrix wurde dekantiert und gegebenenfalls wurden die Stents gespült, getrocknet, in ein neues Fläschchen gegeben und wärmebehandelt. Die Wärmebehandlungstemperaturen lagen im Bereich von 300 bis 420°C und die Wärmebehandlungszeiten lagen im Bereich von 30 min bis 1 Stunde. Das Fläschchen, das den Stent enthielt, wurde entfernt und abkühlen gelassen.
Waschen:
Kochsalzlösung (1%-ig) wurde in das Fläschchen gegeben, und das Fläschchen wurde 15 min bei 50°C in einen Ultraschalltank gegeben. Das Protokoll beinhaltete typisch einen Waschschritt, gefolgt von 3 Auslaugungsschritten, wie nachstehend ausgeführt.
Auslaugung:
Kochsalzlösung wurde in das Fläschchen gegeben und das Fläschchen wurde in einen Ultraschalltank gegeben. Die Ultraschallbehandlungen dauerten 15 min bei 37°C. Diese Behandlung wurde typisch dreimal wiederholt. Aliquoten der Auslaugungslösung wurden unter Verwendung einer Flüssigszintillations-Messvorrichtung bezüglich Radioisotopen-Kontamination getestet (siehe 5 und 6A, 6B).
Gleichförmigkeit:
Die Gleichförmigkeit des Radioüberzugs des Substrats kann unter Verwendung jedes geeigneten Detektors detektiert werden. Für die Zwecke der folgenden Beispiele wurde ein Bioscan Flow-Count-Radiochromatographie-Nachweissystem verwendet, das so modifiziert war, dass genaue radiale und longitudinale Abtastungen von radioaktiv beschichteten Stents erhalten werden konnten. Der Detektor umfasst im Wesentlichen eine Vielfalt von Szintillationskristallen. Für die radiale Gleichförmigkeit wird der Detektor an der Außenseite einer Abschirmvorrichtung (20) montiert, die radial beabstandete Schlitze enthält (10; siehe 7), und der Stent wird zentral (30) in dieser Vorrichtung angeordnet. Wenn sich die Abschirmvorrichtung dreht, werden alle radioaktiven Emissionen, die aus der Abschirmvorrichtung durch die Schlitze entweichen, von dem Detektor mit starrer Position registriert (8). Ähnlich wird die longitudinale Gleichförmigkeit durch Anordnen des beschichteten Stents innerhalb einer Abschirmvorrichtung analysiert, welche einen longitudinalen Schlitz enthält, so dass die radioaktiven Emissionen entlang der Länge des Stents bestimmt werden können (9). Bei Stents, die durch das Verfahren dieser Erfindung, einschließlich abgestimmter Vibrationskavitation, beschichtet wurden, bei dem die Ausbeute an Radioisotop etwa 40–60% beträgt, ist der Überzug sowohl longitudinal als auch radial gleichförmig (8, 9 und 10A). Wenn eine höhere Radioisotopkonzentration zu der Eintauchmatrix gegeben wird und/oder bei kürzerer Einwirkung der abgestimmten Vibrationskavitation wird eine Abweichung von der Gleichförmigkeit beobachtet (siehe 10B und C). Obwohl diese Schwankungen der Überzugsgleichförmigkeit beobachtet werden, können verschiedene Anwendungen von Stents, die derartige modifizierte Überzüge tragen, nützlich sein, wenn höhere Emissionen an einem oder beiden Enden des Stents gewünscht werden.
A) Y-90
Auswirkung von Ultraschall-, Erwärmung-bis-zur-Trockne- oder Rückflussbehandlung
Edelstahl-Stents wurden 1 Stunde in 1 N NH₄OH/10%-igem EtOH, das trägerfreies Y-90 enthielt, einer Ultraschall- oder Rückflussbehandlung oder keinem von beiden, sondern einem Erwärmen bis zur Trockne nach einstündigem Einwirken der gleichen Eintauchmatrix unterzogen. Nach dieser Einwirkung wurden alle Stents bei 380°C wärmebehandelt. Die Stents, die der Ultraschallbehandlung unterzogen wurden, zeigten eine 40%-ige Ausbeute, während die Ausbeute des refluxierten Stents 30% betrug, und der Stent, der mit dem Schritt der Verdampfung behandelt wurde, schwankte von 10–30%. Die Stents, die mit Ultraschall behandelt worden waren, zeigten eine viel größere Gleichförmigkeit ihres Radioisotop-Überzugs im Vergleich zu Stents, die durch Erwärmung bis zur Verdampfung beladen wurden. Weiter wird angemerkt, dass die Auslaugungsrate von mit Ultraschall behandelten Stents 10-mal niedriger ist als jene von denjenigen, die refluxiert oder bis zur Verdampfung erwärmt worden waren.
Auswirkung der Wärmebehandlung
Vorgereinigte Edelstahl-Stents wurden 25 min in eine wässrige Form (NH₄OH) von trägerfreiem Y-90 in einem geringen Volumen auf einer beheizten Oberfläche (Eintauchmatrix 50–60°C) eingetaucht. Die resultierenden markierten Stents wurden dann mit Wasser gespült, in einem Glasfläschchen getrocknet und 1 Stunde bei 350°C in einem Ofen wärmebehandelt. Nach einer Anzahl von wiederholten Waschschritten (erwärmte Kochsalzlösung und Ultraschall, wie oben definiert) wurden die Stents getrocknet. Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt.
Auswirkung der Ultraschallbehandlung
Vorgereinigte Edelstahl-Stents wurden 25 min in Anwesenheit oder Abwesenheit von Ultraschallbehandlung in eine wässrige Form von Y-90 (Ammonium) in einem geringen Volumen auf einer beheizten Oberfläche (Eintauchmatrix 50 bis 60°C) eingetaucht. Der Stent, der keiner Ultraschallbehandlung unterzogen worden war, wurde über einer Heizplatte (200°C) getrocknet. Die resultierenden markierten Stents wurden dann mit Wasser gespült, in einem Glasfläschchen getrocknet und 1 Stunde bei 350°C in einem Ofen wärmebehandelt. Nach einer Anzahl von wiederholten Waschschritten (Kochsalzlösung/Wärme/Ultraschall, wie oben definiert) wurden die Stents getrocknet. Die Ergebnisse sind in 6A dargestellt.
Stents, die dem Schritt der Ultraschallbehandlung unterzogen worden waren, zeigten bis zu 170 μCi fixiertes Isotop mit ±10% longitudinaler oder radialer Gleichförmigkeit.
B) P-32
Auswirkung der Reinigungslösung
Edelstahl-Stents wurden entweder unter Verwendung von Salpeter- oder Citronensäure gereinigt und 1 Stunde bei 50°C in einer Ammoniumnitrat-Eintauchlösung, die trägerfreies P-32 enthielt, einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Stents, die mit Citronensäure gereinigt waren, hatten eine 15%-ige Ausbeute zum Ergebnis, während jene, die mit Salpetersäure gereinigt waren, eine 40%-ige Ausbeute zeigten.
Ein weiterer Satz von Experimenten wurde mit Edelstahl-Stents durchgeführt, die mit Citronensäure gereinigt und entweder mit Ultraschall behandelt oder 1 Stunde mit Ammoniumnitrat-Eintauchmatrix in Anwesenheit von trägerfreiem P-32 behandelt, dann 1 Stunde bei 380°C wärmebehandelt wurden. In jedem Fall betrug die Ausbeute 5%.
Dies zeigt an, dass die Reinigungslösung eine Auswirkung auf die Wechselwirkung zwischen dem Radioisotop und dem Substrat aufweisen kann. Für die weitere Analyse wurden die Stents mit Salpetersäure gereinigt.
Auswirkung von Ultraschall-, Erwärmung-bis-Verdampfungs- oder Rückflussbehandlung auf die Ausbeute:
Stents wurden unter Verwendung von Salpetersäure gereinigt und 1 Stunde bei 70°C einer Ammoniumnitrat-Eintauchmatrix (0,05 g Ammoniumnitrat auf 0,5 g H₂O) und trägerfreiem P-32 in Anwesenheit oder Abwesenheit von Ultraschalleinwirkung ausgesetzt. Stents, die nicht einer Ultraschallbehandlung unterzogen wurden, wurden entweder 1 Stunde refluxiert oder 1 Stunde bei 70°C eingetaucht, bevor sie über einer Heizplatte (200°C) getrocknet wurden. Alle Stents wurden bei 350°C wärmebehandelt.
Die Stents, die refluxiert wurden oder bis zur Verdampfung erwärmt wurden, hatten eine 10%-ige Ausbeute zum Ergebnis, während jene, die einer Ultraschallbehandlung unterzogen wurden, eine 20%-ige Ausbeute zum Ergebnis hatten. Weiter war die Gleichförmigkeit der Stents, die mit Ultraschall behandelt worden waren, viel größer als jener, die erwärmt worden waren. Deshalb erhöht, wenn alle anderen Parameter konstant gehalten werden, eine Ultraschallbehandlung signifikant die Ausbeute und Gleichförmigkeit des beschichteten Substrats.
Auswirkung von Ultraschallbehandlung gegenüber Erwärmung bis zum Verdampfen auf die Isotopen-Auslaugung:
Vorgereinigte Stents wurden in einer wässrigen Form von P-32 (trägerfrei) in einer Eintauchmatrix geringen Volumens (0,5–1,5 ml), die Ammoniumnitrat enthielt, eingetaucht und entweder 25 min bei 60–65°C einer Ultraschallvibration unterzogen oder bei der gleichen Temperatur über die gleiche Zeitspanne in der Eintauchmatrix belassen. Die Stents, die keiner Ultraschallbehandlung unterzogen worden waren, wurden auf eine beheizte Oberfläche (etwa 200°C) gegeben und zur Trockne eingedampft. Die resultierenden P-32-markierten Stents wurden dann mit Wasser (2 ml) gespült und in einem Ofen wärmebehandelt (1 Stunde bei 350–380°C). Nach einer Anzahl von wiederholten Waschschritten wurde der Stent getrocknet. Die Auslaugungsrate für diese Stents ist in 6B dargestellt.
Ein weiterer Satz von Experimenten wurde durchgeführt, bei dem man die Auswirkung der Länge der Ultraschallbehandlung auf die Ausbeute überprüfte, wobei die Stents entweder 1 oder 2 Stunden mit einer Ultraschallbehandlung in Ammoniumnitrat behandelt und 1 Stunde bei 380°C wärmebehandelt wurden. Die Stents, die 1 Stunde der Behandlung unterzogen worden waren, zeigten eine 30%-ige Ausbeute, während sie nach 2 Stunden eine 50%-ige Ausbeute zeigten. In beiden Fällen war die Gleichförmigkeit ±8%. Deshalb hat die Einwirkung einer Ultraschallbehandlung gleichförmige Radioisotop-Überzüge zum Ergebnis und längere Behandlungen haben höhere Ausbeuten zum Ergebnis.
Auswirkung der Wärmebehandlung:
Edelstahl-Stents wurden 25 min bei 50–60°C einer Ultraschallbehandlung in einer Ammoniumnitrat-Eintauchlösung ausgesetzt und durch das Verfahren der Erfindung behandelt, außer dass einige Stents nicht 1 Stunde bei 350°C wärmebehandelt wurden. Die Stents, die wärmebehandelt wurden, setzten 2,1 und 0,34% des Radioisotops im ersten und zweiten Waschschritt frei, während Stents, die nicht wärmebehandelt wurden, 9,5 bzw. 0,76% freisetzten.
In Tabelle 2 sind Ergebnisse von mehreren Ansätzen der Beschichtung von Edelstahl-Stents mit P-32 unter Verwendung des obigen Verfahrens angegeben, welches sowohl eine Ultraschallbehandlung als auch eine Wärmebehandlung beinhaltete. Die Beschichtung von Nitinol-Stents mit P-32 ist in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 2: P-32 beschichtete Edelstahl-Stents*)

*) Keine Tabelle 1 in diesem Dokument

Tabelle 3: P-32 beschichtete Nitinol-Stents
C) Ag-110
Edelstahl-Stents wurden gereinigt und 10 min bei 50°C in 0,1%-igem NaHCO₃, das Ag-110 (hergestellt über Neutronenbeschuss eines Silber-Targets, d.h. nicht trägerfrei) enthielt, einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Stents, die auf diese Weise beschichtet wurden, zeigten eine 10%-ige Ausbeute.
BEISPIEL 2
Beschichtung von Substrat mit einem Radioisotop unter Verwendung von außenstromloser Plattierung
Reinigung.
Die Stents wurden 3 bis 5 Minuten unter Bewegen in Aceton eingetaucht, gespült und in 1,0%-ige Ascorbinsäure-Lösung gegeben und 5 Minuten bei 50°C (im Ultraschallbad) beschallt. Die Stents wurden dann in deionisiertem H₂O gespült.
Behandlung.
Die Stents wurden 15 Minuten in 2 ml 5%-ige Ascorbinsäure-Lösung bei 90 bis 95°C eingetaucht.
Impfung.
Nicht-radioaktives Pd, 10 μl einer Lösung von 2 mg/ml Pd in 0,6 N HCl, wurde in die erwärmte Ascorbinsäure-Impflösung gegeben und die Lösung wurde 20 Minuten bei 90 bis 95°C gehalten. Eine Schwingschüttler wurde verwendet, um die Stents in der Impflösung zu bewegen. Die Stents wurden dann mit deionisiertem H₂O gespült, an Luft getrocknet und 1,5 Stunden bei 410°C wärmebehandelt. Die Stents wurden dann in einer 0,9%-igen NaCl-Lösung gewaschen und 5 Minuten bei 50°C einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Die Stents wurden dann mit deionisiertem H₂O gespült und an Luft getrocknet.
Beschichtung.
Die Stents wurden in eine Matrixlösung gegeben, die 0,075 mg/ml EDTA, 3,75 mg/ml Hydrazinsulfat, 0,75 g/ml hochreines NH₄OH umfasste. Zu dieser Matrixlösung wird eine Amin-Form (NH₄OH) von Pd-103 bis zur gewünschten Aktivität gegeben. Die Matrixlösung wird 50 Minuten bei 90–95°C erwärmt. Während dieses Schritts werden Aliquoten von NH₄OH zugesetzt, um sicherzustellen, dass das Volumen der Matrixlösung beim Erwärmen konstant bleibt. Die Stents werden in deionisiertem Wasser gespült und an Luft getrocknet. Die Ausbeute wird aus der Aktivität in der Matrixlösung und jener berechnet, die auf den Stent aufgetragen wurde.
Wärmebehandlung.
Die Stents wurden 2 Stunden bei 410°C wärmebehandelt.
Auslaugungstests:
Stents wurden in ein Fläschchen gegeben, das Kochsalzlösung umfasste, und 15 min bei 37°C einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Aliquoten des Auslaugungsprodukts wurden unter Verwendung einer Flüssigszintillations-Messvorrichtung bezüglich der Radioisotop-Konzentration getestet.
Gleichförmigkeit:
Die Gleichförmigkeit wird bestimmt, wie es in Beispiel 1 angegeben ist.
Auswirkung einer Aceton-Reinigung
Edelstahl-Stents wurden für eine Beschichtung unter Verwendung von Pd-103 wie oben beschrieben präpariert, jedoch wurde die Auswirkung von Aceton beim Reinigungsschritt auf die Auslaugungsprodukt-Erzeugung von beschichteten Stents überprüft. Bei dieser Analyse wurden die Stents entweder in Anwesenheit oder Abwesenheit von Aceton gereinigt und dann in 1,0%-ige Ascorbinsäure-Lösung gegeben und 5 Minuten bei 50°C (im Ultraschallbad) beschallt, in deionisiertem H₂O gespült und weiterverarbeitet, wie es oben angegeben ist. Die Ergebnisse eines derartigen Experiments sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Auswirkung einer Acetonreinigung auf die Auslaugung – jede Spalte stellt einzelne Produktionsansätze für Pd-103-beschichtete Edelstahl-Stents dar
Auf der Grundlage dieser Analyse wurde eine durchschnittliche Auslaugungsprodukt-Erzeugung von 2,8% bei Stents beobachtet, die nicht mit Aceton gereinigt wurden. Mit Acetonreinigung fiel die Auslaugungsrate auf durchschnittlich 0,08. Deshalb wurden bei jeglicher weiterer Arbeit Edelstahl-Stents unter Verwendung von Aceton gereinigt.
Pd-103
Gemäß dem obigen Verfahren wurden Stents erzeugt, die 1 bis 10 mCi Pd-103 umfassten und zur Verwendung bei medizinischen Anwendungen geeignet sind (siehe Tabellen 5–9).
Expandieren des Stents
Expandierbare Stents werden präpariert, wie oben angegeben, und die Auslaugungsrate wurde nach dem Wärmebehandlungsschritt bestimmt. Der Stent wird expandiert, indem man ihn über einen Ballon-Katheter gibt und den Ballon aufbläst. Der Stent wird entfernt und wieder bezüglich Auslaugung überprüft. Das Ergebnis dieser Experimente (siehe Tabelle 10) demonstriert, dass Stents beschichtet und in einem biologischen System expandiert werden können und medizinisch annehmbare Auslaugungsraten zeigen.
Tabelle 10: Auswirkung der Expansion des Stents auf die Auslaugungsproduktion
Mit Indium-111 beschichtete Stents
Um zu bestimmen, ob In-111 auf ein Substrat aufgetragen werden könnte, wurden Edelstahl-Stents wie folgt präpariert:

• Stents werden in 1 N HNO₃ gereinigt;
• In-111 (Chlorid in 0,05 N HCl) wird für die Beschichtung verwendet;
• die Matrixlösung umfasste 0,1%-iges NaClO₃ und 1%-iges NaCl (kein Impfschritt);
• Stents werden in die Matrixlösung eingetaucht und 10 min bei 50°C beschallt;
• Stents werden 1 Stunden bei 350°C wärmebehandelt und bei 50°C gewaschen;
• der Auslaugungstest beinhaltete drei Waschschritte bei 37°C.

Unter diesen nicht-optimierten Bedingungen wurden Auslaugungsraten von 0,18, 0,09 und 0,05% nach der ersten, zweiten und dritten Auslaugung beobachtet. Deshalb können Substrate mit In-111 beschichtet werden und erzeugen geringe Auslaugungsmengen. Weiter wird bei einer Optimierung des Protokolls eine noch geringere Erzeugung von Auslaugungsprodukt erwartet. Eine derartige Optimierung könnte eine Acetonreinigung, einen Impfschritt, eine Beschichtung bei höheren Temperaturen, z.B. etwa 80 bis etwa 95°C, und eine Wärmebehandlung bei höheren Temperaturen, z.B. von etwa 410°C für etwa 2 Stunden, beinhalten, wie für das Pd-103-Beschichtungsprotokoll definiert.
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Claims

Verfahren zum Beschichten eines Substrats mit einem Radioisotop, umfassend: a) Vorbeschichten des Substrats durch Eintauchen eines gereinigten Substrats in eine Impflösung, die eine Säure und ein nicht radioaktives Metall enthält, bei einer Temperatur zwischen 90°C und 95°C, um ein vorbeschichtetes Substrat zu erzeugen; (b) Wärmebehandeln des vorbeschichteten Substrats bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisationstemperatur des Substrats; (c) Eintauchen des vorbeschichteten Substrats in eine Matrixlösung, die ein γ, β⁺, α oder β^– emittierendes metallisches Radioisotop mit einer Wertigkeit von 2 enthält, bei einer Temperatur zwischen 90°C und 95°C, um ein beschichtetes Substrat zu erzeugen; (d) Wärmebehandeln des beschichteten Substrats bei einer Temperatur unterhalb der Umkristallisationstemperatur des Substrats.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem im Schritt des Eintauchens, Schritt c), die Matrixlösung ein Reduktionsmittel und ein Stabilisierungsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 2, in dem im Schritt des Vorbeschichtens, Schritt a), die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe von Chlorwasserstoffsäure und Ascorbinsäure.
Verfahren nach Anspruch 3, in dem die Säure Ascorbinsäure ist und das metallische Radioisotop ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Y-90, Pd-103, Pd-112, Co-55, Co-57, Co-60, Ag-110, Ag-111, Ag-112, Ag-113, Au-199, Cu-64, Re-186, Re-188, Ir-192, Ir-194, Mo-99, Ni-63, In-111, Tc-99m, P-32, P-33, C-14, S-35, Cl-36, I-125, I-131, I-123, I-124, At-211, Gr-68, Ho-166, Gd-159, Pm-142, Gd-153, Yb-169, Am-241 und Yb-160.
Verfahren nach Anspruch 2, in dem das Stabilisierungsmittel EDTA ist und das Reduktionsmittel Hydrazinsulfat ist.
Verfahren nach Anspruch 5, in dem der pH der Matrixlösung 7 bis 12 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem in den Wärmebehandlungsschritten, den Schritten b) und d), das beschichtete Substrat bei einer Temperatur von 250°C bis 1000°C wärmebehandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, in dem das beschichtete Substrat bei einer Temperatur von 350°C bis 450°C wärmebehandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem auf Schritt d) ein Schritt zur Bestimmung des Auslaugens des metallischen Radioisotops aus dem beschichteten Substrat folgt.
Verfahren nach Anspruch 9, in dem der Schritt der Bestimmung des Auslaugens das Testen umfasst, ob das Auslaugen unterhalb von 0,2% pro 15 Minuten liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Schritte a) bis d) automatisiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Substrat eine medizinische Vorrichtung ist.
Verfahren nach Anspruch 12, in dem die medizinische Vorrichtung eine Vielfalt von Oberflächengeometrien umfassen kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stent, expandierbarem Stent, Nadel, Katheter, Nachladegerät-Quelle, Brachytherapiequelle, Brachytherapie-Seed, Zufuhrdraht, Seed, Draht, Prothesen, Klappen, Nahtmaterial und Klammern oder anderer Wundverschlussvorrichtung.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Substrat metallisch ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Substrat Edelstahl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Substrat Nitinol ist.
Medizinische Vorrichtung, hergestellt unter Verwendung des Verfahrens nach Anspruch 1, in der das Substrat ein metallisches Substrat ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aluminium, Bronze, Messing, Zink, Titan, Platin, Tantal, Edelstahl, Zirconium und Nitinol, oder das Substrat ein Polymer, ein Kunststoff-beschichteter Draht, Email-beschichtetes Glas, eine Keramik oder ein Glas ist, wobei das metallische Radioisotop wie in Anspruch 4 definiert ist und wobei das nicht radioaktive Metall eine stabile Form des metallischen Radioisotops ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 17, in dem die medizinische Vorrichtung eine Vielfalt von Oberflächengeometrien umfassen kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Stent, expandierbarem Stent, Nadel, Nachladegerät-Quelle, Brachytherapiequelle, Brachytherapie-Seed, Zufuhrdraht, Katheter, Seed, Draht, Prothesen, Klappen, Nahtmaterial und Klammern oder anderer Wundverschlussvorrichtung.
Medizinische Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 17 bis 18, weiter umfassend ein äußeres Überzugsmaterial, wobei das äußere Überzugsmaterial entweder ein polymerer oder ein metallischer Überzug ist.