DE60122701T2

DE60122701T2 - Kosmetische oder dermatologische cremezubereitung, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60122701T2
Application number: DE60122701T
Authority: DE
Inventors: Simo Rasi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-04-20
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2021-04-20
Also published as: FI20000956L; EP1276459A1; US20030171388A1; EP1276459B8; AU2001256384A1; CN1304006C; CN1437461A; WO2001080819A1; ATE337776T1; FI20000956A0; DE60122701D1; EP1276459B1; FI111686B; JP2003531159A

Description

Die Erfindung betrifft eine später definierte kosmetische und dermatologische Cremezusammensetzung, die die Absorption der Wirkstoffe verbessert und die Vitamine B_T, d.h. Carnitin, und B₁₃, d.h. Orotsäure, enthält, deren Herstellung und Verwendung.
Carnitinderivate als solche oder als gebundene wurden in dermatologischen Zusammensetzungen und Behandlungen verwendet. Die Patentveröffentlichungen US 5,639,767 , US 5,637,305 und US 5,627,212 umfassen Beispiele solcher Behandlungen. Die Patentveröffentlichungen setzen medizinische Verbindungen hergestellt aus O-Estern und aromatischen Säuren von L-Carnitin, Säureazelaten von L-Carnitin, Estern von L-Carnitin und Acylcarnitin sowie Hydroxycarbonsäuren zur Behandlung von Dermatosen, wie Psoriasis, und für die kosmetische Verwendung ein. In all diesen Behandlungen und Verwendungswegen liegt Carnitin gebunden oder als Verbindung, nicht als freies Carnitin vor. Es ist andererseits aus der Patentveröffentlichung US 5,008,288 bekannt, Carnitinderivate und Cysteinsäure als Träger zu verwenden, wenn sie an pharmazeutisch wirksame Verbindungen gebunden sind, um diese Verbindungen an die gewünschten Stellen im Körper, wie Muskeln von Gliedmaßen oder das Herz, zu bringen. Obwohl die Fähigkeit von Carnitinderivaten, pharmazeutisch wirksame Mittel in Zellen zu leiten, bekannt ist, ist die Verwendung von Carnitin als Träger von Wirkstoffen von dermatologischen Cremezusammensetzungen nicht bekannt. US 4,839,359 offenbart eine Zusammensetzung umfassend L-Carnitin in einem geeigneten Vehikel.
Molke, insbesondere Colostrummolke, wurde als dermatologisches Produkt verwendet ( GB 2,052,979 ). Obwohl Orotsäure als wichtiger Nährbestandteil von molkebasierten Getränken erwähnt ist, ist die Bedeutung von Orotsäure als dermatologisch aktiver Inhaltsstoff nicht bekannt. Die dermatologischen Wirkungen von Molke und insbesondere Colostrummolke wurden als aus pH, Milchsäurebakterien, Wachstumsfaktoren und Vitaminen, wie B₁, B₂, B₁₂, Nikotinsäure, Pantothensäure, Biotin und Folsäure resultierend, angesehen. US 3,544,684 offenbart eine kosmetische Zusammensetzung enthaltend Orotsäure.
Bei dermatologischen Cremezusammensetzungen ist es wichtig, eine Zusammensetzung zu finden, die eine wirksame die Zellgesundheit fördernde Wirkung besitzt und die einen zellverjüngenden Effekt hat. Ferner ist es wichtig, dass dieser den Zellzustand fördernde Wirkstoff zur Zielzelle getragen wird.
Die vorliegende Erfindung beschreibt solch eine wirksame Zusammensetzung, die eine die Hautgesundheit fördernde Wirkung und gleichzeitig eine effiziente Wanderung zu den Zielzellen bereitstellt. Eigenschaften der erfindungsgemäßen Cremezusammensetzung, deren Herstellung und Verwendung wurden in den Ansprüchen dargelegt.
1 offenbart schematisch den Anteil von Carnitin und Acylcarnitin an der Umwandlung von Fettsäuren in den Mitochondrien.
2 offenbart schematisch die Bildungsreaktion von Orotat und den Beitrag des Mitochondrienenzyms, d.h. Dihydroorotatdehydrogenase, zu dieser Reaktion.
3 offenbart schematisch kranzähnliche Cremezusammensetzungen von verschiedenen Farben in einem Gel.
Als nächstes wird die Erfindung im Detail beschrieben. Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Begriffe haben die gleiche Bedeutung, die sie gewöhnlich in der Dermatologie, Biochemie und Herstellungstechnologie von dermatologischen aktiven Cremezusammensetzungen haben, aber einige der Begriffe werden in diesem Zusammenhang etwas unterschiedlich verwendet, und diese breiter oder anders interpretierten Begriffe werden präziser im folgenden erläutert.
"Wirkstoff" bedeutet eine Verbindung, die die Wanderung von anderen kleinen Molekülen, wie Orotat, durch die Zellmembranen in die Zellen fördert und die Rückführung oder Erholung der Zellen fördert sowie sie am Altern hindert.
"Absorption" bedeutet die Wanderung der Wirkstoffe z.B. von der Oberfläche der Haut durch die Wände der Zellmembranen und Zellorganellen in die Zellen unter der Oberfläche.
"Kosmetisch" bedeutet Mittel und Vorgänge, die in der Kosmetik und Hygiene für eine gesunde Haut verwendet werden. Kosmetische Mittel können z.B. in Bezug auf Hautzellen der Haut helfen, länger vital und elastisch zu bleiben.
"Dermatologisch" bedeutet Mittel oder Vorgänge, die zur Behandlung verschiedener Dermatosen, wie Psoriasis und allergischem Ausschlag, und Hautveränderungen, wie Beingeschwüre, verwendet werden. Dermatologische Produkte werden verwendet, um z.B. die Heilung von verletzten Zellen zu beschleunigen sowie zum Zurückerlangen der Elastizität.
"Cremezusammensetzung" bedeutet eine Zusammensetzung, die zusätzlich zu herkömmlichen Basiscremezusammensetzungen verschiedene kosmetische oder dermatologische Wirkstoffe enthalten kann. Solche Cremezusammensetzungen wurden zum Beispiel in den Patentveröffentlichungen EP 577 516 , EP 705 593 und EP 716 849 beschrieben.
"Basiscremezusammensetzung" bedeutet eine Cremezusammensetzung, zu der nötige Verbindungen zugegeben werden können, um eine dermatologische oder kosmetische Cremezusammensetzung herzustellen. Eine Basiscremezusammensetzung enthält getestete Cremezusammensetzungen, die im allgemeinen in dermatologischen Produkten verwendet werden.
"Gel" bedeutet eine salbenähnliche Zusammensetzung, die jedoch kein Fett enthält. Ein Gel kann dieselben Wirkstoffe und/oder die Wirkstoffe schützende Verbindungen enthalten wie eine fetthaltige Cremezusammensetzung. Ein Gel kann zum Beispiel Hyaluronsäure oder ihre Polymere oder Methylcellulosederivate enthalten.
"Vitamin B_T d.h. Carnitin" bedeutet ein Mittel, das langkettige Fettsäuren durch die Innenmembran eines Mitochondriums zur mit Hilfe von β-Oxidation stattfindenden Energieproduktion transferiert (1). Carnitin wurde bereits zum Beginn des Jahrhunderts gefunden. Der chemische Name von Carnitin ist 3-Carboxy-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-1-propanamium-hydroxid und seine Formel ist (CH₃)₃N⁺CH₂CH-(OH)CH₂COO^–. Der Name Vitamin B_T kommt von dem Namen des Tenebrio molitor-Wurms; Carnitin ist einer der Wachstumsfaktoren des Wurms.
"Vitamin B₁₃ d.h. Orotsäure" bedeutet u.a. ein Vitamin, das in Molke vorkommt. Milchmolke, die im Griechischen "Oros" genannt wird (im Lateinischen "Serum lactis") wurde möglicherweise bereits seit Jahrhunderten für die Herstellung von Molkegetränken verwendet. Der Name der Milchmolke im Griechischen zeigt sich auch im Namen "Orotsäure", d.h. Orotat. Nur Kuhmilch enthält Orotsäure (etwa 80 mg/l), die auch mit dem Namen Vitamin B₁₃ bekannt ist. Orotsäure ist ein wichtiger Nährbestandteil (Sienkiewicz und Riedel, 1990, Whey and whey utilization, Possibilities for utilization in agriculture and foodstuffs production, S. 26-39, 85-88, 165-205, 231-238, 275-277, 320-328, 2. Aufl., Gelsenkirchen-Buer, Deutschland (1990), Verlag Th. Mann 379 S.), der fast vollständig in Molke gelöst ist.
Eine erfindungsgemäße Cremezusammensetzung hat bemerkenswerte Vorteile, wenn sie mit dem bekannten Stand der Technik verglichen wird. Die Kombination von L-Carnitin und Orotat erzielt überraschende synergistische Wirkungen. Als Wirkstoff in der Cremezusammensetzung verwendetes L-Carnitin ist in der Lage, durch die Wände der Zellmembranen und Zellorganellen zu wandern und hilft bei der Wanderung anderer kleiner Moleküle, wie zu der Zusammensetzung zugegebenem Orotat, durch die Zellmembranen in die Zelle. Orotsäure beschleunigt die Gesundung von verletzten Zellen, was im Falle von Hautzellen bedeutet, dass die Haut länger vital bleibt sowie dass ungesunde Haut sich schneller erholt und die Elastizität zurückerlangt.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Wirkung von Carnitin in Mitochondrien und seiner Wanderung durch die Membranen, wie in 1 gezeigt wird. In 1 bedeutet (1) Acyl-CoA-Synthetase, (2) bedeutet äußere Carnitin-Acyl-Transferase, (3) bedeutet innere Carnitin-Acyl-Transferase und (4) bedeutet Carnitin/Acylcarnitin-Translokase. In 1 bedeutet die Abkürzung AMP Adenosintriphosphat, die Abkürzung CoA bedeutet Coenzym A, die Abkürzung Ppi bedeutet anorganisches Pyrophosphat und die Abkürzung RCOO- bedeutet langkettige Fettsäure.
Carnitin kann aus den Muskeln des Pfeilschwanzkrebses und Epididymisflüssigkeit von Ratten, die den größten Carnitingehalt bei Tieren zeigen, isoliert und gereinigt werden. Der größte Gehalt bei Säugern liegt im Herz- und Skelettmuskel vor. Es gibt wenig Carnitin in Pflanzen. Carnitin kommt hauptsächlich als Acetyl- und Isovalerylcarnitin vor. Das Auftreten von Acetyl- und Isovalerylcarnitin in großen Mengen ist Teil der Isolations- oder Konzentrationsmechanismen des Transports von Carnitin. Acetyl- und Isovalerylcarnitin müssen vor ihrer Verwendung in einer erfindungsgemäßen Cremezusammensetzung hydrolysiert werden. Trägerproteine, die Carnitin durch die Zellmembran transferieren und auf die Membranen wirken, wurden in kürzlich durchgeführten Untersuchungen gezeigt. Der Transport von Carnitin in die unterschiedlichen Arten von Zellen zeigt sowohl aktiven als auch passiven Transport.
Orotsäure ist ein essentielles Ausgangsmaterial in der Biosynthese sowohl von RNA- als auch DNA-Pyrimidinen, und daher ein sehr zentraler Faktor in der Reproduktion und Aktivität von Zellen. Orotat wird in den Zellen aus Dihydroorotat auf so eine Weise gebildet, dass die Wasserstoffatome von den Positionen C-5 und C-6 auf Nikotinamidadenindinukleotid (NAD⁺) übertragen werden, was zur Bildung einer Doppelbindung führt, wodurch ein Orotat gebildet wird (2). Die Reaktion wird durch ein mitochondriales Dihydro-orotatdehydrogenaseenzym katalysiert. Alle anderen Enzyme in der Biosynthese von Pyrimidinen sind zytosolisch.
Wenn die Mitochondrien einer Zelle schadhaft sind oder ihre Menge durch Altern oder andere Gründe (z.B. Schimmeltoxine oder andere Umwelttoxine) abnimmt, wird die benötigte Menge Orotat nicht gebildet, und die Aktivität der Zellen wird schwerwiegend gestört, die Zelle wird sterben.
Wenn die Zelle selbst aufgrund der Verringerung oder der funktionellen Schwäche der Mitochondrien nicht mehr ausreichend Orotsäure synthetisieren kann, kann der Mangel durch von außen hereingebrachte Orotsäure ersetzt werden und es bewerkstelligen, dass sich die verletzte Zelle erholt und normal arbeitet. In Bezug auf Hautzellen bedeutet das, dass die Haut länger vital bleibt sowie dass sich ungesunde Haut erholt und die Elastizität schneller zurückkehrt. Carnitin wirkt hier aufgrund seiner Eigenschaften als Träger für das Orotat. Daher ist es wichtig, beide Vitamine zu der Cremezusammensetzung in einem richtigen Verhältnis und in ausreichender Konzentration zuzugeben ohne die anderen wichtigen Eigenschaften der Zusammensetzung zu verlieren.
Die mit Leberzellkulturen durchgeführten Tests haben gezeigt, dass L-Carnitin in der Lage ist, Zelltod zu verhindern. Der Effekt basiert auf der Tatsache, dass L-Carnitin in der Lage ist, die durch die Inhibitoren des Elektronentransports hervorgerufene Veränderung der Permeabilität der Mitochondrienmembran zu verhindern. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass der Effekt von L-Carnitin kein ATP, d.h. Energie, benötigt und keinen Verlust des Membranpotentials des Mitochondriums hervorruft, d.h. er veränderte das Membranpotential nicht. Das in einer erfindungsgemäßen Cremezusammensetzung eingeschlossene Carnitin schützt die Zellmembranen durch Aufrechterhalten der Balance zwischen Deacylierungs- und Reacylierungsaktivität. Obwohl die in der Cremezusammensetzung eingeschlossenen Vitamine B_T und B₁₃ synthetisch sind, liegen sie in natürlicher Form vor, d.h. Carnitin ist die reine L-Form, wodurch die unerwünschten, durch die D-und D,L-Formen hervorgerufenen Effekte vermieden werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine kosmetische und dermatologische Cremezusammensetzung, die die Absorption der Wirkstoffe verbessert, enthaltend Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, zusammen in einer Basiscremezusammensetzung, die allgemein akzeptierte, in dermatologischen Produkten verwendete Mittel enthält. Eine Öl-in-Wasser-Emulsions-Basiscremezusammensetzung vom leichten Cremetyp kann Arachisöl, Isopropylmyristat, Glycerin, Glycerinmonostearat, Methylparahydroxybenzol, Propylparahydroxybenzol und etwa 70 % Wasser enthalten. Eine Öl-in-Wasser-Emulsions-Basiscremezusammensetzung vom Cremetyp kann Glycerinmonostearat, Glycerin, Decylester von Oleinsäure, Isopropylmyristat, Methylparahydroxybenzol, Propylparahydroxybenzol und etwa 70 % Wasser enthalten. Eine fettige, weiche, Wasser-in-Öl-Emulsions-Basiscremezusammensetzung kann Cera alba, neutrales Pflanzenöl, Glycerin, Alkylester von Oleinsäure, Isopropylmyristat, Methylparahydroxybenzol, Propylparahydroxybenzol und Wasser enthalten.
Eine erfindungsgemäße Cremezusammensetzung enthält die Vitamine B₁₃ und B_T in einer Basiscremezusammensetzung, so dass die Konzentration der beiden zwischen 1 und 10 % beträgt. Bevorzugt kann die Cremezusammensetzung die Vitamine B₁₃ und B_T in so einer Menge enthalten, dass die Konzentration davon der in den Körpergeweben und -flüssigkeiten vorhandenen maximalen Konzentration entspricht.
Die erfindungsgemäße Cremezusammensetzung enthält die Vitamine B₁₃ und B_T so, dass die Konzentration von B₁₃ zumindest 0,1 % und die Konzentration von B_T zumindest 0,2 % beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, offenbart in 3, liegen die Cremezusammensetzungen enthaltend B₁₃ (2) und B_T (3) als getrennte kranzähnliche Reihen von Kugeln, bevorzugt in unterschiedlicher Farbe, vor, die durch Injektion in ein Gel (1) in der/dem gleichen abgedeckten (5) Verpackung oder Behälter bereitgestellt werden. Wenn die Cremezusammensetzungen (2) und (3) in das Gel (1) injiziert werden, bilden sie Cremezusammensetzungskugeln mit dem kleinstmöglichen Volumen. Die Spur der Injektionsnadel ist als dünner Strang (4) zwischen den Kugeln gezeigt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer dermatologischen Cremezusammensetzung, die die Absorption der Wirkstoffe verbessert, durch Zugabe der Vitamine B₁₃ und B_T zu der gleichen Cremezusammensetzung, die optional im allgemeinen in dermatologischen Produkten verwendete Mittel enthält. Wenn die Wirkung des Produkts ansteigen soll, kann die Cremezusammensetzung in Bezug auf Carnitin B_T und Orotsäure B₁₃ konzentriert werden. Bevorzugt werden Cremezusammensetzungen in verschiedenen Farben enthaltend B₁₃ (2) und B_T (3) in ein Gel in einer abgedeckten Verpackung (5), z.B. einer Dose oder einem Behälter, injiziert.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren des Verbesserns der Absorption von Wirkstoffen aus einer kosmetischen oder dermatologischen Cremezusammensetzung, durch Inkontaktbringen der Cremezusammensetzung einschließlich B₁₃ und B_T mit der zu behandelnden Haut.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, worin die Cremezusammensetzungen einschließlich B₁₃ und B_T auf die zu behandelnde Haut oder das Hautgebiet gleichzeitig aufgetragen werden, um am geeignetsten für den Transport der Wirkstoffe zu sein.
Eine erfindungsgemäße Cremezusammensetzung kann als kosmetisches Produkt verwendet werden, um die Haut länger vital zu halten, oder zur Behandlung von dermatologischen Zuständen, bevorzugt zur Behandlung von z.B. allergischen Ausschlägen oder Beingeschwüren. Die erfindungsgemäße Cremezusammensetzung kann auch z.B. als Produkt verwendet werden, dass das Altern der Haut und die Bildung von Falten verzögert, für eine trockene oder irritierte Haut, zum Schutz vor Sonne, Kälte oder Wind.
Die erfindungsgemäße Cremezusammensetzung wird bevorzugt kontinuierlich auf der zu behandelnden Fläche verwendet. Die Cremezusammensetzung wird auf die zu behandelnde Fläche wie benötigt zum Beispiel einmal täglich aufgetragen. Im Falle von schwerwiegenderen Hautproblemen kann die Cremezusammensetzung mehrmals während eines Tages aufgetragen werden. Die Konzentration der Vitamine kann getrennt gemäß dem, was für das Ziel des Gebrauchs nötig ist, definiert werden.
Als nächstes wird die Verwendung der Erfindung in den Beispielen illustriert, die nicht als die Erfindung beschränkend angesehen werden sollten. Es ist für einen Fachmann offensichtlich, dass die Erfindung für andere Zwecke angewandt werden kann.
Beispiel 1
Eine erfindungsgemäße Cremezusammensetzung wurde in vorbereitenden Tests bei der Behandlung von allergischen Hautausschlägen von Kindern verwendet. Nach der Verwendung über sieben Tage wurde die Haut wieder normal. Die Verwendung der Cremezusammensetzung war kontinuierlich, und die Cremezusammensetzung wurde einmal am Tag auf die Haut aufgetragen.
Beispiel 2
Eine erfindungsgemäße Cremezusammensetzung wurde bei der Behandlung von Beingeschwüren, die bei Älteren auftreten, verwendet. Der geschwürheilende Effekt der Cremezusammensetzung trat bereits nach vier Tagen vom Beginn der Behandlung auf. Die Verwendung war täglich, die Auftragung auf die Haut wurde 2- bis 3-mal am Tag durchgeführt.

Claims

Kosmetische und dermatologische Cremezusammensetzung, die die Absorption der Wirkstoffe verbessert, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, in einer Basiscremezusammensetzung enthält, die optionale, allgemein in dermatologischen Produkten verwendete Mittel enthält.
Cremezusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, in einer Basiscremezusammensetzung in solchen Mengen enthält, dass die Konzentration von beiden zwischen 1 und 10 % beträgt.
Cremezusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, so enthält, dass ihre Konzentration der in den Geweben und Flüssigkeiten des Körpers vorhandenen Konzentration entspricht.
Cremezusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, so enthält, dass ihre Konzentration zumindest 0,1 % Orotsäure und zumindest 0,2 % L-Carnitin beträgt.
Kosmetische und dermatologische Cremezusammensetzung, die die Absorption der Wirkstoffe verbessert, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, in einer Basiscremezusammensetzung enthält, die optionale, allgemein in dermatologischen Produkten verwendete Mittel enthält, und B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, als getrennte kranzähnliche Kugeln in einem Gel in derselben Packung vorliegen.
Verfahren zur Herstellung einer dermatologischen Cremezusammensetzung, die die Absorption der Wirkstoffe verbessert, dadurch gekennzeichnet, dass die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, zusammen in dieselbe Basiscremezusammensetzung gegeben werden, die optionale, allgemein in dermatologischen Produkten verwendete Mittel einschließt.
Verfahren zur Herstellung einer dermatologischen Cremezusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vitamine B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, zusammen in dieselbe Basiscremezusammensetzung gegeben werden, die optionale, allgemein in dermatologischen Produkten verwendete Mittel einschließt, und dass die Cremezusammensetzung, enthaltend B₁₃, d.h. Orotsäure, und B_T, d.h. L-Carnitin, in ein Gel in einer Packung injiziert wird.