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DE60120109T2 - Verfahren zur herstellung von optisch reinem (r)- und (s)- didesmethylsibutramin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch reinem (r)- und (s)- didesmethylsibutramin Download PDF

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DE60120109T2
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Zhengxu Shrewsbury HAN
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (R)- und (S)-Didesmethylsibutramin.
  • Sibutramin hat den chemischen Namen [N-1-[1-(4-Chlorophenyl)Cyclobutyl]-3-Methylbutyl]-N,N-Dimethylamin und ist ein neuronaler Monoamin Wiederaufnahmehemmer, der ursprünglich in den U.S. Patenten 4 746 680 und 4 806 570 offenbart wurde. Sibutramin hemmt die Wiederaufnahme von Norepinephrin und in geringerem Umfang von Serotonin und Dopamin. Siehe hierzu beispielsweise Bucket et al., Prog. Neuro-psychophram. & Biol. Psychiat., 12: 575–584; King et al., J. Clin. Pharm., 26: 607–611 (1989).
  • Sibutramin-Racemate werden als Chlorhydrat Monohydrat unter dem Handelsnamen MERIDIA® verkauft und werden zur Behandlung von Fettsucht verwendet. Physician's Desk Reference® 1494–1498 (53. Aufl., 1999). Die Behandlung von Fettsucht unter Verwendung von Sibutramin-Racematen ist beispielsweise im U.S. Patent mit der Nummer 5 436 272 offenbart.
  • Sibutramin scheint extensiv untersucht worden zu sein und kann Berichten zufolge für die Behandlung von einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt werden. So offenbaren beispielsweise die U.S. Patente mit den Nummern 4 552 828, 4 746 680, 4 806 570 und 4 929 629 Verfahren zur Behandlung von Depressionen unter Verwendung von Sibutramin-Racematen; die U.S. Patente mit den Nummern 4 871 774 und 4 939 175 offenbaren Verfahren zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und der senilen Demenz jeweils unter Verwendung von Sibutramin-Racematen. Andere Verwendungen von Sibutramin sind in den PCT Veröffentlichungen WO 95/20949, WO 95/21615, WO 98/11884 und WO 98/13033 offenbart. Weiterhin wurden die optisch reinen Enantiomere von Sibutramin für eine weitere Entwicklung in Betracht gezogen. So offenbaren beispielsweise die PCT Veröffentlichungen WO 94/00047 und 94/00114 Verfahren zur Behandlung von Depression und von verwandten Krankheiten unter jeweiliger Verwendung der (+) und (–) Enantiomere von Sibutramin.
  • Sibutramin wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und durchläuft einen extensiven "first-pass" Stoffwechsel, der zu den primären Metaboliten Desmethylsibutramin und Didesmethylsibutramin, wie unten gezeigt, führt.
  • Figure 00020001
  • Es wurde berichtet, dass Desmethylsibutramin und Didesmethylsibutramin in vitro stärkere Wiederaufnahmehemmer für Noradrenalin und 5-Hydroxytryptamin (5HT; Serotonin) sind als Sibutramin. Stock, M. J., Int'l J. Obesity, 21 (Supp. 1): S25–S29 (1997). Es wurde weiterhin berichtet, dass jedoch Sibutramin und dessen Stoffwechselprodukte vernachlässigbare Affinitäten für einen großen Bereich von Neurotransmitterrezeptoren aufweisen, einschließlich serotonerge (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenerge, dopaminerge, muskarinerge, histaminerge, Glutamat und Benzodiazepin Rezeptoren. Id.
  • Sibutramin zeigt eine Vielzahl von unerwünschten Wirkungen. Siehe beispielsweise Physician's Desk Reference® 1494–1498 (53. Aufl., 1999). Diese Tatsache hat, zusammen mit dem berichteten Nutzen und den therapeutischen Unzulänglichkeiten von Sibutramin, die Entdeckung von Verbindungen und von Zusammensetzungen gefördert, die in der Behandlung oder zur Vorbeugung von Krankheiten eingesetzt werden können, wobei diese Krankheiten beispielsweise, aber nicht ausschließlich, die folgenden sind: erektile Dysfunktion, affektive Geistesstörung, Gewichtszunahme oder Fettsucht, Hirnfunktionsstörungen, Schmerz, Zwangsneurose, Drogenmißbrauch, chronischen Krankheiten, Angstzustände, Esstörungen, Migräne und Inkontinenz. Insbesondere sind Verbindungen und Zusammensetzungen wünschenswert, die zur Behandlung und zur Vorbeugung von solchen Krankheiten und Störungen eingesetzt werden können, wobei weniger der unerwünschten Nebenwirkungen eintreten sollen, als diese mit Sibutramin assoziiert werden.
  • Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4477–4480 beschreibt die Herstellung von enantiomer reinem Sibutramin und Desmethylsibutramin durch Auflösen in Dibenzoyl-Weinsäure.
  • WO 00/10551 beschreibt racemisch und optisch reine Metabolite von Sibutramin und Zusammensetzungen umfassend die selben, sowie Verfahren zur Verwendung derselben.
  • GB 2 098 602 beschreibt Verbindungen, welche als Antidepressiva nützlich sind, sowie die damit verbundenen Syntheseverfahren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (R) und (S)-Didesmethyl-Sibutramin, welches die Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen (beispielsweise Dopamine, Serotonine und Norepinephrine) hemmt. Solche Verbindungen können in Verfahren zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Krankheiten eingesetzt werden, welche durch das Hemmen der Wiederaufnahme von neuronalen Monoaminen gelindert werden, wobei das besagte Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Menge des neuronalen Monoamin Wiederaufnahmehemmers an einen Patienten (beispielsweise einen Menschen) umfasst, der einer solchen Behandlung oder einer solchen vorbeugenden Maßnahme bedarf. Bevorzugte neuronale Monoamin-Wiederaufnahmehemmer sind die vorstehend genannten optisch reinen Stoffwechselprodukte (Metabolite) von Sibutramin selber sowie pharmazeutisch akzeptable Salze, Sovate und Clathrate hiervon.
  • Der Begriff "das Behandeln oder das vorsorgliche Verhindern von Krankheiten, welche durch die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Monoamin verbessert werden" bedeutet Linderung von Symptomen und Zuständen, welche mit anormalen neuronalen Monoamin Werten verbunden sind. Krankheiten, welche durch die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Monoaminen verbessert werden beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf die folgenden Krankheiten: erektile Dysfunktion, affektive Geistesstörung, Gewichtszunahme oder Fettsucht, Hirnfunktionsstörungen, Schmerz, Zwangsneurose, Drogenmißbrauch, chronischen Krankheiten, Angstzustände, Esstörungen, Migräne und Inkontinenz.
  • Die Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (R)-Didesmethylsibutramin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates oder Clathrates hiervon, welches das Kontaktieren von racemischem Didesmethylsibutramin mit (R)-Mandelsäure in einem Lösungsmittel, das eine Mischung von Acetonitril und Methanol ist oder enthält, unter Bildung des (R)-Mandelatsalzes von (R)-Didesmethylsibutramin umfasst.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem (S)-Didesmethylsibutramin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Clathrats hiervon, umfassend das Kontaktieren von racemischem Didesmethylsibutramin mit (S)-Mandelsäure in einem Lösungsmittel, das eine Mischung von Acetonitril und Methanol ist oder enthält, unter Bildung des (S)-Mandelatsalzes von (S)-Didesmethylsibutramin.
  • Der Begriff "optisch rein" wie er hier verwendet wird bedeutet, dass eine Zusammensetzung mehr als 90 Gewichtsprozent des gewünschten Stereoisomers enthält, vorzugsweise mehr als ungefähr 95 Gewichtsprozent des gewünschten Stereoisomers und weiter bevorzugt mehr als ungefähr 99 Gewichtsprozent des gewünschten Stereoisomers, jeweils basierend auf dem Gesamtgewicht des aktiven Wirkstoffes. Beispielsweise ist optisch reines (+)-Desmethylsibutramin im wesentlichen frei von (–)-Desmethylsibutramin. So wie der Begriff "substantiell frei von" hier verwendet wird, bedeutet dieser, dass die Zusammensetzung weniger als ungefähr 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise weniger als ungefähr 5 Gewichtsprozent und weiter vorzugsweise weniger als ungefähr 1 Gewichtsprozent einer Verbindung enthält.
  • Es ist denkbar, dass pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Clathrate von racemisch und optisch reinem Sibutramin Metaboliten in dem hier beschriebenen Verfahren, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen verwendet werden. So wie der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" hier verwendet wird, bezieht er sich auf ein Salz, welches aus einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säure hergestellt wird. Anorganische Säuren schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf die folgenden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Organische Säuren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: aliphatische Säuren, aromatische Säuren, Carbonsäuren und Sulfonorganische Säuren, einschließlich aber nicht begrenzt auf Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernsteinsäure, Benzcamphersulfonsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, isethionische Säure, Milchsäure, Apfelsäure, Muconsäure, Weinsäure, p-Toluol Sulfonsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Furoesäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Phenylacetylsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothensäure, Benzolsulfonsäure, Stearatsäure, Sulfanilsäure, Algininsäure, Galakturonsäure. Besonders bevorzugt sind Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Phosphorsäuren und Schwefelsäuren. Salzsäure ist die am meisten bevorzugte Säure.
  • In jedem Verfahren kann ein Sibutramin Metabolit oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Clathrat hiervon adjunktiv (zusammen) mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch aktiven Verbindungen verabreicht werden, d.h. der Sibutramin Metabolit und die zumindest eine weitere pharmakologisch aktive Verbindung werden in Form einer Kombination, zusammen aber getrennt, oder nacheinander verabreicht, und dies über jeden geeigneten Weg (beispielsweise oral, über die Haut oder über die Schleimhaut). Weiterhin, können bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneistoffträger und/oder zumindest eine weitere pharmakologisch aktive Verbindung umfassen.
  • Zusätzliche pharmakologisch aktive Verbindungen welche in den Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden können schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Medikamente, die auf das zentrale Nervensystem wirken (central nervous system, "CNS") sowie beispielsweise aber nicht begrenzt auf: 5-HT (beispielsweise 5-HT3 und 5-HT1A) Agonisten und Antagonisten; selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer (selective serotonine reuptake inhibitors, "SSRIs"); Hypnotika und Sedativa; Medikamente, für die Behandlung von psychiatrischen Krankheiten nützlich sind einschließlich Antipsychotika und Neu roepileptika; Medikamente gegen Angstzustände, Antidepressiva und Stimmungsstabilisatoren; Stimulanzien für des Zentrale Nervensystem (CNS) so wie beispielsweise Amphetamine; Dopaminrezeptor Agonisten; antimanische Wirkstoffe; antipanische Wirkstoffe; Wirkstoffe für das Herz-Kreislauf-System (beispielsweise Betablocker und Enzyminhibitoren, die Angiotensin umwandeln); Antivirenmittel; Antibiotika; Wirkstoffe gegen Pilze und Antineoplastika.
  • Spezifische Medikamente, welche auf das zentrale Nervensystem wirken schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: SSRIs, Benzodiazepin Verbindungen, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, angstlösende Wirkstoffe, β-adrenerge Antagonisten, 5-HT1A Rezeptor Agonisten und 5-HT3 Rezeptor Agonisten. Noch spezifischere Medikamente, welche auf das Zentrale Nervensystem wirken schließen ein sind aber nicht begrenzt auf: Lorazepam, Tomoxetin, Olanzapin, Respiradon, Buspiron, Hydroxyzin und Valium.
  • Selektive Serotonin Wiederaufnahmehemmer sind Verbindungen, welche die Aufnahme von Serotonin im Zentralen Nervensystem inhibieren und gleichzeitig eine verringerte oder begrenzte Affinität für andere neurologisch aktive Rezeptoren haben. Beispiele für SSRIs schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Citalopram (CELEXA®); Fluoxetin (PROZAC®); Fluvoxamin (LUVOX®); Paroxetin (PAXIL®); Sertralin (ZOLOFT®); Venlafaxin (EFFEXOR®); und optisch reine Stereoisomere, aktive Stoffwechselprodukte (Metabolite) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Clathrate hiervon.
  • Benzodiazepin Verbindungen welche in den Verfahren und Zusammensetzungen verwendet werden können schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf diejenigen, welche in Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 362–373 (9. Aufl. McGraw-Hill, 1996) beschrieben sind. Beispiele für spezifische Benzodiazepine schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clonazepam, Clorazepat, Demoxepam, Diazepam, Estazolam, Flumazenil, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Midazolam, Nitrazepam, Norazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam, Triazolam, pharmakologisch aktive Metaboliten und Stereoisomere hiervon, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Clathrate hiervon. Die Handelsnamen für einige dieser Verbindungen werden unten angegeben.
  • Alprazolam, mit dem chemischen Namen 8-Chloro-1-Methyl-6-Phenyl-4H-Triazolo[4,3-α][1,4] Benzodiazepin wird unter dem Handelsnamen XANAX® verkauft. XANAX® wird verschrieben für die Behandlung von Angstzuständen (ein Zustand, der am ehesten der DSM-IIITM Diagnose von allgemeinen Angstzuständen entspricht), oder für die kurzzeitliche Linderung von Symptomen verbunden mit Angstgefühlen. Physician's Desk Reference® 2516–2521 (53. Aufl., 1999). Das Chlorhydratsalz von Chlordiazepoxid, welches den chemischen Namen 7-Chloro-2-(Methylamino)-5-Phenyl-3H-1,4-Benzodiazepin 4-Oxid Chlorhydrat trägt, wird unter dem Handelsnamen LIBRIUM® verkauft. LIBRIUM® wird verschrieben für die Behandlung von Angstzuständen oder für die kurzzeitige Linderung von Symptomen verbunden mit Angstgefühlen, Entzugserscheinungen verbunden mit akutem Alkoholismus, sowie präoperativer Unruhe und Angstgefühlen. Physician's Desk Reference® 1369–1370 (53. Aufl., 1999).
  • Clonazepam mit dem chemischen Namen 5-(2-Chlorophenyl)-1,3-Dihydro-7-Nitro-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on wird unter dem Handelsnamen KLONOPIN® verkauft. KLONOPIN® ist nützlich alleine oder als Zusatz für die Behandlung des Lennox-Gastaut Syndroms [petit mal (kleiner Anfall) Variante], akinetische und myoklonische Anfälle/Epilepsie. KLONOPIN® wird auch verschrieben für die Behandlung von Panikattacken mit oder ohne damit verbundener Platzangst wie in DSM-IVTM definiert. Physician's Desk Reference® 2688–2691 (53. Aufl., 1999).
  • Das Dinatrium Salz von Chlorazepat, welches den chemischen Namen 7-Chloro-2,3-Dihydro-2,2-Dihydroxy-5-Phenyl-1H-1,4-Benzodiazepin-3-Carboxyl Dinatrium hat, wird unter dem Handelsnamen TRANXENE® verkauft. TRANXENE® wird verschrieben für die Behandlung von Angstzuständen oder für die kurzzeitige Linderung von Symptomen verbunden mit Angstgefühlen, als unterstützende Therapie für die Behandlung von partiellen Anfällen und für die symptomatische Linderung von akuten Alkohol-Entzugserscheinungen. Physician's Desk Reference® 475–476 (53. Aufl., 1999).
  • Diazepam, welches den chemischen Namen 7-Chloro-1,3-Dihydro-1-Methyl-5-Phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on hat, wird unter dem Handelsnamen VALIUM® verkauft. VALIUM® wird für die Behandlung von Angstzuständen und für die kurzzeitige Linderung von Symptomen verbunden mit Angstgefühlen verschrieben. Physician's Desk Reference® 2735–2736 (53. Aufl., 1999).
  • Estazolam, welches den chemischen Namen 8-Chloro-6-Phenyl-4H-S-Triazolo[4-3-α][1,4] Benzodiazepin hat, wird unter dem Handelsnamen PROSOMTM verkauft. PROSOMTM wird für die kurzzeitige Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben, welche dadurch charakterisiert ist, dass Einschlafschwierigkeiten auftreten, häufiges nächtliches Aufwachen und/oder verfrühtes Aufwachen am Morgen. Physician's Desk Reference® 473–475 (53. Aufl., 1999).
  • Flumazenil, welches den chemischen Namen Ethyl 8-Fuoro-5,6-Dihydro-5-Methyl-6-Oxo-4H-Imidazo[1,5-α](1,4)Benzodiazepin-3-Carboxylat hat, wird unter dem Handelsnamen ROMAZICON® verkauft. ROMAZICON® wird für die vollständige oder teilweise Umkehr der beruhigenden Effekte von Benzodiazepinen verschrieben, und zwar in Fällen, in welchen Vollnarkose mit Benzodiazepinen induziert und/oder aufrechterhalten wurde, in Fällen, in welchen Benzodiazepine als Beruhigungsmittel für diagnostische und therapeutische Verfahren eingesetzt wurden und für die Behandlung von Benzodiazepin Überdosierungen. Physician's Desk Reference® 2701–2704 (53. Aufl., 1999).
  • Das Chlorhydrat Salz von Flurazepam, welches den chemischen Namen 7-Chloro-1-[2-(Diethylamino)Ethyl]-5-(o-Fluorophenyl)-1,3-Dihydro-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on, di-Chlorhydrat hat, wird unter dem Handelsnamen DALMAN® verkauft. DALMAN® ist ein Hypnotikum, welches für die Behandlung von Schlaflosigkeit nützlich ist, wobei diese dadurch charakterisiert ist, dass Einschlafschwierigkeiten bestehen, häufiges nächtliches Aufwachen und/oder verfrühtes morgendliches Aufwachen. Physician's Desk Reference® 2520 (52. Aufl., 1998).
  • Lorazepam, welches den chemischen Namen 7-Chloro-5-(o-Chlorophenyl)-1,3-Dihydro-3-Hydroxy-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on hat, wird unter dem Handelsnamen ATIVAN® verkauft. ATIVAN® wird für die Behandlung von Angstzuständen verschrieben oder für die kurzzeitige Minderung von Symptomen verbunden mit Angstgefühlen oder mit Angstgefühlen, welche mit depressiven Symptomen verbunden sind. Physician's Desk Reference® 3267–3272 (53. Aufl., 1999).
  • Das Chlorhydratsalz von Midazolam, welches den chemischen Namen 8-Chloro-6-(2-Fluorophenyl)-1-Methyl-4H-Imidazo[1,5-a][1,4]Benzodiazepin Chlorhydrat hat, wird unter dem Handelsnamen VERSED® verkauft. VERSED® wird für präoperative Beruhigung/Anxiolyse/Narkose und Vollnarkose verschrieben. Physician's Desk Reference® 2720–2726 (53. Aufl., 1999).
  • Oxazepam, welches den chemischen Namen 7-Chloro-1,3-Dihydro-3-Hydroxy-5-Phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on hat, wird unter dem Handelsnamen SERAX® verkauft. SERAX® wird für die Behandlung von Angstzuständen verschrieben oder für die kurzzeitige Linderung von Symptomen verbunden mit Angstgefühlen. Physician's Desk Reference® 3383–3384 (53. Auflage, 1999).
  • Quazepam, welches den chemischen Namen 7-Chloro-5-(o-Fluoro-Phenyl)1,3-Dihydro-1-(2,2,2-Trifluoroethyl)2H-1,4-Benodiazepine-2-thion hat, wird unter dem Handelsnamen DORAL® verkauft. DORAL® wird für die Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben, wobei diese dadurch charakterisiert ist, dass Einschlafschwierigkeiten bestehen, häufiges nächtliches Aufwachen und/oder verfrühtes Aufwachen am Morgen. Physician's Desk Reference® 2958 (52. Auflage, 1998).
  • Temazepam, welches den chemischen Namen 7-Chloro-1,3-Dihydro-3-Hydroxy-1-Methyl-5-Phenyl-2H-1,4-Benzodiazepin-2-on hat, wird unter dem Handelsnamen RESTORIL® verkauft. RESTORIL® wird für die kurzzeitige Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben. Physician's Desk Reference® 2075–2078 (53. Auflage, 1999).
  • Triazolam, welches den chemischen Namen 8-Chloro-6-(o-Chlorophenyl)-1-Methyl-4H-s-Triazolo-[4,3-α][1,4]Benzodiazepin hat, wird unter dem Handelsnamen HALCION® verkauft. HALICION® wird für die kurzzeitige Behandlung von Schlaflosigkeit verschrieben. Physician's Desk Reference® 2490–2493 (53. Auflage, 1999).
  • Obwohl vorliegend bevorzugte Kombinationen offenbart sind, wird der klinisch tätige Arzt, der Hausarzt oder der Psychiater erkennen, welche von den oben genannten Verbindungen zur Behandlung oder zur Vorbeugung einer bestimmten Krankheit in Kombination mit den optisch reinen Sibutramin Metaboliten gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beziehungsweise mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder Clathrat hiervon.
  • Krankheiten, welche mit Hilfe der optisch reinen Sibutramin Metaboliten, oder mit Hilfe von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Clathraten hiervon, behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, und zwar in Kombination mit einem Benzodiazepin wie oben aufgelistet schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Gemütskrankheiten (beispielsweise Depression), Angstgefühle, Esstörungen und Gehirnfunktionsstörungen wie diese vorliegend beschrieben sind.
  • Die optisch reinen Sibutramin Metaboliten gemäß der vorliegenden Erfindung, oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Clathrate hiervon, können in Kombination mit Psychopharmaka verwendet werden. Psychopharmaka werden in erster Linie für die Behandlung von Patienten mit psychotischen oder mit anderen schweren psychiatrischen Krankheiten eingesetzt, die durch Agitatio und eingeschränktes Urteilsvermögen charakterisiert sind. Diese Medikamente haben andere Eigenschaften, welche klinisch nützlich sein können, einschließlich einer Wirkung als Antiemetikum, als Antihistamin und mit der Fähigkeit, schmerzlindernde, beruhigende und narkotische Wirkungen zu vervielfachen. Spezifische antipsychotische Medikamente (Psychopharmaka) sind trizyklische antipsychotische Medikamente, von welchen es drei Unterarten gibt: Phenothiazine, Thioxanthene und andere heterozyklische Verbindungen, wobei alle diese Verbindungen in den Verfahren und den Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden können. Siehe beispielsweise Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 404 (9. Auflage McGraw-Hill, 1996).
  • Spezifische trizyklische antipsychotische Verbindungen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin, Acetophenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin, Chlorprothixen, Thiothixen, Clozapin, Haloperidol, Loxapin, Molindon, Pimozid, Risperidon, Desipramin, pharmakologisch aktive Metaboliten und Stereoisomere hiervon sowie pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Clathrate hiervon. Die Handelsnamen für einige dieser Verbindungen sind nachfolgend genannt.
  • Chlorpromazin, welches den chemischen Namen 10-(3-Dimethylaminopropyl)-2-Chlorphenothiazin hat, wird unter dem Handelsnamen THORAZINE® verkauft. THORAZINE® wird u.a. für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Krankheiten verschrieben. Physician's Desk Reference® 3101–3104 (53. Auflage, 1999).
  • Das Benzolsulfonsäure-Salz(besylate) von Mesoridazin, welches den chemischen Namen 10-[2(1-Methyl-2-Piperidyl)Ethyl]-2-Methyl-Sylfinyl)-Phenothiazin trägt, wird unter dem Handelsnamen SERENTIL® verkauft. SERENTIL® wird zur Behandlung von Schizophrenie, Verhaltensproblemen, bei mentalen Störung und bei chronischem Hirnsyndrom, Alkoholismus und psychoneurotischen Erscheinungsformen verschrieben. Physician's Desk Reference® 764–766 (53. Auflage, 1999).
  • Perphenanzin, welches den chemischen Namen 4-[3-(Chlorophenothiazin-10-yl)Propyl-1-Piperazineethanol hat, wird unter dem Handelsnamen TRIFALON® verkauft. TRIFALON® wird für die Verwendung in der Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben und für die Kontrolle von schwerer Übelkeit und von Erbrechen bei Erwachsenen. Physician's Desk Reference® 2886–2888 (53. Auflage, 1999).
  • Trifluoperazin, welches den chemischen Namen 10-[3-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-propyl]-2-(Trifluoromethyl)-10H-Phenothiazin hat, wird unter dem Handelsnamen STELAZIN® verkauft. STELAZIN® wird für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben und für die kurzzeitige Behandlung von allgemeinen nicht-psychotischen Angstzuständen. Physician's Desk Reference® 3092–3094 (53. Auflage, 1999).
  • Thiothixen, welches den chemischen Namen N,N-Dimethyl-9-[3-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-Propylidene]Thioxanthene-2-Sulfonamid hat, wird unter dem Handelsnamen NAVANE® verkauft. NAVANE® wird für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben. Physician's Desk Reference® 2396–2399 (53. Auflage, 1999).
  • Clozapin, welches den chemischen Namen 8-Chloro-11-(4-Methyl-1-Piperazinyl)5H-Dibenzo[b,e][1,4]Diazepin hat, wird unter dem Handelsnamen CLORAZIL® verkauft. CLORAZIL® wird für die Behandlung von schwer an Schizophrenie erkrankten Patienten verschrieben, welche nicht in angemessener Art und Weise auf die üblichen Behandlungsmethoden mit Psychopharmaka ansprechen. Physician's Desk Reference® 2004–2009 (53. Auflage, 1999).
  • Haloperidol, welches den chemischen Namen 4-[4-p-Chlorophenyl)-4-Hydroxypiperidonol-4'-Fluorobutyrophenon hat, wird unter dem Handelsnamen HALDOL® verkauft. HALDOL® wird für die Verwendung in der Behandlung von Patienten verschrieben, welche verlängerte antipsychotische Therapie unter Umgehung des Verdauungstraktes erfordern (beispielsweise Patienten mit chronischer Schizophrenie). Physician's Desk Reference® 2190–2192 (53. Auflage, 1999).
  • Loxapin, welches den chemischen Namen 2-Chloro-11-(4-Methyl-1-Piperazinyl)Dibenz[b,f][1-4]Oxaxepin hat, wird unter dem Handelsnamen LOXITANE® verkauft. LOXITANE® wird für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben. Physician's Desk Reference® 3224–3225 (53. Auflage, 1999).
  • Molindon, welches den chemischen Namen 3-Ethyl-6,7-Dihydro-2-Methyl-5-(Morpholinomethyl)Indol-4(5H-on Chlorhydrat hat, wird unter dem Handelsnamen MOBAN® verkauft. MOBAN® wird für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben. Physician's Desk Reference® 978–979 (53. Auflage, 1999).
  • Pimozid, welches den chemischen Namen 1-[1-[4,4bis(4-Fluorophenyl)Butyl]4-Piperidinyl]-1,3-Dihydro-2H-Benzimidazole-2-on hat, wird unter dem Handelsnamen ORAP® verkauft. ORAP® wird für das Unterdrücken von motorischen oder phonischem Zucken in Patienten verschrieben, die das Tourette Syndrom zeigen und die in nicht zufriedenstellender Art und Weise auf die üblichen Behandlungsmethoden ansprechen. Physician's Desk Reference® 1054–1056 (53. Auflage, 1999).
  • Risperidon, welches den chemischen Namen 3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-Piperidinyl]Ethyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-on wird unter dem Handelsnamen RISPERDAL® verkauft. RISPERDAL® wird für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben. Physician's Desk Reference® 1432–1436 (53. Auflage, 1999).
  • Das Chlorhydratsalz von Despiramin, welches den chemischen Namen 5H-Dibenz[bf]Azepin-5-Propanamin-10.11-Dihydro-N-Methyl-Mono-chlorhydrat hat, wird unter dem Handelsnamen NORPRAMIN® verkauft. NORPRAMIN® wird für die Behandlung von Depressionen verschrieben. Physician's Desk Reference® 1332–1334 (53. Auflage, 1999).
  • Krankheiten, welche unter Verwendung von optisch reinen Sibutramin Metaboliten, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Clathraten hiervon, und in Kombination mit Psychopharmaka, und insbesondere in Kombination mit trizyklischen antipsychotischen Verbindungen behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden kann, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: Gemütskrankheiten (zum Beispiel Depression), Angstzustände, Essstörungen und Hirnfunktionsstörung (zum Beispiel Schizophrenie), so wie diese vorliegend beschrieben sind.
  • Die optisch reinen Sibutramin Metaboliten, oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Solvate oder Clathrate hiervon, wie gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt, können in Kombination mit einem 5-HT1A-Rezeptorantagonisten und/oder einem β-adrenergen Antagonisten verwendet werden. Beispiele für 5-HT1A-Rezeptorantagonisten und für β-adrenerge Antagonisten, welche in den Verfahren und Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Alprenolol, WAY 100135, Spiperon, Pindolol, (S)-UH-301, Penbutolol, Propanolol, Tertatolol, eine Verbindung der Formel I wie im US Patent 5 552 429 offenbart, pharmakologisch aktive Metaboliten oder Stereoisomere hiervon, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Clathrate hiervon.
  • Alprenolol, welches den chemischen Namen 1-(1-Methylethyl)Amino-3-[2-(2-Propenyl)Phenoxy]-2-Propanol hat, ist in US Patent 3 466 235 offenbart.
  • WAY 100135, welches den chemischen Namen N-(t-Butyl)-3-[4-(2-Methox-Phenyl)-Piperazin-1-yl]-2-Phenylpropanamid hat, ist in US Patent 4 988 814 beschrieben. Siehe hierzu auch Cliffe et al., J. Med. Chem., 36: 1509–1510 (1993).
  • Spiperon, welches den chemischen Namen 8-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Oxobutyl]-1-Phenyl-1,3,8-Triazaspiro[4,5]Decan-4-on hat, ist in den US Patenten 3 155 669 und 3 155 670 beschrieben. Siehe hierzu auch Middlmiss et al, Neurosci. and Biobehav. Rev., 16;75.82 (1992).
  • Pindolol, welches den chemischen Namen 4-(2-Hydroxy-3-Isopropylaminopropoxy)-Indol hat, ist in US Patent 3 471 515 offenbart. Siehe hierzu auch: Dreshfield et al., Neurochem Res., 21 (5): 557–562 (1996).
  • (S)-UH-301, welches den chemischen Namen (S)-5-Fluoro-8-Hydroxy-2-Dipropylamino-Tetralin hat, ist Pharmakologen und pharmazeutisch tätigen Chemikern wohl bekannt. Siehe beispielsweise Hiller et al., J. Med. Chem., 33: 1541–44 (1990) und Moreau et al., Brain Res. Bull., 29: 901–04 (1992).
  • Penbutolol, welches den chemischen Namen (1-(t-Butylamino)-2-Hydroxy-3-(2-Cyclopentyl-Phenoxy)Propan hat, wird unter dem Handelsnamen LEVATOL® verkauft. LEVATOL® wird zur Behandlung von milder bis moderater Hypertonie der Arterien verschrieben. Physician's Desk Reference® 2908–2910 (53. Auflage, 1999).
  • Das Chlorhydratsalz von Propanolol, welches den chemischen Namen 1-Isopropylamino-3-(1-Naphthalenyloxy)-2-Propanol Chlorhydrat trägt, wird unter dem Handelsnamen INDERAL® verkauft. INDERAL® wird für die Behandlung von Hypertonie verschrieben. Physician's Desk Reference® 3307–3309 (53. Auflage, 1999).
  • Tertatolol, welches den chemischen Namen 8-(3-t-Butylamino-2-Hydroxy-Propyloxy)-Thiochroman hat, ist im US Patent 3 960 891 offenbart.
  • Krankheiten, die mit Hilfe der optisch reinen Sibutramin Metaboliten, oder mit Hilfe von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Clathraten hiervon, in Kombination mit einem 5-HT1A-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden können, oder denen vorgebeugt werden kann, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Depressionen, Zwangsneurosen, Essstörungen, Hochdruck, Migräne, essentieller Tremor, hypertrophe Subaortenstenose und Pheochromocytomie. Eine spezifische Krankheit, welche behandelt werden kann, oder welcher vorgebeugt werden kann, ist die posttraumatische Depression.
  • Krankheiten, welche unter Verwendung der optisch reinen Sibutramin Metaboliten, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Clathraten hiervon, in Kombination mit einem β-adrenergen Antagonisten behandelt werden können, oder denen vorgebeugt werden kann, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Postmyokardinfarktdepression. Spezifische β-adrenerge Antagonisten schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf S(–)-Pindolo, Penbutolol und Propanolol.
  • Optisch reine Sibutramin Metabolit, oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Clathrate hiervon, wie gemäß der Verfahren gemäß der Erfindung bereitgestellt, können in Kombination mit Nicht-Benzodizepine oder mit nicht-trizyklischen Wirkstoffen verwendet werden. Beispiele für solche zusätzlichen pharmakologisch aktiven Verbindungen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Blanzapin, Buspiron, Hydroxyzin, Tomoxetin, pharmakologisch aktive Metaboliten und Stereoisomere hiervon, und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate, Clathrate hiervon.
  • Olanzapin, welches den chemischen Namen 2-Methyl-4-(4-Methyl-1-Piperazinyl)-10H-Thieno[2,3-b][1,5]Benzodiazepin hat, wird unter dem Handelsnamen ZYPREXA® verkauft. ZYPREXA® wird für die Behandlung von Erscheinungsformen von psychotischen Störungen verschrieben. Physician's Desk Reference® 1641–1645 (53. Auflage, 1999).
  • Das Chlorhydratsalz von Buspiron, welches den chemischen Namen 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-Piperazinyl]Butyl]-8-Azaspiro-[4.5]Decane-7,9-Dion Monochlorhydrat hat, wird unter dem Handelsnamen BUSPAR® verkauft. BUSPAR® wird für die Behandlung von Angststörungen verschrieben oder für die kurzfristige Linderung von Symptomen, welche bei Angstgefühlen auftreten. Physician's Desk Reference® 823–825 (53. Auflage, 1999).
  • Das Chlorhydratsalz von Hydroxyzin, welches den chemischen Namen 1-(p-Chlorobenzhydryl)-4[2-(2-Hydroxyethoxy)-Ethyl]Piperazin Dichlorhydrat hat, wird unter dem Handelsnamen ATARAX® verkauft. ATARAX® wird für die symptomatische Linderung von Angstgefühlen verschrieben, und von Spannungen, welche mit der Psychoneurose verbunden sind, sowie als Hilfsmittel im Zusammenhang mit organischen Krankheitszuständen, in welchen sich Angstzustände zeigen. Physician's Desk Reference® 2367–2368 (53. Auflage, 1999).
  • Krankheiten, welche unter Verwendung der optisch reinen Sibutramin Metaboliten gemäß der vorliegenden Erfindung, oder mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten oder Clathraten hiervon, in Kombination mit einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lorazepam, Tomoxetine, Blanzapin, Respiradon, Buspiron, Hydroxyzin, Valium sowie pharmakologisch aktiven Metaboliten und Stereoisomeren hiervon und pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten hiervon, behandelt werden können, oder denen vorgebeugt werden kann, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf: Angstgefühle, Depression, Hypertonie und Aufmerksamkeitsstörungen.
  • Wiewohl alle Kombinationen von optisch reinen Sibutramin Metaboliten wie von den erfindungsgemäßen Verfahren bereitgestellt, und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten, Clathraten hiervon, mit einer oder mit mehreren der oben beschriebenen pharmakologisch aktiven Verbindungen nützlich und wertvoll sind, so sind doch bestimmte Kombinationen besonders bevorzugt. Beispiele für bevorzugte Kombinationen schließen diejenigen ein, in denen ein optisch reiner Sibutramin Metabolit oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Clathrat hiervon, mit einem der folgenden Stoffe kombiniert wird:
  • Figure 00200001
  • Racemisches Sibutramin, Desmethylsibutramin und Didesmethylsibutramin können gemäß denjenigen Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Siehe hierzu beispielsweise US 4 806 570 , J. Med. Chem., 2540 (1993) (Tosylierung und Azid Ersatz); Butler, D., J. Org. Chem., 36: 1308 (1971) (Cycloalkylierung in DMSO); Tetrahedron Lett., 155–58 (1980) (Grignard Additionsreaktion an Nitril in Benzol); Tetrahedron Lett., 857 (1997) (OH zu Azid); und Jeffery, J. E., et al., J. Chem. Soc. Perkn. Trans. 1, 2583 (1996). Optisch reine Enantiomere von Sibutramin und seine Metaboliten können auch entsprechend den Techniken hergestellt werden, wie sie im Fachwissen bekannt sind. Eine bevorzugte Technik ist die Trennung durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen, welche mit Hilfe von optisch aktiven Trennmitteln (resolving agents) erhalten werden. Siehe z.B. „Enantiomers, Racemates and Resolutions" von J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981)); S. H. Wilen, A. Collet und J. Jaques, Tetradedron, 2725 (1977); E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); und S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E. L. Eliel (Hrsg.), Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
  • Weil Sibutramin, Desmethylsibutramin und Didesmethylsibutramin basische Amine sind, werden diastereomere Salze von diesen Verbindungen, die für die Trennung durch fraktionierte Kristallisation geeignet sind, leicht durch das Hinzufügen von optisch reinen chiralen sauren Trennmitteln (resolving agents) gebildet. Geeignete Trennmittel schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf optisch reine Weinsäure, Kampfersulfonsäure, Mandelsäure und Derivate hiervon. Optisch reine Isomere von Sibutramin, Desmethylsibutramin und Didesmethylsibutramin können entweder aus dem kristallisierten Diastereoisomer oder aus der Mutterlauge gewonnen werden, jeweils abhängig von den Lösungseigenschaften der speziellen Säure, welche als Trennmittel verwendet wird, und auch in Abhängigkeit von dem speziellen Säureenantiomer, welches verwendet wird. Die Identität und die optische Reinheit des speziellen Sibutramins oder des Sibutramin Metabolitenisomeres, welches auf diese Art und Weise erhalten wird, kann durch Polarimetrie oder mit Hilfe von anderen analytischen Methoden bestimmt werden.
  • Herstellung von optisch reinem Didesmethylsibutramin sowie Salzen hiervon
  • Optisch reine Enantionmere des Didesmethylsibutramin (DDMS) sowie pharmazeutisch akzeptable Salzen, Solvaten und Clathraten hiervon werden leicht gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt. So kann beispielsweise die freie Base von racemischem Didesmetylsibutramin ((R/S)-DDMS) so hergestellt werden, wie es in Schema 7 gezeigt ist.
  • Figure 00220001
    Schema 7
  • Gemäß dieses Verfahrens wird eine Verbindung wie beispielsweise eine der Formel 3 durch die Reaktion von CCBC mit einem Metallsalz des Isobutylkations hergestellt, so wie beispielsweise, aber nicht begrenzt auf, Verbindungen der Formel i-BuMX, wobei X Br oder I ist und M aus der Gruppe bestehend aus Li, Mg, Zn, Cr und Mn, ausgewählt wird. Vorzugsweise hat die Verbindung die Formel i-BuMgBr. Dieses Adukt wird anschließend reduziert, um das (R/S)-DDMS zu erhalten. Geeignete Reduktionsmittel schließen NaBH4 ein, sind aber nicht hierauf begrenzt.
  • Salze von racemisch und optisch reinen Enantiomeren von DDMS werden leicht gebildet. Beispielsweise kann das (D)-Tartratsalz von racemischen Didesmethylsibutramin ((R/S)-DDMS·(D)-TA) so hergestellt werden, wie es unten in Schema 8 gezeigt ist. Es sollte angemerkt werden, dass das (L)-Tartratsalz von racemischem Didesmethylsibutramin ((R/S)-DDMS·(L)-TA) in einer analogen Art und Weise hergestellt werden kann.
  • Figure 00230001
    Schema 8
  • Obwohl jedes geeignete Lösungsmittel, welches dem Fachmann bekannt ist, gemäß dieses Verfahrens eingesetzt werden kann, ist Toluol ein bevorzugtes Lösungsmittel.
  • Die Enantionmeren von Didesmethylsibutramin können durch die Bildung von chiralen Salzen voneinander getrennt bzw. aufgelöst werden, wie dies oben beschrieben ist. Beispielsweise können die Enantionmeren dadurch aufgelöst/getrennt werden, dass vorzugsweise chirale Säuren eingesetzt werden, wobei die chiralen Salze Weinsäure einschließen. Bevorzugte Lösungsmittelsysteme schließen Acetonitril/Wasser/Methanol und Acetonitril/Methanol ein, sind aber nicht hierauf begrenzt.
  • Das (D)-Tartratsalz von optisch reinem (R)-Didesmethylsibutramin ((R)-DDMS·(D)-TA) kann aus der racemischen Didesmethylsibutramin-freien Base wie in Schema 9 gezeigt, erhalten werden:
  • Figure 00240001
    Schema 9
  • Gemäß dieser Methode wird racemisches DDMS mit (D)-Weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist eine Mischung aus Aceton, Wasser und Methanol. Das daraus resultierende Weinsäuresalz wird dann von der Mutterlauge isoliert und vorzugsweise aus einer Mischung von Aceton und Wasser rekristallisiert, um (R)-DDMS·(D)-Tartrat in hoher enantionmerer Reinheit zu erhalten.
  • Alternativ kann optisch reines ((R)-DDMS·(D)-TA so wie in Schema 10 gezeigt aus dem Tartratsalz von racemischem Didesmethylsibutramin isoliert werden.
  • Figure 00240002
    Schema 10
  • Ein Verfahren zum Isolieren des (L)-Tartratsalzes des (S)-Didesmethylsibutramin ((S)-DDMS·(L)-TA) aus der racemischen Didesmethylsibutraminfreien Base ist in Schema 11 gezeigt:
  • Figure 00250001
    Schema 11
  • Gemäß dieser Methode, wird racemisches DDMS mit (L)-Weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Ein geeignetes Lösungsmittel ist eine Mischung aus Aceton, Wasser und Methanol. Das daraus resultierende Tartratsalz wird dann aus der Mutterlauge isoliert und vorzugsweise aus einer Mischung von Aceton und Wasser rekristallisiert, um somit (S)-DDMS·Tartrat in hoher enantiomerer Reinheit zu erhalten.
  • In Bezug auf die Auflösung bzw. das Auftrennen von Didesmethylsibutramin wurde gefunden, dass, wenn Weinsäure als Trennmittel (resolving agent) verwendet wird, eine Mischung aus Acetonitril, Wasser und Methanol/Ethanol während des Trennschrittes ein bevorzugtes Lösungsmittel ist. Gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung ist das geeignete Lösungsmittel eine Mischung von Acetonitril und Methanol für den Fall, dass Mandelsäure als Trennmittel (resolving agent) verwendet wird.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung
  • Die Menge einer prophylaktisch oder therapeutisch verabreichten Dosis eines aktiven Wirkstoffes zur akuten oder chronischen Behandlung einer Krankheit oder einer Störung wird von der Schwere der Krankheit oder der Störung, welche zu behandeln ist, abhängen sowie von der Art der Verabreichung. Die Dosis und möglicherweise auch die Häufigkeit, mit welcher die Dosis verabreicht wird, wird auch vom Alter, dem Körpergewicht, der Körperreaktion sowie der medizinischen Geschichte des Patienten abhängen. Geeignete Dosierungsbereiche können leicht von einem Fachmann ausgewählt werden, der alle diese Faktoren angemessen berücksichtigt.
  • Geeignete tägliche Dosen für die Behandlung oder das Vorbeugen von Krankheiten, wie sie hier beschrieben sind, können vom Fachmann leicht bestimmt werden. Eine empfohlene Dosis für einen racemisch oder optisch reinen Sibutramin Metaboliten liegt im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 60 mg pro Tag, wobei diese als eine Einzeldosis einmal am Tag am Morgen verabreicht wird, oder als mehrere Dosen über den Tagen verteilt wird. Vorzugsweise liegt eine tägliche Dosis im Bereich von ungefähr 2 mg bis ungefähr 30 mg pro Tag, weiter vorzugsweise im Bereich von ungefähr 5 mg bis ungefähr 15 mg pro Tag.
  • Geeignete Bereiche für die tägliche Dosierung von zusätzlichen pharmakologisch aktiven Komponenten, welche gemeinsam mit einem racemisch oder optisch reinen Sibutramin Metaboliten verabreicht werden, können vom Fachmann leicht anhand der Dosen bestimmt werden, wie sie in der Literatur berichtet sind und wie sie in Physician's Desk Reference® (53. Auflage, 1999) empfohlen sind.
  • Beispielsweise kann der Fachmann die geeigneten täglichen Bereiche für die Dosis an 5-HT3-Antagonisten leicht bestimmen, wobei diese Dosen von Faktoren wie den oben beschriebenen abhängen, sowie auch vom speziellen 5-HT3-Antagonisten, der verwendet wird. Im Allgemeinen liegt die tägliche Gesamtdosis für einen 5-HT3-Antagonisten für die Behandlung oder die Vorbeugung einer Krankheit, wie sie hier beschrieben ist, im Bereich von ungefähr 0,5 mg bis zu ungefähr 500 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 mg bis zu ungefähr 350 mg, sowie weiter bevorzugt im Bereich von ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 250 mg pro Tag.
  • Die therapeutische oder prophylaktische Verabreichung eines aktiven Wirkstoffes gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise bei einer geringeren Dosis begonnen, beispielsweise bei einer Dosis im Bereich von ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 8 mg bezogen auf den Sibutramin Metaboliten sowie optional von ungefähr 15 mg bis zu ungefähr 60 mg an 5-HT3-Antagonisten. Die Dosis wird dann erhöht, falls notwendig, bis hin zur empfohlenen täglichen Dosis entweder in Form einer Einzeldosis oder als aufgeteilte Dosen, jeweils abhängig davon, wie der Patient hierauf allgemein anspricht. Es ist weiterhin empfohlen, dass Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren Sibutramin Metaboliten Dosen im Bereich von ungefähr 5 mg bis ungefähr 30 mg pro Tag erhalten, jeweils abhängig davon, wie sie allgemein hierauf ansprechen. Es kann notwendig sein, Dosierungen außerhalb der hier beschriebenen Bereich zu verwenden; diese sind für den Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie leicht bestimmbar.
  • Die Dosierungsmengen und -häufigkeiten wie oben dargestellt werden von den Begriffen „therapeutisch effektiv", „prophylaktisch effektiv" und „therapeutisch oder prophylaktisch effektiv" wie diese vorliegend verwendet werden. Wenn diese Begriffe im Zusammenhang mit einer Menge an racemisch oder optisch reinem Sibutramin Metaboliten verwendet werden, umfassen diese Begriffe außerdem eine Menge an racemisch oder optisch reinen Sibutramin Metaboliten, die weniger oder weniger ernste unerwünschte Nebenwirkungen bewirkt, als diese im Zusammenhang mit der Verabreichung von racemischen Sibutramin auftreten. Unerwünschte Nebeneffekte, wie sie bei racemischem Sibutramin auftreten, beinhalten, sind aber nicht begrenzt auf eine erhöhte Herzschlagfrequenz sowohl in Rückenlage als auch im Stehen, einschließlich Herzjagen, erhöhtem Blutdruck (Hypertonie), erhöhten psychomotorische Aktivitäten, trockenem Mund, Karies, Verstopfung, Hypohidrosis, verschwommene oder verschwimmende Sicht, Spannungen, Mydriasis, Anfälle, Bildung von Gallensteinen, Fehlfunktionen von Leber oder der Niere, Fieber, Arthritis, Unruhe, Beinkrämpfe, Hypertension, unnormales Denken, Bronchitis, Kurzatmigkeit, Pruritus, Sehschwäche, Störungen des Menstrualzyklus, Ekchymose/Blutungsstörungen, interstitielle Nephritis sowie Nervosität. Siehe z.B. Physician's Desk Reference® 1494–1498 (53. Auflage, 1999).
  • Das gemeinsame Verabreichen von zwei oder mehreren aktiven Wirkstoffen gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung kann entweder gemeinsam erfolgen, sequentiell, oder beides. So können beispielsweise ein Dopamin-Wiederaufnahmehemmer und ein 5-HT3-Antagonist als eine Kombination verabreicht werden, gemeinsam oder separat, oder durch sequentielle Verabreichung.
  • Jede denkbare Verabreichungsform kann dazu verwendet werden, den Patienten mit einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Dosis eines aktiven Wirkstoffes zu versorgen. So können beispielsweise orale Verabreichungsformen verwendet werden, die Verabreichung über Schleimhäute (beispielsweise über die Nase, sublingual, über die Mundhöhle, rektal, vaginal), unter Umgehung des Verdauungstraktes (beispielsweise intravenös oder intramuskulär), transdermal oder durch Einspritzen unter die Haut. Bevorzugte Verabreichungsformen sind die orale, transdermale und die über Schleimhäute erfolgende Verabreichung. Wie oben erwähnt wurde, ist die Verabreichung eines aktiven Wirkstoffes für die Behandlung oder die Vorbeugung von erektiler Dysfunktion vorzugsweise der Verabreichungsweg über die Schleimhäute oder transdermal. Geeignete Dosierungsformen für solche Verabreichungswege schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf perkutane Pflaster, Augentropfen, Sprays sowie Aerosole. Transdermale Zu sammensetzungen können auch in Form von Cremes, Lotionen und/oder Emulsionen vorliegen, welche Bestandteil eines geeigneten Haftmittels sind, welches auf der Haut aufgebracht werden kann, oder welches in einem perkutanen Pflaster oder einer Matrix oder einem Reservoir enthalten ist, so wie diese auf diesem Fachgebiet und zu diesem Zweck bekannt sind.
  • Eine bevorzugte Möglichkeit für die transdermale/perkutane Applikation ist ein Pflaster vom Typ „Reservoir" oder „Matrix", welches auf der Haut aufgebracht wird und für eine spezifizierte Zeit auf dieser getragen wird, um das Penetrieren eines gewünschten Betrages des aktiven Wirkstoffes zu ermöglichen. Ist beispielsweise einer der aktiven Wirkstoffe der Sibutramin Metabolit, so wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Pflaster für 24 Stunden getragen und liefert eine totale tägliche Dosis von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 60 mg pro Tag. Vorzugsweise beträgt die tägliche Dosis ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 30 mg pro Tag, weiter bevorzugt ungefähr 5 mg bis zu ungefähr 15 mg pro Tag. Das Pflaster kann notwendigenfalls durch ein frisches Pflaster ersetzt werden, um eine konstante Verabreichung des aktiven Wirkstoffes an den Patienten sicherzustellen.
  • Andere Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, Dispersionen, Suspensionen, Suppositorien, Salben, Cataplasmen (Umschläge), Pasten, Pulver, Anrührungen, Cremes, Plaster, Lösungen, Kapseln, weiche elastische Gelatinkapseln sowie Pflaster.
  • Gemäß einer Ausführungsform umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verabreichungsformen einen Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, so wie beispielsweise einen optisch reinen Sibutramin Metaboliten, wie er von der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Clathrat hiervon, und optional eine zusätzliche pharmakologisch aktive Verbindung, so wie beispielsweise einen 5-HT3-Antagonisten. Bevorzugte racemisch oder optisch reine Sibutramin Metaboliten sind (+)-Desmethylsibutramin, (–)-Desmethylsibutramin, (±)-Desmethylsibutramin, (+)-Didesmethylsibutramin, (–)-Didesmethylisbutramin und (±)-Didesmethylsibutramin. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verabreichungsformen können ein pharmazeutisch akzeptables Trägermaterial enthalten sowie optional andere therapeutische Inhaltsstoffe, welche dem Fachmann bekannt sind.
  • In der praktischen Anwendung kann ein aktiver Inhaltsstoff/Wirkstoff in einer engen Vermengung mit einem pharmazeutischen Trägermaterial kombiniert werden, wie dieses gemäß konventionellen pharmazeutischen Techniken zur Herstellung von Gemischen bekannt ist. Das Trägermaterial kann eine Vielzahl von verschiedenen Formen annehmen, jeweils abhängig von der gewünschten Herstellungsform in Bezug auf die Art der Verabreichung. Sollen die Zusammensetzungen für eine orale Verabreichungsweise präpariert werden, so kann ein jedes der üblichen pharmazeutischen Medien als Arzneimittelträger verwendet werden, so wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmackstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe usw., jeweils im Fall von flüssigen Präparaten für die orale Verabreichung (beispielsweise als Suspensionen, Lösungen und Elixiere), oder auch für Aerosole; Trägermaterialien wie Stärke, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsstoffe, Granulierungsstoffe, Gleitstoffe, Binder sowie Trennungsmittel können im Fall der oralen Verabreichung von festen Präparaten verwendet werden, vorzugsweise ohne die Verwendung von Laktose. Geeignete Trägermaterialien schließen beispielsweise ein: Pulver, Kapseln und Tabletten, wobei feste Präparationen für die orale Verabreichung gegenüber flüssigen Präparaten bevorzugt sind.
  • Wegen ihrer einfachen Verabreichungsweise stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einheit für die orale Verabreichung dar, gesetzt den Fall, dass feste pharmazeutische Trägermaterialien verwendet werden. Falls dies gewünscht ist, können die Tabletten mit den üblichen wässrigen oder nicht-wässrigen Techniken beschichtet werden.
  • Zusätzlich zu den üblichen Verabreichungsformen, wie sie oben beschrieben wurden, kann ein aktiver Wirkstoff auch dadurch verabreicht werden, dass Mittel zur kontrollierten Freisetzung oder Mittel zur Anlieferung verwendet werden, die für den Fachmann wohlbekannt sind, so wie beispielsweise diejenigen, die in den folgenden US Patenten beschrieben sind: 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123 und 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556 und 5 733 566. Diese Arten der Verabreichungen können verwendet werden, um eine langsame oder eine kontrollierte Freisetzung von einem oder von mehreren aktiven Inhaltsstoffen zu erreichen, und zwar unter Verwendung von beispielsweise Hydropropylmethylzellulose oder anderen Polymermatrizen, Gelen, durchlässigen Membranen, osmotischen Systemen, Mehrschichtensystemen, Mikropartikeln, Liposomen oder Mikrokügelchen oder eine Kombination hiervon, um das gewünschte Freisetzungsprofil in sich ändernden Proportionen bereitstellen zu können. Geeignete Formulierungen für die kontrollierte Freisetzung, welche dem Fachmann bekannt sind, einschließlich denjenigen, wie sie hier beschrieben sind, können leicht für eine Verwendung mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen ausgewählt werden. Diese beinhalten Einzeldosierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, wobei diese beispielsweise aber nicht ausschließlich sein können: Tabletten, Kapseln, Gelkapseln und Caplets, welche für eine kontrollierte Freisetzung adaptiert sind.
  • Alle pharmazeutischen Produkte für das kontrollierte Freisetzen von Wirkstoffen haben das ihnen gemeinsame Ziel, die Behandlung mit Medikamenten gegenüber einer Vorgehensweise zu verbessern, bei welcher die Wirkstoffe nicht kontrolliert freigesetzt werden. Idealerweise ist das optimierte kontrollierte Freisetzen einer Zusammensetzung für die medizinische Behandlung dadurch charakterisiert, dass eine minimale Menge der Wirkstoffsubstanz dazu verwendet wird, einen auftretenden Zustand im schnellstmöglichen Zeitraum zu behandeln oder zu kontrollieren. Vorteile des kontrollierten Freisetzens von pharmazeutischen Formulierungen schließen ein: 1) verlängerte Aktivität des Medikamentes; 2) reduzierte Dosierungshäufigkeit; und 3) erhöhte Compliance des Patienten. Zusätzlich kann das kontrollierte Freisetzen von Formulierungen dazu verwendet werden, den Zeitpunkt, mit welchem die Wirksamkeit beginnt, zu beeinflussen, oder andere Charakteristika, so wie beispielsweise den Medikamentenspiegel im Blut, wodurch somit das Auftreten von Nebenwirkungen beeinflusst werden kann.
  • Die meisten Formulierungen für das kontrollierte Freisetzen sind so gestaltet, dass zunächst eine bestimmte Menge des Medikaments freigesetzt wird, die schnell den gewünschten therapeutischen Effekt erzeugt, und dass dann graduell und kontinuierlich andere Mengen des Medikamentes freigesetzt werden, um diesen Grad an therapeutischen Effekt über einen längeren Zeitraum aufrecht zu erhalten. Um ein konstantes Niveau des Medikamentes im Körper aufrecht zu erhalten, muss das Medikament aus der Dosierungsform mit einer solchen Rate freigesetzt werden, dass die Menge an Medikament, welche verstoffwechselt und aus dem Körper ausgeschieden wird, jeweils ersetzt wird. Das kontrollierte Freisetzen eines aktiven Wirkstoffes kann durch verschiedene Induktoren stimuliert werden, einschließend, aber nicht begrenzt auf pH-Wert, Temperatur, Enzyme, Wasser oder andere physiologische Bedingungen oder Verbindungen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können in abgetrennten Dosierungsformen angeboten werden, so wie beispielsweise als Kapseln, Cachets oder Tabletten, oder Aerosolsprays, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffes als Pulver oder als Granulat, als Lösung, als Suspension in einer wässrigen oder in einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, als flüssiger Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl Emulsion, enthalten. Solche Verabreichungsformen können mit Hilfe eines jeden Verfahrens, welches aus der Pharmazie bekannt ist, hergestellt werden, wobei alle Verfahren den Schritt enthalten, dass der aktive Wirkstoff in eine Wechselwirkung mit dem Trägermaterial gebracht wird, welches einen oder mehrere notwendige(n) Inhaltsstoff(e) darstellt. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen dadurch hergestellt, dass der aktive Wirkstoff einheitlich und in enger Vermischung mit flüssigen Trägerstoffen oder mit fein verteilten festen Trägerstoffen, oder mit beidem, vermischt wird und dann das Produkt notwendigenfalls in die gewünschte Darreichungsform geformt wird.
  • So kann beispielsweise eine Tablette dadurch hergestellt werden, dass diese verpresst oder geschmolzen wird, optional mit einem oder mehreren Hilfsstoff(en). Komprimierte Tabletten können dadurch hergestellt werden, dass der aktive Wirkstoff durch Zusammenpressen in einer geeigneten Maschine hergestellt wird, wobei dieser in einer frei fließenden Form verpresst wird, so wie beispielsweise als Pulver oder als Granulat, optional gemischt mit einem Hilfsstoff, so wie beispielsweise, ohne allerdings darauf beschränkt zu sein, einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem inerten Verdünnungsstoff und/oder einer oberflächenaktiven Substanz oder einem Dispersionsmittel. Ausgeformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, dass eine Mischung der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine ausgeformt wird.
  • In Sibutramin-Formulierungen wird Laktose als ein Hilfsmittel verwendet. Siehe beispielsweise Physician's Desk Reference® 1494 (53. Auflage 1999). Im Gegensatz zum zu Grunde liegenden Medikament sind Desmethylsibutramin und Didesmethylsibutramin jeweils sekundäre und primäre Amine und können sich somit möglicherweise mit der Zeit zersetzen, wenn diese Laktose ausgesetzt sind. Somit enthalten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Sibutramin Metaboliten enthalten, vorzugsweise wenig bzw. überhaupt keine Laktose oder andere Mono- oder Disaccharide. So wie dieser hier verwendet wird, bedeutet der Begriff „frei von Laktose", dass die Menge an Laktose, die vorliegt, sofern überhaupt welche vorliegt, nicht ausreicht, um die Zersetzungsrate eines aktiven Inhaltsstoffes substantiell zu erhöhen.
  • Zusammensetzungen, die frei von Laktose sind, können Hilfsstoffe enthalten, welche auf dem Fachgebiet wohl bekannt sind und in USP (XXI)/NF/XVI) auf geführt sind, wobei diese Referenz vorliegend Teil der Offenbarung sein soll. Im Allgemeinen umfassen Zusammensetzungen, die frei von Laktose sind, einen aktiven Wirkstoff, ein Bindemittel/ein Füllmittel sowie ein Gleitmittel, jeweils in pharmazeutisch kompatiblen und in pharmazeutisch akzeptablen Mengen. Vorzugsweise umfassen Dosierungsformen, die frei von Laktose sind, einen aktiven Wirkstoff, mikrokristalline Zellulose, vorgelierte Stärke sowie Magnesiumstearat.
  • Wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen umfassend einen aktiven Wirkstoff können hergestellt werden, da Wasser die Zersetzung von einigen Verbindungen befördert. So ist beispielsweise der Zusatz von Wasser (beispielsweise 5%) aus dem Fachgebiet der Pharmazie weitgehend als eine Möglichkeit akzeptiert, Langzeitlagerbedingungen zu simulieren, um somit charakteristische Größen wie die Haltbarkeitszeit oder die Stabilität von Formulierungen über längere Zeiträume zu bestimmen. Siehe beispielsweise Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. Auflage, Marcel Dekker, New York, NY, 1995, Seiten 379–80. Tatsächlich beschleunigen Wasser und Wärme die Zersetzung. Somit kann der Effekt, den Wasser auf eine Formulierung ausübt, von großer Bedeutung sein, da Feuchtigkeit und/oder Luftfeuchtigkeit während der Herstellung, des Handlings, des Verpackens, des Lagerns, des Versendens und während der Verwendung der Formulierungen üblicherweise anzutreffen sind.
  • Wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen können dadurch hergestellt werden, dass wasserfreie oder nur gering feuchte Inhaltsstoffe verwendet werden, sowie unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit oder geringer Luftfeuchtigkeit. Pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen von optisch reinen Sibutramin Metaboliten, welche Laktose enthalten, sind vorzugsweise wasserfrei, für den Fall, dass ein substantieller Kontakt mit Feuchtigkeit und/oder Luftfeuchtigkeit während des Herstellens, Verpackens und/oder während der Lagerung erwartet wird.
  • Eine wasserfreie pharmazeutische Zusammensetzung sollte so hergestellt und gelagert werden, dass deren wasserfreie Natur aufrecht erhalten wird. Entsprechend werden wasserfreie Zusammensetzungen vorzugsweise so verpackt, dass Materialien verwendet werden, welche das Zusammenkommen mit Wasser verhindern, so dass diese Zusammensetzung in geeigneten Formulierungssätzen (formulary kits) eingesetzt werden können. Beispiele für solche geeigneten Verpackungsarten schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf hermetisch abgeschlossene Folien, Plastik oder ähnliches, Container mit einer einzigen Einheitsdosierung, Blister-Packungen sowie Streifenpackungen.
  • In diesem Zusammenhang kann ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Formulierung umfassend einen aktiven Wirkstoff eingesetzt werden, wobei das Verfahren das Vermischen dieses aktiven Wirkstoffes und eines Hilfsstoffes (beispielsweise von Laktose) unter wasserfreien Bedingungen umfaßt, oder unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit bzw. geringer Luftfeuchtigkeit, wobei die Einsatzstoffe im Wesentlichen frei von Wasser sind. Das Verfahren kann weiterhin umfassen, dass die wasserfreie oder nicht-hygroskopische feste Formulierung unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit verpackt werden. Werden solche Bedingungen verwendet, so ist das Risiko des Kontaktes mit Wasser reduziert und ein Zersetzen des aktiven Inhaltsstoffes kann verhindert werden oder zumindest wesentlich verringert werden.
  • Bindemittel, welche für die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen geeignet sind, schließen die folgenden ein, sind aber nicht auf diese beschränkt: Maisstärke, Kartoffelstärke oder andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummiarten sowie Akazie, Natriumalginat, Algininsäure oder andere Alginate, gepulvertes Tragacanth, Guargummi, Zellulose und dessen Derivaten (beispielsweise Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Carboxymethylzellulosecalcium, Natriumcarboxymethylzellulose), Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, vorgelierte Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose (beispielsweise mit den Nummern 2208, 2906, 2910), mikrokristalline Zellulose sowie Mischungen hiervon.
  • Geeignete Arten von mikrokristalliner Zellulose schließen beispielsweise die Materialien ein, welche als AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC581 und AVICEL-PH-105 (erhältlich von FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA) verkauft werden. Ein beispielhaft geeignetes Bindemittel ist eine Mischung von mikrokristalliner Zellulose und Natriumcarboxymethylzellulose, welches als AVICEL RC-581 verkauft wird. Geeignete wasserfreie Arzneimittelträgerstoffe oder Arzneimittelträgerstoffe geringer Feuchtigkeit oder Hilfsstoffe beinhalten beispielsweise AVICEL-PH-103TM sowie Stärke vom Typ 1500 LM.
  • Beispiele für geeignete Füllstoffe zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen, wie sie hier offenbart sind, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Talk, Calciumcarbonat (beispielsweise als Granulat oder als Pulver), mikrokristalline Zellulose, pulverförmige Zellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, vorgelierte Stärke sowie Mischungen hiervon. Das Bindemittel/Füllmittel in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung liegt typischerweise in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 50 bis ungefähr 99 Gew.-% bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung vor.
  • Disintegrierungsmittel werden in den Zusammensetzungen verwendet, um Tabletten bereitzustellen, die disintegrieren, wenn sie einem wässrigen Medium ausgesetzt werden. Wird zu viel von einem solchen Disintegrationsmittel verwendet, so werden Tabletten hergestellt, welche innerhalb der Flasche disintegrieren können. Wird zu wenig verwendet, so kann dies nicht ausreichend sein, dass eine Disintegrierung stattfindet und kann somit dazu führen, dass die Geschwindigkeit und das Ausmaß des Freisetzens des aktiven Wirkstoffes bzw. der aktiven Wirkstoffe aus der Dosierungsform verändert wird. Somit sollte für die hier offenbarten Dosierungsformen der hier offenbarten Verbindungen eine genügende Menge an Disintegrationsmittel verwendet werden, die weder zu gering ist noch zu groß ist, um die Freisetzung des aktiven Wirkstoffes bzw. der aktiven Wirkstoffe nicht negativ zu verändern. Die Menge an Disintegrierungsmittel, die verwendet wird, variiert jeweils abhängig von der Art von Formulierung und der Verabreichungsart und ist für den Fachmann leicht erkennbar. Typischerweise können ungefähr 0,5 bis ungefähr 15 Gew.-% an Disintegrationsmittel, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 5 Gew.-% an Disintegrationsmittel in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Disintegrationsmittel, welche dazu verwendet werden können, pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen zu bilden, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Agar-Agar, Alginsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Zellulose, Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Natriumpolacrilin, Natriumstärkeglykolat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, andere Stärken, vorgelierte Stärke, andere Stärke, Tone, andere Alginate, andere Zellulosen, Gummi oder Mischungen hiervon.
  • Gleitmittel, welche verwendet werden können, um pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungsformen zu bilden, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf: Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöle, leichte Mineralöle, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglykol, andere Glykole, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, hydrierte Pflanzenöle (beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaureat, Agar oder Mischungen hiervon. Zusätzliche Gleitmittel schließen beispielsweise ein: ein Syloidsiliciumgel (AEROSIL 200 wie von W. R. Co. in Baltimore, MD, hergestellt), ein koaguliertes Aerosol aus synthetischem Siliciumdioxid (wie von Degussa Co. in Plano, Texas vertrieben), CAB-O-SIL (ein pyrogenes Siliciumdioxidprodukt, wie von Cabot Co. in Boston, MASS) vertrieben, oder Mischungen hiervon. Die Zugabe eines Gleitmittels ist optional, typischerweise wird der pharmazeutischen Zusammensetzung eine Menge von weniger als 1 Gew.-% zugegeben.
  • Dosierungsformen, welche einen Sibutramin Metaboliten umfassen, enthalten vorzugsweise ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 60 mg des Metaboliten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates oder Clathrates hiervon. So kann beispielsweise jede Tablette, jedes Cachet oder jede Kapsel von ungefähr 0,1 mg bis zu ungefähr 60 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Vorzugsweise enthält die Tablette, das Cachet oder die Kapsel eine von drei Dosierungen, beispielsweise ungefähr 10 mg, ungefähr 20 mg oder ungefähr 30 mg von racemisch oder optisch reinen Sibutramin Metaboliten (als angeritzte (scored) laktosefreie Tablette, welches die bevorzugte Dosierungsform ist).
  • Die Erfindung ist weiterhin gekennzeichnet unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele.
  • Beispiele 1 bis 4 beschreiben die Herstellung von racemisch und optisch reinen Formen von Didesmethylsibutramin (DDMS). In jedem dieser Beispiele wurde die enantiomere Reinheit von DDMS unter Verwendung einer ULTRON ESOVM analytischen Säule (150 mm × 4,6 mm) bestimmt, und zwar unter Verwendung von 0,01 M KH2PO4/MeOH (70:30) als mobiler Phase. Der UV-Detektor wurde auf eine Wellenlänge von 200 nm eingestellt.
  • Beispiele 5 bis 6 beschreiben Verfahren zur Bestimmung der Bindungsaffinitäten der Verbindungen sowie Bindungsaffinitäten, wie sie unter Verwendung dieser Verfahren gemessen wurden.
  • Schließlich beschreibt das Beispiel 7 oral verabreichte Formulierungen umfassend Verbindungen.
  • Beispiel 1:
  • (R/S)-Didesmethylsibutramin
  • Ein 1 l Dreihalsrundkolben wurde mit Isobutylmagnesiumbromid (200 ml, 2,0 M in Diethylether) und mit Toluol (159 ml) befüllt; die daraus resultierende Mischung wurde destilliert, um einen Großteil des Ethers zu entfernen. Nachdem die Mischung auf 20°C herunter gekühlt wurde, wurde CCBC (50 g) in Toluol (45 ml) hinzugefügt, und die daraus resultierende Mischung wurde für 2–4 Stunden rückflussiert. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C gekühlt und Methanol (300 ml) wurde hierzu hinzugefügt, langsam gefolgt von NaBH4 (11 g). Die hieraus resultierende Mischung wurde dann bei ungefähr 0–10°C für 15 min gerührt. Diese Reaktionsmischung wurde dann langsam zu einer wässrigen HCl-Lösung (365 ml, 2 N) hinzugefügt, wobei diese bei 0°C gehalten wurde; die hieraus resultierende Mischung wurde dann unter kontinuierlichem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit Toluol (200 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen und konzentriert, um schließlich (R/S)-DDMS (55 g, 85%) zu erhalten. NMR (CDCl3): 1H(δ), 0,6–0,8 (m, 1H), 0,8–1,0 (m, 6H), 1,1–1,3 (m, 1H) 1,6–2,6 (m, 7H), 3,0–3,3 (m, 1H), 7,0–7,6 (m, 4H). 13HC(δ): 15,4; 24,3; 24,7; 31,5; 31,9; 41,1; 50,73; 56,3; 127,7; 129; 131,6; 144,2.
  • Beispiel 2:
  • (R/S)-Didesmethylsibutramin·(D)-Tartrat
  • Eine Mischung von racemischem Didesmethylsibutramin (15,3 g) und Toluol (160 ml) wurde auf 70–80°C erhitzt; hierzu wurde langsam (D)-Weinsäure (9,1 g) in Wasser (20 ml) und Aceton (10 ml) hinzugefügt. Die hieraus resultierende Mischung wurde für 30 min rückflussiert, wonach das Wasser und das Aceton destillativ entfernt wurde. Die hieraus resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, um zu einer Aufschlämmung zu gelangen, welche dann filtriert wurde. Der hieraus resultierende nasse Filterkuchen wurde zweimal mit MTBE (20 ml × 2) gewaschen und dann getrocknet, um als Endergebnis (R/S)-DDMS·(D)-TA (22,5 g, 98%) zu erhalten. NMR (DMSO): 1H (δ), 0,6–0,92 (m, 6H), 0,92–1,1 (m, 1H), 1,1–1,3 (m, 1H), 1,5–1,8 (m, 2H), 1,8–2,1 (m, 1H, 2,1–2,4 (m, 3H), 2.4–2.6 (m, 1H), 3,4–3,6 (m, 1H), 3,9–4,2 (s, 2H), 6,4–7,2 (b, 6H, OH, COOH und NH2), 7,3–7,6 (m, 4H). 13C (δ): 15,5; 2,1; 23,3; 23,7; 31,5; 31,8; 37,7; 39,7; 54,5; 72,1; 128,7; 129,7; 131,3; 142,2; 174,6.
  • Beispiel 3:
  • (R)-Didesmethylsibutramin·(-D)-Tatrat
  • Auflösung aus einer Didesmethylsibutramin-freien Base
  • Eine Mischung von (R/S)-Didesmethylsibutramin (20,3 g), Aceton/Wasser/Methanol (350 ml, 1:0,13:0,7, v:v:v) und (D)-Weinsäure (12,1 g) wurde in einen 500 ml Dreihalsrundkolben hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 30 min erwärmt und dann auf 45°C gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit (R)-DDMS·(D)-TA (10 mg; 99,6% ee) geimpft und für 30 min bei 40–45°C gerührt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur herunter gekühlt und für eine Stunde gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde dann abgefiltert und der nasse Filterkuchen wurde mit kaltem Aceton/Wasser gewaschen und getrocknet, um 10,3 g (33%) von (R)-DDMS·(D)-TA (90% ee) zu erhalten.
  • Auflösung aus (R/S)-Didesmethylsibutramin·(D)-Tartrat
  • Eine Mischung von (R/S)-Didesmethylsibutramin·(D)-TA (5,0 g) in Aceton (50 ml), Wasser (6,7 ml) und Methanol (3,3 ml) wurde für 30 min rückflussiert. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur herabgekühlt und die daraus resultierende Aufschlämmung wurde abgefiltert, um einen nassen Filterkuchen zu erhalten, welcher dann mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet wurde, um schließlich (R)-DDMS·(D)-TA (1,4 g, 28%; 92% ee) zu erhalten.
  • Anreicherung des (D)-Tartratsalzes von (R)-DDMS
  • Eine Mischung von (R)-DDMS·(D)-TA (25 g, 92% ee) und Acetonitril/Wasser/Ethanol (300 ml:65 ml:30 ml) wurde für eine Stunde rückflussiert. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um eine Aufschlämmung zu erhalten, welche dann abgefiltert und getrocknet wurde, um schließlich (R)-DDMS·(D)-TA (18 g, 71,3%; 99.7% ee; und 99,91% chemische Reinheit) zu erhalten. NMR (DMSO-d6): 1H (δ), 0,7–0,9 (m, 6H), 0,9–1,05 (t, 1H), 1,1–1,24 (6, 1H), 1,5–1,8 b, 2H), 1,8–2,02 (b, 1H), 2,1–2,4 (3, 3H), 2,4–2,6 (b, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 7.1–7,6 (m, 4H, mit 6H aus NH2, OH und COOH). 13C (δ): 15,4; 21,5; 22,0; 22,0; 22,2; 32,0; 32,2; 38,4; 49,0; 54,0; 72,8; 128,8; 130,0; 132,0; 143,0; 175,5.
  • Beispiel 4:
  • (S)-Didesmethylsibutramin·(L)-Tartrat
  • Bildung des (L)-Tartratsalzes von (S)-DDMS
  • (R/S)-Didesmethylsibutramin (20,5 g), Aceton/Wasser/Methanol (350 ml, 1:0,13:0,7, v:v:v) und (L)-Weinsäure (12,2 g) wurden in einen 500 ml Dreihalsrundkolben gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 30 min erhitzt und dann auf 45°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit (S)-DDMS·(L)-TA (10 mg und 99,7% ee) geimpft und bei 40–45°C für 30 min gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für eine Stunde gerührt. Die hieraus resultierende Aufschlämmung wurde abgefiltert, um einen nassen Filterkuchen zu erhalten, der dann mit kaltem Aceton/Wasser gewaschen und getrocknet wurde, um 10,8 g (33,4%) (S)-DDMS·(L)-TA (89,7% ee) zu erhalten.
  • Herstellung von (L)-Tartratsalzen von (S)-DDMS aus der Mutterlauge von (R)-DDMS·(D)-TA
  • Eine Lösung von DDMS-Tartrat in Aceton/Wasser/Methanol (Mutterlauge von (R)-DDMS·(D)-TA) wurde aufkonzentriert, um Aceton und Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit wässriger NaOH (3 N, 150 ml) behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und aufkonzentriert, um die freie Base von Didesmethylsibutramin (45 g, 0,18 mol und 36% ee des (S)-isomer) zu erhalten. Das freie Amin wurde mit (L)-Weinsäure (53,6 g, 0,35 mol), Aceton (600 ml), Wasser (80 ml) und Methanol (40 ml) beaufschlagt. Die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt, und zwar für eine Stunde, und dann auf Raumtemperatur herabgekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde abgefiltert, um einen nassen Filterkuchen zu erhalten, der dann mit kaltem Aceton/Wasser zweimal gewaschen wurde, um 26,7 g (56% basierend auf (S)-Didesmethylsibutramin) and (S)-DDMS·(L)-TA (96% ee) zu erhalten.
  • Anreicherung von (S)-DDMS·(L)-TA
  • Eine Mischung von (S)-DDMS·(L)-TA (26,7 g) in Acetonitril/Wasser (475 ml; 1:0,2; v:v) wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die hieraus resultierende Aufschlämmung wurde abgefiltert und getrocknet, um dann 17,4 g (65%)(S)-DDMS·(L)-TA (99,94% chemische Reinheit) zu erhalten. NMR (DMSO-d6): 1H (δ), 0,7–0,9 (m, 6H), 0,9–1,05 (m, 1H), 1,1–1,3 (b, 1H), 1,52–1,8 (b, 2HZ), 1,84–2,05 (b, 1H), 2,15–2,4 (b, 3H), 2,4–2,6 (b, 1H), 3,65–3,58 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 6,7–7,3 (b, 6H aus NH2, OH und COOH) 7,1–7,6 (m4H). 13C (δ): 15,4; 21,5; 22,0; 22,2; 32,0; 32,2; 38,4; 49,0; 54,0; 72,8; 128,8; 130,0; 132,0; 143,0; 175,5.
  • Beispiel 5:
  • Bestimmung der Stärke und der Spezifizät
  • Vorliegend wird eine pharmakologische Untersuchung vorgenommen, um die relative Stärke, vergleichende Effizienz, Bindungsaffinität und Toxizität der racemischen Mischung von Sibutramin, seinen Enantiomeren, den Metaboliten von Sibutramin und deren Enantiomeren zu bestimmen. Das relative Spezifizätsprofil für die Wiederaufnahmehemmung von Monoamin wird aus der Wiederaufnahmehemmung dieser Verbindungen in Bezug auf Norepinephrine (NE) im Hirngewebe bestimmt, im Vergleich zur Wiederaufnahmehemmung von Dopamin (DA) und Serotonin (5-HT).
  • Die Aufnahme der 3H-Radiomonoamine unter hoher Affinität (high affinity uptake) wird an synaptosomalen Zubereitungen untersucht, die aus dem Corpus striatum von Ratten (für die Wiederaufnahmehemmung von DA) und aus der Großhirnrinde (für 5HT und NE) hergestellt werden, und zwar unter Verwendung der Verfahren, wie sie von Kula et. al., Life Sciences 34 (26): 2567–2575 und Baldessarini et al., Life Sciences 39: 1765–1777, 1986 publiziert wurden. Die Gewebeproben werden frisch auf Eis sektiert und gewogen. Nach einer Homogenisierung per Hand in einem Teflon-auf-Glas-Homogenisator (14 Schläge in 10–35 Volumina eiskalter isotonischer 0,32 M Sucrose, enthaltend Nialamid, 34 μm), wird das Gewebe für zehn Minuten bei ungefähr 900 × g zentrifugiert; die hieraus resultierende überstehende „Lösung" enthält Synaptosome, welche ohne weitere Behandlung verwendet werden. Jedes Probenglas enthält 50 ml des Hirnhomogenisats, radiomarkierte 3-H-Monoamine sowie die zu testende Verbindung (beispielsweise die reinen Sibutraminenantiomere, die Racemate sowie geeignete Standards) in einer frisch hergestellten physiologischen Pufferlösung mit einem Endvolumen von 0,5 ml. Die Gewebeproben werden bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert, bevor der Test durchgeführt wird. Die Probengläser werden bis zum Beginn der Inkubation auf Eis gehalten, wobei die Inkubation dadurch initiiert wird, dass 3H-Amine zugegeben werden, um eine endgültige Konzentration von 0,1 μm zu erreichen. Die Probengläser werden für 10 Minuten bei 37°C mit 3H-DA (26 Ci/mmol) inkubiert, sowie für 20 Minuten mit 3H-5HT (ungefähr 20 Ci/mmol) und 3H-NE (ungefähr 20 Ci/mmol). Die spezifische Aktivität des Radiomonoamins wird vom verfügbaren Material abhängen und ist nicht kritisch. Die Reaktion wird durch Immersion in Eis und Verdünnen mit 3 ml von eiskalter isotonischer salziger Lösung enthaltend 20 mM TRIS Puffer (pH 7,0) beendet. Diese Lösungen werden dann durch Zelluloseester-Mikrofilter gefiltert, gefolgt von einem Waschvorgang mit zweimal 3 ml Volumina desselben Puffers. Das Filtrat wird dann in Bezug auf 3H-Radioaktivität bei einer ungefähren 50% Effizienz in Bezug auf Tritium in 3,5 ml Polyfluor ausgewertet. Blindproben (entweder inkubiert bei 0°C oder inkubiert mit spezifischen, bekannten Wiederaufnahmehemmern für DA [GRB-12909, 10 μM], 5HT-[zimelidine 10 μM], oder für NE [Desipramin 10 μM]) sind im Allgemeinen von Versuchen ununterscheidbar, welche ohne Gewebe durchgeführt wurden und ergeben im Mittel 2–3% des gesamten CPM.
  • Ein Vergleich der Mengen an 3H-Radioaktivität, welche in den Filtern zurückgehalten werden, ergibt ein erstes Anzeichen für die relativen Fähigkeiten der reinen Enantionmeren und der racemischen Mischungen von Sibutramin (und der bekannten DA, 5-HT und NE Wiederaufnahmehemmer), die Wiederaufnahme dieser Monoamine in diesen Geweben zu blockieren. Diese Information ist nützlich, um die relative Stärke und Effektivität der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung (beispielsweise Dopaminwiederaufnahmehemmer sowie racemisch oder optisch reine Sibutramin Metaboliten und 5-HT3-Antagonisten) zu bewerten.
  • Die akuten Toxizitäten der Verbindungen gemäß der Erfindung werden in Studien mit Ratten bestimmt, wobei diesen zunehmend höhere Dosen (mg/kg) des reinen Isomers oder des Racemats verabreicht werden. Die tödliche Dosis, welche bei oraler Administration den Tod von zumindest 50% der Testtiere bedingt, wird als LD50 bezeichnet. Ein Vergleich der LD50-Werte für die Enantiomere und die Racemate liefert ein Maß für die relative Toxizität dieser Verbindungen.
  • Beispiel 6:
  • Bindungsaffinitäten
  • Die Bindungsaffinitäten von racemisch und optisch reinem Sibutramin ((±)-, (+)- und (–)-Sibutramin), Desmethylsibutramin ((±)-, (+)- und (–)-desMe)) und Didesmethylsibutramin ((±)-, (+)- und (–)-didesMe)) wurden am nichtselektiven Muskarinrezeptor und der Serotonin (5HT) Aufnahmestelle an der Großhirnrinde von Ratten bestimmt, sowie an der Aufnahmestelle des Menschen für rekombinantes Norepinephrine (NE) und am β3-Rezeptor vom Fettgewebe der Ratte. Die Verbindungen wurden zunächst bei 10 μm doppelt getestet; außerdem wurden diese, sofern eine Hemmung ≥ 50% bezüglich der spezifischen Bindung beobachtet wurde, weiter bei zehn verschiedenen Konzentrationen doppelt getestet, um voll vergleichsfähige Kurven zu erhalten. IC50-Werte (die Konzentration, die erforderlich ist, um 50% spezifische Bindung zu hemmen) wurden dann mit Hilfe der nichtlinearen Regressionsanalyse der Kurven bestimmt und sind unten in der Tabelle dargestellt.
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Keine der Verbindungen hat eine Bindungshemmung am β3-Rezeptor gezeigt, die größer ist als 15%; außerdem war die Affinität für die Muskarinstelle schwach im Vergleich zu Atropin. Weiterhin war die Bindung an die NE- und die 5HT-Aufnahmestelle um Größenordnungen geringer als diejenige der Standards.
  • Die oben genannten Daten, welche wie oben in Beispiel 5 beschrieben erhalten wurden, zeigen, dass (+)-Desmethylsibutramin und (+)-Didesmethylsibutramin potente Aufnahmehemmer bezüglich NE und 5HT sind, aber eine vernachlässigbare Aktivität an den Muskarinrezeptoren haben.
  • Beispiel 7:
  • Orale Formulierung
  • Dosierungsformen aus harten Gelatinkapseln, die frei von Laktose sind und Sibutramin Metabolite umfassen, können unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt werden:
  • Figure 00460002
  • Figure 00470001
  • Die racemisch oder optisch reinen Sibutramin Metaboliten werden gesiebt und mit den Arzneistoffträgern wie in der Tabelle gezeigt gemischt. Die Mischung wird in geeignete zweiteilige harte Gelatinkapseln eingefüllt, und zwar unter Verwendung geeigneter Maschinen und Verfahren, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. oder 18. Auflage. Andere Dosierungen können durch Änderungen des Füllgewichts und, notwendigenfalls, durch Änderung der Kapselgröße hergestellt werden, so wie dies gewünscht wird. Eine jede der stabilen, nicht Laktose enthaltenden Kapseln aus harter Gelatine, wie oben formuliert, kann gebildet werden.
  • Komprimierte Tabletten als Dosierungsformen für Sibutramin Metaboliten können unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt werden:
  • Figure 00470002
  • Die racemisch oder optisch reinen Sibutramin Metaboliten werden durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit den nicht Laktose enthaltenden Arzneistoffträgern gemischt, bis eine einheitliche Mischung erhalten wird. Die trockene Mischung wird gesiebt und mit dem Magnesiumstearat gemischt. Die hieraus resultierende Pulvermischung wird dann in Tabletten der gewünschten Größe und der gewünschten Form komprimiert. Tabletten anderer Stärke können dadurch hergestellt werden, dass das Verhältnis von aktivem Inhaltsstoff zu Arzneistoffträger(n) geändert wird, oder dass das in der Tabelle angegebene Gewicht modifiziert wird.

Claims (2)

  1. Verfahren für das Zubereiten von optisch reinem (R)-Didesmethylsibutramin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Clathrats desselben, das das Kontaktieren von racemischem Didesmethylsibutramin mit (R)-Mandelsäure in einem Lösungsmittel, das eine Mischung von Acetonitril und Methanol ist oder enthält, unter Bildung des (R)-Mandelatsalzes von (R)-Didesmethylsibutramin, umfasst.
  2. Verfahren für das Zubereiten von optisch reinem (S)-Didesmethylsibutramin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Clathrats desselben, das das Kontaktieren von racemischem Didesmethylsibutramin mit (S)-Mandelsäure in einem Lösungsmittel, das eine Mischung von Acetonitril und Methanol ist oder enthält, unter Bildung des (S)-Mandelatsalzes von (S)-Didesmethylsibutramins, umfasst.
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