DE60116201T2

DE60116201T2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen und Zwischenprodukte für die Synthese dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE60116201T2
Application number: DE60116201T
Authority: DE
Inventors: George Burton; Desmond John Best; Brian Charles Gasson; Neal Frederick Osborne; Graham Walker
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 2000-08-03
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2021-07-24
Also published as: ATE314377T1; EP1178049B1; ES2252158T3; JP3850692B2; JP2002105083A; US20050165229A1; GB0019124D0; DE60116201D1; US7355040B2; US6825344B2; EP1178049A1; US20020058806A1

Description

Neues Verfahren
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen und Intermediate für die Synthese derartiger Verbindungen.
WO 92/01696 offenbart Verbindungen der Formel (I):
wobei
R¹ gleich Wasserstoff, Methoxy oder Formamido ist;
R² eine Acylgruppe ist, insbesondere eine mit antibakteriell-aktivem Cephalosporin;
CO₂R³ eine Carboxygruppe oder ein Carboxylat-anion ist, oder R³ eine leicht entfernbare Carboxy-Schutzgruppe ist (wie etwa eine pharmazeutisch akzeptable in vivo hydrolysierbare Estergruppe);
R⁴ Wasserstoff darstellt oder bis zu 4 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Acylamino, Dialkylamino, CO₂R, CONR₂, SO₂NR₂ (wobei R gleich Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist), Aryl und Heterocyclyl, darstellt, welche gleich oder verschieden sein können, und wobei irgendein R⁴-Alkyl-Substituent durch irgendeinen anderen R⁴-Substituenten optional substituiert ist;
X gleich S, SO, SO₂, O oder CH₂ ist; und
m gleich 1 oder 2 ist;
und Salze davon. Verbindungen der Formel (I) weisen antibakterielle Aktivität auf.
WO 92/01696 offenbart zahlreiche Synthesemethoden für Verbindungen der Formel (I). Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung alternative Verfahren bereitzustellen, welche zweckmässigere Synthesemethoden für Verbindungen der Formel (I) ermöglichen. Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II)
bereitgestellt, wobei das Verfahren den Schritt des Cyclisierens einer Verbindung der Formel (III):
umfasst, wobei in den Formeln (II) und (III) R¹, R², R³, R⁴, X und m in Bezug auf Formel (I) oben definiert werden, und die Strichlinie anzeigt, dass die Verbindungen (II) und (III) ein 2-Cephem- oder ein 3- Cephemsystem sein können, und wo in Formel (III) der Substituent R⁴ bzw. die Substituenten R⁴ – ausser im Fall von Wasserstoff – jegliche an Kohlenstoffatome in der Seitenkette gebundene Wasserstoffatome ersetzen können.
In Verbindungen (II) ist das bindende Kohlenstoffatom der cyclischen Ethergruppe, welches den Ring mit dem Cephalosporinkern verbindet, asymmetrisch. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Stereoisomer, sowie Gemische beider Isomere.
In Verbindungen der Formel (II), wobei R¹ gleich Formamido ist, kann die Formamidogruppe in Konformationen vorliegen, bei welchen die Wasserstoffatome der -NH-CHO-Gruppe cis- oder trans-ständig sind; von diesen überwiegt normalerweise die cis-Konformation.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen von Formel (II) sind pharmazeutisch akzeptabel, d. h. sie sind Verbindungen der Formel (IIA) oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder pharmazeutisch akzeptable in vivo hydrolysierbare Ester davon:
wobei R¹, R², R⁴, m und X in Bezug auf Formel (II) definiert sind und die CO₂R⁵-Gruppe gleich CO₂R³ ist, wobei CO₂R³ eine Carboxygruppe oder ein Carboxylat-anion ist.
Jene Verbindungen der Formel (II), bei welchen R³ eine leicht entfernbare Carboxy-Schutzgruppe ist, ausgenommen ein pharmazeutisch akzeptabler in vivo hydrolysierbarer Ester, oder welche in nicht-pharmazeutisch akzeptabler Salzform vorliegen, sind primär nützlich als Intermediate bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (IIa) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder pharmazeutisch akzeptablen in vivo hydrolysierbaren Esters davon.
Geeignete leicht entfernbare Carboxy-Schutzgruppen für die Gruppe R³ umfassen Gruppen, welche Ester-Derivate der Carbonsäure bilden, umfassend in vivo hydrolysierbare Ester. Das Derivat ist vorzugsweise eines, welches leicht in vivo gespalten werden kann.
Es ist wertzuschätzen, dass auch Verfahren zur Herstellung von Salzen und Carboxy-geschützten Derivaten, umfassend in vivo hydrolysierbare Ester, von jeglichen Carboxygruppen, welche als optionale Substituenten in Verbindungen der Formel (II) oder (IIa) vorhanden sein können, vom Umfang der Erfindung umfasst sind. Auch Verfahren zur Herstellung von Säureadditions-Salzen jeglicher Aminogruppe oder substituierter Aminogruppe, welche als optionale Substituenten in Verbindungen der Formel (II) oder (IIa) vorhanden sein können, sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung erfasst.
Geeignete Ester-bildende Carboxyl-Schutzgruppen R³ sind jene, welche mittels konventioneller Bedingungen. entfernt werden können. Derartige Gruppen umfassen Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, p-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl, 2,2,2-Trichloroethyl, 2,2,2-Tribromoethyl, t-Butyl, t-Amyl, Allyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Pentachloro-phenyl, Acetonyl, p-Toluol-sulphonyl-ethyl, Methoxymethyl, eine Silyl-, Stannyl- oder Phosphor-haltige Gruppe, ein Oxim-Radikal der Formel -N=CHR⁷, wobei R⁷ gleich Aryl oder Heterocyclyl ist, oder ein in vivo hydrolysierbares Ester-Radikal, wie unten definiert.
Wird die Bezeichnung „Aryl" hier verwendet, umfasst dieses Phenyl und Naphthyl, jeweils optional mit bis zu fünf Gruppen substituiert, vorzugsweise mit bis zu drei Gruppen substituiert, ausgewählt aus Halogen, Mercapto, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, (C_1-6)-Alkoxy, Hydroxy-(C_1-6)-Alkyl, Mercapto-(C_1-6)-Alkyl, Halogen-(C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, (C_1-6)-Alkyl-carbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Formyl oder (C_1-6)-Alkylcarbonylgruppen.
Die Bezeichnungen „Heterocyclyl" und „heterocyklisch" – wie hier verwendet – umfassen aromatische und nicht-aromatische, einfache und kondensierte Ringe mit bis zu vier Heteroatomen in jedem Ring, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei die Ringe unsubstituiert sein können oder mit beispielsweise bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Halogen-(C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carboxyestern, wie etwa (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-(C_1-6)-Alkyl, Aryl und Oxogruppen, substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring weist 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Die Bezeichung „Heteroaryl" bedeutet heteroaromatische heterocyclische Ringe. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe umfassen und braucht nur einen heterocyclischen Ring zu umfassen. Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, welche eine Heterocyclyl-Gruppe enthalten, können in Abhängigkeit von der Natur der heterocyclischen Gruppe in zwei oder mehreren tautomeren Formen vorliegen; alle derartige tautomeren Formen sind vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die Bezeichnung „Heteroaryl" – wie hier verwendet – steht für einen heteroaromatischen heterocyclischen Ring oder ein heteroaromatisches heterocyclisches Ring system, geeigneterweise mit 5 oder 6 Ringatomen pro Ring.
Werden hier die Bezeichnungen „"Alkyl", „Alkenyl", „Alkinyl" und „Alkoxy" verwendet, so umfassen diese geradkettige Gruppen und Gruppen mit verzweigten Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Eine bestimmte Alkylgruppe ist Methyl.
Wird hier die Bezeichnung „Halogen" verwendet, bedeutet dieses Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Eine Carboxylgruppe kann aus einem der oben genannten Ester mittels gewöhnlicher Methoden hergestellt werden, welche für die bestimmte Gruppe R³ geeignet sind, beispielsweise mittels Säure- und Basen-katalysierter Hydrolyse oder mittels enzymatisch-katalysierter Hydrolyse oder mittels Hydrogenolyse unter Bedingungen, bei welchen der Rest des Moleküls im Wesentlichen unbetroffen bleibt.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch akzeptable in vivo hydrolysierbare Estergruppen umfassen jene, welche im menschlichen Körper leicht abgebaut werden, worauf die Stammsäure oder dessen Salz übrig bleibt. Geeignete Estergruppen dieses Typs umfassen jene der Teilformeln (i), (ii), (iii), (iv) und (v):
wobei
R^a gleich Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-7)-Cycloalkyl, Methyl oder Phenyl ist,
R^b gleich (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Phenyl, Benzyl, (C_3-7)-Cycloalkyl, (C_3-7)-Cycloalkyloxy, (C_1-6)-Alkyl-(C_3-7)-Cycloalkyl, 1-Amino-(C_1-6)-Alkyl oder 1-(C_1-6)-Alkyl)-Amino-(C_1-6)-Alkyl ist; oder
R^a und R^b zusammen eine 1,2-Phenylen-Gruppe bilden – optional substituiert mit einer oder zwei Methoxy-Gruppen;
R^c gleich (C_1-6)-Alkylen ist – optional substituiert mit einer Methyl- oder Ethyl-Gruppe und
R^d und R^e unabhängig voneinander (C_1-6)-Alkyl darstellen;
R^f gleich (C_1-6)-Alkyl darstellt;
R^g gleich Wasserstoff darstellt oder Phenyl darstellt - optional substituiert mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkoxy;
Q gleich Sauerstoff oder NH ist;
R^h gleich Wasserstoff oder (C_1-6)-Alkyl ist;
Rⁱ gleich Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl ist – optional substituiert mit Halogen, (C_2-6)-Alkenyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heteroaryl; oder
R^h und Rⁱ zusammen (C_1-6)-Alkylen bilden;
R^j gleich Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl oder (C_1-6)-Alkoxycarbonyl darstellt; und
R^k (C_1-8)-Alkyl, (C_1-8)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxy(C_1-6)-Alkoxy oder Aryl darstellt.
Beispiele für geeignete in vivo hydrolysierbare Estergruppen umfassen beispielsweise Acyloxyalkylgruppen, wie etwa Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxyethyl, α-Pivaloyloxyethyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl und 1-(Aminoethyl)carbonyloxymethyl; Alkoxylcarbonyloxyalkylgruppen, wie etwa Ethoxycarbonyloxymethyl, α-Ethoxycarbonyloxyethyl und Propoxycarbonyloxyethyl; Dialkylaminoalkyl, besonders Di-Niederalkylaminoalkylgruppen, wie etwa Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl; 2-(Alkoxycarbonyl)-2-alkenylgruppen, wie etwa 2-(Isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl und 2-(Ethoxycarbonyl)but-2-enyl; Lakton-gruppen, wie etwa Phthalidyl und Dimethoxyphthalidyl; und Ester, welche mit einem β-Lactam-Antibiotikum oder einem zweiten β-Lactamase-Inhibitor verbunden sind.
Eine weitere geeignete pharmazeutisch akzeptable in vivo hydrolysierbare Estergruppe ist diese gemäss der Formel:
wobei R⁵ gleich Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Phenyl ist.
Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Carboxygruppe der Verbindung der Formel (II) umfassen Metallsalze, zum Beispiel Aluminium-, Alkalimetallsalze, wie etwa Natrium- oder Kalium-, besonders Natrium-, Erdalkalimetallsalze, wie etwa Calcium- oder Magnesium-, und Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise jene mit niedereren Alkylaminen, wie etwa Triethylamin, Hydroxy-Niederalkylamine, wie etwa 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylamine, wie etwa Dicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylen-diamin, 1-Ephenamin, N-Methylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N-Bisdehydroabietylamin, Ethylendiamin, oder Basen vom Pyridin-Typ, wie etwa Pyridin, Collidin oder Chinolin oder weitere Amine, welche verwendet wurden, um mit bekannten Penicillinen und Cephalosporinen Salze zu bilden. Weitere zweckmässige Salze umfassen das Lithiumsalz und das Silbersalz. Salze im Rahmen der Verbindungen der Formel (I) können durch Salzaustausch auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden.
In Verbindungen der Formel (II), (IIa) und (III) kann die Gruppe X Schwefel oder ein oxidiertes Schwefelatom sein, d.h. eine Sulphoxidgruppe (SO) oder eine Sulphongruppe (SO₂) sein. Stellt X eine Sulphoxidgruppe dar, versteht man darunter, dass α- und β-Isomere vorliegen können; Verfahren zur Herstellung beider solcher Isomere sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung erfasst.
Beipiele für X umfassen S, SO, SO₂, O und CH₂.
Vorzugsweise ist X gleich S, O oder CH₂.
Vorteilhafterweise ist R¹ gleich Wasserstoff.
In geeigneter Weise ist der cyclische Ether in der 3-Position des Cephalosporinkerns unsubstituiert oder substituiert mit bis zu drei Substituenten, R⁴, ausgewählt aus (C_1-6)-Alkyl, beispielsweise Methyl, (C_1-6)-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl, (C_1-6)-Alkoxy-(C_1-6)-Alkyl, beispielsweise Methoxymethyl und (C_1-6)-Alkanoyloxy-(C_1-6)-Alkyl, beispielsweise Acetoxymethyl. Vorzugsweise ist der cyclische Ether in der 3-Position des Cephalosporinkerns unsubstituiert.
Vorzugsweise ist m gleich 1, so dass der cyclische Ether in der 3-Position in den Formeln (II) und (IIA) ein Tetrahydrofuranyl-System ist, insbesondere ein (S)-Tetrahydrofuran-2-yl-Ringsystem, das heisst:
Geeignete Acylgruppen R² umfassen jene der Formeln (a)–(f):
A₂CO- (b)
A₂-X₃-(CH₂)_p-CO- (d)
wobei
p gleich 0, 1 oder 2 ist;
m gleich 0, 1 oder 2 ist;
A₁ gleich (C_1-6)-Alkyl, substituiertes (C_1-6)-Alkyl, (C_3-6)-Cycloalkyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, eine aromatische (umfassend heteroaromatische) Gruppe, wie etwa Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder eine optional substituierte Thiazolyl-Gruppe, eine (C_1-6)-Alkylthio- oder (C_1-6)-Alkyloxy-Gruppe ist;
X₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Carbonsäure, ein Carbonsäureester, Sulfonsäure, eine Azido-, Tetrazolyl-, Hydroxy-, Acyloxy-, Amino-, Ureido-, Acylamino-, Heterocyclylamino-, Guanidino- oder Acylureido-Gruppe ist;
A₂ eine aromatische Gruppe, beispielsweise eine Phenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2-Alkoxy-1-naphthyl-, 3-Arylisoxazolyl- oder eine 3-Aryl-5-methylisoxazolyl-Gruppe, wie etwa 3-(2-Chloro-2-fluorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl; eine substituierte Alkyl-Gruppe; oder ein substituiertes Dithietan ist;
X₂ eine -CH₂OCH₂-, -CH₂SCH₂- oder Alkylen-Gruppe ist;
X₃ ein Sauerstoffatom- oder Schwefelatom ist;
A₃ eine Aryl-Gruppe oder Heteroaryl-Gruppe ist, wie etwa Phenyl, substituiertes Phenyl, Furyl, Aminothiazolyl oder Aminothiadiazolyl, in welchen die Amino-Gruppe optional geschützt ist; und
A₄ gleich Wasserstoff, (C_1-6)-Alkyl, (C_3-8)-Cycloalkyl, (C_3-8)-Cycloalkyl-(C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl-(C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkenyl, Carboxy-(C_1-6)-Alkyl, (C_2-6)-Alkinyl, Aryl oder (C_1-6)-Alkyl, substituiert mit bis zu drei Aryl-Gruppen, ist.
Wenn R² eine Gruppe (a) ist, ist A₁ geeigneterweise (C_1-6)-Alkyl, (C_3-6)-Cycloalkyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, wie etwa Hydroxyphenyl, Thienyl oder Pyridyl; und
ist X₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Carboxy-, Carbonsäureester-, Azido-, Tetrazolyl-, Hydroxy-, Acyloxy-, eine optional geschützte Amino-, Ureido-, Guanidino- oder Acylureido-Gruppe;
Wenn R² eine Gruppe der Formel (d) ist, ist A₂ geeigneterweise Phenyl, X₃ gleich Sauerstoff und p gleich O.
Alternativ – wenn R² eine Gruppe der Formel (e) oder (f) ist – umfassen geeignete Reste für die Gruppe A₃ jene, welche häufig gefunden werden in antibakteriell aktiven Cephalosporinen mit einer Hydroxyimino-, einer substituierten Hydroxyimino- oder Vinyl-Gruppe in der Seitenkette, welche mit der Position 7 des Cephalosporinkerns verbunden ist, beispielsweise Phenyl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Fur-2-yl, Fur-3-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 5-Amino-1,2,4- Thiadiazol-3-yl und 2-Aminothiazol-4-yl, wobei jeweils die Amino-Gruppe optional geschützt ist.
Bevorzugte Gruppen für A₃ umfassen Phenyl, 2-Aminothiazol-4-yl, Fur-2-yl, Thien-2-yl, 2-(2-Chloracetamido)thiazol-4-yl, 2-Tritylamino-thiazol-4-yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl und 4-Aminopyrimid-2-yl.
In Verbindungen der Formel (Ia) stellt eine besonders bevorzugte Gruppe für A₃ 2-Aminothiazol-4-yl dar.
Geeignete Reste für die Gruppe A₄ umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cyclopropylmethyl, Triphenylmethyl (Trityl), Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Phenyl, Carboxymethyl, Carboxypropyl und t-Butoxycarbonylmethyl.
Bevorzugte Reste für A₄ in Verbindungen der Formel (IIa) oder (III) umfassen Methyl und Wasserstoff.
Es ist wertzuschätzen, dass Verbindungen der Erfindung, wobei R² eine Gruppe der Formel (e) (oder (f)) ist, als Syn- und Anti-Isomere (oder E- und Z-Isomere) oder als Gemische davon vorliegen können. Beide Isomere sind vom Umfang dieser Erfindung umfasst.
Vorzugsweise weisen die Verbindungen der Formel (IIa) oder (III), wobei R² eine Gruppe der Formel (e) ist, die Syn-Konfiguration auf (d.h., die Gruppe OA₄ ist syn zur Amid-Bindung orientiert), oder sind in diesem Isomer angereichert.
Auf ähnliche Weise – wenn R² eine Gruppe der Formel (f) ist – ist die Gruppe A₄ vorzugsweise cis-ständig zur Amidbindung, d.h. die Z-Konfiguration ist bevorzugt, wenn Gruppe (f) 2-Aminothiazol-4-yl ist.
Bestimmte Verbindungen der Formel (II), (IIA) oder (III) umfassen eine Amino-Gruppe, welche geschützt sein kann. Geeignete Amino-Schutzgruppen sind jene, die der Fachwelt bekannt sind, welche unter herkömmlichen Bedingungen – ohne Zerstörung des übrigen Moleküls – entfernt werden können.
Beispiele für Amino-Schutzgruppen umfassen (C_1-6)-Alkanoyl; Benzoyl; Benzyl optional substituiert am Phenylring durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus (C_1-4)-Alkyl, (C_1-4)-Alkoxy, Trifluoromethyl, Halogen oder Nitro; (C_1-4)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Trityl, substituiert wie für Benzyl oben; Allyloxycarbonyl; Trichloroethoxycarbonyl oder Chloroacetyl.
Einige der Verbindungen der Formel (III) können aus Lösungsmitteln, wie etwa organischen Lösungsmitteln, kristallisiert oder umkristallisiert werden. In derartigen Fällen können Solvate gebildet werden. Diese Erfindung umfasst ihrem Umfang nach Verfahren, bei welchen stöchiometrische Solvate von Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden, umfassend Hydrate, sowie Verbindungen mit variablen Mengen Wasser, welche durch Verfahren, wie etwa Lyophilisation, produziert werden.
Geeignete und bevorzugte Konfigurationen und Substituenten der Verbindung der Formel (III) sind wie oben diskutiert durch Analogie mit Verbindungen der Formel (II). Es wird erkannt werden, dass die Verbindungen (III) in einer Anzahl von Diastereomeren vorliegen können, und all diese sind von Formel (III) umfasst. Beispielsweise kann – wenn m gleich 1 ist – die 1,4-Dihydroxylbut-1-yl-Seitenkette in zwei Diastereomeren vorliegen, wobei eines davon polarer als das andere ist. Das weniger polare von diesen ist bevorzugt, da es scheinbar zur bevorzugten Bildung des (S)-Tetrahydro-furan-2-yl-Ringsystems führt. Diese Isomere können mittels herkömmlicher Methoden, wie etwa Chromatographie getrennt werden.
Die Cyclisierungsreaktion des Verfahrens der Erfindung kann geeigneterweise durch Behandlung der Verbindungen (III) mit einem Säurekatalysator, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure oder einer organischen Säure, wie etwa einer organischen Sulfonsäure, wie etwa Arylsulfonsäure, z.B. Toluol-4-sulfonsäure ausgeführt werden. Alternativ kann die Cyclisierungsreaktion durch Behandlung der Verbindungen (III) mit einem Acylierungsmittel, wie etwa einem Säureanhydrid, beispielsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie etwa Triethylamin oder Lutidin ausgeführt werden.
Verbindungen (III) liegen als zwei Diastereomere vor, und diese können durch die Verwendung eines Acylierungsmittels, wie oben beschrieben, stereo-spezifisch cyclisiert werden. Die Reaktion kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, welches vorzugsweise vorgetrocknet wurde, ausgeführt werden. Geeigneterweise wird die Reaktion bei reduzierter Temperatur, z. B. unter 0°C, wie etwa unter –20°C, z. B. bei etwa –70°C ausgeführt. Nach Reaktion kann das Gemisch aufgearbeitet werden und die Produktverbindung durch herkömmliche Methoden isoliert werden.
Verbindungen der Formel (III) können aus bekannten Verbindungen der Formel (IV):
hergestellt werden, wobei R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind. Geeigneterweise kann R² eine Amino-Schutzgruppe sein, wie etwa die oben diskutierten, beispielsweise Phenylacetyl (so dass R²NH eine Phenylacetamido-Gruppe ist) und R³ kann eine Ester-bildende Carboxyl-Schutzgruppe, wie etwa die oben diskutierten, beispielsweise Diphenylmethyl oder p-Methoxybenzoyl sein. Verbindungen (IV) sind in H. Tanaka et al., Synlett. (1990), S. 660 offenbart.
Verbindungen (IV) können auf zahlreiche Arten in Verbindungen (III) umgewandelt werden. Auf eine Weise kann die Verbindung (IV) mit einem Grignard-Reagenz der Formel (V):
behandelt werden, wobei R⁴ und m in Bezug auf Formel (III) oben definiert sind, und X und X¹ dasselbe oder unterschiedliche Halogene sind, wobei X beispielsweise Chlor ist und X¹ Brom ist.
Die Reaktion zwischen der Verbindung (IV) und dem Grignard-Reagenz (V) kann in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa einem Ether, z. B. THF, vorzugsweise bei reduzierter Temperatur, z. B. unter 0°C, z. B. unter –50°C, z. B. etwa –70°C, geeigneterweise in Gegenwart von Lithiumchlorid, vorzugsweise unter trockenen Bedingungen unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Argon ausgeführt werden. Anschliessend kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden und die Produktverbindung (III) auf herkömmliche Weise isoliert werden.
Grignard-Reagentien (V) selbst können aus Verbindungen der Formel (VI):
durch Reaktion von Verbindungen (VI) mit Magnesium hergestellt werden, wobei R⁴ und m wie oben in (V) definiert sind, und X und X¹ dieselben oder unterschiedliche Halogene sind, z. B. kann X gleich Chlor und X₁ gleich Brom sein. Diese Reaktion kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa THF, unter trockenen Bedingungen, unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Argon ausgeführt werden.
Verbindungen (VI) selbst können hergestellt werden durch Reaktion von Verbindungen (VII):
wobei R⁴ und m wie oben definiert sind, X ein Halogen, wie etwa Chlor ist, mit einem Grignard-Reagenz RMgX¹, wobei X¹ ein Halogen, wie etwa Brom ist, und R eine Alkyl-Gruppe, wie etwa Methyl ist. Diese Reaktion kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa THF, unter trockenen Bedingungen, unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Argon ausgeführt werden.
Die Reaktion von Verbindungen (VII) zu (V) kann in situ ausgeführt werden.
Auf eine zweite Art kann Verbindung (IV) zuerst in eine Verbindung (VIII):
umgewandelt werden, wobei R¹, R², R³, R⁴, m und X in Bezug auf Formel (III) definiert sind. Von den beiden möglichen Konfigurationen der Hydroxyl-Gruppe in Verbindungen (VIII), d. h. (VIIIA) und (VIIIB):
ist (VIIIA) bevorzugt, da es zu einer bevorzugten Konfiguration der 3-Position des cyclischen Etherringes in Formel (II) oben führt. Die Verbindung (VIII) kann danach hydroxyliert werden, so dass entsprechende Verbindungen (III) gebildet werden, welche die terminale Hydroxyl-Gruppe aufweisen. Geeigneterweise kann dies durch Behandlung von Verbindungen (VIII) mit einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und danach durch Behandlung mit Wasser oder verdünnter wässriger Alkalimetallhydroxid-Lösung und Wasserstoffperoxid erreicht werden.
Verbindungen der Formel (IV) können zu Verbindungen (VIII) durch Reaktion mit einem metallorganischen Reagenz gebildet werden.
In einer dieser Methoden kann die Verbindung (IV) mit dem Grignard-Reagenz (IX):
umgesetzt werden, wobei m und R⁴ wie in Formel (VIII) definiert sind. Z kann YMg sein, wobei Y ein Halogen ist, wie etwa Chlor oder Brom, und die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa THF, geeigneterweise bei einer reduzierten Temperatur, z. B. etwa –70°C, geeigneterweise in der Gegenwart von Lithiumchlorid ausgeführt werden.
Alternativ können Verbindungen (VIII) stereospezifisch hergestellt werden aus Verbindungen (IV) durch die Verwendung von Verbindungen (IX), bei welchen Z eine Chiralität einführende Gruppe ist, welche zur bevorzugten Bildung einer erwünschten Konfiguration der Hydroxyl-Gruppe in der Verbindung (VIII) führt. Eine geeignete Chiralität einführende Gruppe Z ist die Boronat-Gruppe (X):
wobei R^a, R^b, R^c und R^d unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Wasserstoff, Alkyl und geschütztem Carboxy, z. B. CO₂Re, wobei Re gleich Alkyl ist, beispielsweise Methyl. Beispielsweise – wenn R^a, R^b, R^c und R^d alle Alkyl sind, kann Gruppe (X) geeigneterweise eine Pinakol-boronatgruppe sein. Vorzugsweise ist Gruppe (X) eine Tartrat-boronatgruppe, wobei R^a gleich Alkylcarboxylat ist, R^b gleich Wasserstoff ist, R^c gleich Alkylcarboxylat ist und R^d gleich Wasserstoff ist. Derartige Boronate können mittels einer bekannten Reaktion (JACS (1985), 107, 8186–8190) hergestellt werden, bei welcher bekannte Grignard-Reagentien der Formel (IX), bei welcher Z gleich Halogen ist, mit (CH₃O)₃B und einem Dialkyltartratester umgesetzt werden.
Die Reaktion zwischen Verbindungen (IV) und Boronaten (IX) kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol bei einer Temperatur zwischen –70°C bis +110°C – in Abhängigkeit von der Natur der Gruppen R^a, R^b, R^c und R^d ausgeführt werden.
Mittels dieser stereospezifischen Route hergestellte Verbindungen (VIII) können danach hydroxyliert werden – wie oben beschrieben – wobei die Stereochemie der Hydroxyl-Gruppe, in (VIII) gezeigt, in den auf diese Weise gebildeten resultierenden Verbindungen (III) erhalten bleibt, und die stereospezifische Verbindung (III) kann danach stereospezifisch cyclysiert werden durch die Verwendung eines Acylierungsmittels, wie oben beschrieben.
Die allgemeine stereospezifische Route von Verbindungen (IV) zu Verbindungen (II) ist unten zusammengefasst.
In einer Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird die Verbindung (IV) in eine 2-Cephem-Verbindung der Formel (III), d. h. der Formel (IIIA):
überführt, welche während des Cyclisierungs-Verfahrens der Erfindung in eine 2-Cephem-Verbindung der Formel (II), d. h. der Formel (IIB) überführt wird:
wobei R¹, R², R³, R⁴, X und m wie in den Formeln (II) und (III) oben definiert sind. R² und R³ können die obenbeschriebenen Amino- und Carboxy-Schutzgruppen sein.
Die mittels dieser Ausführungsform hergestellte 2-Cephem-Verbindung (IIB) kann in eine 3-Cephem-Verbindung der Formel (II) überführt werden. Wenn X gleich Schwefel ist, kann eine Überführung von 2-Cephem-Verbindungen in 3-Cephem-Verbindungen durch die allgemein bekannten Methoden der Oxidation des Schwefels zur Bildung des entsprechenden 1-Oxids und anschliessender Reduktion ausgeführt werden. Oxidation kann durch Verwendung einer Peroxysäure, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure durchgeführt werden. Das nachfolgende Reduktions-Verfahren kann unter Verwendung einer Phosphor-(III)-Verbindung, wie etwa Phosphortrichlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid oder Dichlormethan ausgeführt werden.
Wenn R² und R³ entsprechend Amino- und Carboxy-Schutzgruppen sind, können diese entfernt bzw. durch eine Acyl-Gruppe eines antibakteriell aktiven Cephalosporins und ein Salz bildendes Kation oder eine pharmazeutisch akzeptable in-vivo hydrolysierbare Estergruppe ersetzt werden.
Eine Amino-Schutzgruppe R² kann aus der Verbindung der Formel (II) mittels der bekannten Delft-Methode entfernt werden, z. B. unter Verwendung von Phosphorpentachlorid in Gegenwart von N-Methylmorpholin. Die resultierende 6-Amino-Verbindung der Formel (II), welche R² gleich Wasserstoff aufweist, kann danach in einer Acylierungsreaktion in eine Verbindung der Formel (II) überführt werden, in welcher R² die Acyl-Gruppe eines antibakteriell aktiven Cephalosporins ist, durch Reaktion dieser Amino-Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der Formel R²OH. Geeignete Reagentien und Bedingungen für diese Acylierungsreaktion sind in WO 92/01696 beschrieben.
Eine Carboxy-Schutzgruppe R³ kann aus der Verbindung der Formel (II) durch Methoden entfernt werden, welche in der Cephalosporin-Chemie gut bekannt sind. Beispielsweise kann eine Diphenylmethyl- oder 4-Methoxybenzyl-Schutzgruppe R³ durch Reaktion mit Aluminiumchlorid und Anisol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Dichlormethan, entfernt werden.
Salze und Ester der auf diese Weise gebildeten freien Säure können durch Methoden, welche in der Cephalosporin-Chemie gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können Salze der Formel (II) gebildet werden durch Reaktion mit einer basischen Verbindung eines Salz-bildenden Kations, beispielsweise von wässrigem Trinatriumcitrat, zur Bildung von Natriumsalzen. Eine derartige Reaktion kann beispielsweise unter wässrigen Bedingungen ausgeführt werden. Ester der Formel (II), wie etwa pharmazeutisch akzeptable in-vivo hydrolysierbare Ester können auch durch Methoden hergestellt werden, welche in der Cephalosporin-Chemie gut bekannt sind. Beispielsweise können Ester gebildet werden durch Reaktion eines Alkalimetallsalzes der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel R³X, wobei X ein Halogen ist, wie etwa Iod und R³ die Ester-bildende Gruppe ist, beispielsweise Acetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl. Eine derartige Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol oder N-Methylpyrrolidon ausgeführt werden.
Während des oben beschriebenen Reaktionsverlaufs, können Isomerengemische gebildet werden. Das Verfahren der Erfindung umfasst die Präparation derartiger isomerer Gemische. Im Verlauf dieser Reaktionen hergestellte Isomere können durch herkömmliche Methoden, wie etwa Chromatographie, getrennt werden.
Man nimmt an, dass einige der hier beschriebenen Verbindungen und jene, welche als Intermediate bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) gebildet werden, neu sind und einen weiteren Aspekt dieser Erfindung bilden, beispielsweise Verbindungen der Formel (IIB), (III), (IIIA) und (VIII).
Pharmazeutische Verwendungen für die Verbindungen der Formel (II) sind in WO 92/01696 beschrieben.
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1. Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-(1,4-dihydroxy-but-1-yl)-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxylat
Methylmagnesiumbromid (3,52 ml einer 3 M Lösung in Diethylether) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Chloropropan-1-ol (1,00 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (4 ml) bei –20°C unter einer trockenen Argon-Schutzgasatmosphäre zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Gemisch bei –20°C mit 1,2-Dibromethan (2 Tropfen) behandelt, und ein kleiner Teil des Gemischs wurde zu Magnesium-Spänen (382 mg) und trockenem THF (0,5 ml) bei 60°C unter einer trockenen Argon-Schutzgasatmosphäre zugegeben. Nach Reaktionsinitiierung wurde der Rest des Gemisches tropfenweise während eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, und tropfenweise während eines Zeitraums von 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-Formyl-7-phenylacetamidoceph-2-em-3-carboxylat (H. Tanaka et al., Synlett. (1990), 660) (676 mg) und ofengetrocknetem wasserfreien Lithiumchlorid (444 mg) in trockenem THF (10 ml) bei –76°C unter einer trockenen Argon-Schutzgasatmosphäre zugegeben. Nach 1 Stunde bei –76°C wurde das Gemisch mit 5% Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzwasser (10 ml), gesättigter NaHCO₃ (10 ml) und Salzwasser (3 × 10 ml) gewaschen. Die getrocknete organische Phase (MgSO₄) wurde konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan-Gemischen chromatographiert, worauf drei Fraktionen erhalten wurden. Die erste Fraktion enthielt das weniger polare Diastereomer P1 der Titelverbindung, welches als amorpher Feststoff erhalten wurde (167 mg), 8 ppm [(CD₃)₂CO] 1,45–1,82 (4H, m), 3,47–3,53 (2H, m), 3,60–3,73 (3H, m), 4,25–4,35 (1H, m), 4,42 (1H, d, J 4,6 Hz), 5,12 (1H, d, J 1,2 Hz), 5,22 (1H, d, 4,0 Hz), 5,56 (1H, dd, J 8,3 und 4,0 Hz), 6,49 (1H, d, J, 1,2 Hz), 6,89 (1H, s), 7,21–7,50 (15H, m), 8,07 (1H,d, J 8,3 Hz).
Die zweite Fraktion enthielt ein etwa 2:3 – Gemisch der Diastereomeren P1 und P2 der Titelverbindung, welche als ein amorpher Feststoff (122 mg) erhalten wurde. Die dritte Fraktion enthielt das stärker polare Diastereomere P2 der Titelverbindung, welche als ein amorpher Feststoff erhalten wurde (284 mg), δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,30–1,72 (4H, m), 3,48–3,50 (2H, m), 3,60–3,72 (3H, m), 4,13–4,20 (1H, m), 4,29 (1H, d, J 5,2 Hz), 5,17 (1H, d, J 3,9 Hz), 5,20 (1H, d, J, 1,2 Hz), 5,53 (1H, dd, J 8,3 und 3,9 Hz), 6,44 (1H, br s), 6,86 (1H, s), 7,21–7,48 (15H, m), 8,06 (1H, d, J 8,3 Hz).
Beispiel 2. Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(S)-tetrahydrofuran-2-yl]ceph-2-em-4-carboxylat
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,14 ml einer Lösung mit 0,12 ml/ml trockenem Dichlormethan) wurde zu einer Lösung des weniger polaren Diastereomers P1 des Diols aus Beispiel 1 (40 mg) und Triethylamin (28 mg) in trockenem Dichlormethan (1 ml) bei –76°C zugegeben. Nach 15 Minuten bei –76°C wurde das Gemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit 5% Citronensäure (2 ml), Salzwasser (2 ml), gesättigter NaHCO₃ (2 ml) und Salzwasser (3 × 2 ml) gewaschen. Die getrocknete organische Phase (MgSO₄) wurde konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan-Gemischen chromato-graphiert, worauf die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (33 mg), δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,52–1,84 (3H, m), 2,01–2,161 (1H + Aceton, m), 3,57–3,79 (4H, m), 4,37 (1H, t, J 7,0 Hz), 5,05 (1H, s), 5,21 (1H, d, 4,0 Hz), 5,56 (1H, dd, J 8,4 und 4,0 Hz), 6,44 (1H, t, J 1,40 Hz), 6,91 (1H, s), 7,21–7,49 (15H, m), 8,05 (1H, d, J 8,4 Hz).
Beispiel 3. Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]ceph-2-em-4-carboxylat.
Behandlung des stärker polaren Diastereomers P2 des Diols von Beispiel 1 (40 mg) wie für Beispiel 2 lieferte die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff (31 mg), δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,55–1,94 (4H, m), 3,53–3,76 (4H, m), 4,33 (1H, t, J 6,9 Hz), 5,07 (1H, d, J 1,2 Hz), 5,18 (1H, d,J, 3,9 Hz), 5,54 (1H, dd, J 8,9 und 3,9 Hz), 6,47–6,48 (1H, m), 6,87 (1H, s), 7,20–7,49 (15H, m), 8,07 (1H, d, J 8,9 Hz).
Beispiel 4. Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-7-phenylacetamido-3-(tetrahydrofuran-2-yl)-ceph-2-em-4-carboxylat.

a) Toluol-4-sulphonsäure-monohydrat (0,2 ml) einer Lösung mit 5 mg/ml in Ethylacetat) wurde zu einer Lösung des weniger polaren Diastereomers P1 des Diols aus Beispiel 1 (20 mg) in Ethylacetat (1 ml) zugegeben. Nach 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan-Gemischen, worauf ein 2:1 – Gemisch der (S)- und (R)-Diastereomere der Titelverbindungen als amorpher Feststoff (18 mg) erhalten wurde.
b) Behandlung des stärker polaren Diastereomers P2 des Diols aus Beispiel 1 (20 mg) wie für Beispiel 4 (a) (3 Stunden bei Raumtemperatur) lieferte ein 2:3 – Gemisch der (S)- und (R)-Diastereomere der Titelverbindung als amorphen Feststoff (19 mg).

Beispiel 5. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-phenyl-acetamido-3-[(S)-tetrahydrofuran-2-yl]ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid.
Das Ceph-2-em aus Beispiel 2 (59 mg) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, und mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (22 mg einer 85%) in Dichlormethan (0,5 ml) behandelt. Nach 15 Minuten bei Eisbad-Temperatur wurde das Gemisch mit m-Chlorperbenzoesäure (2 mg) behandelt. Nach weiteren 15 Minuten bei Eisbad-Temperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO₃ (2 ml) und Salzwasser (3 × 2 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) organische Phase wurde konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan-Gemischen chromatographiert, worauf die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wurde (55 mg), δ ppm (CDCl₃) 1,40–1,92 (3H, m), 2,24–2,37 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J 19,1 und 1,4 Hz), 3,59– 3,90 (5H, m), 4,43 (1H, dd, J 4,7 und 1,4 Hz), 4,97 (1H, dd, J, 9,0 und 6,7 Hz), 6,08 (1H, dd, J 10,0 und 4,7 Hz), 6,72 (1H, d, J 10,0 Hz), 6,87 (1H, s), 7,26–7,41 (15H, m).
Beispiel 6. Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(S)-tetrahydrofuran-2-yl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
Phosphortrichlorid (0,1 ml einer Lösung mit 0,17 ml/ml in trockenem Dichlormethan) wurde zu einem gerührten, Eisbad-gekühlten Gemisch des Sulphoxids aus Beispiel 5 (55 mg) und trockenem Dimethylformamid (0,05 ml) in trockenem Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rührem bei Eisbad-Temperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO₃ (2 ml) und Salzwasser (3 × 2 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) organische Phase wurde konzentriert und der Rückstand an Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan-Gemischen chromato graphiert, worauf die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff erhalten wurde (45 mg), δ ppm (CDCl₃) 1,42–1,58 (1H, m), 1,79–1,95 (2H, m), 2,21–2,33 (1H, m), 3,24 (1H, d, J 18,7 Hz), 3,56–3,66 (3H, m), 3,71–3,92 (2H, m), 4,84 (1H, dd, J 9,2 und 6,6 Hz), 4,95 (1H, d, J 4,8 Hz), 5,85 (1H, dd, J 9,1 und 4,8 Hz), 6,04 (1H, d, J 9,1 Hz), 6,86 (1H, s), 7,25–7,42 (15H, m).
Beispiel 7. Natrium-(6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(S)-tetrahydrofuran-2-yl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
Eine Lösung des Cephem-Esters aus Beispiel 6 (45 mg) in trockenem Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Aluminiumchlorid (27 mg) in einem Gemisch von Anisol (1,5 ml) und trockenem Dichlormethan (0,5 ml) bei –40°C zugegeben. Nach 15 Minuten bei –40°C wurde das Kältebad entfernt, und das Gemisch wurde mit Trinatrium-citrat (3,5 ml einer 0,5 M wässrigen Lösung) behandelt. Nach Rühren während eines Zeitraums von weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) und Dichlormethan (5 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (5 ml) wiederholt extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan gewaschen, bis auf eine geringe Menge auf konzentriert und an HP20 SS unter Eluieren mit THF/Wasser-Gemischen chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, konzentriert und gefriergetrocknet, worauf die Titelverbindung als ein amorpher Feststoff erhalten wurde (26 mg), δ ppm (D₂O) 1,66–2,01 (3H, m), 2,12–2,22 (1H, m), 3,28 und 3.46 (2H, AB q, J 17,7 Hz), 3,61 und 3,69 (2H, AB q, J 14, 8 Hz), 3,74–3,92 (2H, m) 4,67–4,73 (1H, m), 5,07 (1H, d, J 4,6 Hz), 5,57 (1H, d, J 4,6 Hz), 7,29–7,40 (5H, m).
Beispiel 8. 4-Methoxybenzyl-(4R,6R,7R)-3-(1,4-dihydroxybut-1-yl)-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxylat.
Die zwei Isomere der Titelverbindung wurden hergestellt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methoxybenzyl-(4R,6R,7R)-3-formyl-7-phenylacetamidoceph-2-em-3-carboxylat. Zuerst wurde das weniger polare Isomer eluiert (Isomer a, 194 mg), n_max (CHCl₃) 3415, 1773, 1741 und 1679 cm^–1, δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,48–1,75 (4H, m), 3,48–3,57 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,23–4,42 (1H, m), 4,98 (1H, d, J 1,28 Hz), 5,14 (2H, s), 5,26 (1H, d, J 3,94 Hz), 5,53 (1H, dd, J 3,97 und 8,35 Hz), 6,45 (1H, d, J 1,26 Hz), 6,86–6,96 (2H, m), 7,21–7,39 (7H, m), 8,06 (1H, d, J 8,28 Hz). Darauffolgend wurde das stärker polare Isomer eluiert (Isomer b, 160 mg), n_max (CHCl₃) 3415, 1774, 1740 und 1679 cm^–1. δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,43–1,72 (4H, m), 3,51–3,57 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,14–4,22 (1H, m), 5,02 (1H, d, 1,32 Hz), 5,08 (1H, d, J 11,97 Hz), 5,14 (1H, d, J 11,99 Hz), 5,19 (1H, d, J 3,96 Hz), 5,53 (1H, dd, J 3,95 und 8,30 Hz), 6,41 (1H, s), 6,90–6,95 (2H, m), 7,20–7,39 (7H, m), 8,05 (1H, d, J 8,30 Hz).
Beispiel 9. 4-Methoxybenzyl-(4R,6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(S)-tetrahydrofuran-2-yl]-ceph-2-em-4-carboxylat.
Eine Lösung von Isomer a aus Beispiel 8 (194 mg) und 2,6-Lutidin (0,170 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde auf –78°C gekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine weitere Portion Trifluoromethansulfonsäureanhydrid (0,04 ml) zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Citronensäurelösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt (159 mg) wurde mittels Säulenchromatographie des Rückstands isoliert (Silicagel, 1:1 Hexan:Ethylacetat als Eluierungsmittel). n_max (CHCl₃) 3414, 1775, 1741 und 1681 cm^–1. δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,52–2,16 (4H, m), 3,60–3,83 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,80 (3H, s), 4,39 (1H, t, J 7,01 Hz), 4,90 (1H, s), 5,10–5,21 (2H, m), 5,21 (1H, d, J 3,89 Hz), 5,55 (1H, dd, J 3,94 und 8,34 Hz), 6,40 (1H, s), 6,94 (2H, d, J 8,67 Hz), 7,21–7,39 (7H, m), 8,04 (1H, d, J 8,34 Hz).
Beispiel 10. 4-Methoxybenzyl-(4R,6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]-ceph-2-em-4-carboxylat.
Eine Lösung von Isomer b aus Beispiel 8 (160 mg) und 2,6-Lutidin (0,140 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde auf –78°C gekühlt und Trifluoromethansulfonsäureanhydrid (0,10 ml) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei derselben Temperatur wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Citronensäurelösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt (70 mg) wurde mittels Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung einer Gradienteneluierung erhalten (Silicagel; 3:1 bis 1:1 Hexan:Ethylacetat). n_max (CHCl₃) 3414, 1775, 1740 und 1681 cm^–1. δ ppm [(CD₃)₂CO] 1,58–2,09 (4H, m), 3,57–3,77 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,35 (1H, t, J 7,06 Hz), 4,92 (1H, d, J 1,48 Hz), 5,08 (1H, d, J 11,94 Hz), 5,15 (1H, d, J 11,83 Hz), 5,53 (1H, dd, J 3,93 und 8,32 Hz), 6,44 (1H, d, J 1,40 Hz), 6,90–6,96 (2H, m), 7,20–7,39 (7H, m), 8,05 (1H, d).
Beispiel 11. 4-Methoxybenzyl-(6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
Eine Lösung von 4-Methoxybenzyl-(4R,6R,7R)-7-phenylacetamido-3-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]-ceph-3-em-4-carboxylat (70 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (30 mg) in Dichlormethan (1 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 35 Minuten lang gerührt, und danach wurde die Lösung mit Natriummetabisulphitlösung, Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzwasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gerührt und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Dimethylacetamid (0,037 ml) wurde zugegeben und danach Phosphortrichlorid (0,023 ml). Das Gemisch wurde bei 0°C 15 Minuten lang gerührt und danach mit Chloroform und Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung (25 mg) wurde mittels Säulenchromatographie des Rückstands isoliert (Silicagel; 1:1 Hexan:Ethylacetat als Eluierungsmittel). δ (CDCl₃) 1,51–2,05 (4H, m), 3,32 (1H, d, J 17,15 Hz), 3,49 ((1H, d, J 17,75 Hz), 3,60 (1H, d, J 16,18 Hz), 3,69 (1H, d, J 16,26 Hz), 3,74–3,90 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,91 (1H, d, J 4,74 Hz), 5,09 (1H, t, J 7,32 Hz), 5,18 (2H, s), 5,73 (1H, dd, J 4,70 und 9,04 Hz), 6,04 (1H, d, J 9,03 Hz), 6,86–6,89 (2H, m), 7,25–7,40 (7H, m).
Beispiel 12. Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-(1-hydroxybut-3-en-1-yl)-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxylat.

(a) mittels Grignard-Reagenz. Allylmagnesiumchlorid (2 M in Diethylether, 4,0 ml, 8 mmol) wurde zu einer Lösung umfassend Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-formyl-7-phenyl-acetamido-ceph-2-em-4-carboxylat (0,5 g, 1,0 mmol), und Lithiumchlorid (0,35 g, 8 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei –70°C zugegeben. Nach 20 Minuten bei –70°C wurde Salzsäure (1 M, 10 ml, 10 mmol) zugegeben. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert. Das resultierende Öl wurde mittels Chromatographie gereinigt (20% bis 60% Ethylacetat in Hexan, Silicagel) und liefert: erstens die Titelverbindung S-Diastereomer, 90 mg (17%), d_H (CDCl₃) 2,18 (1H, dt, J 15 Hz und 8 Hz), 2,36 (1H, dt, J 17 Hz und 5 Hz), 3,54 (2H, AB q), 4,18 (1H, m), 4,95–5,15 (4H, m), 5,55–5,7 (2H, m), 6,11 (1H, d, J 9 Hz), 6,36 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,3–7,4 (15H, m), und zweitens die Titelverbindung R-Diastereomer, 250 mg (45%), d_H (CDCl₃) 2,28 (2H, t, J 7 Hz), 3,62 (2H, AB q), 4,15 (1H, t, J 7 Hz), 4,95–5,2 (4H, m), 5,5–5,65 (2H, m), 6,16 (1H, d, J 9 Hz), 6,20 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,3–7,4 (15H, m).
(b) mittels eines Pinacolboronats. Ein Gemisch von 2-Allyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (50 mg, 0,3 mmol), Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-formyl-7-phenyl-acetamido-ceph-2-em-4-carboxylat (100 mg, 0,2 mmol), 0,4 nm Molekularsieb (50 mg) und Toluol (2 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt und danach gekühlt und mittels Chromatographie gereinigt, wie in Teil a, worauf die Titelverbindung S-Diastereomer, 20 mg (18%) und das R-Diastereomer, 23 mg (20%) erhalten wurden.
(c) mittels eines Tartratboronats. Ein Gemisch von Dimethyl-(R,R)-2-allyl-1,3,2-dioxaborolan-4,5-di-carboxylat (0,67 M in Toluol, 1,8 ml, 1,2 mmol) und 0,4 nm Molekularsieb (50 mg) wurde bei 20°C 10 Minuten lang gerührt und danach auf –70°C gekühlt, und danach wurde eine Lösung von Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-formyl-7-phenyl-acetamido-ceph-2-em-4-carboxylat (100 mg, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden bei –70°C wurde das Gemisch auf 20°C erwärmt und Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wie in Teil a, worauf die Titelverbindung S-Diastereomer, 45 mg (43%) und das R-Diastereomer, 8 mg (8%) erhalten wurden.

Beispiel 13. Diphenylmethyl-(4R,6R,7R)-3-(1,4-dihydroxy-but-1-yl)-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxylat.
Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M in Tetrahydrofuran, 1,0 ml, 1,0 mmol) wurde zu Diphenyl-methyl-(4R,6R,7R)-3-(1-hydroxy-but-3-en-1-yl)-7-phenyl-acetamidoceph-2-em-4-carboxylat (S-Diastereomer, 100 mg, 0,18 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) bei 20°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Wasser (1 ml) zugegeben und der pH mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid auf einen Bereich von 7 bis 8 gebracht. Wasserstoffperoxid (30% in Wasser, 0,15 ml, 1,35 mmol) wurde danach zugegeben und der pH bei 7 bis 8 während eines Zeitraums von 20 Minuten aufrechterhalten, worauf Wasser und Ethylacetat zugegeben wurden. Die organische Phase wurde mit Salzwasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und konzentriert, worauf ein Rückstand erhalten wurde, welcher mittels Chromatographie gereinigt wurde (50 bis 100% Ethylacetat in Hexan, Silicagel), worauf das S-Diastereomer der Titelverbindung erhalten wurde, 35 mg (34%), welches mit dem oben erhaltenen (Isomer P1) identisch ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
welches den Schritt des Cyclisierens einer Verbindung der Formel (III):
enthält, wobei in den Formeln (II) und (III) R¹ gleich Wasserstoff, Methoxy oder Formamido ist; R² eine Acylgruppe ist; CO₂R³ eine Carboxygruppe oder ein Carboxylat-anion ist oder R³ eine leicht entfernbare Carboxy-Schutzgruppe ist; R⁴ Wasserstoff darstellt oder bis zu 4 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Acylamino, Dialkylamino, CO₂R, CONR₂, SO₂NR₂ (wobei R gleich Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist), Aryl und Heterocyclyl, darstellt, welche gleich oder verschieden sein können; X gleich S, SO, SO₂, O oder CH₂ ist; und m gleich 1 oder 2 ist; und die Strichlinie anzeigt, dass die Verbindungen (II) und (III) ein 2-Cephem- oder ein 3-Cephemsystem sein können, und wo in Formel (III) der Substituent R⁴ bzw. die Substituenten R⁴ – ausser im Fall von Wasserstoff – jegliche an Kohlenstoffatome in der Seitenkette gebundene Wasserstoffatome ersetzen können; und wobei die Bezeichnungen „Alkyl", „Alkenyl", „Alkinyl" und „Alkoxy" geradkettige Gruppen und verzweigte Gruppen umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeuten; die Bezeichnung „Aryl" Phenyl und Naphthyl bedeutet, jeweils optional mit bis zu fünf Gruppen substituiert, ausgewählt aus Halogen, Mercapto, (C_1-6)-Alkyl, Phenyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy-(C_1-6)-Alkyl, Mercapto-(C_1-6)-Alkyl, Halogen-(C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, (C_1-6)-Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Formyl oder (C_1-6)-Alkylcarbonylgruppen; die Bezeichnung „Heterocyclyl" aromatische und nicht-aromatische, einfache und kondensierte Ringe bedeutet, mit bis zu vier Heteroatomen in jedem Ring, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, wobei die Ringe unsubstituiert sein können oder mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus Halogen, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, Halogen-(C_1-6)-Alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxysalzen, Carboxyestern, Aryl und Oxogruppen substituiert sein können, wobei jeder heterocyclische Ring 4 bis 7 Ringatome aufweist.
Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (II) ein 3-Cephem der Formel (IIA) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein pharmazeutisch akzeptabler in vivo hydrolysierbarer Ester davon ist:
wobei R¹, R², R⁴, m und X in Bezug auf Formel (II) definiert werden und die CO₂R⁵-Gruppe gleich CO₂R³ ist, wobei CO₂R³ eine Carboxygruppe oder ein Carboxylat-anion ist.
Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei X gleich S, O oder CH₂ ist.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei der cyclische Ether in der 3-Position des Cephalosporinkerns in den Formeln (II) bzw. (IIA) unsubstituiert ist.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei m gleich 1 ist, so dass der cyclische Ether in der 3-Position in den Formeln (II) bzw. (IIA) ein Tetrahydrofuranyl-System ist.
Verfahren gemäss Anspruch 5, wobei der cyclische Ether in der 3-Position in den Formeln (II) bzw. (IIA) ein (S)-Tetrahydrofuran-2-yl-Ringsystem ist.
Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in Formel (III) – wenn m gleich 1 ist – die 1,4-Dihydroxyl-but-1-yl-Seitenkette die weniger polare diastereomere Form ist.
Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Cyclisierungsreaktion des Verfahrens der Erfindung durch Behandlung der Verbindungen (III) mit einem Säurekatalysator durchgeführt wird.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Cyclisierungsreaktion durch Behandlung der Verbindungen (III) mit einem Acylierungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (III) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
mit einer Verbindung der Formel (V):
hergestellt wird, wobei R⁴ und m in Bezug auf Formel (III) definiert werden, und X und X¹ dasselbe Halogen darstellen oder unterschiedliche Halogene darstellen, und die Strichlinie in Formel (IV) anzeigt, dass die Verbindung (IV) ein 2- oder 3-Cephem-System sein kann.
Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Verbindung der Formel (III) durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (IV) (wie in Anspruch 10 definiert) in eine Verbindung der Formel (VIII):
hergestellt wird, wobei R¹, R², R³, R⁴, m und X in Bezug auf Formel (III) definiert werden.
Verfahren gemäss Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (VIII) eine Hydroxylgruppen-Konfiguration (VIIIA) aufweist:
Verfahren gemäss Anspruch 11 oder 12, wobei die Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung mit einem metallorganischen Reagenz in eine Verbindung der Formel (VIII) gebildet wird.
Verfahren gemäss Anspruch 13, wobei das metallorganische Reagenz eine Verbindung der Formel (IX):
ist, wobei m und R⁴ wie in Formel (VIII) definiert werden, und Z gleich YMg ist, wobei Y ein Halogen ist.
Verfahren gemäss Anspruch 11 oder 12, wobei die Verbindung der Formel (VIII) aus einer Verbindung der Formel (IV) durch die Verwendung einer Verbindung (IX):
stereospezifisch hergestellt wird, wobei Z eine ein Chiralitätszentrum einführende Gruppe ist, welche zu einer bevorzugten Bildung einer erwünschten Konfiguration der Hydroxylgruppe in der Verbindung (VIII) führt.
Verfahren gemäss Anspruch 15, wobei Z die Boronatgruppe (X):
darstellt, wobei R^a, R^b, R^c und R^d unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Wasserstoff, Alkyl und geschütztem Carboxy.
Verfahren gemäss Anspruch 16, wobei die Gruppe (X) eine Pinakol-boronatgruppe oder eine Tartratboronatgruppe darstellt, wobei R^a gleich Alkylcarboxylat ist, R^b gleich Wasserstoff ist, R^c gleich Alkylcarboxylat ist und R^d gleich Wasserstoff ist.
Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche 10 bis 17, wobei die Verbindung (IV) in eine 2-Cephem-Verbindung der Formel (IIIA):
umgewandelt wird, welche während des Cyclisierungs-Verfahrens der Erfindung in eine 2-Cephem-Verbindung der Formel (IIB):
umgewandelt wird, wobei R¹, R², R³, R⁴, X und m definiert werden wie in den Formeln (II) und (III) oben, und die 2-Cephem-Verbindung (IIB) danach in eine 3-Cephem-Verbindung umgewandelt wird.
Verbindung der Formel (III), (IIIA) oder (VIII), wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert.
Verbindung der Formel (IIB) wie in Anspruch 18 definiert, unter Ausschluss der folgenden Verbindung: