DE60115282T2

DE60115282T2 - Imidazotriazin-derivate als liganden für gaba-rezeptoren

Info

Publication number: DE60115282T2
Application number: DE60115282T
Authority: DE
Inventors: Michela Harlow BETTATI; Peter Harlow BLURTON; William Robert Harlow CARLING; Mark Stuart Harlow CHAMBERS; David James Harlow HALLETT; Andrew Harlow JENNINGS; Richard Thomas Harlow LEWIS; Michael Geoffrey Neil Harlow RUSSELL; Leslie Joseph Harlow STREET; Helen Jane Harlow SZEKERES; Monique Bodil Harlow VAN NIEL
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: CA2427779A1; JP2004513171A; EP1343788A1; DE60115282D1; ATE310740T1; ES2251518T3; WO2002038568A1; AU1253002A; AU2002212530B2; US6936608B2; US20040023964A1; EP1343788B1; JP4302980B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von substituierten Imidazotriazin-Derivaten und deren Verwendung bei der Therapie. Insbesondere betrifft diese Erfindung Imidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin-Analoga, die in der 7-Position durch einen substituierten Phenylring substituiert sind. Diese Verbindungen sind Liganden für GABA_A-Rezeptoren und deshalb bei der Therapie von gestörten Geisteszuständen geeignet.
Rezeptoren für den bedeutendsten inhibierenden Neurotransmitter, Gamma-Aminobuttersäure (GABA), werden in zwei Hauptklassen unterteilt: (1) GABA_A-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der ligandengesteuerten Ionenkanäle sind, und (2) GABA_B-Rezeptoren, die Mitglieder der Oberfamilie der G-Protein-verknüpften Rezeptoren sein können. Seit die ersten cDNAs codierenden einzelnen GABA_A-Rezeptor-Untereinheiten geklont worden waren, ist die Anzahl der bekannten Mitglieder der Säugetierfamilie angewachsen und umfaßt wenigstens sechs α-Untereinheiten, vier β-Untereinheiten, drei γ-Untereinheiten, eine δ-Untereinheit, eine ε-Untereinheit und zwei ρ-Untereinheiten.
Obwohl das Wissen über die Vielseitigkeit der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie für unser Verständnis dieses ligandengesteuerten Ionenkanals einen gewaltigen Schritt vorwärts bedeutet, befindet sich die Kenntnis über das Ausmaß der Unterart-Vielseitigkeit noch in einem Anfangsstadium. Es ist gezeigt worden, daß eine α-Untereinheit, eine β-Untereinheit und eine γ-Untereinheit die Minimalanforderung für die Bildung eines vollfunktionellen GABA_A-Rezeptors, der durch transiente Transfektion von cDNAs in Zellen exprimiert wird, darstellen. Wie oben angegeben, existieren auch δ, ε und ρ-Untereinheit, diese sind jedoch in GABA_A-Rezeptorpopulationen nur in geringem Maße vorhanden.
Die Untersuchungen der Rezeptorgröße und die Sichtbarmachung durch Elektronenmikroskopie lassen schließen, daß, wie andere Mitglieder der Familie der ligandengesteuerten Ionenkanäle, der natürliche GABA_A-Rezeptor in pentamerer Form existiert. Die Auswahl von wenigstens einer α-, einer β- und einer γ-Untereinheit aus einem Repertoire von siebzehn läßt die mögliche Existenz von mehr als 10000 pentameren Untereinheitenkombinationen zu. Darüber hinaus berücksichtigt diese Berechnung nicht die zusätzlichen Permutationen, die möglich wären, wenn die Anordnung von Untereinheiten um den Ionenkanal herum keinen Beschränkungen unterliegt (d.h., es könnten für einen Rezeptor, der aus fünf verschiedenen Untereinheiten besteht, 120 mögliche Varianten existieren).
Rezeptor-Unterart-Zusammenstellungen, die existieren, sind u.v.a. α1β2γ2, α2βγ1, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α4βδ, α5β3γ2/3, α6βγ2 und α6βδ. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α1-Untereinheit enthalten, sind in den meisten Bereichen des Hirns vorhanden, und man nimmt an, daß sie über 40% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Man nimmt an, daß Unterart-Zusammenstellungen, die α2- bzw. α3-Untereinheiten enthalten, etwa 25% und 17% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen. Unterart-Zusammenstellungen, die eine α5-Untereinheit enthalten, sind überwiegend im Hippocampus und in der Hirnrinde exprimiert, und man nimmt an, daß sie etwa 4% der GABA_A-Rezeptoren in der Ratte ausmachen.
Eine charakteristische Eigenschaft aller bekannten GABA_A-Rezeptoren ist die Gegenwart einer Reihe von Modulatorstellen, eine davon ist die Benzodiazepin(BZ)-Bindungsstelle. Die BZ-Bindungsstelle ist die am meisten untersuchte GABA_a-Rezeptormodulatorstelle und ist die Stelle, durch die Anxiolytika, wie z. B. Diazepam und Temazepam, ihre Wirkung entfalten. Vor dem Klonen der GABA_A-Rezeptor-Genfamilie war die Benzodiazepin-Bindungsstelle historisch in zwei Unterarten, BZ1 und BZ2, unterteilt, basierend auf Radioligandenbindungsuntersuchungen. Es ist gezeigt worden, daß die BZ1-Unterart mit einem GABA_A-Rezeptor, der die a1-Untereinheit in Kombination mit einer β-Untereinheit und γ2 enthält, pharmakologisch äquivalent ist. Diese ist die am weitesten verbreitete GABA_A-Rezeptor-Unterart, und man nimmt an, daß sie nahezu die Hälfte aller GABA_A-Rezeptoren im Hirn darstellt.
Zwei andere bedeutende Populationen sind die α2βγ2- und α3βγ2/3-Unterarten. Zusammen machen sie etwa weitere 35% des gesamten GABA_A-Rezeptor-Repertoires aus. Pharmakologisch scheint diese Kombination mit der zuvor durch Radioligandenbindung definierten BZ2-Unterart äquivalent zu sein, obwohl die BZ2-Unterart auch bestimmte α5-haltige Unterart-Zusammenstellungen umfassen kann. Die physiologische Rolle dieser Unterarten war bisher unklar, da keine ausreichend selektiven Agonisten oder Antagonisten bekannt waren.
Es wird jetzt angenommen, daß Mittel, die als BZ-Agonisten an α1βγ2-, α2βγ2- oder α3βγ2-Untereinheiten wirken, wünschenswerte anxiolytische Eigenschaften besitzen werden. Verbindungen, die durch Wirkung als BZ-Agonisten Modulatoren der Benzodiazepin-Bindungsstellen des GABA_A-Rezeptor sind, werden hierin nachfolgend als "GABA_A-Rezeptoragonisten" bezeichnet. Die α1-selektiven GABA_A-Rezeptoragonisten Alpidem und Zolpidem werden klinisch als Hypnotika verschrieben, was nahelegt, daß wenigstens ein Teil der Sedation, die mit bekannten Anxiolytika, die an der BZ1-Bindungsstelle wirken, assoziiert ist, durch GABA_A-Rezeptoren vermittelt wird, welche die α1-Untereinheit enthalten. Demgemäß geht man davon aus, daß GABA_A-Rezeptoragonisten, die wirkungsvoller an die α2- und/oder α3-Untereinheit binden als an α1, bei der Behandlung von Angst wirksam sein werden, bei verringerter Neigung zur Herbeiführung von Sedation. Ferner sind Mittel, die inverse Agonisten der α5-Untereinheit sind, vermutlich zur Kognitionssteigerung geeignet, zum Beispiel bei Subjekten, die an Demenzzuständen leiden, wie zum Beispiel an Alzheimer-Krankheit. Auch können Mittel, die Antagonisten oder inverse Agonisten an α1 sind, eingesetzt werden, um eine von α1-Agonisten verursachte Sedation oder Hypnose umzukehren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren und daher bei der Behandlung und/oder Prävention von einer Reihe von Störungen des Zentralnervensystems geeignet. Solche Störungen sind u.a. Angststörungen, wie z. B. Panik mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panik-Vorgeschichte, Tier- und anderen Phobien, einschließlich sozialer Phobien, Zwangsstörung, Streßstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Streßstörung, und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Neurosen; Konvulsionen; Migräne; depressive oder bipolare Störungen, zum Beispiel einmalige oder rezidivierende schwere depressive Störung, dysthymische Störung, manische Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und zyklothyme Störung; psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie; Neurodegeneration, die durch zerebrale Ischämie entsteht; Aufmerksamkeitsdefizit; Hyperaktivitätsstörung und Störungen des zirkadianen Rhythmus, z. B. bei Subjekten, die an den Auswirkungen des Jet-Lags oder der Schichtarbeit leiden.
Weitere Störungen, gegen die selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren von Nutzen sein können, sind u.a. Schmerz und Nozizeption; Erbrechen, einschließlich akutem, verzögertem oder erwartetem Erbrechen, insbesondere durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufenes Erbrechen sowie Bewegungsschwindel, postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen; Eßstörungen, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa; prämenstruelles Syndrom; Muskelkrämpfe oder Spastizität, z. B. bei paraplegischen Patienten; Gehörschädigung, einschließlich Tinnitus und altersbezogene Höhrschwäche; Harninkontinenz und die Auswirkungen von Drogenmißbrauch und -abhängigkeit, einschließlich Alkoholentzug. Selektive Liganden für GABA_A-Rezeptoren können auch als Prämedikation vor der Anästhesie oder kleineren Eingriffen, wie z. B. der Endoskopie, einschließlich der Magen-Endoskopie, wirksam sein.
Darüber hinaus können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Radioliganden bei Assays zum Nachweis von Verbindungen, die in der Lage sind, an den menschlichen GABA_A-Rezeptor zu binden, geeignet sein.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Klasse von Imidazotriazin-Derivaten zur Verfügung, welche an verschiedenen GABA_A-Rezeptor-Unterarten wünschenswerte Bindungseigenschaften besitzen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine gute Affinität als Liganden für die α2- und/oder α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors. Die Verbindungen dieser Erfindung können vorteilhafter mit der α2- und/oder α3-Untereinheit wechselwirken als mit der α1-Untereinheit und/oder können vorteilhafter mit der α5-Untereinheit wechselwirken als mit der α1-Untereinheit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind GABA_A-Rezeptorunterartliganden mit einer Bindungsaffinität (K_i) für die α2- und/oder α3-Untereinheit, gemessen in dem hier nachstehend beschriebenen Assay, von 200 nM oder weniger, typischerweise 100 nM oder weniger und idealerweise 20 nM oder weniger. Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können wenigstens eine 2fache, geeigneterweise wenigstens eine 5fache und vorteilhafterweise wenigstens eine 10fache selektive Affinität für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit besitzen. Verbindungen, die im Hinblick auf ihre Bindungsaffinität für die α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit relativ zur α1-Untereinheit nicht selektiv sind, sind jedoch ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt, solche Verbindungen werden wünschenswerterweise eine funktionelle Selektivität von keiner oder einer schwachen (positiven oder negativen) Wirksamkeit an der α1-Untereinheit und (i) ein Profil eines Voll- oder Teilagonisten an der α2- und/oder α3-Untereinheit und/oder (ii) ein Profil eines inversen Agonisten an der α5-Untereinheit aufweisen.
Die US 3 422 194 beschreibt strukturell verschiedene Imidazo[1,2-b]-as-triazine, die sich Depressionsbehandlung eignen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein Prodrug davon zur Verfügung:
wobei
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Verknüpfung bedeutet,
Z eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxyethenyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, C_2-6-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Di(C_2-6)alkylaminocarbonyl oder -CR^a=NOR^b,
R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b bedeutet,
R^a und R^b unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten,
Kohlenwasserstoff C_2-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-(C_1-6)alkyl, Indanyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeutet,
heterocyclische Gruppe C_3-7-Heterocycloalkyl-, C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1-6)alkylgruppen bedeutet,
Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl bedeutet.
Die Aryl- oder Heteroarylgruppe Z in den Verbindungen der obigen Formel I kann unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Zum Beispiel kann die Gruppe Z unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert sein. Typischerweise wird die Gruppe Z unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein. Geeigneterweise ist die Gruppe Z unsubstituiert oder monosubstituiert. Bei einer speziellen Ausführungsform ist Z durch zwei Substituenten substituiert.
Geeignete Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxyethenyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, C_2-6-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl und -CR^a=NOR^b.
Repräsentative Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxyethenyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, C_2-6-Alkylcarbonylamino und Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl.
Typische Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b.
Zur medizinischen Verwendung werden die Salze der Verbindungen der Formel I pharmazeutisch annehmbare Salze sein. Andere Salze können jedoch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze geeignet sein.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen dieser Erfindung sind u.a. Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Ferner können, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quaternäre Ammoniumsalze, umfassen.
Die Bezeichnung "Kohlenwasserstoff', so wie sie hier verwendet wird, umfaßt geradkettige, verzweigte und cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete Kohlenwasserstoffgruppen sind u.a. C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-(C_1-6)alkyl, Indanyl, Aryl und Aryl(C_1-6)alkyl.
Die Bezeichnung "eine heterocyclische Gruppe", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt cyclische Gruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem Heteroatom, vorzugsweise ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe enthält geeigneterweise bis zu 15 Kohlenstoffatome und zweckmäßigerweise bis zu 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise durch Kohlenstoff verknüpft. Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen sind u.a. C_3-7-Heterocycloalkyl-, C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl-, Heteroaryl- und Heteroaryl(C_1-6)-alkylgruppen.
Geeignete Alkylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Methyl- und Ethylgruppen und geradkettige oder verzweigte Propyl-, Butyl- und Pentylgruppen. Geeignete Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 2,2-Dimethylpropyl. Abgeleitete Ausdrücke, wie z. B. "C_1-6-Alkoxy", "C_1-6-Alkylamino" und "C_1-6-Alkylsulfonyl" sollen entsprechend aufgefaßt werden.
Geeignete Alkenylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Vinyl-, Allyl- und Dimethylallylgruppen.
Geeignete Alkinylgruppen sind u.a. geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele sind u.a. Ethinyl- und Propargylgruppen.
Geeignete Cycloalkylgruppen sind u.a. Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Spezielle Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Typische Beispiele für C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkylgruppen sind u.a. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl und Cyclohexylethyl.
Spezielle Indanylgruppen sind u.a. Indan-1-yl und Indan-2-yl.
Spezielle Arylgruppen sind u.a. Phenyl und Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
Spezielle Aryl(C_1-6)alkylgruppen sind u.a. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und Naphthylmethyl.
Geeignete Heterocycloalkylgruppen sind u.a. Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Thiomorpholinylgruppen.
Geeignete Heteroarylgruppen sind u.a. Pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Furyl-, Benzofuryl-, Dibenzofuryl-, Thienyl-, Benzthienyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Indazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppen.
Die Bezeichnung "Heteroaryl(C_1-6)alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Furylmethyl, Furylethyl, Thienylmethyl, Thienylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, Thiazolylmethyl, Thiazolylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxadiazolylmethyl, Oxadiazolylethyl, Thiadiazolylmethyl, Thiadiazolylethyl, Triazolylmethyl, Triazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Pyridinylmethyl, Pyridinylethyl, Pyrimidinylmethyl, Pyrazinylmethyl, Chinolinylmethyl und Isochinolinylmethyl.
Die Kohlenwasserstoff- und heterocyclischen Gruppen können ihrerseits gegebenenfalls durch ein oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Adamantyl, Phenyl, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Aminoalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Keto, C_1-3Alkylendioxy, Nitro, Cyano, Carboxy, C_2-6-Alkoxycarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl(C_1-6)alkyl, C_2-6-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aminocarbonyloxy, C_2-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, -NR^vR^w, -NR^vCOR^w, -NR^vCO₂R^w, -NR^vSO₂R^w, -CH₂NR^vSO₂R^w, -NHCONR^vR^w, -CONR^vR^w, -SO₂NR^vR^w und -CH₂SO₂NR^vR^w, wobei R^v und R^w unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeuten, substituiert sein.
Die Bezeichnung "Halogen", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, insbesondere Fluor oder Chlor.
Vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind Prodrugs der Verbindungen der obigen Formel I. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sein, die leicht in vivo in die benötigte Verbindung der Formel I umgewandelt werden können. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate sind zum Beispiel in Design of Prodrugs, Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie entsprechend als Enantiomere existieren. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren besitzen, können sie darüber hinaus als Diastereoisomere existieren. Es ist zu verstehen, daß alle solchen Isomere und Mischungen davon in beliebigen Proportionen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
Speziell stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel IA oder IB oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung:
wobei X, Y, Z und R¹ wie oben definiert sind.
Bei einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel IA, wie sie oben dargestellt ist, oder ein Salz oder ein Prodrug davon zur Verfügung.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel IB, wie sie oben dargestellt ist, oder ein Salz oder ein Prodrug davon zur Verfügung.
Geeigneterweise bedeutet X Wasserstoff oder Fluor. Darüber hinaus kann X Chlor bedeuten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet X Fluor.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet X Wasserstoff.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Y eine chemische Bindung.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y ein Sauerstoffatom.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Y eine -NH- Verknüpfung.
Geeignete Werte für den Substituenten Z sind u.a. Phenyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann.
Repräsentative Werte für den Substituenten Z sind u.a. Phenyl, Pyridinyl, Thienyl und Thiazolyl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, insbesondere monosubstituiertes oder disubstituiertes Phenyl und insbesondere monosubstituiertes Phenyl. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Z gegebenenfalls substituiertes Pyridinyl, insbesondere unsubstituiertes, monosubstituiertes oder disubstituiertes Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl und insbesondere unsubstituiertes oder monosubstituiertes Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl.
Geeigneterweise bedeutet Z disubstituiertes Phenyl.
Geeigneterweise bedeutet Z disubstituiertes Pyridin-2-yl.
Beispiele für einzelne Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Methyl, Ethyl, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy, Nitro, Cyano, Carboxyethenyl, Methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Amino, Acetylamino, Aminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl und -CH=NOH.
Beispiele für spezielle Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Methyl, Ethyl, Fluor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy, Nitro, Cyano, Carboxyethenyl, Formyl, Acetyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Amino, Acetylamino und Dimethylaminocarbonyl.
Beispiele für geeignete Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Fluor, Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH, insbesondere Fluor und Cyano.
Beispiele für typische Substituenten an der Gruppe Z sind u.a. Chlor, Methoxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Formyl, Methoxycarbonyl und -CH=NOH, insbesondere Cyano.
Spezifizierte Werte für Z sind u.a. Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Cyano)(difluor)phenyl, Carboxyethenylphenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Methylthiophenyl, Methylsulfonylphenyl, Aminophenyl, Acetylaminophenyl, Pyridinyl, Methylpyridinyl, Fluorpyridinyl, Difluorpyridinyl, Cyanopyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Pyridazinyl, Methoxypyridazinyl, Pyrimidinyl, Cyanopyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl Thienyl, Cyanothienyl, Methoxycarbonylthienyl, Formylthienyl, Acetylthienyl, Thienyl-CH=NOH, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Methylpyrazolyl, Ethylpyrazolyl, Oxazolyl, Dimethylisoxazolyl, Thiazolyl, Nitrothiazolyl, Dimethylaminocarbonylthiazolyl, Imidazolyl, Methyloxadiazolyl, Thiadiazolyl, Methylthiadiazolyl, Triazolyl, Methyltriazolyl und Methyltetrazolyl.
Einzelne Werte für Z sind u.a. Fluorphenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, (Cyano)(difluor)phenyl, Carboxyethenylphenyl, Formylphenyl, Acetylphenyl, Methylthiophenyl, Methylsulfonylphenyl, Aminophenyl, Acetylaminophenyl, Pyridinyl, Methylpyridinyl, Fluorpyridinyl, Difluorpyridinyl, Cyanopyridinyl, Pyridazinyl, Methoxypyridazinyl, Pyrimidinyl, Cyanopyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Thienyl, Formylthienyl, Acetylthienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Methylpyrazolyl, Ethylpyrazolyl, Oxazolyl, Dimethylisoxazolyl, Thiazolyl, Nitrothiazolyl, Dimethylaminocarbonylthiazolyl, Imidazolyl, Methyloxadiazolyl, Thiadiazolyl, Methylthiadiazolyl, Triazolyl, Methyltriazolyl und Methyltetrazolyl.
Veranschaulichende Werte für Z sind u.a. Trifluormethylphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, Pyridinyl, Cyanopyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Cyanothienyl, Formylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CH=NOH und Thiazolyl.
Spezielle Werte für Z sind u.a. Trifluormethylphenyl, Cyanophenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl, Pyridinyl, (Amino)(chlor)pyridinyl, Cyanothienylformylthienyl, Methoxycarbonylthienyl, Thienyl-CH=NON und Thiazolyl.
Repräsentative Werte für Z sind u.a. Cyanophenyl, (Cyano)(fluor)phenyl, Pyridinyl und Cyanopyridinyl. Beispielhafte Z-Gruppen sind u.a. 2-Cyanophenyl, 2-Cyano-4-fluorphenyl, 2-Cyano-5-fluorphenyl, 2-Cyano-6-fluorphenyl, Pyridin-2-yl, 3-Cyanopyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl.
Ein spezieller Wert für Z ist Cyanophenyl, insbesondere 2-Cyanophenyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet Z (Cyano)(fluor)phenyl, insbesondere 2-Cyano-6-fluorphenyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Pyridinyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet Z Difluorpyridinyl, insbesondere 3,5-Difluorpyridin-2-yl.
Geeigneterweise bedeutet R¹ Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Trifluormethyl, -OR^a, -COR^a, -CO₂R^a oder -CR^a=NOR^b. Außerdem kann R¹ Wasserstoff bedeuten.
Typische Werte für R^a sind u.a. Wasserstoff und C_1-6-Alkyl. Geeigneterweise bedeutet R^a Wasserstoff oder Methyl.
Typische Werte für R^b sind u.a. Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl und Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl. Geeigneterweise bedeutet R^b Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für R^b sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl.
Beispielhafte Werte für R¹ sind u.a. C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Trifluormethyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl und -CR^a=NOR^b, wobei R^a und R^b wie oben definiert sind. Außerdem kann R¹ Wasserstoff bedeuten.
Typische Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Difluorethyl, Hydroxyethyl, Fluorpropyl, Hydroxypropyl, tert.-Butyl, Furyl, Chlor, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR²=NOR³, wobei R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R³ Wasserstoff, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl bedeutet.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Furyl, Chlor, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR²=NOR³, wobei R² und R³ wie oben definiert sind.
Repräsentative Werte für R¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), tert.-Butyl und Trifluormethyl.
Spezielle Werte für R¹ sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Hydroxymethyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R¹ Methyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ Trifluormethyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ 2-Hydroxyprop-2-yl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹ 2-Fluorprop-2-yl.
Eine spezielle Unterklasse von Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Verbindungen der Formel IIA und Salze und Prodrugs davon dargestellt:
wobei
X¹ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
Z wie oben definiert ist,
R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Trifluormethyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR⁴=NOR⁵ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und
R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl oder Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl bedeutet.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel IIA, wie sie oben beschrieben ist, oder ein Salz oder Prodrug davon zur Verfügung, wobei
R¹¹ C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Trifluormethyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR⁴=NOR⁵ bedeutet und
X¹, Z, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind.
Bei einer Ausführungsform bedeutet X¹ Wasserstoff. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet X¹ Fluor.
Geeigneterweise bedeutet R⁴ Wasserstoff oder Methyl.
Geeigneterweise bedeutet R⁵ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Dimethylaminoethyl. Spezielle Werte für R⁵ sind u.a. Wasserstoff, Hydroxyethyl und Dimethylaminoethyl.
Wenn R¹¹ Heteroaryl bedeutet, ist diese Gruppe geeigneterweise Furyl.
Veranschaulichende Werte für R¹¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Difluorethyl, Hydroxyethyl, Fluorpropyl, Hydroxypropyl, tert.-Butyl, Furyl, Chlor, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR²=NOR³, wobei R² und R³ wie oben definiert sind.
Repräsentative Werte für R¹¹ sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Furyl, Chlor, Methoxy, Formyl, Acetyl, Methoxycarbonyl und -CR²=NOR³, wobei R² und R³ wie oben definiert sind.
Spezielle Werte für R¹¹ sind u.a. Wasserstoff, Methyl, Difluorethyl (insbesondere 1,1-Difluorethyl), Fluorpropyl (insbesondere 2-Fluorprop-2-yl), Hydroxypropyl (insbesondere 2-Hydroxyprop-2-yl), tert.-Butyl und Trifluormethyl.
Spezielle Werte für R¹¹ sind u.a. Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Hydroxymethyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R¹¹ Methyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹¹ Trifluormethyl. Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R¹¹ 2-Hydroxyprop-2-yl. Bei einer zusätzlichen Ausführungsform bedeutet R¹¹ 2-Fluorprop-2-yl.
Die vorliegende Erfindung stellt vorteilhafterweise eine Verbindung der Formel IIA, wie sie oben definiert ist, zur Verfügung, wobei X¹ und R¹¹ wie oben definiert sind und
Z (Cyano)(fluor)phenyl, Cyanopyridinyl, Fluorpyridinyl oder Difluorpyridinyl ist.
Eine repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IIB und Salze und Prodrugs davon:
wobei X¹ und R¹¹ wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert sind und
R⁶ Wasserstoff bedeutet.
Eine weitere repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IIC und Salze und Prodrugs davon:
wobei X¹ und R¹¹ wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert sind und
R⁷ Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl bedeutet.
Typische Werte für R⁷ sind u.a. Wasserstoff, Fluor und Methyl.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R⁷ Wasserstoff.
Eine weitere repräsentative Unterklasse der Verbindungen der obigen Formel IIA wird dargestellt durch Verbindungen der Formel IID und Salze und Prodrugs davon:
wobei
X¹ und R¹¹ wie in bezug auf die obige Formel IIA definiert sind,
R⁸ Wasserstoff oder Fluor bedeutet und
R⁹ Wasserstoff, Fluor oder Cyano bedeutet.
Bei einer Ausführungsform bedeutet R⁸ Wasserstoff, und R⁹ bedeutet Fluor.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeutet R⁸ Fluor, und R⁹ bedeutet Wasserstoff.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten R⁸ und R⁹ beide Fluor.
Bei einer weiteren Ausführungsform bedeuten R⁸ und R⁹ beide Wasserstoff.
Bei einer zusätzlichen Ausführungsform bedeutet R⁸ Wasserstoff, und R⁹ bedeutet Cyano.
Eine weitere Unterklasse von Verbindungen gemäß dieser Erfindung wird dargestellt durch die Verbindungen der Formel IIE und Salze und Prodrugs davon:
wobei Z, X¹ und R¹¹ wie oben definiert sind.
Spezielle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind u.a.:
3'-(2-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril,
3'-(3-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril,
2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril,
3-(1-Fluor-1-methylethyl)-7-[4-fuor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
2'-Fluor-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril,
7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b)[1,2,4]triazin,
2'-Fluor-3'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril,
2-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b]triazin-7-yl)phenyl]nicotinonitril,
3-(1,1-Difluorethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
3-tert.-Butyl-7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
2-{7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
2-{7-[4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
2'-Fluor-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{7-[2-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
2-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}nicotinonitril,
7-[6-Fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl-3-yl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
3'-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}nicotinonitril,
6,2'-Difluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril,
7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
4,6,2'-Trifluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril,
2-{7-[4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
2-{7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
2-[7-(4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol,
2-[7-(4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol,
2-[7-(4-Fluor-3-pyrimidin-4-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol,
2-[7-(4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol,
4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}pyrimidin-5-carbonitril,
2-{7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol,
7-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Chlor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-([1,2,4]Triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(2-Methyl-2H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Pyrrol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Thiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(5-Fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(pyrazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-([1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(oxazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Fur-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(2-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(4-fluorpyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(5-nitrothiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(5-Dimethylaminocarbonylthiazol-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(thiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Thien-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Thien-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Fur-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(4-Methylpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Pyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Pyrazin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(4-Fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(Imidazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(1-Ethylpyrazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-([1,2,3]Thiadiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]thiadiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[2-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-(2'-Methoxybiphenyl-3-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
1-[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]ethanon,
3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-carbaldehyd,
7-(2-Fluor-3',4'-dimethoxybiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
1-[2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]ethanon,
3-[2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]acrylsäure,
2'-Fluor-5'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-carbaldehyd,
2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-ylamin,
N-[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]acetamid,
3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbaldehyd,
[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-yl]methanol,
1-[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-yl]ethanon,
3-[3-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]thiophen-2-carbaldehyd,
3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-carbonitril,
7-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[3-(3-Methoxypyridazin-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-[4-Fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluor-4'-methylthiobiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
7-(2-Fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
1-{5-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]thienyl-2-yl}ethanon,
7-(2,4'-Difluorbiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin,
2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-ol,
7-(3'-Nitrobiphenyl-3-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
und Salze und Prodrugs davon.
Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Angst, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Ferner von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Konvulsionen (z. B. bei einem Patienten, der an Epilepsie oder einer verwandten Störung leidet), welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel l, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Prodrugs davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Die Bindungsaffinität (K_i) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung für die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors wird zweckmäßigerweise in dem hierin nachstehend beschriebenen Assay gemessen. Die α3-Untereinheit-Bindungsaffinität (K_i) der anxiolytischen Verbindungen der Erfindung beträgt idealerweise 50 nM oder weniger, vorzugsweise 10 nM oder weniger und besonders bevorzugt 5 nM oder weniger.
Die anxiolytischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden idealerweise eine wenigstens 40%ige, vorzugsweise eine wenigstens 50%ige und besonders bevorzugt eine wenigstens 60%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀ Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α3-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen. Darüber hinaus werden die Verbindungen der Erfindung idealerweise eine höchstens 30%ige, vorzugsweise höchstens 20%ige und besonders bevorzugt höchstens 10%ige Potenzierung der GABA-EC₂₀ Reaktion in stabil transfektierten rekombinanten Zellinien, welche die α1-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, hervorrufen.
Die Potenzierung der GABA-EC₂₀ Reaktion in stabil transfektierten Zellinien, welche die α3- und α1-Untereinheiten des menschlichen GABA_A-Rezeptors exprimieren, kann zweckmäßigerweise durch Verfahren gemessen werden, die analog sind zu der in Wafford et al., Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670-678, beschriebenen Vorschrift. Das Verfahren wird geeigneterweise unter Verwen dung von Kulturen aus stabil transfektierten eukaryotischen Zellen, typischerweise stabil transfektierten Maus-Ltk^--Fibroblastenzellen, durchgeführt.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können eine anxiolytische Wirkung aufweisen, wie es durch eine positive Reaktion im Elevated-Plus-Maze-Test und im Test mit konditionierter Trinkunterdrückung gezeigt wird (vgl. Dawson et al., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Darüber hinaus sind die Verbindungen der Erfindung wahrscheinlich im wesentlichen nichtsedatierend, wie es durch ein entsprechendes Ergebnis, das aus dem Reaktionssensitivitäts(Kettenzieh)-Test (vgl. Bayley et al., Psychopharmacol., 1996, 10, 206-213) erhalten wird, bestätigt werden kann.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Dies kann durch ihre Fähigkeit, durch Pentylentetrazol hervorgerufene Anfälle bei Ratten und Mäusen zu blockieren, gezeigt werden, wobei eine Vorschrift analog zu der von Bristow of al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501, beschriebenen Vorschrift befolgt wird.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von kognitiven Störungen zur Verfügung, einschließlich Demenzerkrankungen, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
Die Kognitionssteigerung kann durch Testen der Verbindungen im Morris-Wasserlabyrinth gezeigt werden, wie es von McNamara und Skelton, Psychobiology, 1993, 21:101-108, berichtet wurde. Weitere Details zur relevanten Verfahrensführung sind in der WO 96/25948 beschrieben.
Kognitive Störungen, gegen die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen sein können, sind u.a. Delirium, Demenz, amnestische Störungen und Kognitionsverlust, einschließlich altersbezogener Gedächtnisverlust aufgrund von traumatischer Verletzung, Apoplexie, Parkinson-Krankheit und Down-Syndrom. Jeder dieser Zustände kann auf Drogenmißbrauch oder -entzug zurückzuführen sein. Beispiele für Demenz sind u.a. Demenz vom Alzheimer-Typ mit frühem oder spätem Beginn und vaskuläre Demenz, wobei jede davon unkompliziert oder von Delirium, Wahnvorstellungen oder Depression begleitet sein kann, und Demenz aufgrund von HIV-Erkrankung, Schädel-Hirn-Trauma, Parkinson-Krankheit oder Creutzfeld-Jakob-Krankheit.
Um ihre Verhaltensauswirkungen zu entfalten, sind die Verbindungen der Erfindung idealerweise hirnpenetrierend; in anderen Worten, diese Verbindungen sind in der Lage, die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" zu durchqueren. Vorteilhafterweise sind die Verbindungen der Erfindung in der Lage, ihre nutzbringende therapeutische Wirkung nach der Verabreichung auf dem oralen Weg zu entfalten.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten Aerosol- oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvor richtungen oder Zäpfchen, zur oralen, parenteralen, intranasalen, sublingualen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vor. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie z. B. Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, zu einer festen Vorformulierungszusammensetzung vermischt, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon enthält. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, bedeutet dies, daß der Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist, so daß die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Einheitsdosisformen, wie z. B. Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, wobei diese 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Typische Einheitsdosisformen enthalten 1 bis 100 mg, zum Beispiel 1, 2, 5, 10, 25, 50 oder 100 mg, des Wirkstoffes. Die Tabletten oder Pillen der neuen Zusammensetzung können überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung besitzt. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente enthalten, wobei letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die die Auflösung im Magen verhindert und die es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen oder deren Freisetzung zu verzögern. Verschiedene Materialien können für solche magensaftresistente Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von Polymersäuren und Mischungen von Polymersäuren mit Materialien, wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, einschließen.
Die flüssigen Formen, in welche die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion eingebracht werden können, sind u.a. wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wäßrige Suspensionen sind u.a. synthetische und natürliche Gummen wie Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Bei der Behandlung von neurologischen Störungen beträgt eine geeignete Dosismenge etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,05 bis 5 mg/kg pro Tag. Die Verbindungen können auch in einem Regime 1 bis 4 Mal pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV umfaßt:
wobei X, Y, Z und R¹ wie oben definiert sind, L¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M¹ einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen cyclischen Ester davon, gebildet mit einem organischen Diol, z. B. Pinacol oder Neopentylglycol, bedeutet oder M¹ -Sn(Alk)₃ bedeutet, wobei Alk eine C_1-6-Alkylgruppe, typischerweise n-Butyl, bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Die Abgangsgruppe L¹ ist typischerweise ein Halogenatom, z. B. Brom.
Der Übergangsmetallkatalysator zur Verwendung bei der Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV ist geeigneterweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethyn, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kaliumphosphat, Natriumcarbonat oder Kupfer(I)iodid durchgeführt. Alternativ kann der eingesetzte Übergangsmetallkatalysator Dichlor[1,1']bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) sein, wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise in Gegenwart von Kaliumphosphat durchgeführt wird.
Bei einem alternativen Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI umfaßt:
wobei X, Z, R¹, L¹ und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VII umfaßt:
wobei X und R¹ wie oben definiert sind.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen, z. B. unter Verwendung von Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, die im Bereich von 120°C liegen kann, durchgeführt.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine -NN-Verknüpfung bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel VIII umfaßt:
wobei X und R¹ wie oben definiert sind.
Bei der Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VIII kann die Abgangsgruppe L¹ bei den Verbindungen der Formel VI geeigneterweise Fluor sein.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen VI und VIII wird zweckmäßigerweise durch Erwärmen der Reaktanden typischerweise auf eine Temperatur im Bereich von 120°C in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, durchgeführt.
Wenn M¹ bei den Zwischenprodukten der obigen Formeln IV und V einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen daraus mit Pinacol oder Neopentylglycol gebildeten cyclischen Ester bedeutet, kann die relevante Verbindung IV oder V durch Umsetzung von Bis(pinacolato)diboron oder Bis(neopentylglycolato)diboran mit einer Verbindung der Formel IVA oder VA:
wobei X, Y, Z und R¹ wie oben definiert sind und L² Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Wenn L² eine Abgangsgruppe bedeutet, ist diese typischerweise Trifluormethansulfonyloxy (Triflyloxy) oder ein Halogenatom, wie z. B. Brom.
Der Übergangsmetallkatalysator, der bei der Reaktion zwischen Bis(pinacolato)diboron oder Bis(neopentylglycolato)diboran und Verbindung IVA oder VA verwendet wird, ist geeigneterweise Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, gegebenenfalls in einer Mischung mit Dimethylsulfoxid, typischerweise in Gegenwart von 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen und/oder Natriumacetat durchgeführt.
Wenn L² bei den Zwischenprodukten der obigen Formel VA Triflyloxy bedeutet, kann die relevante Verbindung VA durch Umsetzung der geeigneten Verbindung der oben definierten Formel VII mit N-Phenyltriflylimid typischerweise in Gegenwart von Triethylamin oder mit Trifluormethansulfonsäure typischerweise in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden. Analoge Bedingungen können zur Umwandlung eines Zwischenprodukts der obigen Formel IVA, wobei L² Hydroxy bedeutet, in die entsprechende Verbindung, wobei L² Triflyloxy bedeutet, angewandt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formel VII können geeigneterweise aus dem entsprechenden methoxysubstituierten Vorläufer der Formel IX:
wobei X und R¹ wie oben definiert sind, durch Behandlung mit Bortribromid typischerweise in Chloroform oder mit Bromwasserstoff typischerweise in Essigsäure am Rückfluß hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der obigen Formeln VIII und IX können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, wie sie oben definiert ist, mit der entsprechenden Verbindung der Formel X:
wobei X und M¹ wie oben definiert sind und Y¹ Amino oder Methoxy bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindungen III und IV beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Wenn L¹ bei den Zwischenprodukten der obigen Formel III Brom bedeutet, kann diese Verbindung durch Bromierung der entsprechenden Verbindung der Formel XI:
wobei R¹ wie oben definiert ist, typischerweise durch Behandlung mit Brom Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat und gegebenenfalls auch Kaliumbromid hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel XI können durch Umsetzung von Bromacetaldehyd mit der erforderlichen Verbindung der Formel XII:
wobei R¹ wie oben definiert ist, hergestellt werden.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktanden in 1,2-Dimethoxyethan oder einem Niederalkanol, wie z. B. Methanol und/oder Ethanol, auf eine Temperatur typischerweise im Bereich von 60-80°C durchgeführt.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XII, wie sie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel XIII umfaßt:
wobei X, Y und Z wie oben definiert sind und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen Bromacetaldehyd und Verbindung XII beschriebenen Bedingungen.
Die Abgangsgruppe L³ ist geeigneterweise ein Halogenatom, z. B. Brom.
Bei noch einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen X Wasserstoff bedeutet und R¹ einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Reaktion einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV umfaßt:
wobei Y und Z wie oben definiert sind, R^1a einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Die Abgangsgruppe L⁴ ist typischerweise ein Halogenatom, z. B. Chlor.
Der Übergangsmetallkatalysator, der bei der Reaktion zwischen den Verbindungen XIV und XV verwendet wird, ist geeigneterweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), wobei in diesem Fall die Reaktion zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, typischerweise in Gegenwart von Tri-tert.-butylphosphin und Cäsiumcarbonat durchgeführt wird.
Wenn L⁴ bei den Verbindungen der obigen Formel XV ein Halogenatom bedeutet, entsprechen diese Verbindungen den Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, wobei R¹ Halogen bedeutet, und sie können daher durch ein beliebiges der oben für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Bei einem weiteren Verfahren können die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VA, wie sie oben definiert ist, wobei L² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel M¹-Z, wobei Z und M¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter Bedingungen, analog zu den oben für die Reaktion zwischen den Verbindung III und IV beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bei denen Y eine chemische Bindung bedeutet und Z Pyrrol-1-yl bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII, wie sie oben definiert ist, mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran hergestellt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, durchgeführt.
Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die Ausgangsmaterialien der Formeln VI, X, XII, XIII und XIV durch Verfahren, analog zu den in den begleitenden Beispielen beschriebenen Verfahren, oder durch im Stand der Technik gut bekannte Standardverfahren hergestellt werden.
Man wird erkennen, daß eine beliebige ursprünglich aus irgendeinem der obigen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I, wo passend, anschließend durch im Stand der Technik bekannte Verfahren in eine weitere Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann. Zum Beispiel kann eine ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel I, bei der R¹ C_2-6-Alkoxycarbonyl bedeutet, mit Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R¹ Hydroxymethyl bedeutet, reduziert werden. Letztere Verbindung kann dann durch Behandlung mit Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R¹ Formel bedeutet, oxidiert werden. Das dabei erhaltene Formylderivat kann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H₂N-OR^b kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CH=NOR^b bedeutet. Alternativ kann die Verbindung der Formel I, bei der R¹ Formyl bedeutet, mit einem Grignard-Reagenz der Formel R^aMgBr umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben, bei der R¹ -CH(OH)R^a bedeutet, und diese Verbindung kann wiederum unter Verwendung von Mangandioxid zur entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der R¹ -COR^a bedeutet, oxidiert werden. Die letztere Verbindung kann dann mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H₂N-OR^b kondensiert werden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, bei der R¹ -CR^a=NOR^b bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, bei der der Rest Z durch Aminocarbonyl (-CONH₂) substituiert ist, kann durch Behandlung mit Dibutylzinnoxid typischerweise in refluxierendem Toluol in die entsprechende Verbindung der Formel I, bei der Z durch Cyano substituiert ist, umgewandelt werden.
Wenn aus irgendwelchen der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung ein Produktgemisch erhalten wird, kann das erwünschte Produkt daraus zu einem geeigneten Zeitpunkt durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. durch präparative HPLC oder durch Säulenchromatographie unter Verwendung von zum Beispiel Silica und/oder Aluminiumoxid in Verbindung mit einem passenden Lösungsmittelsystem, abgetrennt werden.
Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomerenmischungen ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren, wie z. B. präparative Chromatographie, getrennt werden. Die neuen Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder die einzelnen Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Auftrennung hergestellt werden. Die neuen Verbindungen können zum Beispiel durch Standardverfahren, wie z. B. präparative HPLC oder die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie z. B. (–)-Di-p-toluoyl-d-Weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-Weinsäure, gefolgt von der fraktionierten Kristallisation und Gewinnung der freien Base, in ihre Enantiomerenkomponenten aufgetrennt werden. Die neuen Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von der chromatographischen Trennung und der Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, aufgetrennt werden.
Während irgendwelcher der obigen Synthesesequenzen kann es notwendig und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendwelchen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann durch herkömmliche Schutzgruppen erreicht werden, wie diejenigen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973, und T. W. Green & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können an einem zweckmäßigen nachfolgenden Punkt unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung inhibieren wirksam die Bindung von [³H]-Flumazenil an die Benzodiazepin-Bindungsstelle von menschlichen GABA_A-Rezeptoren, die die α2- und/oder α3- und/oder α5-Unter34einheit enthalten, die stabil in LtK^--Zellen exprimiert ist/sind.
Reagenzien

• Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS).
• Assay-Puffer: 10 mM KH₂PO₄, 100 mM KCl, pH 7,4 bei Raumtemperatur.
• [³H]-Flumazenil (18 nM für α1β3γ2-Zellen; 18 nM für α2β3γ2-Zellen; 10 nM für α3β3γ2-Zellen, 10 nM für die α5β3γ2-Zellen) in Assay-Puffer.
• Flunitrazepam 100 μM in Assay-Puffer.
• Zellen, die in Assay-Puffer resuspendiert sind (1 Schale auf 10 ml).

Ernten von Zellen
Der Überstand wird von den Zellen entfernt. PBS (etwa 20 ml) wird zugegeben. Die Zellen werden abgeschabt und in ein 50-ml-Zentrifugenröhrchen gegeben. Der Vorgang wird mit weiteren 10 ml PBS wiederholt, um sicherzustellen, daß der Großteil der Zellen entfernt wurde. Die Zellen werden durch 20minütiges Zentrifugieren bei 3000 U/Minute in einer Labor-Zentrifuge pelletiert und, falls erwünscht, anschließend eingefroren. Die Pellets werden in 10 ml Puffer pro Schale (25 cm × 25 cm) Zellen resuspendiert.
Assay
Kann in Platten mit 96 Vertiefungen oder in Röhrchen durchgeführt werden. Jedes Röhrchen enthält:

• 300 μl Assay-Puffer.
• 50 μl [³H]-Flumazenil (Endkonzentration für α1β3γ2: 1,8 nM; für α2β3γ2: 1,8 nM; für α1β3γ2: 1,0 nM; für α5β3γ2: 1,0 nM).
• 50 μl Puffer oder Lösungsmittelträger (z. B. 10% DMSO), wenn die Verbindungen in 10% DMSO (gesamt) gelöst werden; Testverbindung oder Flunitrazepam (um die nichtspezifische Bindung zu ermitteln), 10 μM Endkonzentration.
• 100 μl Zellen.

Die Assays werden 1 Stunde bei 40°C inkubiert, dann auf GF/B-Filtern filtriert, wobei entweder ein Tomtec- oder ein Brandel-Zellernter verwendet wird, gefolgt von Waschen mit 3 × 3 ml eiskaltem Assay-Puffer. Die Filter werden getrocknet und durch Flüssigszintillationszählung gezählt. Die erwarteten Werte für die Gesamtbindung sind 3000-4000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn die Flüssigszintillationszählung verwendet wird, oder 1500-2000 dpm für alle Zählungen und weniger als 200 dpm für die nichtspezifische Bindung, wenn mit einem Meltilex-Festszintillationszähler gezählt wird. Die Bindungsparameter werden durch nichtlineare Kleinste-Quadrate-Regressionsanalyse ermittelt, woraus die Inhibierungskonstante K_i für jede Testverbindung berechnet werden kann.
Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem obigen Assay getestet, und es wurde gefunden, daß sie alle einen K_i-Wert für die Verdrängung von [³H]-Flumazenil aus der α2- und/oder α3- und/oder α5-Untereinheit des menschlichen GABA_A-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen.
BEISPIEL 1
3'-(2-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril und 3'-(3-Methylimidazo[1,2-b]-[1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
a) 2- und 3-Methylimidazo[1,2-b][1,24]triazin
Eine gerührte Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (5,10 ml, 32,9 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (1,62 ml) und Wasser (1,62 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann in Ethanol (54 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 neutralisiert, dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde eine 1:1-Mischung aus 3-Amino-5-methyl-1,2,4-triazin und 3-Amino-6-methyl-1,2,4-triazin (1,5210 g, 13,8 mmol) zugegeben (hergestellt aus Pyruvinaldehyd und Aminoguanidinhydrogencarbonat wie von J. Daunis et al, Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 10, 3675 beschrieben) und die Mischung 18 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde Kieselgel zu der Mischung hinzugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Flashsäule aufgebracht (Kieselgel, 2% MeOH/CH₂Cl₂), um 0,2887 g (16%) der Titelverbindungen als eine 71:29-Mischung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,64 und 2,69 (3H, zwei s), 7,86 (1H, zwei m), 7,89 und 7,92 (1H, zwei d, J 1,1 Hz), 8,24 und 8,33 (1H, zwei s); MS (ES⁺) m/z 135 [M + H]⁺.
b) 7-Brom-2-methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 7-Brom-3-methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Zu einer Lösung der 71:29-Mischung aus 2- und 3-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,256 g, 1,91 mmol) in Essigsäure (3 ml) wurde Natriumacetat (0,252 g, 3,07 mmol) zugegeben, dann wurde tropfenweise innerhalb von 3 Minuten Brom (109 μl, 2,12 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (135 ml) und Ethylacetat (150 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht (pH 8) wurde weiter mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um 0,2623 g (66%) der Titelverbindungen als eine 74:26-Mischung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,72 (3H, s), 7,86 (1H, zwei m), 7,89 und 7,93 (1H, zwei s), 8,35 und 8,36 (1H, zwei s); MS (ES⁺) m/z 213/215 [M + H]⁺.
c) 3'-(2-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril und 3'-(3-Methylimidazo [1,2-b]-[1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2-Brombenzonitril (9,1 g, 50 mmol), 3-Aminobenzolboronsäure-Monohydrat (11,6 g, 75 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,73 g, 1,5 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (50 ml) und 2M wäßrigem Natriumcarbonat (25 ml) wurde 20 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat (400 ml) und Wasser (400 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (400 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0-25% EtOAc/Isohexan) ergab 9,5 g (98%) 3'-Aminobiphenyl-2-carbonitril als ein farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigte, um einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,79 (2H, br.), 6,75 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 6,84 (1H, dd, J 3, 3 Hz), 6,92 (1H, dd, J 8, 3 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8, 8 Hz), 7,40 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,50 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 7,62 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,73 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
Eine Lösung von 3'-Aminobiphenyl-2-carbonitril (10,9 g, 56 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde mit einer 25%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung (150 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor sie tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von Natriumnitrit (4,6 g, 67 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt wurde. Nach 30minütigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktion in heißes (70°C) Wasser (500 ml) gegossen. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Produkt in Ethylacetat (500 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser (300 ml), dann Salzlösung (300 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Die Filtration und das Eindampfen im Vakuum ergaben 7,1 g (65%) 3'-Hydroxybiphenyl-2-carbonitril als ein dunkles Öl: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5,40 (1H, br.), 6,92 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 7,04 (1H, dd, J 3, 3 Hz), 7,11 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 7,35 (1H, dd, J 8, 8 Hz), 7,44 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,51 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 7,64 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,75 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
3'-Hydroxybiphenyl-2-carbonitril (0,48 g, 2,47 mmol) und trockenes Pyridin (0,98 g, 12,35 mmol) wurden in Dichlormethan (7 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, bevor tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,04 g, 3,70 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Die Mischung wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, dann 1 Stunde bei 23°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (150 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 0-30% EtOAc/Isohexan) ergab 544 mg (67%) Trifluormethansulfonsäure 2'-Cyanobiphenyl-3-ylester als ein gelbes Öl: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,37 (1H, ddd, J 8, 3, 1 Hz), 7,39 (1H, dd, J 3, 3 Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 7,64 (1H, td, J 8, 1 Hz), 7,80 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
Trifluormethansulfonsäure-2'-cyanobiphenyl-3-ylester (0,55 g, 1,66 mmol), Kaliumacetat (0,49 g, 4,98 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (0,55 g, 2,16 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (10 ml) gelöst und die Mischung 15 Minuten mit Stickstoff entgast. Anschließend wurden Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (41 mg, 0,05 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (28 mg, 0,05 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 85°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, um 0,51 g (100%) 3'-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril als ein schwarzes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde in ausreichend N,N-Dimethylacetamid gelöst, um eine 0,5M Stammlösung zu ergeben.
Eine gerührte 74:26-Mischung aus 7-Brom-2-methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 7-Brom-3-methylimidazo][1,2,4]triazin (0,2623 g, 1,23 mmol), getrocknetem Kaliumphosphat (0,52 g, 2,46 mmol) und einer 0,5M Lösung von 3'-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril in N,N-Dimethylacetamid (4,92 ml, 2,46 mmol) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (70 mg, 0,061 mmol) zugegeben und die Mischung durch zwei weitere Evakuierungs-Wiederbefüllungs-Zyklen entgast, bevor sie 24 Stunden lang unter Stickstoff auf 80°C erwärmt wurde. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um 0,1551 g (41 %) der Titelverbindungen als eine Mischung zu ergeben. Diese konnten durch präparative HPLC auf einer ABZ+-Plus-Säule (250 × 21 mm Innendurchmesser) mit 40% MeCN/H₂O (+0,1 TFA) als Elutionsmittel mit 20 ml/Minuten getrennt werden. Daten für die Titelverbindungen:
3'-(2-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,72 (3H, s), 7,50 (1H, td, J 7,6, 1,3 Hz), 7,59-7,67 (3H, m), 7,70 (1H, td, J 7,7, 1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J 7,8, 1,0 Hz), 8,14 (1H, dt, J 7,6 Hz), 8,29 (2H, m), 8,37 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 312 [M + H]⁺.
3'-(3-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril: Schmp. 211-216°C (CN₂Cl₂ EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,73 (2H, s), 7,50 (1H, td, J 7,6, 1,3 Hz), 7,59-7,66 (3H, m), 7,70 (1H, td, J 7,7, 1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J 7,8, 1,4 Hz), 8,10 (1H, dt, J 7,6, 1,5 Hz), 8,29 (2H, t, J 1,4 Hz), 8,26 (1H, s), 8,36 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 312 [M + H]⁺.
BEISPIEL 2
2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
a) 3-Amino-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin
Zu einer gerührten Lösung von Natriumacetat-Trihydrat (22,62 g, 166,2 mmol) in Wasser (80 ml) wurde 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton (21,57 g, 79,9 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, bevor festes Aminoguanidinhydrogencarbonat (10,88 g, 79,9 mmol) zugegeben wurde. Die resultierende hellgelbe Lösung (pH 5) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4N wäßriger NaON-Lösung (40 ml, 160 mmol) versetzt, was zum Auftreten eines Niederschlags führte. Die Mischung (pH 10) wurde unter Stickstoff weitere 39 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 6,96 g einer Mischung aus zwei Isomeren in einem Verhältnis von 28:72 zu ergeben. Dieses wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 30% EtOAc/Isohexan) weiter gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, um 3,53 g (27%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,00 (2H, br, s), 9,08 (1H, s).
b) 3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine gerührte Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (2,30 ml, 14,8 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (0,73 ml) und Wasser (0,73 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann in Ethanol (25 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat bis pH 7 neutralisiert, dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde 3-Amino-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin (1,0079 g, 6,14 mmol) zugegeben und die Mischung 20 Stunden bei 60°C, dann 23 Stunden bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 35-50% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 0,2593 g (22%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,20 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,73 (1H, s).
c) 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Zu einer Lösung von 3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,2211 g, 1,18 mmol) in Essigsäure (6 ml) wurde Natriumacetat (0,1470 g, 1,79 mmol), dann Brom (90,8 μl, 1,76 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht (pH 9) wurde weiter mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 0,2073 g (66%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,30 (s, 1H), 8,83 (1H, s).
d) 2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4 30-33) (50,10 g, 0,228 mmol), getrocknetem Kaliumacetat (44,70 g, 0,455 mol) und Bis(pinacolato)diboron (59,16 g, 0,233 mol) in 1,4-Dioxan (539 ml) und Dimethylsulfoxid (11 ml) wurde durch 1stündiges Durchleiten von Stickstoff durch die Mischung entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)dichlormethanaddukt (5,58 g, 6,83 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18,5 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt, wobei nach 2,5 Stunden weiteres Bis(pinacolato)diboron (7,34 g, 0,029 mol) zugegeben wurde. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Mischung durch Glasfaserpapier filtriert und der Feststoff mit etwas Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 2M wäßrigem NaOH (800 ml) und Diethylether (800 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde anschließend mit konzentrierter Salzsäurelösung (120 ml) eingeengt, wobei ein Feststoff ausfiel. Nach 3tägigem Stehenlassen im Kühlschrank wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 54,82 g (90%) 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 1,33 (12H, s), 7,48 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m).
Eine Mischung aus 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan (37,62 g, 0,141 mol), 2-Brombenzonitril (35,30 g, 0,194 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5,85 g, 5,06 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (350 ml) und gesättigtem NaHCO₃ (150 ml) wurde durch 30minütiges Durchleiten von Stickstoff durch die Mischung entgast. Anschließend wurde die Mischung 15 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Mischung zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (400 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), dann durch ein Florisil^®-Kissen geleitet, wobei das Produkt mit weiterem Dichlormethan hindurchgewaschen wurde. Die Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Diethylether (100 ml) und Isohexan (100 ml) behandelt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 50% Et₂O/Isohexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 14,82 g (43%) 2'-Fluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, mit 20% Et₂O/Isohexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um weitere 0,94 g (3%) des Produkts zu ergeben. Die Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10-15% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um weitere 3,07 g (9%) des Produkts zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,40 (1H, t, J 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,59 (1H, td, J 7,7, 1,1 Hz), 7,74 (1H, td, J 7,7, 1,3 Hz), 7,84 (1H, dd, J 7,7, 0,9 Hz), 8,34-8,39 (2H, m).
Zu einer gerührten Suspension von 2'-Fluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril (18,71 g, 77,2 mmol) in THF (150 ml) und Ethanol (150 ml) wurde Zinn(II)chlorid-Dihydrat (52,42 g, 232,4 mmol) zugegeben und die Mischung 22,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit eiskaltem 2N wäßrigem NaOH (800 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt, dann mit Dichlormethan (2 × 800 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaCl (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus heißem Toluol (100 ml) umkristallisiert, um 11,33 g (69%) 5'-Amino-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,65 (2H, br. s), 6,67-6,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,46 (1H, td, J 7,6, 1,1 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,64 (1H, td, J 7,7, 1,3 Hz), 7,76 (1H, dd, J 7,7, 0,7 Hz).
Zu einer Lösung von 5'-Amino-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril (11,17 g, 52,6 mmol) in 1,4-Dioxan (60 ml) wurde 48%ige Bromwasserstoffsäure (250 ml) zugegeben und die resultierende Suspension auf 2°C abgekühlt, während sie mit einem Luftrührer gerührt wurde. Dazu wurde tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von Natriumnitrit (4,18 g, 60,6 mmol) in Wasser (11 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Anschließend wurde die Mischung 2 Stunden bei 2±2°C gerührt, bevor eine gekühlte (5°C) Lösung von frisch hergestelltem Kupfer(I)bromid (25,40 g, 177,1 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (75 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei 1±1°C 10 Minuten gerührt, bevor sie 1 Stunde auf 47°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde mit eiskaltem Wasser (1,25 l) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit 1M wäßrigem Na₂SO₃ (100 ml), dann gesättigtem wäßrigem NaCl (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, um 16,08 g 5'-Brom-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,12 (1H, t, J 9,1 Hz), 7,47-7,57 (4H, m), 7,68 (1H, td, J 7,7, 1,3 Hz), 7,79 (1H, d, J 7,8 Hz).
Eine Mischung aus dem rohen 5'-Brom-2'-fluorbiphenyl-2-carbonitril (16,08 g), getrocknetem Kaliumacetat (10,33 g, 0,105 mol) und Bis(pinacolato)diboron (15,37 g, 60,5 mmol) in 1,4-Dioxan (123 ml) und Dimethylsulfoxid (2,5 ml) wurde durch 1 stündiges Durchleiten von Stickstoff durch die Mischung entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (1,29 g, 1,58 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 15,5 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Mischung durch Glasfaserpapier filtriert und der Feststoff mit etwas Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 2M wäßrigem NaOH (200 ml) und Diethylether (200 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Diethylether (100 ml) gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure (35 ml) bis pH 6 angesäuert, wobei ein Feststoff ausfiel. Nach 3tägigem Stehenlassen im Kühlschrank wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 13,37 g (79% für zwei Schritte) 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (12H, s), 7,21 (1H, t, J 9,3 Hz), 7,45-7,51 (2H, m), 7,65 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,83 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,88 (1H, m).
Eine gerührte Mischung aus 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (99,0 mg, 0,371 mmol), getrocknetem Kaliumphosphat (0,1581 g, 0,745 mmol) und 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (0,2402 g, 0,743 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid (2 ml) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (22,1 mg, 0,0191 mmol) zugegeben und die Mischung durch zwei weitere Evakuierungs-Wiederbefüllungs-Zyklen entgast, bevor sie 6,5 Stunden unter Stickstoff auf 80°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und durch Glasfaserpapier filtriert, wobei der Feststoff mit weiterem Ethylacetat gewaschen wurde. Die Filtrate wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (25 ml) weiter extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 76,6 mg (54%) der Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 168-174°C (CH₂Cl₂ EtOAc); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,43 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,57 (1H, td, J 7,8, 1,2 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,73 (1H, td, J 7,8, 1,3 Hz), 7,85 (1H, dd, J 7,7, 1,1 Hz), 8,16-8,23 (2H, m), 8,62 (1H, s), 8,81 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 384 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 58,31; H, 2,28; N, 17,74%. Benötigt für C₁₉H₉F₄N₅.0,5H₂O: C, 58,17; H, 2,57; N, 17,85%.
BEISPIEL 3
3-(1-Fluor-1-methylethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-Dihydrochloridsalz
a) 3-Methyl-3-fluor-2-butanon
Diese Verbindung wurde aus 3-Brom-3-methyl-2-butanon wie von Fry und Migron (Tetrahedron Lett., 1979, 3357-3360) beschrieben hergestellt, um nach der Destillation mit einer Vigreux-Kolonne eine 47%ige Ausbeute an einer 94:6-Mischung aus der Titelverbindung und 3-Methyl-3-buten-2-on als ein farbloses Öl zu ergeben: Sdp. 74-76°C; ¹N-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,45 (6H, d, J 21,5 Hz), 2,28 (3H, d, J 5,0 Hz).
b) 1,1-Dibrom-3-Fluor-3-methyl-2-butanon
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-3-fluor-2-butanon (0,1031 g, 0,990 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff wurde festes Pyridiniumtribromid (0,7035 g, 1,98 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt, mit verdünntem wäßrigem Natriumhydrogensulfit (10 ml), dann mit gesättigtem wäßrigem NaCl (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Niedrigvakuum ohne Erwärmen eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie [Kieselgel, 5% Et₂O/Petrolether (40-60°C)] gereinigt, um 0,1869 g, (72%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,65 (6H, d, J 21,5 Hz), 6,51 (1H, d, J 1,5 Hz).
c) 3-Amino-5-(1-fluor-1-methylethyl)-1,2,4-triazin
Diese Verbindung wurde in 45%iger Ausbeute als einzelnes Isomer durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt a, beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer daß 1,1-Dibrom-3-fluor-3-methyl-2-butanon anstelle von 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton verwendet wurde: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 1,63 (6H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, br. s), 8,73 (1H, d, J 1,0 Hz); MS (ES⁺) m/z 157 [M + H]⁺.
d) 3-(1-Fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine gerührte Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (1,20 ml, 7,73 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (0,38 ml) und Wasser (0,38 ml) wurde 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann in Ethanol (3 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 neutralisiert, dann filtriert und der Feststoff mit weiterem Ethanol (3 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde 3-Amino-5-(1-Fluor-1-methylethyl)-1,2,4-triazin (1,0046 g, 6,43 mmol) zugegeben und die Mischung 17 Stunden bei 70-80°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie (Kieselgel, 70% EtOAc/Isohexan bis 15% MeOH/EtOAc, dann 20% EtOAc/CH₂Cl₂) gereinigt, um 0,2000 g (17%) der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,82 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,97 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,99 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,69 (1H, d, J 1,0 Hz).
e) 7-Brom-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 92%iger Ausbeute durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 1, Schritt b, beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer daß 3-(1-Fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin anstelle von 3-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin verwendet wurde: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,82 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,99 (1H, s), 8,81 (1H, d, J 1,1 Hz).
f) 3-(1-Fluor-1-methylethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-Dihydrochloridsalz
Zu einer Lösung von 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) in Tetrahydrofuran (75 ml) und Ethanol (75 ml) wurde Zinn(II)chlorid-Dihydrat zugegeben, und man ließ die Mischung 4 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung (200 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt, dann mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um 3-Brom-4-fluorphenylamin (7,92 g, 92%) als ein gelbes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m), 6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9, 9 Hz).
Eine Mischung aus 3-Brom-4-fluorphenylamin (7,92 g, 41,7 mmol), Diethyl(3-pyridyl)boran (6,74 g, 45,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,96 g, 0,83 mmol) und Kaliumcarbonat (17,26 g, 125 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und Wasser (15 ml) wurde 20 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (400 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0%-20% EtOAc/CH₂Cl₂) ergab 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylamin (3,64 g, 46%) als ein farbloses Öl, das sich beim Stehen verfestigte und einen weißen Feststoff bildete: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4 Hz), 8,76 (1H, m).
Eine warme Lösung von 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylamin (3,64 g, 19,3 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde mit einer Lösung von 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (100 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor sie tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von Natriumnitrit (1,53 g, 22,2 mmol) in Wasser (4 ml) behandelt wurde. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde eine gekühlte (0°C) Lösung von Kupfer(I)bromid (8,31 g, 57,9 mmol) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (30 ml) zu der Reaktion hinzugegeben, die 10 Minuten bei 0°C gerührt und anschließend 20 Minuten auf 50°C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf eiskalten konzentrierten Ammoniak (500 ml) gegossen und das Produkt in Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein dunkles Öl zu ergeben. Die Reinigung durch trockene Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 10-30% EtOAc/lsohexan) ergab 3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (3,1 g, 64%) als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,09 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).
3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (3,1 g, 12,3 mmol), Kaliumacetat (3,62 g, 36,9 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (3,75 g, 14,8 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (40 ml) und Dimethylsulfoxid (0,8 ml) gelöst und die Mischung mit N₂ 15 Minuten entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (300 mg, 0,37 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether (200 ml) und 2N Salzsäure (50 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden verworfen und die wäßrige Phase durch Zugabe von 4N Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt und mit Diethylether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und auf Kieselgel voradsorbiert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc/Isohexan) ergab 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin (2,64 g, 72%) als ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,82 (1H, s).
Eine gerührte Mischung aus 7-Brom-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,1059 g, 0,409 mmol) und 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin (0,1832 g, 0,612 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) und 2M wäßrigem Na₂CO₃ (0,613 ml, 1,23 mmol) wurde durch 15minütiges Durchleiten von Stickstoff entgast. Anschließend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (23,4 mg, 0,020 mmol) zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei 80°C unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und Wasser (10 ml) aufgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 × 25 ml) weiter extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um 0,1047 g (73%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde in Diethylether hergestellt: Schmp. 113-126°C; ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,81 (6H, d, J 22,2 Hz), 7,68 (1H, dd, J 10,6, 8,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J 7,8, 5,5 Hz), 8,36 (1H, m), 8,43 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,63 (1H, dd, J 7,4, 1,2 Hz), 8,67 (1H, s), 8,91 (1H, d, J 4,3 Hz), 9,07 (1H, d, J 0,8 Hz), 9,16 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 352 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 51,65; H, 4,48; N, 15,28%. Benötigt für C₁₉H₁₅F₂N₅.2HCl. 0,07C₄H₁₀O.H₂O: C, 51,75; H, 4,44; N, 15,65%.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4
4,2'-Difluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2-Brom-5-fluorbenzonitril (20 g, 100 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (von Beispiel 2, Schritt d) (34,7 g, 130 mmol) und Kaliumfluorid (19,2 g, 330 mmol) in Tetrahydrofuran (350 ml) und Wasser (20 ml) wurde 30 Minuten mit Stickstoff entgast, dann mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (1,83 g, 2 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin (4 ml einer 0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 0,8 mmol). Diese Mischung wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, bevor sie 18 Stunden auf 50°C erwärmt wurde. Die resultierende dunkle Suspension wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 0,5M Natriumhydroxid (2,5 l) verdünnt und 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Saugdruck getrocknet, um 4,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril als einen schwarzen Feststoff (28,1 g, > 100%) zu ergeben, der mit Dibenzylidenaceton verunreinigt war: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,38-7,56 (4H, m), 8,33-8,40 (2H, m).
Eine Suspension von 4,2'-Difluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril (26 g, 100 mmol) in Ethanol (180 ml) und Ethylacetat (180 ml) wurde mit Platin(IV)oxid (1,02 g, 4,5 mmol) behandelt und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) 1 Stunde geschüttelt. [Die Reaktion war sehr exotherm, und die vollständige Auflösung wird durch die Temperaturerhöhung erzielt]. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Mikroglasfaserfilterpapier entfernt [wenn ein kristallines Produkt vorhanden ist, wird der Filterkuchen mit Dichlormethan gewaschen] und das Filtrat zur Trockene eingedampft, um 5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen strohfarbenen Feststoff zu ergeben (23 g, 100%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,66 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,74 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,49 (1H, m).
5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (23 g, 100 mmol) wurde in heißem 1,4-Dioxan (20 ml) gelöst, dann mit einer gekühlten (5°C) Bromwasserstoffsäurelösung (200 ml einer 48%igen Lösung in Wasser) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 2°C abgekühlt (Innentemperatur), bevor sie mit einer Lösung von Natriumnitrit (6,9 g, 100 mmol) in Wasser (14 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit versetzt wurde, daß die Innentemperatur 4°C nicht überstieg. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion bei <4°C 1 Stunde gerührt, bevor die Reaktion in eine gekühlte (5°C) Lösung von Kupfer(I)bromid (21,5 g, 150 mmol) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (75 ml) gegossen wurde. Die resultierende dunkle Mischung ließ man bei Umgebungstemperatur 15 Minuten stehen, dann erwärmte man sie 40 Minuten lang auf 50°C. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Wasser (1 l) verdünnt und dann mit Ethylacetat (2 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereint, dann mit 10%igem Ammoniumhydroxid (500 ml), Wasser (500 ml), Salzlösung (400 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Filtration und das Eindampfen zur Trockene ergaben ein braunes Öl, das beim Stehen kristallisierte. Die Reinigung dieses Rückstandes durch trockene Flashchromatographie (Kieselgel, 2-4% EtOAc/Isohexan) ergab 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als einen weißen Feststoff (27,5 g, 94%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,11 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,37-7,58 (5H, m).
Eine Mischung aus 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (1,26 g, 4,3 mmol), Kaliumacetat (1,26 g, 12,8 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (1,07 g, 4,7 mmol) in 1,4-Dioxan, das 2% Vol./Vol. Dimethylsulfoxid (20 ml) enthielt, wurde 10 Minuten mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (105 mg, 0,13 mmol) zugegeben und die Mischung 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert, um anorganische Bestandteile zu entfernen, und der Filterkuchen wurde mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung (50 ml) 45 Minuten gerührt. Diese basische Mischung wurde mit Diethylether gewaschen, und die organischen Bestandteile wurden verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit 36%iger Salzsäure auf 5 eingestellt, dann extrahierte man mit Diethylether (50 ml). Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um 5'-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril als ein braunes Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte (1,15 g, 82%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,85-7,90 (1H, m).
5'-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril wurde in 77%iger Ausbeute mit 7-Brom-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin gekuppelt, wobei ein Verfahren angewandt wurde, das dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren ähnlich war, um einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 156-159°C (EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (6H, d, J 22,0 Hz), 7,36-7,46 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J 7,8, 2,7 Hz), 7,57-7,60 (1H, m), 8,10-8,16 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,79 (1H, d, J 1,2 Hz); MS (ES⁺) m/z 394 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 64,07; H, 3,66; N, 17,60%. Benötigt für C₂₁H₁₄F₃N₅: C, 64,12; H, 3,59; N, 17,80%.
BEISPIEL 5
2'-Fluor-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
a) Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine gerührte Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (8,88 ml, 57,24 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (1,7 ml) und Wasser (1,7 ml) wurde 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann in 1,2-Dimethoxyethan (12,5 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat bis pH 7 neutralisiert, dann filtriert. Zu dem Filtrat wurde [1,2,4]Triazin-3-ylamin (5,00 g, 52,03 mmol) zugegeben, und anschließend wurde wieder mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde Kieselgel zu der Mischung hinzugegeben, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um 0,292 g (5%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 8,01 (1H, d, J 1,4 Hz), 8,38 (1H, d, J 1,4 Hz), 8,59 (1H, d, J 2,1 Hz), 8,68 (1H, d, J 1,8 Hz); MS (ES⁺) m/z 121 [M + H]⁺.
b) 7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Zu einer Lösung von Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,206 g, 1,715 mmol) in Essigsäure (5 ml) wurden Natriumacetat (0,211 g, 2,27 mmol) und dann tropfenweise innerhalb von 3 Minuten Brom (14,8 μl, 2,23 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), mit Kieselgel versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 50% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 0,3147 g (74%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,25 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,48-8,50 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 199.
c) 2'-Fluor-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
Eine gerührte Mischung aus 7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,22 g, 1,105 mmol), getrocknetem Kaliumphosphat (0,425 g, 2,002 mmol) und 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (0,649 g, 2,008 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid (4 ml) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast.
Anschließend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,058 g, 0,05 mmol) zugegeben und die Mischung durch zwei weitere Evakuierungs-Wiederbefüllungs-Zyklen entgast, bevor sie 4,5 Stunden auf 80°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und der wäßrige Teil mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, dann umkristallisiert (EtOAc), um 74 mg (24%) der Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 211-215°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,36-7,41 (1H, t, J 7,2 Hz), 7,53-7,61 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,83 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,12-8,16 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J 2,1, 11,6 Hz); MS (ES⁺) m/z 316 [M + H]⁺.
BEISPIEL 6
7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan
Eine Mischung aus 4-Brom-1-fluor-2-methoxybenzol (US-Patent 4 593 037) (5,00 g, 24,39 mmol), getrocknetem Kaliumacetat (4,79 g, 48,77 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (7,12 g, 28,05 mmol) in 1,4-Dioxan (53,9 ml) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoffentgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (0,59 g, 0,73 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 17 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Mischung durch Glasfaserpapier filtriert und der Feststoff mit etwas Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 2M wäßrigem NaOH (80 ml) und Diethylether (80 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure bis pH 7 angesäuert, wobei ein Feststoff ausfiel. Nach dem Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 5,9 g (96%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 1,30 (12H, s), 3,85 (3H, s), 7,18-7,33 (3H, m).
b) 7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan (0,637 g, 2,528 mmol), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,5 g, 1,873 mmol) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (10 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,169 g, 0,078 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 17 Stunden unter Stickstoff bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, dann durch Glasfaserpapier filtriert. Die vereinten Filtrate wurden zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 275 mg (47%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,00 (3H, s), 7,26 (1H, dd, J 10,9, 8,4 Hz), 7,61-7,64 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J 2,1, 8,1 Hz), 8,58 (1H, s), 8,81 (1H, s).
c) 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenol
Zu einer gerührten Lösung von 7-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,123 g, 0,397 mmol) in Chloroform (5 ml) wurde Bortribromid (1,19 ml, 1,91 mmol) zugegeben und die Mischung 21 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. 2M NaOH (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung 5 Minuten gerührt, wobei ein Feststoff erzeugt wurde, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan gewaschen und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobei ein Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 109 mg (93%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 7,38 (1H, dd, J 8,8, 11,2 Hz), 7,60-7,64 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J 1,9, 8,6 Hz), 9,32 (1H, s), 10,26 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 299 [M + H]⁺.
d) Trifluormethansulfonsäure-2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylester
Zu einer gerührten Lösung von 2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenol (0,109 g, 0,366 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde Triethylamin (66,2 μl, 0,476 mmol) und N-Phenyltrifluormethansulfonimid (0,157 g, 0,439 mmol) in Dichlormethan (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 20 Stunden gerührt, dann zwischen Ammoniumchlorid (5 ml), Natriumchlorid (5 ml), Wasser (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 0,158 g (100%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,48 (1H, t, J 8,9 Hz), 8,05-8,09 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J 2,1, 7,0 Hz), 8,62 (1H, s), 8,86 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 431 [M + H]⁺.
e) 7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylester (0,439 g, 1,020 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast, bevor Dichlor(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (0,028 g, 0,051 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,028 g, 0,05 mmol), Kaliumacetat (0,300 g, 30,6 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (0,253 g, 1,12 mmol) zugegeben wurden. Die Mischung wurde erneut entgast, bevor sie 12 Stunden auf 80°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, dann zwischen 2M NaOH (15 ml) und Diethylether (15 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzlösung bis pH 6 angesäuert, wobei ein Feststoff erzeugt wurde, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, um 33 mg 7-[3-(5,5-Dimethyl[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin zu ergeben.
Dieses wurde zu 1,2-Dimethoxyethan (2 ml), 2-Brompyridin (9 μl, 0,092 mmol), Na₂CO₃ (0,018 g, 0,168 mmol) und Wasser (0,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (7,58 mg, 0,0065 mmol) zugegeben wurde, und die Mischung wurde zwei weitere Male entgast, bevor sie 21 Stunden auf 95°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, bevor sie filtriert und zwischen Wasser (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) aufgetrennt wurde. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc/Isohexan) gereinigt, dann umkristallisiert (EtOAc), um 6,0 mg (23%) der Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 128-131°C; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,32-7,38 (1H, m), 7,39 (1H, d, J 10,6 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 7,88-7,90 (1H, m), 8,15-8,19 (1H, m), 8,67 (1H, s), 8,74-8,79 (2H, m), 8,82 (H, s); MS (ES⁺) m/z 359.
BEISPIEL 7
2'-Fluor-3'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
a) 2'-Fluorbiphenyl-2-carbonitril
Eine Mischung aus 2-Brombenzonitril (5,1 g, 28 mmol), 2-Fluorbenzolboronsäure (4,9 g, 35 mmol) und Kaliumfluorid (5,37 g, 92 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 10 Minuten mit Stickstoff entgast. Anschließend wurde diese Mischung mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (510 mg, 0,56 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin (5,6 ml einer 0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 1,12 mmol), und die Reaktion wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde anschließend 30 Minuten auf 50°C erwärmt, um verbliebenes Ausgangsmaterial aufzubrauchen, und anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 5-10% EtOAc/Isohexan) ergab 5,5 g (100%) der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,19-7,29 (2H, m), 7,40-7,52 (4H, m), 7,65 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,79 (1H, dd, J 8, 1 Hz).
b) 2'-Cyano-2-fluorbiphenyl-3-boronsäure
Eine gekühlte (-78°C) Lösung von n-Butyllithium (11,7 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 29,1 mmol) in THF (100 ml) wurde mit 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (5,16 ml) behandelt und das Rühren bei -78°C 15 Minuten fortgesetzt. Anschließend wurde die Reaktion mit einer gekühlten (0°C) Lösung von 2'-Fluorbiphenyl-2-carbonitril (5,50 g) in THF (15 ml) behandelt, welche innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zugegeben wurde. Diese Mischung wurde 2 Stunden bei -78°C gerührt und dann mit Trimethylborat (6,30 ml) behandelt, welches innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zugegeben wurde. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei -78°C gerührt, dann ließ man sie auf Umgebungstemperatur erwärmen. 2N Salzsäure (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure (95 ml) 30 Minuten gerührt und anschließend mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit 2N Natriumhydroxid (100 ml) extrahiert und die organischen Bestandteile verworfen. Die wäßrigen Bestandteile wurden auf 0°C abgekühlt und mit 36%iger Salzsäure angesäuert (pH 6). Nach 1stündigem Rühren bei 0°C wurde der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die Kristallisation aus Diethylether/Isohexan ergab 4,50 g (67%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR((360 MHz, CDCl₃) δ 5,23 (1H, s), 5,25 (1H, s), 7,33 (1H, m), 7,42-7,56 (3H, m), 7,65 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93 (1H, m).
c) 2'-Fluor-3'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril
7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][12,4]triazin wurde wie in Beispiel 3, Schritt f, beschrieben mit 2'-Cyano-2-fluorbiphenyl-3-boronsäure gekuppelt, um 21 mg (15%) der Titelverbindung zu ergeben: Schmp. 167-168°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,47-7,60 (4H, m), 7,73 (1H, dd, J 1,4, 7,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J 0,7, 7,0 Hz), 8,26-8,30 (1H, m), 8,69 (1H, d, J 2,8 Hz), 8,83 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 384 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 59,14; H, 2,75; N, 18,01 %. Benötigt für C₁₉H₉F₄N₅.0,2H₂O: C, 58,98; H, 2,45; N, 18,10%.
BEISPIEL 9
2-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b]triazin-7-yl)phenyl]nicotinonitril
a) 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril
Eine Mischung aus 2-Chlornicotinonitril (2,49 g, 18,02 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (von Beispiel 2, Schritt d) (6,14 g, 23,43 mmol) und Kaliumfluorid (3,46 g, 59,47 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde 30 Minuten mit Stickstoff entgast, dann mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g, 0,360 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin (3,6 ml einer 0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 0,721 mmol). Die Mischung wurde erneut entgast, bevor sie 18 Stunden auf 50°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) gereinigt, um 3,759 g (86%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,97 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,56 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,55 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 7,43 (1H, dd, J 9, 9 Hz); MS (ES⁺) m/z 244 [M + H]⁺.
b) 2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril
2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril (4,5 g, 18,62 mmol) wurde durch das in Herstellungsbeispiel 4 beschriebene Verfahren reduziert. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 2% MeOH/CH₂Cl₂, dann 50% EtOAc/Isohexan) ergab 1,47 g (47%) der Titelverbindung als ein oranges Öl: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,88 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,07 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,42 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 7,04 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 6,76-6,81 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 214 [M + H]⁺.
c) 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril
2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril (1,47 g, 6,89 mmol) wurde durch das in Herstellungsbeispiel 4 beschriebene Verfahren bromdesaminiert, um 1,39 g (71 %) der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,92 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 8,10 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,74 (1H, dd, J 6, 2 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 7,15 (1H, dd, J 9, 9 Hz).
d) 2-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyllnicotinonitril
2-[5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorphenyl]nicotinonitril wurde aus 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (1,36 g, 4,91 mmol) durch Anwendung des in Beispiel 2 beschrieben Verfahrens hergestellt, um 467 mg (43%) einer etwa 1:1-Mischung aus 2-[5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorphenyl]nicotinonitril und 3-(3-Cyanopyridin-2-yl)-4-fluorbenzolboronsäure als einen grauen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde durch Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens mit 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin in 40%iger Ausbeute gekuppelt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 209-211°C (EtOAc); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,46 (1H, s), 7,54 (2H, m), 8,14 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,37 (1H, m), 8,64 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,89 (1H, s). Anal. Gefunden: C, 54,97; H, 2,30; N, 21,74%. Benötigt für C₁₈H₈F₄N₆.0,5H₂O: C, 54,97; H, 2,31; N, 21,37%.
BEISPIEL 10
3-(1,1-Difluorethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 1,1-Dibrom-3,3-difluorbutan-2-on
Zu N,N-Diisopropylamin (4,06 ml, 2,93 g, 29,0 mmol) in THF (20 ml) wurde n-Butyllithium (11,6 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 29,0 mmol) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung während der gesamten Zugabe unter 5°C gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und wurde dann tropfenweise zu einer Lösung von 2,2- Difluorpropionsäureethylester (hergestellt gemäß dem in US-Patent 5 859 051 beschriebenen Verfahren) (2,00 g, 14,5 mmol) und Dibrommethan (2,02 ml, 5,04 g, 29,0 mmol) in THF (20 ml) innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung während der gesamten Zugabe unter -60°C gehalten wurde. Die Lösung wurde 15 Minuten bei -78°C gerührt und wurde dann durch Zugabe von 5N Salzsäure (10 ml) gequencht. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Diethylether (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Öl wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 10% bis 20% Diethylether in 40-60 Petrolether (UV-Detektion) eluiert, wobei 1,1-Dibrom-3,3-difluorbutan-2-on als gelbes Öl erhalten wurde (1,65 g, 43%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,90 (3H, t, J 19,2 Hz), 6,39 (1H, s).
b) 3-Amino-5-(1,1-difluorethyl)-1,2,4-triazin
Diese Verbindung wurde in 47%iger Ausbeute durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt a, beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch 1,1-Dibrom-3,3-difluorbutan-2-on anstelle von 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton verwendet wurde. Das Produkt fiel aus der Lösung ohne irgendein verunreinigendes Regioisomer aus und mußte nicht weiter gereinigt werden: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,95 (3H, t, J 18,8 Hz), 5,51 (1H, br. s), 8,97 (1H, s). MS (ES⁺) m/z 161 [M + H]⁺.
c) 3-(1,1-Difluorethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 16%iger Ausbeute durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt b, beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch 3-Amino-5-(1,1-difluorethyl)-1,2,4-triazin anstelle von 3-Amino-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin verwendet wurde. Der Kondensationsschritt wurde über Nacht am Rückfluß durchgeführt, anstatt 20 Stunden lang bei 60°C, dann 23 Stunden lang bei 80°C: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17 (3H, t, J 18,9 Hz), 8,09 (1H, d, J 1,6 Hz), 8,14 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,75 (1H, s).
d) 7-Brom-3-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 83%iger Ausbeute durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt c, beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch 3-(1,1-Difluorethyllimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin anstelle von 3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin verwendet wurde: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,17 (3H, t, J 18,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,85 (1H, s). MS (ES⁺) m/z 262, 264 [M + H]⁺.
e) 3-(1,1-Difluorethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 44%iger Ausbeute wie in dem letzten Abschnitt von Beispiel 2, Schritt d, beschrieben hergestellt, wobei jedoch 7-Brom-3-(1,1-difluorethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin anstelle von 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin (hergestellt wie in Beispiel 3, Schritt f, be schrieben) anstelle von 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril verwendet wurden: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,19 (3H, t, J 18,8 Hz), 7,36-7,47 (2H, m), 7,98 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J 2,3, 7,2 Hz), 8,45 (1H, s), 8,78 (1H, d, J 11,2 Hz), 8,85 (1H, s), 8,88 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 356 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 60,85; H, 3,45; N, 19,69%. Benötigt für C₁₈H₁₂F₃N₅: C, 60,85; H, 3,40; N, 19,71 %.
BEISPIEL 11
3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 3-Amino-5-tert.-butyl-1,2,4-triazin
Diese Verbindung wurde in 51%iger Ausbeute durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt a, beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch Dibrompinacolon anstelle von 1,1-Dibrom-3,3,3-trifluoraceton verwendet wurde. Das Produkt fiel aus der Lösung ohne irgendein verunreinigendes Regioisomer aus und wurde mit Diethylether gewaschen, um Spuren des Ausgangs-Dibromketons zu entfernen: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,32 (9H, s), 5,19 (2H, br. s), 8,73 (1H, s).
b) 3-tert.-Butylimidazo[1,2-b][1,2,41triazin
Diese Verbindung wurde in 10%iger Ausbeute durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt b, beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch 3-Amino-5-tert.-butyl-1,2,4-triazin anstelle von 3-Amino-5-trifluormethyl-1,2,4-triazin verwendet wurde. Der Kondensationsschritt wurde über Nacht am Rückfluß durchgeführt, anstatt 20 Stunden lang bei 60°C, dann 23 Stunden lang bei 80°C: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,47 (9H, s), 7,86 (1H, d, J 1,2 Hz), 7,89 (1H, d, J 1,2 Hz), 8,46 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 177 [M + H]⁺.
c) 7-Brom-3-tert.-butylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 71%iger Ausbeute durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 2, Schritt c, beschriebenen Verfahren, hergestellt, wobei jedoch 3-tert.-Butylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin anstelle von 3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin verwendet wurde. Das Produkt fiel rein aus der Reaktionsmischung aus, wurde durch Filtration abgetrennt und ohne weitere Reinigung verwendet: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,48 (9H, s), 7,90 (1H, s), 8,59 (1H, s). MS (ES⁺) m/z 255, 257 [M + H]⁺.
d) 3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,41triazin
Diese Verbindung wurde in 48%iger Ausbeute wie in dem letzten Abschnitt von Beispiel 2, Schritt d, beschrieben hergestellt, wobei jedoch 7-Brom-3-tert.-butylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin anstelle von 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin (hergestellt wie in Beispiel 3, Schritt f, beschrieben) anstelle von 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril verwendet wurden: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,50 (9H, s), 7,34 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J 4,9, 8,1 Hz), 7,94-8,02 (2H, m), 8,19 (1H, dd, J 2,5, 7,4 Hz), 8,21 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, d, J 4,82 Hz), 8,88 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 348 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 66,95; H, 5,15; N, 19,00%. Benötigt für C₂₀H₁₈FN₅.0,75N₂O: C, 66,56; H, 5,45; N, 19,41 %.
BEISPIEL 12
3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin
Eine Mischung aus 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (2,0 g, 9,1 mmol) und 2-(1,1,1-Tributylstannyl)pyridin (3,36 g, 9,11 mmol) in THF (80 ml) und DMF (10 ml) wurde mit Stickstoff entgast. [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (200 mg, 3 Mol-%) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Weiteres 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (0,60 g, 2,7 mmol) und Katalysator (100 mg, 1,5 Mol-%) wurden zugegeben, und die Mischung wurde wie zuvor weitere 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 50% Dichlormethan in Isohexan, dann 100% Dichlormethan, dann 100% Ethylacetat, als Elutionsmittel gereinigt (UV-Detektion). 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin wurde als farbloser Feststoff isoliert (2,11 g, 100%): ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,30-7,37 (2H, m), 7,80-7,87 (2H, m), 8,27 (1H, m), 8,78 (1H, m), 9,01 (1H, dd, J 3,1, 6,7 Hz); MS (ES⁺) m/z 219 [M + H]⁺.
b) 4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)anilin
Zu 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin (2,11 g, 9,68 mmol) in Ethanol (40 ml), gerührt in einem Wasserbad bei 20°C, wurde trockenes Zinn(II)chlorid (7,10 g, 37,3 mmol) portionsweise zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Wäßriger Ammoniak (40 ml einer 25%igen Lösung) wurde zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei mit Ethanol azeotrop destilliert wurde, um Spuren von Wasser zu entfernen. Der Rückstand wurde anschließend dreimal in Ethylacetat zum Sieden erhitzt und filtriert. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt, um 4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)anilin als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,54 g, 85%): ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,65 (2H, br. s), 6,68 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J 8,6, 11,0 Hz), 7,22-7,31 (2H, m), 7,71-7,83 (2H, m), 8,70 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 189 [M + H]⁺.
c) 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin
Zu einer Lösung von Kupfer(II)bromid (2,0 g, 8,6 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (30 ml) wurde tropfenweise tert.-Butylnitrit (1,64 ml, 1,42 g, 13,8 mmol) unter Rühren bei 4°C zugegeben. Eine Lösung von 4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)anilin (1,54 g, 8,2 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben, dann ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und 16 Stunden rühren. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und 25%igem wäßrigem Ammoniak aufgetrennt und die wäßrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das verbliebene Material wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) gereinigt, wobei 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (669 mg, 32%) erhalten wurde: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,07 (1H, dd, J 8,6, 10,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,77-7,79 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J 2,5, 6,8 Hz), 8,73 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 252/254 [M]⁺.
d) 4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenylboronsäure
Zu 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (544 mg, 2,16 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboran (585 mg, 2,60 mmol) unter Stickstoff wurden trockenes Kaliumacetat (450 mg, 4,58 mmol), wasserfreies 1,4-Dioxan (8 ml) und DMSO (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Stickstoff entgast und mit [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (50 mg, 3 Mol-%) versetzt. Nach 15stündigem Rühren bei 85°C unter Stickstoff wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Natriumhydroxidlösung (20 ml einer 1M Lösung) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten Etherextraktionen wurden mit Wasser gewaschen, dann wurden die vereinten wäßrigen Schichten durch ein Glasfaserfilterpapier filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wurde durch Zugabe von 2N Salzsäure auf 6 eingestellt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, und er erwies sich als 4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenylboronsäure (455 mg, 97%): ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,30 (1H, dd, J 8,2, 11,7 Hz), 7,41 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,90 (2H, m), 8,16 (2H, s), 8,36 (1H, dd, J 1,6, 8,6 Hz), 8,72 (1H, m).
e) 3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-2-yl)ghenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 29%iger Ausbeute wie in dem letzten Abschnitt von Beispiel 2, Schritt d, beschrieben hergestellt, wobei jedoch 7-Brom-3-tert.-butylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin anstelle von 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenylboronsäure anstelle von 2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril verwendet wurden: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,50 (9H, s), 7,29-7,33 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,07 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 2,3, 7,4 Hz), 8,77 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 348 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 66,95; H, 5,15; N, 19,00%. Benötigt für C₂₀H₁₈FN₅.0,75H₂O: C, 66,56; H, 5,45; N, 19,41 %.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13
4,2'-Difluor-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
a) 1,1-Dibrom-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
Zu einer gerührten Lösung von 3-Methyl-3-hydroxy-2-butanon (40 g, 0,392 mol) in wasserfreiem Dichlormethan (2,2 l) unter Stickstoff wurde festes Pyridiniumtribromid (250,4 g, 0,784 mol) portionsweise zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Mischung mit verdünntem wäßrigem Natriumhydrogensulfit (500 ml), dann mit wäßrigem NaCl (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) gereinigt, um 31,4 g (31 %) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,54 (6H, s), 2,45 (1H, br. s), 6,62 (1H, s).
b) 2-(3-Amino-[1,2,4]triazin-5-yl)propan-2-ol und 2-(3-Amino[1,2,4]triazin-6-yl)propan-2-ol
Zu einer gerührten Lösung von Natriumacetat-Trihydrat (32,9 g, 0,342 mol) in Wasser (90 ml) wurde 1,1-Dibrom-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on (29,6 g, 0,114 mol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, dann ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen, bevor festes Aminoguanidinhydrogencarbonat (15,54 g, 0,114 mol) zugegeben wurde. Die resultierende hellgelbe Lösung (pH 5) wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 4N wäßrige NaOH-Lösung (56,9 ml, 0,228 mol) zugegeben und die Mischung (pH 10) unter Stickstoff weitere 14 Stunden gerührt. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden kontinuierlich mit warmem Dichlormethan extrahiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der mit Diethylether behandelt wurde, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, um 8,17 g (47%) einer Mischung aus zwei Isomeren in einem 60:40-Verhältnis mit dem benötigten 2-(3-Amino[1,2,4]triazin-5-yl)propan-2-ol als Hauptprodukt zu ergeben: NMR (360 MHz, DMSO-d₆ 1,38 (Haupt) und 1,47 (Neben) (6H, s), 5,30 (Haupt) und 5,43 (Neben) (1H, br. s), 7,01 (Haupt) und 7,06 (Neben) (2H, br. s), 8,43 (Haupt) und 8,80 (Neben) (1H, s); MS (ES⁺) m/z 155 [M + H]⁺.
c) 2-(Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol
Eine gerührte Mischung aus Bromacetaldehyddiethylacetal (16,5 ml, 0,106 mol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (4,13 ml) und Wasser (4,13 ml) wurde 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann in Ethanol (175 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert, dann filtriert und der Feststoff mit weiterem Ethanol (30 ml) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde eine 60:40-Mischung aus 2-(3-Amino[1,2,4]triazin-5-yl)propan-2-ol und 2-(3-Amino-[1,2,4]triazin-6-yl)propan-2-ol (8,17 g, 0,053 mol) zugegeben und die Mischung 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit heißem Dichlormethan behandelt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit heißem Aceton behandelt und erneut durch Filtration gesammelt, um einen weißen Feststoff (14 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde in Wasser (30 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 24 Stunden kontinuierlich mit heißem Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und unter Vakuum eingeengt, um ein dickes gelbes Öl (3 g) zu ergeben, bei dem das benötigte Isomer mit einem Verhältnis von 4:1 überwog. Das benötigte Produkt wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 2% MeOH/CH₂Cl₂) in reiner Form erhalten, wobei 2,12 g (23%) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,69 (6H, s), 3,69 (1H, br. s), 7,93 (2H, s), 8,70 (1H, s).
d) 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol
Diese Verbindung wurde in 75%iger Ausbeute durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 1, Schritt b, beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer daß 2-(Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol anstelle von 3-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin verwendet wurde: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,70 (6H, s), 3,12 (1H, br. s), 7,95 (1H, s), 8,80 (1H, s).
e) 4,2'-Difluor-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
5'-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril (siehe Herstellungsbeispiel 4) wurde in 54%iger Ausbeute mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol gekuppelt, wobei ein Verfahren verwendet wurde, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, um einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 215°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 3,27 (1H, br. s), 7,35-7,59 (4H, m), 8,09-8,15 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,78 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 392 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 64,38; H, 3,88; N, 17,66%. Benötigt für C₂₁H₁₅F₂N₅O: C, 64,45; H, 3,86; N, 17,89%.
BEISPIEL 14
2-{7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol
Diese Verbindung wurde aus 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol in 79%iger Ausbeute durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer daß 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol anstelle von 7-Brom-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin verwendet wurde, um einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 199-200°C (EtOAc-CH₂Cl₂); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,57 (6H, s), 5,77 (1H, s), 7,55-7,60 (2H, m), 8,08 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,67 (1H, dd, J 4,7, 1,6 Hz), 8,86 (1H, s), 9,04 (1H, s); Anal. Gefunden: C, 64,80; H, 4,56; N, 19,64%. Benötigt für C₁₉H₁₆FN₅O.0,2H₂O: C, 64,65; H, 4,68; N, 19,84%.
BEISPIEL 15
2-{7-[4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol
Zu einer entgasten Lösung von 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (A. Groweiss, Org. Process Res. Dev., 2000, 4, 30-33) (6,44 g, 29,3 mmol), 4-Tri-n-butylstannylpyridin (14,0 g, 38,0 mmol), Lithiumchlorid (12,4 g, 293 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,56 g, 2,93 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (40 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,69 g, 1,46 mmol) zugegeben und die Reaktion 18 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Dichlormethan (800 ml) verdünnt und die Mischung 30 Minuten kräftig gerührt, dann filtriert. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser (500 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem schwarzen Öl eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie [Kieselgel, 20-50% EtOAc/Isohexan (das 1 % Methanol und 1 % Triethylamin enthielt)] gereinigt, um 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben (5,60 g, 88%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,38 (1H, t, J 9 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 8,30-8,35 (1H, m), 8,41-8,44 (1H, m), 8,76-8,78 (2H, m).
Zu einer Lösung von 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,0 g, 5,58 mmol) in Ethanol (30 ml) und Ethylacetat (10 ml) wurde Platin(IV)oxid (52 mg) zugegeben und die Mischung unter Wasserstoff (40 psi) 35 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Glasfasermikrofilterpapier filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft, um 4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenylamin (862 mg, 100%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,49 (2H, s), 6,66-6,70 (1H, m), 6,71-6,76 (1H, m), 6,99 (1H, t, J 9 Hz), 7,44-7,46 (2H, m), 8,66 (2H, d, J 5 Hz).
4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenylamin (0,58 g, 3,08 mmol) wurde durch Nacharbeiten des in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahrens (für 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylamin) bromdesaminiert, um 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (464 mg, 60%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,38 (1H, t, J 9 Hz), 7,59-7,62 (2H, m), 7,68-7,73 (1H, m), 7,84 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 8,68 (2H, dd, J 5, 3 Hz).
Eine Mischung aus 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (3,8 g, 15,1 mmol), Kaliumacetat (2,96 g, 30,1 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (4,21 g, 16,6 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) und Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 1 Stunde mit Stickstoff entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (370 mg, 0,5 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit eiskaltem 2N Natriumhydroxid (100 ml) 20 Minuten gerührt. Die wäßrige Mischung wurde filtriert und das Filtrat mit Diethylether (2 × 75 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden verworfen, und die wäßrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt, bevor der pH-Wert durch Zugabe von 36%iger Salzsäure auf 8 gesenkt wurde. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether behandelt, um 4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)benzolboronsäure als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (1,51 g, 46%): ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 7,34 (1H, dd, J 11, 8 Hz), 7,61 (2H, d, J 5 Hz), 7,88-7,92 (1H, m), 8,05 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 8,26 (2H, s), 8,70 (2H, d, J 5 Hz); MS (ES⁺) m/z 218 [M + H]⁺. Das wäßrige Filtrat wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um 4-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin als ein dunkles Öl (1,28 g, 29%) zu ergeben, das sich beim mehrtägigen Stehen verfestigte: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (12H, s), 7,19 (1H, dd, J 11, 8 Hz), 7,50-7,53 (2H, m), 7,82-7,87 (1H, m), 7,93 (1H, dd, J 8, 1 Hz), 8,67 (2H, dd, J 4, 1 Hz); MS (ES⁺) m/z 300 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)benzolboronsäure wurde mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol in 80%iger Ausbeute durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, hergestellt, um die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 233-237°C (CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,57 (6H, s), 5,78 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J 11,0, 8,6 Hz), 7,68-7,70 (2H, m), 8,27 (1H, m), 8,35 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,73 (2H, m), 9,04 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 350 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 64,87; H, 4,58; N, 19,79%. Benötigt für C₁₉H₁₆FN₅O.0,1H₂O: C, 64,98; H, 4,65; N, 19,94%.
BEISPIEL 16
2'-Fluor-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
2'-Fluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril wurde durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, in 29%iger Ausbeute mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol gekuppelt, um einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 187°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 3,25 (1H, br. s), 7,36-7,84 (5H, m), 8,09-8,16 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,76 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 374 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 67,34; H, 4,30; N, 18,47%. Benötigt für C₂₁H₁₆FN₅O: C, 67,55; H, 4,32; N, 18,76%.
BEISPIEL 19
2-{7-[2-Fluor-3-(pyridin-4-yl]phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol
Eine Mischung aus 4-Brompyridin-Hydrochlorid (7,5 g, 38,6 mmol) und 2-fluorbenzolboronsäure (6,75 g, 48 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) und 2M Natriumcarbonat (58 ml) wurde 20 Minuten mit Stickstoff entgast, dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,34 g, 1,2 mmol) zugegeben und die Reaktion 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann zwischen Ethylacetat und 10%igem Natriumcarbonat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsobiert. Die Reinigung durch Chromatographie [Kieselgel, 20-40% EtOAc/Isohexan (das 0,5% Triethylamin enthielt)] ergab 4-(2-fluorphenyl)pyridin als ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (6,26 g, 94%): ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,17-7,22 (1H, m), 7,26 (1H, ddd, J 8, 8, 1 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47-7,50 (3H, m), 8,68 (2H, d, J 4 Hz); MS (ES⁺) m/z 174 [M + H]⁺.
Eine gekühlte (-78°C) Lösung von n-Butyllithium (15,2 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen, 38,0 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (6,69 ml, 39,8 mmol) behandelt, und das Rühren wurde 15 Minuten bei -78°C fortgesetzt. Anschließend wurde die Reaktion mit einer gekühlten (0°C) Lösung von 4-(2-Fluorphenyl)pyridin (6,26 g, 36,1 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt, die tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben wurde. Diese Mischung wurde 2 Stunden bei -78°C gerührt und anschließend mit Trimethylborat (8,16 ml, 72,3 mmol) behandelt, welches tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei -78°C gerührt, dann ließ man sie auf Umgebungstemperatur erwärmen. Anschließend wurde 2N Salzsäure (10 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure (100 ml) 1 Stunde gerührt, dann mit 2N Natriumhydroxid (ca. 150 ml) auf pH 14 gebracht. Dies wurde mit Diethylether gewaschen und die wäßrige Schicht auf 0°C abgekühlt und mit 36%iger Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C wurde der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 5,20 g (66%) 2-Fluor-3-(pyridin-4-yl)benzolboronsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 218 [M + H]⁺.
2-Fluor-3-(pyridin-4-yl)benzolboronsäure wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol in 70%iger Ausbeute gekuppelt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 221-223°C (CH₂Cl₂-EtOAc-MeOH); ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,57 (6H, s), 5,79 (1H, s), 7,55 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,66 (2H, m), 7,73 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,29 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,71 (2H, m), 9,02 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 350 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 65,06; H, 4,62; N, 19,91 %. Benötigt für C₁₉H₁₆FN₅O: C, 65,32; H, 4,62; N, 20,05%.
BEISPIEL 20
2-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}nicotinonitril
Eine entgaste Lösung von 2-Chlornicotinonitril (2,0 g, 14,4 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (5 g, 18,7 mmol) und Kaliumfluorid (2,8 g, 47,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) mit Wasser (5 ml) gebildet. Anschließend wurde diese Mischung mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (264 mg, 0,29 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin (2,9 ml einer 0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 0,58 mmol) und die Reaktion wurde 20 Stunden auf 60°C erwärmt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Feststoff eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan ergab 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,97 (1H, dd, J 2, 5 Hz), 8,56 (1H, dd, J 3, 6 Hz), 8,40-8,45 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 7,43 (1H, t, J 9 Hz); MS (ES⁺) m/z 244 [M + H]⁺.
Eine Lösung von 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril (1,2 g, 4,9 mmol) und Platin(IV)oxid in Ethanol (50 ml) mit Ethylacetat (50 ml) wurde 30 Minuten unter 40 psi Wasserstoff reduziert, dann filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein oranges Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 1 % MeOH/CH₂Cl₂) ergab 2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril als ein oranges Öl: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,88 (1H, dd, J 2, 5 Hz), 8,07 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,42 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 7,04 (1H, t, J 9 Hz), 6,85 (1H, dd, J 3, 6 Hz), 6,76-6,81 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 214 [M + H]⁺.
Eine Lösung von 2-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril (3,5 g, 16,4 mmol) wurde in 48%iger Bromwasserstoffsäure (80 ml) gebildet und auf 3°C (Innentemperatur) abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Natriumnitrit (1,3 g, 18,9 mmol) in Wasser (3 ml) tropfenweise zugegeben, wobei die Innentemperatur bei <5°C gehalten wurde. Das Rühren bei <5°C wurde 1 Stunde fortgesetzt. Eine Lösung von Kupfer(I)bromid (8,23 g, 57 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung 10 Minuten bei 5°C gerührt, dann 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit wäßrigem Natriumhydroxid (4N) neutralisiert. Anschließend wurde wäßrige Ammoniaklösung (10 ml, 33%ig) zugegeben und die blaue Lösung mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Feststoff eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) ergab 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,92 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 8,10 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,74 (1H, dd, J 2, 6 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,48 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 7,15 (1H, t, J 9 Hz).
Eine entgaste Lösung von 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (1,53 g, 5,5 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (1,37 g, 6,1 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (50 ml) mit Dimethylsulfoxid (1 ml) gebildet. Kaliumacetat (1,08 g, 11,0 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (60 mg, 0,1 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 80°C gerührt. Man ließ die Reaktion auf Umgebungstemperatur abkühlen und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 2N Natriumhydroxidlösung (50 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen, dann auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 4-Fluor-3-(2-nicotinonitril)phenylboronsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 242 [M + H]⁺.
Eine entgaste Lösung von 4-fluor-3-(2-nicotinonitril)phenylboronsäure (50 mg, 0,21 mmol) und 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (51 mg, 0,20 mmol) wurde in Ethylenglycoldimethylether (3 ml) mit wäßrigem Natriumcarbonat (1 ml, 2M) gebildet. Tetrakis(triphenylphoshin)palladium(0) (50 mg, 0,05 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 65°C gerührt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und goß sie dann in Wasser (20 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (3 ×20 ml). Die organischen Phasen wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem orangen Feststoff eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 3,33 (1H, s), 7,41 (1H, t, J 9 Hz), 7,51 (1H, dd, J 8, 5 Hz), 8,14 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 8,18-8,22 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, dd, J 5, 2 Hz); MS (ES⁺) m/z 375 [M + H]⁺.
BEISPIEL 21
7-[6-Fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl-3-yl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 2-Fluor-2'-methylthio-5-nitrobiphenyl
Eine Mischung aus 2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol (5,89 g, 26,8 mmol), 2-(Methylthio)benzolboronsäure (5,62 g, 33,5 mmol) und Kaliumfluorid (5,13 g, 88,3 mmol) in THF (70 ml) wurde 30 Minuten mit Stickstoff entgast. Diese Mischung wurde anschließend mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (496 mg, 0,541 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-butylphosphin (5,35 ml einer 0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 1,07 mmol), und die Reaktion wurde weitere 10 Minuten entgast. Die resultierende Aufschlämmung wurde anschließend 16 Stunden unter Stickstoff auf 50°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem NaCl (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 5-10% EtOAc/Isohexan) ergab 6,95 g (99%) der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,42 (3H, s), 7,21-7,32 (3H, m), 7,37 (1H, d, J 7,4), 7,44 (1H, td, J 7,7, 1,6 Hz), 8,27-8,31 (2H, m).
b) 6-Fluor-2'-(methylthio)biphenyl-3-ylamin
Eine Lösung von 2-Fluor-2'-methylthio-5-nitrobiphenyl (6,00 g, 22,8 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) und Ethanol (50 ml) wurde mit Zinn(II)chlorid-Dihydrat (25,70 g, 113,9 mmol) behandelt und die Mischung 25 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit 2N Natriumhydroxidlösung (240 ml) 18 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSo₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 35% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 5,20 g (98%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCL₃) δ 2,39 (3H, s), 6,60 (1h, dd, J 2,8, 6,0 Hz), 6,64-6,68 (1H, m), 6,94 (1h, t, J 8,9 Hz), 7,19-7,20 (2h, m), 7,30 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,33-7,37 (1H, m).
c) 5-Brom-2-fluor-2'-(methylthio)biphenyl
Zu einer Lösung von 6-Fluor-2'-(methylthio)biphenyl-3-ylamin (0,3969 g, 1,70 mmol) in 1,4-Dioxan (2,1 ml) wurde 48%ige wäßrige Bromwasserstoffsäure (8 ml) zugegeben und die Mischung auf 3°C abgekühlt, bevor tropfenweise Natriumnitrit (0,1365 g, 1,98 mmol) in Wasser (0,5 ml) innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde, während die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei 4 ± 1°C 2 Stunden und 40 Minuten gerührt, dann mit weiterem Natriumnitrit (0,0255 g, 0,37 mmol) in Wasser (0,1 ml) tropfenweise versetzt und die Mischung 50 Minuten bei 3°C gerührt. Eine gekühlte (3°C) Lösung von Kupfer(I)bromid (0,7443 g, 5,19 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (2,4 ml) wurde zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei 3°C gerührt, dann 1 Stunde auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 × 35 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit 1M wäßriger Na₂SO₃ Lösung (30 ml), dann mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zu einem braunen Öl eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 0-2% EtOAc/Isohexan) ergab 0,2868 g (57%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,40 (3H, s), 7,04 (1H, t, J 8,8 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,32 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,36-7,51 (4H, m).
d) 5-Brom-2-fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl
Zu einer Lösung von 5-Brom-2-fluor-2'-(methylthio)biphenyl (0,1165 g, 0,392 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (7 ml) unter Stickstoff, die in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt wurde, wurde portionsweise innerhalb von 5 Minuten 3-Chlorperoxybenzoesäure (55%, 0,3086 g, 0,984 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und das Rühren weitere 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit 5%igem wäßrigem NaHCO₃ (2 × 20 ml), dann mit gesättigtem wäßrigem NaCl (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 30% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 99,7 mg (77%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,90 (3H, s), 7,05 (1H, t, J 8,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J 7,4, 1,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J 6,5, 2,5 Hz), 7,51-7,55 (1H, m), 7,64 (1H, td, J 7,6, 1,5 Hz), 7,69 (1H, td, J 7,5, 1,5 Hz), 8,21 (1H, dd, J 7,7, 1,4 Hz).
e) 2-(6-Fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan
Eine Mischung aus 5-Brom-2-fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl (0,7013 g, 2,13 mmol), getrocknetem Kaliumacetat (0,4182 g, 4,26 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (0,6223 g, -2,45 mmol) in 1,4-Dioxan (4,9 ml) und Dimethylsulfoxid (0,1 ml) wurde durch 45minütiges Durchleiten von Stickstoff durch die Mischung entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen] palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (52,2 mg, 0,0639 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen wurde die Mischung durch Glasfaserpapier filtriert und der Feststoff mit etwas Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 2M wäßrigem NaOH (10 ml) und Diethylether (10 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Diethylether (10 ml) gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 angesäuert, während in einem Eisbad gekühlt wurde, wobei ein Feststoff ausfiel. Nach dem Stehenlassen im Kühlschrank über Nacht wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 0,8088 g (100%) der Titelverbindung als einen hellgrauen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ1,33 (12H, s), 2,87 (3H, s), 7,16 (1H, dd, J 8,4, 9,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J 1,2, 7,2 Hz), 7,60 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J 1,4, 8,1 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,20 (1H, dd, J 1,1, 7,7 Hz).
f) 7-[6-Fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl-3-yl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Verbindung wurde in 89%iger Ausbeute durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer daß 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 2-(6-Fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl-3-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan anstelle von 7-Brom-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin und 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin verwendet wurden: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 2,93 (3H, s), 7,37 (1H, td, J 1,6, 7,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J 1,2, 7,4 Hz), 7,69 (1H, td, J 1,5, 7,8 Hz), 7,77 (1H, td, J 1,5, 7,4 Hz), 8,17-8,21 (2H, m), 8,27 (1H, dd, J 1,4, 8,0 Hz), 8,61 (1H, s), 8,78 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 437 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 52,15; H, 2,85; N, 12,74%. Benötigt für C₁₉H₁₂F₄N₄O₂S: C, 52,29; H, 2,77; N, 12,84%.
BEISPIEL 22
3'-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
3'-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril (siehe Beispiel 1, Schritt c) wurde unter Verwendung eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, in 29%iger Ausbeute mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol gekuppelt, um einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 166°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 3,50 (1H, br. s), 7,49-7,71 (5H, m), 7,83 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,31 (1H, m), 8,79 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 356 [M + H]⁺.
BEISPIEL 23
2-{7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol
Zu einer entgasten Mischung aus 2,4,6-Tribrom-3,5-difluorpyridin (4,26 g, 12,1 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (2,80 g, 10,4 mmol), wäßrigem Natriumcarbonat (10 ml einer 2M Lösung) und Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,67 g) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung 48 Stunden bei 55°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingedampft, und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 20-40% CH₂Cl₂/Isohexan), um 1,209 g 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin als einen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,37 (1H, t, J 8,8 Hz), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, dd, J 2,9, 6,1 Hz).
Zu 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,20 g, 2,91 mmol), gelöst in Dichlormethan (30 ml) wurden Triethylamin (3 ml) und Ethanol (80 ml) zugegeben, gefolgt von 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,536 g). Anschließend wurde die Mischung unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei 45 psi geschüttelt, bis die DC das Ende der Reaktion anzeigte (0,25 bis 3,5 Stunden). Der Katalysator wurde anschließend durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen, um 3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenylamin zu ergeben, das nachfolgend ohne weitere Reinigung verwendet wurde: MS (ES⁺) m/z 225 [M + H]⁺.
Zu 3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenylamin wurden 1,4-Dioxan (5 ml) und 48%iger wäßriger Bromwasserstoff (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf -10°C abgekühlt, und eine Lösung von Natriumnitrit (0,252 g) in Wasser (1 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, um eine Innentemperatur unter -5°C aufrechtzuerhalten. Anschließend wurde die Mischung 1 weitere Stunde bei 0 bis -5°C gerührt, dann wurde eine Lösung von Kupfer(I)bromid (1,283 g) in 48%igem wäßrigem Bromwasserstoff (5 ml) langsam unter Rühren zugegeben, um eine Reaktionstemperatur von unter 10°C beizubehalten. Anschließend wurde die Mischung 1 Stunde bei 10°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann 0,5 Stunden auf 35°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in einem Eisbad abgekühlt und langsam unter Rühren mit 4N wäßrigem Natriumhydroxid (41 ml) versetzt, gefolgt von 30%igem wäßrigem Ammoniak (15 ml). Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand der Chromatographie (Kieselgel, 10% Et₂O/Isohexan) unterworfen, um 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (0,48 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 288, 290 [M + H]⁺.
Zu 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3,5-difluorpyridin (0,746 g, 2,59 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (0,704 g) wurde trockenes 1,4-Dioxan (9 ml) und trockenes Dimethylsulfoxid (1,1 ml) zugegeben, gefolgt von trockenem Kaliumacetat (0,542 g) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (0,080 g). Die Mischung wurde mit Stickstoff gründlich entgast und anschließend 24 Stunden bei 85°C gerührt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1N wäßriges Natriumhydroxid (24 ml) zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Diethylether wurde zugegeben und die wäßrige Phase abgetrennt und mit Diethylether gewaschen. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und die vereinten wäßrigen Phasen filtriert, dann durch Zugabe von 2N wäßriger Salzsäure (12 ml) auf pH 5 angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um 0,618 g 4-Fluor-3-(3,5-difluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure als einen farblosen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,69 (1H, d, J 2,3 Hz), 8,21 (2H, s), 7,94-8,14 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J 8,2, 10,6 Hz).
Zu 4-Fluor-3-(3,5-difluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure (0,40 g) und 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-yl (0,391 g) wurde Tetrahydrofuran (5 ml) und 2N wäßriges Natrium carbonat (1,5 ml) zugegeben. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,07 g) wurde zugegeben, die Mischung wurde gründlich mit Stickstoff entgast und anschließend 24 Stunden bei 60°C gerührt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand der Chromatographie (Kieselgel, 35% EtOAc/CH₂Cl₂) unterworfen. Das Produkt wurde aus Dichlormethan/Isohexan umkristallisiert, und der resultierende dunkelgelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 60°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,56 (6H, s), 5,76 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J 8,8, 10 Hz), 8,17 (1H, m), 8,29-8,36 (2H, m), 8,48 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz), 9,02 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 386 [M + H]⁺.
BEISPIEL 24
4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazol[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}nicotinonitril
4-Bromnicotinaldehyd wurde durch Anwendung des Verfahrens von Kelly et aL. (Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6173-6176) hergestellt.
4-Bromnicotinonitril wurde aus 4-Bromnicotinaldehyd durch das Verfahren von D.B. Reitz et aL. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 99-104) hergestellt.
Eine Mischung aus 4-Bromnicotinonitril (1,00 g, 5,46 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (1,90 g, 7,10 mmol) und Kaliumfluorid (1,05 g, 18,03 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Stickstoff 30 Minuten entgast, dann mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,05 g, 0,05 mmol) behandelt, gefolgt von Tri-tert.-Butylphosphin (0,60 ml einer 0,2M Lösung in 1,4-Dioxan, 0,11 mmol), und anschließend wurde die Reaktion bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt, bevor sie 1 Stunde auf 50°C erwärmt wurde, um die Kupplung abzuschließen. Die aufschlämmungsartige Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt und 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser, dann mit Isohexan gewaschen und schließlich unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCL₃) δ 7,44-7,52 (2h, m), 8,38-8,47 (2H, m), 8,95 (1H, d, J 5 Hz), 9,06 (1H, s).
Eine gekühlte (0°C) Suspension von 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)nicotinonitril (1,28 g, 5,26 mmol) in Ethanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit Zinn(II)chlorid-Dihydrat (4,0 g, 190 mmol) behandelt und die Mischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit eiskaltem 2N Natriumhydroxid (40 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 60 Minuten gerührt, dann mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereint, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,70 (2H, br. s), 6,70 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 7,04 (1H, t, J 9 Hz), 7,45-7,47 (1H, m), 8,81 (1H, d, J 5 Hz), 8,96 (1H, s).
4-(5-Amino-2-fluorphenyl)nicotinonitril (0,65 g, 3,05 mmol) wurde mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (25 ml) behandelt und die resultierende Suspension gerührt und auf 3°C (Innentemperatur) abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Natriumnitrit (0,24 g, 3,5 mmol) in Wasser (1 ml) tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zugegeben, wobei die Innentemperatur bei <5°C gehalten wurde. Das Rühren bei <5°C wurde 2 Stunden fortgesetzt, bevor die Reaktion in eine gekühlte (5°C) Lösung von frisch gereinigtem Kupfer(I)bromid (1,53 g, 10,7 mmol) in 48%iger Bromwasserstoffsäure (10 ml) gegossen wurde. Die resultierende violette Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei 5°C gerührt, dann 20 Minuten auf 50°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit 5%igem wäßrigem Natriumsulfit und gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) ergab 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,17 (1H, t, J 9 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J 6, 2 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 8,87 (1H, d, J 5), 9,00 (1H, d, J 1 Hz).
Eine Mischung aus 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)nicotinonitril (0,94 g, 3,4 mmol), Kaliumacetat (0,67 g, 6,8 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (0,85 g, 3,8 mmol) wurde in 1,4-Dioxan, das 1 Vol./Vol. Dimethylsulfoxid (35 ml) enthielt, gelöst, und diese Lösung wurde mit Stickstoff 5 Minuten entgast. Dann wurde Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (28 mg, 0,03 mmol) zugegeben und die Mischung 16 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um 4-Fluor-3-(4-nicotinonitril)phenylboronsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,43 (1H, dd, J 8, 10 Hz), 7,72 (1H, d, J 5 Hz), 7,95 (1H, d, J 8 Hz), 8,00-8,04 (1H, m), 8,29 (2H, s), 8,96 (1H, d, J 5 Hz), 9,16 (1H, s).
2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (150 mg, 0,584 mmol) (von Herstellungsbeispiel 13), Natriumcarbonat (2N wäßrige Lösung, 0,93 ml, 1,87 mmol) und 4-Fluor-3-(4-nicotinonitril)phenylboronsäure (226 mg, 0,93 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurde mit Stickstoff 15 Minuten lang entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 0,05 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 80°C erwärmt. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, verdünnte sie mit Wasser (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), dann wurde sie mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das resultierende Öl wurde durch Chromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 7,42 (1H, t, J 9,8 Hz), 7,57 (1H, d, J 7,2 Hz), 8,14-8,17 (1H, m), 8,24 (1H, d, J 2,2 Hz), 9,80 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,04 (1H, s).
BEISPIEL 25
6,2'-Difluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
Diese Verbindung wurde in 85%iger Ausbeute durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, hergestellt, außer daß 6,2'-Difluor-5'-(4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)biphenyl-2-carbonitril anstelle von 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin verwendet wurde: Schmp. 187-188°C (CH₂Cl₂-EtOAc-Isohexan); ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,40 (1H, t, J 9,3 Hz), 7,48 (1H, td, J 8,6, 1,2 Hz), 7,56 (1H, td, J 7,8, 5,1 Hz), 7,65 (1H, dd, J 7,8, 0,9 Hz), 8,15-8,20 (2H, m), 8,31 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 1,2 Hz); MS (ES⁺) m/z 394 [M + H]⁺.
BEISPIEL 26
7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Zu 4-Fluor-3-(3,5-difluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure (0,08 g) und 7-Brom-3-(1-fuor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,06 g, 0,23 mmol) wurde trockenes Kaliumphosphat (0,3 g), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (0,04 g) und trockenes N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde entgast, dann 24 Stunden bei 80°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol (25 ml) zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand der präparativen Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 2,5% MeOH/CH₂Cl₂) unterworfen. Das gewonnene Produkt wurde aus heißem Toluol/Isohexan kristallisiert, um die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,80 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J 8,8, 9,8 Hz), 8,18 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,37 (1H, m), 8,59 (1H, s), 8,74 (1H, d, J 2,3 Hz), 9,03 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 388 [M + H]⁺.
BEISPIEL 27
4,6,2'-Trifluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril
a) 2-Amino-3,5-difluorbenzonitril
Eine Mischung aus 2,3,5-Trifluorbenzonitril (25,0 g, 159 mmol) und Ethanol (300 ml), die zuvor mit Ammoniakgas gesättigt worden war, wurde in einem Autoklaven 8 Stunden auf 120°C erhitzt. Man ließ die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und dampfte sie zur Trockene ein. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (1 l) und Ethylacetat (1 l) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, CH₂CL₂) gereinigt, um 3,7 g (15%) der Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,08 (2H, s), 6,60-6,64 (1H, m), 6,67-6,72 (1H, m).
b) 2-Brom-3,5-difluorbenzonitril
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Herstellungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, in 77%iger Ausbeute hergestellt, wobei jedoch 2-Amino-3,5-difluorbenzonitril anstelle von 5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril verwendet wurde, um einen hellen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,17 (1H, td, J 8,1, 2,8 Hz), 7,28 (1H, ddd, J 7,4, 2,8, 1,6 Hz).
c) 4,6,2'-Trifluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 9, Schritt a, beschriebenen Verfahren, in 79%iger Ausbeute hergestellt, wobei jedoch 2-Brom-3,5-difluorbenzonitril anstelle von 2-Chlornicotinonitril verwendet wurde, um nach der Flashchromatographie (Kieselgel, 10% EtOAc/Isohexan, dann 30% CH₂Cl₂/Isohexan), einen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,27 (1H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 8,36 (1H, dd, J 6,0, 2,8 Hz), 8,43 (1H, ddd, J 9,0, 4,3, 2,8 Hz).
d) 5'-Amino-4,6,2'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 21, Schritt b, beschriebenen Verfahren, in 74%iger Ausbeute hergestellt, wobei jedoch 4,6,2'-Trifluor-5'-nitrobiphenyl-2-carbonitril anstelle von 2-Fluor-2'-methylthio-5-nitrobiphenyl verwendet wurde, um einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,67 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J 5,6, 2,8 Hz), 6,76 (1H, ddd, J 8,7, 4,1, 3,0 Hz), 7,02 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,17 (1H, td, J 8,6, 2,5 Hz), 7,32 (1H, ddd, J 7,6, 2,5, 1,4 Hz).
e) 5'-Brom-4,6,2'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Herstellungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, in 52%iger Ausbeute hergestellt, wobei jedoch 5'-Amino-4,6,2'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril anstelle von 5'-Amino-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril verwendet wurde, um einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,14 (1H, t, J 9,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J 9,0, 8,3, 2,5 Hz), 7,35 (1H, ddd, J 7,5, 2,5, 1,4 Hz), 7,51 (1H, dd, J 6,3, 2,5 Hz), 7,61 (1H, ddd, J 8,9, 4,6, 2,5 Hz).
f) 5'-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4,6,2'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Herstellungsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, in 73%iger Ausbeute hergestellt, wobei jedoch 5'-Brom-4,6,2'-trifluorbiphenyl-2-carbonitril anstelle von 5'-Brom-4,2'-difluorbiphenyl-2-carbonitril verwendet wurde, um einen braunen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (6H, s), 3,76 (4H, s), 7,15-7,22 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J 7,6, 2,5, 1,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,5 Hz), 7,85 (1H, ddd, J 8,4, 5,6, 1,4 Hz).
g) 4,6,2'-Trifluor-5'-[3-(1-fuor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]bighenyl-2-carbonitril
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 3, Schritt f, beschriebenen Verfahren, in 4%iger Ausbeute hergestellt, außer daß 5'-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-4,6,2'-tifluorbiphenyl-2-carbonitril anstelle von 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin verwendet wurde, um einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,84 (6H, d, J 22,1 Hz), 7,23-7,28 (1H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 8,14-8,19 (2H, m), 8,37 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 1,2 Hz); MS (ES⁺) m/z 412 [M + H]⁺.
BEISPIEL 28
2-{7-[4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol
Zu 2-Brom-3-fluorpyridin (1,198 g, 6,807 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Queguiner et al. (Tetrahedron, 1983, 39, 2009-2021) und 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan (2,72 g, 10,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Kaliumfluorid (2,0 g), Wasser (1,0 ml) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,139 g) zugegeben. Die Mischung wurde gründlich entgast, dann wurde eine Lösung von Tri-tert.-butylphosphin (3,05 ml einer 0,1M Lösung in 1,4-Dioxan) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 35°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt, die organische Phase abgetrennt, eingedampft und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel; CH₂Cl₂), um 3-Fluor-2-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,485 g): MS (ES⁺) m/z 236 [M + H]⁺.
3-Fluor-2-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,0 g) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und mit Ethanol (50 ml) verdünnt. Platinoxid (0,1 g) wurde zugegeben und die Mischung auf einer Parr-Hydrierapparatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden bei 45 psi hydriert. Die Reaktion wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, um 4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenylamin zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde: ¹⁹F-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 128,48 (1 F, d, J 36 Hz), 122,66 (1 F, d, J 36 Hz).
4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenylamin wurde mit Natriumnitrit in Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer(I)bromid gemäß dem Verfahren von Beispiel 23 umgesetzt. 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3-fluorpyridin wurde durch Chromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) als rosa Feststoff erhalten: MS (ES⁺) m/z 270, 272 [M + H]⁺.
2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-3-fluorpyridin wurde anschließend durch das Verfahren von Beispiel 23 in 4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure umgewandelt: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,58 (1H, m), 8,19 (2H, s), 8,04 (1H, dd, J 1,8, 8 Hz), 7,95 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J 8,2, 10,6 Hz).
4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure (50 mg, 0,21 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (52 mg, 0,20 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 3,34 (1H, s), 7,34 (1H, t, J 9 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 8,13-8,17 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J 7,2 Hz), 8,58-8,61 (1H, m), 8,77 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 368 [M + H]⁺.
BEISPIEL 29
2-{7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol
Diese Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie für Beispiel 28 beschrieben hergestellt, wobei jedoch 2-Brom-3-fluorpyridin im ersten Schritt durch 2-Brom-5-fluorpyridin ersetzt wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: Schmp. 222°C; ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,72 (6H, s), 3,33 (1H, br. s), 7,29-7,55 (2H, m), 7,86-7,81 (2H, m), 8,29 (1H, s), 8,62-8,65 (2H, m), 8,78 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 368 [M + H]⁺. Anal. Gefunden: C, 61,98; H, 4,15; N, 18,71 %. Benötigt für C₁₉H₁₅F₂O: C, 62,12; H, 4,12; N, 19,06%.
BEISPIEL 30
2-[7-(4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol
4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenylboronsäure (38 mg, 0,18 mmol) wurde durch Anwendung des in Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens mit 2-(3-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)propan-2-ol (43 mg, 0,17 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,71 (6H, s), 3,33 (1H, s), 7,30-7,35 (2H, m), 7,80 (1H, td, J 8, 2 Hz), 7,85-7,89 (1H, m), 8,07-8,11 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,66 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,76-8,79 (2H, m); MS (ES⁺) m/z 350 [M + H]⁺.
BEISPIEL 31
2-[7-(4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol
Eine entgaste Lösung von 3-Chlorpyridazin (1,96 g, 17 mmol) (hergestellt gemäß Wermuth et al. in J. Med. Chem., 1997, 30, 239-249) und 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl[1,3,2]dioxaborolan (6,86 g, 25 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) gebildet. Kaliumphosphat (16 g, 76 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (700 mg, 0,9 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 72 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Kieselgel adsorbiert und durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die weitere Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂), dann die Kristallisation aus Toluol/Isohexan, ergab 3-(2-(Fluor-5-nitrophenyl)pyridazin als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9,27 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 9,18 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 8,36-8,41 (1H, m), 8,00-8,04 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J 9, 5 Hz), 7,39 (1H, dd, J 10, 9 Hz).
3-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridazin (348 mg, 1,6 mmol) wurde durch das Verfahren von Beispiel 20 8 Stunden lang reduziert, um 4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenylamin als ein Öl zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 301 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenylamin (226 mg, 1,2 mmol) wurde durch das Verfahren von Beispiel 20 bromdesaminiert, um 3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridazin als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9,20 (1H, dd, J 1, 5 Hz), 8,37 (1H, dd, J 3, 7 Hz), 7,94-7,98 (1H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J 9, 11 Hz).
3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridazin (304 mg, 1,20 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit Bis(neopentylglycolato)diboron (298 mg, 1,32 mmol) umgesetzt, um 4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenylboronsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 219 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenylboronsäure (50 mg, 0,23 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (56 mg, 0,22 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,72 (6H, s), 7,37 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,60 (1H, dd, J 9, 5 Hz), 8,04 (1H, dt, J 9, 2 Hz), 8,14-8,19 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,90 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 9,22 (1H, dd, J 5, 2 Hz); MS (ES⁺) m/z 351 [M + H]⁺.
BEISPIEL 32
2-[7-(4-Fluor-3-pyrimidin-4-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol
2,4-Dichlorpyrimidin (2,0 g, 13 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (3,9 g, 15 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 20% Isohexan/CH₂Cl₂) ergab 2-Chlor-4-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyrimidin als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,40 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 7,85 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,38-8,43 (1H, m), 8,77 (1H, d, J 6), 9,16 (1H, q, J 3 Hz).
Eine Lösung von 2-Chlor-4-(2-fuor-5-nitrophenyl)pyrimidin (800 mg, 3,2 mmol) in Ethanol (300 ml) wurde mit Platin(IV)oxid (100 mg) 30 Minuten unter 40 psi Wasserstoff reduziert, dann filtriert, um eine Lösung von 3-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-4-fluorphenylamin zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 224 [M + H]⁺.
Zu der obigen Lösung von 3-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-4-fluorphenylamin wurden Triethylamin (0,48 ml, 3,15 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (100 mg, 10% Palladium) zugegeben und die Mischung 30 Minuten unter 40 psi Wasserstoff reduziert. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um 4-Fluor-3-(pyrimidin-4-yl)phenylamin als einen gelben Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 190 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyrimidin-4-yl)phenylamin (1,0 g, 5,3 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 bromdesaminiert, um 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrimidin als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,10 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,56-7,60 (1H, m), 7,83-7,85 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 8,81 (1H, dd, J 6 Hz), 9,32 (1H, d, J 1 Hz). 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrimidin (503 mg, 2,0 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit Bis(neopentylglycolato)diboron (494 mg, 2,2 mmol) umgesetzt, um 4-Fluor-3-(pyrimidin-4-yl)phenylboronsäure als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 219 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyrimidin-4-yl)phenylboronsäure (50 mg, 0,23 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (56 mg, 0,22 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂), dann die Umkristallisation aus heißem Toluol, ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,57 (6H, s), 5,77 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,98-8,01 (1H, m), 8,28-8,33 (1H, m), 8,49 (1H, s), 8,80 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,97 (1H, d, J 5 Hz), 9,05 (1H, s), 9,38 (1H, d, J 1 Hz); MS (ES⁺) m/z 351 [M + H]⁺.
BEISPIEL 33
2-[7-(4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol
Zu einer Lösung von 3-Brom-4-fluornitrobenzol (2 g, 9,1 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden Triethylamin (1,9 ml, 13,6 mmol), Trimethylsilylacetylen (1,9 ml, 13,6 mmol), Triphenylphosphin (60 mg, 0,23 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (319 mg, 0,46 mmol) zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Kupfer(I)iodid (17 mg, 0,09 mmol) zugegeben, und man ließ die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde in Isohexan (150 ml) gequencht und durch einen Silicapfropfen filtriert, wobei Isohexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um (2-Fluor-5-nitrophenylethinyl)trimethylsilan als einen braunen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCL₃) δ 0,10 (9H, s), 7,02 (1h, dd, J 8, 1 Hz), 7,97-8,02 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J 6, 3 Hz).
Eine Lösung von 1,2,4,5-Tetrazin (0,53M in Dichlormethan) wurde durch das Verfahren von H.C. van der Plas et al. (J. Hetercycl. Chem., 1987, 24, 545-548) hergestellt. (2-Fluor-5-nitrophenylethinyl)trimethylsilan (8,8 g, 37,1 mmol) und 1,4-Dioxan wurden zu einer Lösung von 1,2,4,5-Tetrazin (35 ml, 18,6 mmol, 0,53M in Dichlormethan) zugegeben. Das Dichlormethan wurde abdestilliert und die Dioxanlösung 36 Stunden am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 0-1 % MeOH/CH₂Cl₂) ergab 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5-trimethylsilanylpyridazin als ein braunes Öl: MS (ES⁺) m/z 292 [M + H]⁺ und 249 [M-3CH₂]⁺.
Eine Lösung von 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-5-trimethylsilanylpyridazin (5,25 g, 18,0 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) mit Wasser (1 ml) gebildet. Kaliumfluorid (2,10 g, 36,1 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Ethylacetat (100 ml) zugegeben und mit Wasser (4 × 100 ml), dann Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um einen orangebraunen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 50% EtOAc/Isohexan), dann die Umkristallisation aus Dichlormethan mit Isohexan, ergab 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridazin als hellbraune Kristalle: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,45 (1H, t, J 9 Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 8,38-8,43 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 9,37 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 9,46-9,48 (1H, m).
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyridazin (1,67 g, 7,62 mmol) wurde durch das Verfahren von Beispiel 20 reduziert, um 4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenylamin als einen orangen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 190 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenylamin (500 mg, 2,64 mmol) wurde durch das Verfahren von Beispiel 20 bromdesaminiert, um 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridazin als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,16 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,57-7,62 (1H, m), 7,63-7,66 (2H, m), 9,29 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 9,39-9,41 (1H, m).
4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridazin (1,0 g, 3,95 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit Bis(neopentylglycolato)diboron (982 mg, 4,35 mmol) umgesetzt, um 4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenylboronsäure zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 219 [M + H]⁺.
4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenylboronsäure (300 mg, 1,38 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (100 mg, 0,39 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂), dann das Lösen in Toluol und Waschen mit Wasser, gefolgt von der Umkristallisation aus heißem Toluol mit Isohexan, ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,73 (6H, s), 3,23 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 7,75-7,78 (1H, m), 8,08-8,13 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,83 (1H, s), 9,32 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 9,50-9,52 (1H, m); MS (ES⁺) m/z 351 [M + H]⁺.
BEISPIEL 34
4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}pyrimidin-5-carbonitril
Eine Lösung von 4-Chlorpyrimidin-5-carbonitril in Diethylether (8,3 mmol in 250 ml) wurde durch das Verfahren von H. Bredereck, Chem. Ber., 1967, 100, 3664-3670, gebildet. 1,4-Dioxan (50 ml) wurde zugegeben und der Diethylether unter vermindertem Druck abdestilliert. 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (2,4 g, 9,1 mmol) und Cäsiumcarbonat (5,4 g, 16,6 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (50 mg, 0,06 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 85°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 50-100% CH₂Cl₂/Isohexan), dann die Umkristallisation aus Dichlormethan/Isohexan, ergab 4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen rosa Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,49 (1H, t, J 9 Hz), 8,48-8,53 (1H, m), 8,65 (1H, dd, J 6, 3 Hz), 9,16 (1H, s), 9,53 (1H, s).
4-(2-Fluor-5-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonitril (250 mg, 1 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 reduziert, um 4-(5-Amino-2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen orangen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 215 [M + H]⁺.
4-(5-Amino-2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril (219 mg, 1 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 bromdesaminiert, um 4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,20 (1H, t, J 9 Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J 6, 2 Hz), 9,10 (1H, s), 9,47 (1H, s).
4-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril (150 mg, 0,5 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit Bis(neopentylglycolato)diboron (134 mg, 0,6 mmol) umgesetzt, um 4-(5-Boronsäure-2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureamid als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 262 [M + H]⁺.
4-(5-Boronsäure-2-fluorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäureamid (163 mg, 0,6 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (161 mg, 0,6 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 10% MeOH/CH₂Cl₂) ergab 4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}pyrimidin-5-carbonsäureamid als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,56 (6H, s), 5,77 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,70 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,26-8,30 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,46 (1H, s), 9,02 (1H, s), 9,03 (1H, s), 9,40 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 394 [M + H]⁺.
Eine Suspension von 4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}pyrimidin-5-carbonsäureamid (50 mg, 0,13 mmol) wurde in trockenem Toluol (50 ml) gebildet. Dibutylzinnoxid (6 mg, 0,03 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, dann durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,72 (6H, s), 3,23 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 8,24-8,29 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, dd, J 7, 2 Hz), 8,81 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,51 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 376 [M + H]⁺.
BEISPIEL 35
2-{7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol
Eine entgaste Lösung von 3-Nitrophenylboronsäure (0,47 g, 2,8 mmol) und 3,5-Difluor-2,4,6-tribrompyridin (2 g, 5,7 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) mit wäßrigem Natriumcarbonat (3 ml, 2M) gebildet. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (100 ml), 0,09 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 48 Stunden bei 65°C gerührt. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und goß sie dann in Wasser (50 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (3 × 30 ml). Die organischen Phasen wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Feststoff eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 33% CH₂Cl₂/Isohexan) ergab 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(3-nitrophenyl)pyridin als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,70 (1H, t, J 7 Hz), 8,28-8,36 (2H, m), 8,83 (1H, s).
Eine Lösung von 2,4-Dibrom-3,5-difluor-6-(3-nitrophenyl)pyridin (190 mg, 0,48 mmol) wurde in Ethanol (150 ml) gebildet. Triethylamin (0,13 ml, 0,97 mmol) und Palladium auf Aktivkohle (10%, 80 mg) wurden zugegeben und die Mischung 30 Minuten unter 40 psi Wasserstoff reduziert. Anschließend wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um rohes (3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenylamin als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 207 [M + H]⁺.
3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenylamin (126 mg, 0,61 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 bromdesaminiert, um 2-(3-Bromphenyl)-3,5-difluorpyridin als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 270 und 272 [M + H]⁺.
2-(3-Bromphenyl)-3,5-difluorpyridin (80 mg, 0,30 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit Bis(neopentylglycolato)diboron (74 mg, 0,33 mmol) umgesetzt, um 3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 236 [M + H]⁺.
3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure (25 mg, 0,11 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20 mit 2-(7-Bromimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl)propan-2-ol (27 mg, 0,11 mmol) gekuppelt. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) ergab verunreinigtes Produkt als einen gelben Feststoff. Das Produkt wurde anschließend in Salzsäure (2N, 50 ml) gelöst, filtriert und mit Diethylether (2 × 20 ml) gewaschen. Die Säurelösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,72 (6H, s), 3,35 (1H, s), 7,32-7,38 (1H, m), 7,64 (1H, t, J 8 Hz), 7,95-7,98 (1H, m), 8,10-8,13 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,48 (1H, d, J 3 Hz), 8,60-8,61 (1H, m), 8,79 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 368 [M + H]⁺.
BEISPIEL 36
7-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Zu einer Lösung von 3-(3-Bromphenyl)pyrazol (1,0 g, 4,4 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde Natriumhydrid (240 mg, einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 7,0 mmol) zugegeben. Nach 15minütigem Rühren bei 0°C wurde die Mischung auf 25°C erwärmt und weitere 15 Minuten gerührt. Methyliodid (0,38 ml, 6,1 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographierf (Kieselgel, 5% EtOAc/CH₂Cl₂), um zwei Produkte zu ergeben. Das weniger polare Produkt wurde als farbloses Öl isoliert (0,822 g, 79%) und als 3-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol identifiziert: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,95 (3H, s), 6,52 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,25 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,70 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,95 (1H, t, J 1,7 Hz); MS (ES⁺) m/z 237/239 [M + H]⁺. Das polarere Isomer wurde als farbloses Öl (0,172 g, 16%) isoliert und als 5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol identifiziert: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,89 (3H, s), 6,31 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,32-7,35 (2H, m), 7,51-7,58 (3H, m); MS (ES⁺) m/z 237/239 [M + H]⁺.
Eine Mischung aus 3-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-pyrazol (403 mg, 1,7 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (0,4 g, 1,78 mmol) und Kaliumacetat (0,5 g, 5,1 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit Stickstoff 15 Minuten entgast. Anschließend wurde [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (69 mg, 0,085 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das resultierende 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Mischung aus 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-1-methyl-1H-pyrazol (von oben), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (300 mg, 1,1 mmol) und Natriumcarbonat (1,7 ml einer 2N Lösung, 3,4 ml) in THF (7 ml) wurde mit Stickstoff 15 Minuten entgast. Anschließend wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (130 mg, 0,11 mmol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (30 ml) und 1N NaOH (2 × 30 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 2,5% MeOH/CH₂Cl₂), und die Fraktionen, die das erwünschte Produkt enthielten, wurden vereint und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung (140 mg, 36%) als einen farblosen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,99 (3H, s), 6,62 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,43 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,58 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,89 (1H, dd, J 7,8, 1,2 Hz), 8,03 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,51 (1H, t, J 1,5 Hz), 8,68 (1H, s), 8,80 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 345 [M + H]⁺.
BEISPIEL 37
7-[4-Chlor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 3-(2-Chlor-5-nitrophenyl)pyridin
Eine Mischung aus 3-Brom-4-chlornitrobenzol (5,17 g, 21,9 mmol) und cyclischem Pyridin- 3-boronsäure-1,3-propandiolester (4,27 g, 26,2 mmol) in Ethanol (30 ml) und Toluol (30 ml) zusammen mit 2N Na₂CO₃ Lösung (13,9 ml) wurde mit einem Stickstoffstrom 10 Minuten entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,3 g, 0,26 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, und es wurde Wasser (100 ml) zugegeben. Dies wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und anschließend mit Salzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, während es trocken auf Silica geladen wurde. Der resultierende rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 50% Et₂O/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung (3,53 g, 69%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,42-7,48 (1H, m), 7,70 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,81 (1H, dt, J 8,0, 1,8 Hz), 8,17-8,27 (2H, m), 8,68-8,77 (2H, m).
b) 4-Chlor-3-(pyridin-3-yl)anilin
Zinn(II)chlorid (11,87 g, 62,6 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten Mischung von 3-(2-Chlor-5-nitrophenyl)pyridin (3,53 g, 15,1 mmol) in Ethanol (100 ml) und 1,4-Dioxan (100 ml) bei 0°C zugegeben. Anschließend wurde die Mischung über Nacht gerührt, allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. 20%ige wäßrige Ammoniaklösung (200 ml) und Ethanol (300 ml) wurden zugegeben und die Mischung erneut unter vermindertem Druck eingeengt. Ethylacetat (300 ml) wurde zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt, die Feststoffe wurden abfiltriert und das Verfahren zwei weitere Male wiederholt. Die vereinten organischen Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (2,69 g, 87%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 6,65-6,70 (2H, m), 7,26 (1H, dt, J 8,5, 1,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J 7,8, 4,8 Hz), 7,77 (1H, dt, J 7,8, 1,9 Hz), 8,59 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz), 8,66 (1H, d, J 1,8 Hz); MS (ES⁺) m/z 205, 207 (3:1) [M + H]⁺.
c) 3-(5-Brom-2-chlorohenyl)pyridin
tert.-Butylnitrit (3,9 ml, 32,9 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung aus 4-Chlor-3-(pyridin-3-yl)anilin (2,69 g, 13,2 mmol) und Kupfer(II)bromid (3,23 g, 14,5 mmol) in Acetonitril (150 ml) und Dichlormethan (30 ml) bei -10°C zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, während sie auf Silica geladen wurde, und der resultierende rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) gereinigt. Die vereinten Fraktionen wurden mit 10%iger wäßriger Ammoniaklösung (2 × 100 ml), Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,60 g, 45%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,30-7,50 (4H, m), 7,77 (1H, dt, J 7,9, 1,9 Hz), 8,60-8,70 (2H, m); MS (ES⁺) m/z 268, 270 (1:1) [M]⁺.
d) 3-[2-Chlor-5-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl)pyridin
Eine Mischung aus 3-(5-Brom-2-chlorphenyl)pyridin (0,60 g, 2,3 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (0,56 g, 2,5 mmol), Kaliumacetat (1,03 g, 10,5 mmol) und [1,1'-Bis(diphenyl phosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (143 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde mit einem Stickstoffstrom 10 Minuten entgast und 16 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser (100 ml) versetzt. Sie wurde mit Diethylether (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinten etherischen Extrakte wurden mit 4N NaOH (3 × 50 ml) extrahiert. Diese vereinten basischen Extrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und dann mit Dichlormethan (3 × 100 ml) rückextrahiert. Die vereinten organischen Filtrate wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), um die Titelverbindung (830 mg, 99%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,02 (6H, s), 3,79 (4H, s), 7,30-7,43 (2H, m), 7,48 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,70-7,87 (2H, m), 8,56-8,63 (1H, m), 8,69 (1H, d, J 1,8 Hz); MS (ES⁺) m/z 302, 304 (3:1) [M + H]⁺.
e) 7-[4-Chlor-3-(pyridin-3-yl)phenvl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,05 g, 0,19 mmol), 3-[2-Chlor-5-(5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]pyridin (84 mg, 0,28 mmol) und 2M Na₂CO₃ (0,28 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurde 10 Minuten mit einem Stickstoffstrom entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,011 g) wurde zugegeben und die Mischung unter Stickstoff 12 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, dann zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um 75 mg (61%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,42-7,45 (1H, m), 7,71 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,86-7,89 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J 8,6, 2,5 Hz), 8,14 (1H, d, J 2,5 Hz), 8,64 (1H, s), 8,70 (1H, dd, J 4,9, 2,3 Hz), 8,68 (1H, s), 8,82 (1H, dd, J 2,3, 1,0 Hz); MS (ES⁺) m/z 376.
BEISPIEL 38
7-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 3-(3-Bromphenyl)pyridin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt a, beschrieben 14 Stunden mit 1,3-Dibrombenzol (8,7 g, 36,8 mmol) und cyclischem Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiolester (4,0 g, 24,5 mmol) in Ethanol (60 ml) durchgeführt. Der resultierende rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 80% Et₂O/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (3,66 g, 64%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,30-7,42 (2H, m), 7,47-7,60 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, dt, J 8,0, 2,0 Hz), 8,62 (1H, dd, J 4,8, 1,5 Hz), 8,83 (1H, s).
b) 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]pyridin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt d, beschrieben durchgeführt, wobei 3-(3-Bromphenyl)pyridin (1,65 g, 7,1 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (1,75 g, 7,8 mmol), Kaliumacetat (2,1 g, 21,2 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (288 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (60 ml) verwendet wurden, um die Titelverbindung zu ergeben (1,63 mg, 87%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (6H, s), 3,80 (4H, s), 7,38 (1H, dd, J 7,8, 4,9 Hz), 7,47 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,60-7,68 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,96 (1H, dt, J 7,8, 2,0 Hz), 8,03 (1H, s), 8,58 (1H, dd, J 4,9, 1,5 Hz), 8,85 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 267 [M + H]⁺.
c) 7-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben durchgeführt, wobei 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]pyridin (150 mg, 0,56 mmol), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,1 g, 0,375 mmol), 2M Na₂CO₃ (0,56 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,022 g) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (56 mg, 44%): ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,42-7,45 (1H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,95-7,98 (1H, m), 8,09-8,12 (1H, m), 8,34-8,35 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J 4,7, 1,8 Hz), 8,68 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,93 (1H, dd, J 2,5, 0,8 Hz); MS (ES⁺) m/z 342 [M + H]⁺.
BEISPIEL 39
7-[3-([1,2,4]Triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 1-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,4]triazol
Eine Suspension von 3-Bromphenylhydrazin-Hydrochlorid (3,78 g, 17 mmol) in Formamid (15 ml) wurde 16 Stunden auf 140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um 1-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (3,44 g) als einen dunklen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,57 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,90 (1H, t, J 2 Hz), 7,62-7,64 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 7,38 (1H, t, J 8 Hz).
b) 1-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-1H-[1,2,4]triazol
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben durchgeführt, wobei 1-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (0,7 g, 3,12 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (0,776 g, 3,44 mmol), Kaliumacetat (0,919 g, 9,36 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (127 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (28 ml) verwendet wurde, um die Titelverbindung (0,34 g, 43%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (6H, s), 3,80 (4H, s), 7,49 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,73-7,78 (1H, m), 7,83 (1H, d, J 7,4 Hz), 8,05 (1H, d, J 1,8 Hz), 8,10 (1H, s), 8,62 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 190.
c) 7-[3-([1,2,4]Triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben durchgeführt, wobei 1-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-1H-[1,2,4]triazol (192 mg, 0,75 mmol), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,1 g, 0,375 mmol), 2M Na₂CO₃ (0,75 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,022 g) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt und mit Et₂O verrieben, um die Titelverbindung zu ergeben (68 mg, 55%): ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,72 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,76-7,80 (1H, m), 8,09-8,13 (1H, dt, J 7,8, 1,3 Hz), 8,17 (1H, s), 8,57 (1H, t, J 1,9 Hz), 8,67 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,87 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 332 [M + H]⁺.
BEISPIEL 40
7-[3-(2-Methyl-2H-(1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 5-(3-Bromphenyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,3]triazol
Eine Lösung von Butyllithium (5,0 mmol) in Hexanen (1,6M, 3,13 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,3]triazol (1,0 g, 5,0 mmol) in THF (50 ml) bei -78°C unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und wieder auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Zinkchlorid (685 mg, 5,0 mmol) in THF (10 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. 3-Iodbrombenzol (640 μl, 5,0 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (176 mg, 5 Mol-%) wurden zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 1N HCl-Lösung (50 ml) gegossen und dann mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, 50% Et₂O/Isohexan), um das substituierte Triazol (480 mg, 27%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,99 (2H, s), 7,65-7,55 (2H, m), 7,34 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,66 (2H, s), 3,77 (2H, t, J 8,1 Hz), 0,94 (2H, m), 0,00 (9H, s).
b) 5-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,3]triazol
Eine Mischung aus 5-(3-Bromphenyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,3]triazol (1,27 g, 3,6 mmol), 2N HCl (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck auf etwa 5 ml eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (776 mg, 97%): ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 8,46 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,8 Hz).
c) 5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol, 4-(3-Bromphenyl)-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol und 4-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol
Methyliodid (323 μl, 5,2 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung von 5-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,3]triazol (776 mg, 3,46 mmol) und Kaliumcarbonat (1,19 g, 8,6 mmol) in DMF (20 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und anschließend wurde die Mischung mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt, während sie trocken auf Kieselgel geladen wurden. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 50% Et₂O/Isohexan) gereinigt, um zunächst 4-(3-Bromphenyl)-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol (344 mg, 42%) zu ergeben, die Lösungsmittelpolarität wurde auf 80% Et₂O/Isohexane erhöht, um 5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol (15 mg, 2%) zu ergeben, und dann wurde die Lösungsmittelpolarität auf 100% Et₂O erhöht, um 4-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol (147 mg, 18%) zu ergeben.
4-(3-Bromphenyl)-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,68 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,47 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,1 Hz), 4,24 (3H, s).
5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,73 (1H, s), 7,68-7,57 (2H, m), 7,43-7,33 (2H, m), 4,08 (3H, s).
4-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,3]triazol: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,98 (1H, s), 7,80-7,73 (2H, m), 7,45 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,16 (3H, s).
d) 4-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol
Eine Mischung aus 4-(3-Bromphenyl)-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol (344 mg, 1,45 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (343 mg, 1,52 mmol), Kaliumacetat (425 mg, 4,33 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (59 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit einem Stickstoffstrom 10 Minuten lang entgast und dann 16 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in zwei Teil aufgetrennt, dann unter vermindertem Druck eingeengt und ohne weitere Reinigung verwendet: MS (ES⁺) m/z 272 [M + H]⁺.
e) 7-[3-(2-Methyl-2H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben durchgeführt, wobei 4-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]-dioxaborinan-2-yl)phenyl]-2-methyl-2H-[1,2,3]triazol (190 mg, 0,7 mmol), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,156 g, 0,585 mmol), 2M Na₂CO₃ (0,70 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,034 g) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 50% Et₂O/Toluol) gereinigt und aus Toluol umkristallisiert, um die Titelverbindung (68 mg, 34%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,28 (3H, s), 7,63 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,87 (1H, dt, J 7,8, 1,4 Hz), 7,91 (1H, s), 8,05-8,09 (1H, m), 8,52 (1H, t, J 1,4 Hz), 8,68 (1H, s), 8,85 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 346 [M + H]⁺.
BEISPIEL 41
7-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 5-(3-Bromghenyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,4]triazol
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 40, Schritt a, beschrieben durchgeführt, wobei 1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,4]triazol (5,34 g, 26,8 mmol), Butyllithium (26,8 mmol, 1,6M in Hexanen, 16,8 ml), Zinkchlorid (3,65 g, 26,8 mmol), 3-Iodbrombenzol (3,42 ml, 26,8 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (942 mg, 5 Mol-%) verwendet wurden, um die Titelverbindung (2,98 g, 31%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 8,11 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,37 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,49 (2H, s), 3,79 (2H, t, J 8,3 Hz), 0,97 (2H, t, J 8,3 Hz), 0,00 (9H, s).
b) 5-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,4]triazol
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 40, Schritt b, beschrieben durchgeführt, wobei 5-(3-Bromphenyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,4]triazol (2,88 g, 8,1 mmol), 2N HCl (50 ml) und Ethanol (50 ml) verwendet wurden, um die Titelverbindung (1,62 g, 89%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 8,70 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,63 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,8 Hz).
c) 5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol und 3-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 40, Schritt c, beschrieben durchgeführt, wobei 5-(3-Bromphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (1,60 g, 7,2 mmol), K₂CO₃ (2,47 g, 17,8 mmol) und Mel (667 μl, 10,7 mmol) verwendet wurden. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 80% Et₂O/Isohexan) gereinigt, um zunächst 5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (190 mg, 11 %) zu ergeben, und anschließend wurde die Lösungsmittelpolarität auf 100% EtOAc erhöht, um 3-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (935 mg, 55%) zu ergeben.
5-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,68-7,58 (2H, m), 7,39 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,01 (3H, s).
3-(3-Bromphenyl)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,26 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,02 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,97 (3H, s).
d) 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol
Eine Mischung aus 3-(3-Bromphenol)-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (935 mg, 3,93 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (932 mg, 4,13 mmol), Kaliumacetat (1,16 g, 11,8 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (160 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (40 ml) wurde 10 Minuten mit einem Stickstoffstrom entgast und dann 12 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser (50 ml) versetzt; dies wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um die Titelverbindung (106 mg, 99%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,55 (1H, s), 8,13 (1H, d, J 7,8 (Hz), 8,07 (1H, s), 7,83 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,8 Hz), 3,97 (1H, s), 3,77 (4H, s), 1,02 (6H, s); MS (ES⁺) m/z 204 (ArB(OH)₂, [M + H]⁺).
e) 7-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben durchgeführt, wobei 3-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-1-methyl-1H-[1,2,4]triazol (515 mg, 1,9 mmol), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,461 g, 1,73 mmol), 2M Na₂CO₃ (1,9 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,1 g) in 1,2-Dimethoxyethan (4 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt und mit Et₂O verrieben, um die Titelverbindung (346 mg, 58%) zu ergeben. ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,02 (3H, s), 7,64 (1H, t, J 7,9 Hz), 8,11 (1H, s), 8,16 (1H, dt, J 8,2, 1,6 Hz), 8,21 (1H, dt, J 8,2, 1,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,81 (1H, t, J 1,4 Hz), 8,84 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 346 [M + H]⁺.
BEISPIEL 42
7-[4-Fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 1-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-1H-imidazol
2-Fluor-5-nitroanilin (4,0 g, 25,6 mmol) wurde mit Triethylorthoformiat (9,37 ml, 56,3 mmol) behandelt und die resultierende Mischung 45 Minuten auf 120°C erwärmt, während man das erzeugte Ethanol abdestillieren ließ. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methanol (50 ml) versetzt, gefolgt von Aminoacetaldehyddimethylacetal (9,49 ml, 87,1 mmol). Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3,5 Stunden auf 80°C erwärmt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. 1,2-Dimethoxyethan (80 ml) wurde zugegeben, und innerhalb von 10 Minuten wurde eine Lösung von Titan(IV)chlorid (35,9 ml) in Dichlormethan (1,0M, 50,2 mmol) tropfenweise zugegeben [Anmerkung: exotherm]. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in 10%ige NaOH-Lösung (200 ml) gegossen und mit Chloroform (600 ml) versetzt. Die organischen Bestandteile wurden abgetrennt und die wäßrigen Bestandteile mit CHCl₃ (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, während sie auf Silica geladen wurden. Dies wurde anschließend durch Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung (300 mg, 6%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,37-8,32 (1H, m), 8,30-8,22 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,48 (1H, t, J 9,3 Hz), 7,34 (1H, s), 7,28 (1H, d, J 4,0 Hz); MS (ES⁺) m/z 208 [M + H]⁺.
b) 4-Fluor-3-(imidazol-1-yl)phenylamin
1-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-1H-imidazol (300 mg, 1,45 mmol) wurde wie in Beispiel 37, Schritt b, beschrieben unter Verwendung von Zinn(II)chlorid (1,14 g, 6,0 mmol) in Ethanol (10 ml) reduziert, um die Titelverbindung (158 mg, 62%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,81 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J 10,2, 8,8 Hz), 6,68-6,54 (2H, m); MS (ES⁺) m/z 178 [M + H]⁺.
c) 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-imidazol
4-Fluor-3-(imidazol-1-yl)phenylamin (158 mg, 0,89 mmol) wurde mit Kupfer(II)bromid (219 mg, 0,98 mmol) und tert.-Butylnitrit (265 μl, 2,22 mol) in Acetonitril (20 ml) wie in Beispiel 37, Schritt c, beschrieben behandelt, um nach der Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂ + 1 % Et₃N) die Titelverbindung (162 mg, 75%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,82 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J 6,8, 2,4 Hz), 7,49-7,42 (1H, m), 7,26-7,12 (3H, m); MS (ES⁺) m/z 241, 243 (1:1, [M + H]⁺).
d) 1-[5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorphenyl]-1H-imidazol
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt d, beschrieben durchgeführt, wobei 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-imidazol (0,2 g, 0,83 mmol), Bis(neopentylglycolato)diboron (0,21 g, 0,91 mmol), Kaliumacetat (0,25 g, 2,5 mmol) und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (34 mg, 5 Mol-%) in 1,4-Dioxan (15 ml) verwendet wurden, um den erwünschten Boronatester (quantitativ) zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 206.
e) 7-[4-Fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben durchgeführt, wobei 1-[5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorphenyl]-1H-imidazol (344 mg, 1,67 mmol), 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,446 g, 1,67 mmol), 2M Na₂CO₃ (1,67 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,096 g) in 1,2-Dimethoxyethan (6 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt und mit Et₂O verrieben, um die Titelverbindung (77 mg, 13%) zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,29 (1H, s), 7,35 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,50 (1H, t, J 9,1 Hz), 7,92 (1H, s), 8,04-8,08 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J 7,0, 2,1 Hz), 8,64 (1H, s), 8,84 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 349 [M + H]⁺.
BEISPIEL 43
7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin
2-Brom-1-fluor-4-nitrobenzol wurde in Tetrahydrofuran (75 ml) gelöst und mit Ethanol (75 ml) und Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt, und man ließ die Mischung 4 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit eiskalter 2N Natriumhydroxidlösung (200 ml) behandelt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 30 Minuten gerührt, dann mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 3-Brom-4-fluorphenylamin (7,92 g, 92%) als ein gelbes Öl zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,53 (2H, s), 6,53-6,57 (1H, m), 6,83-6,85 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J 9, 9 Hz).
Eine Mischung aus 3-Brom-4-fluorphenylamin (7,92 g, 41,7 mmol), Diethyl(3-pyridyl)boran (6,74 g, 45,9 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,96 g, 0,83 mmol) und Kaliumcarbonat (17,26 g, 125 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (30 ml) und Wasser (15 ml) wurde 20 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung (400 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0–20% EtOAc/CH₂Cl₂) ergab 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylamin (3,64 g, 46%) als ein farbloses Öl, das sich beim Stehen zu einem weißen Feststoff verfestigte: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 3,65 (2H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9, 9 Hz), 7,33-7,37 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,58 (1H, d, J 4 Hz), 8,76 (1H, m).
Eine warme Lösung von 4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenylamin (3,64 g, 19,3 mmol) in 1,4-dioxan (10 ml) wurde mit einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung (100 ml) behandelt. Die resultierende Suspension wurde auf 0°C abgekühlt, bevor sie tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von Natriumnitrit (1,53 g, 22,2 mmol) in Wasser (4 ml) behandelt wurde. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde eine gekühlte (0°C) Lösung von Kupfer(I)bromid (8,31 g, 57,9 mmol) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (30 ml) zu der Reaktion zugegeben, welche 10 Minuten bei 0°C gerührt wurde, dann 20 Minuten auf 50°C erwärmt wurde. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, auf eiskalten konzentrierten Ammoniak (500 ml) gegossen und das Produkt in Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Die Reinigung durch trockene Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 10–30% EtOAc/Isohexan) ergab 3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (3,1 g, 64%) als einen weißen Feststoff: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,09 (1H, dd, J 9, 1 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m).
3-(5-Brom-2-fluorphenyl)pyridin (3,1 g, 12,3 mmol), Kaliumacetat (3,62 g, 36,9 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (3,75 g, 14,8 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (40 ml) und Dimethylsulfoxid (0,8 ml) gelöst und die Mischung 15 Minuten mit N₂ entgast. Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (300 mg, 0,37 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether (200 ml) und 1N Salzsäure (50 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden verworfen und die wäßrige Phase durch Zugabe von 4N Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt und mit Diethylether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf Silica voradsorbiert. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc/Isohexan) ergab 3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin (2,64 g, 72%) als ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 1,35 (12H, s), 7,20 (1H, dd, J 10, 8 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,81-7,91 (3H, m), 8,61 (1H, dd, J 5, 2 Hz), 8,82 (1H, s).
b) 7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
3-[2-Fluor-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyridin (151 mg, 0,51 mmol) wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben mit 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,09 g, 0,34 mmol) gekuppelt, wobei 2M Na₂CO₃ (0,51 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,019 g) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 2,5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt und mit Et₂O verrieben, um die Titelverbindung (54 mg, 45%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,38-7,47 (2H, m), 7,94-7,97 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 7,0, 2,3 Hz), 8,62 (1H, s), 8,69 (1H, dd, J 4,8, 1,6 Hz), 8,82 (1H, s), 8,88 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 359, 360.
BEISPIEL 44
7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure
Zu einer entgasten Mischung von 2-Brom-5-fluorpyridin (1,88 g, 10,7 mmol), 2-(2-Fluor-5-nitrophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (3,13 g, 11,6 mmol) und Kaliumphosphat (8,2 g, 38,6 mmol) in 1,4-Dioxan (40 ml) wurde Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (189 mg) zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) und anschließend die Kristallisation aus Isohexan ergaben 5-Fluor-2-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,23 g, 44%): MS (ES⁺) m/z 237.
Zu einer Lösung von 5-Fluor-2-(2-fluor-5-nitrophenyl)pyridin (1,23 g) in Ethanol (70 ml) und Dichlormethan (30 ml) wurde Platin(IV)oxid (150 mg) zugegeben und die Mischung auf einer Parr-Hydrierapparatur unter einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde bei 45 psi geschüttelt. Die Filtration und das Eindampfen des Filtrats ergaben 4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenylamin:MS (ES⁺) m/z 207.
4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenylamin (1,2 g) wurde in 1,4-Dioxan (4 ml) und 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (30 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von Natriumnitrit (478 mg) in Wasser (6 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, um eine Innentemperatur von unter 4°C beizubehalten. Anschließend wurde die Mischung eine weitere Stunde bei 4°C gealtert. Eine Lösung von Kupfer(I)bromid (2,58 g) in 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure (10 ml) wurde anschließend langsam zugegeben, um eine Reaktionstemperatur von unter 5°C beizubehalten. Anschließend wurde die resultierende Mischung 1 Stunde bei 5–10°C, 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 0,5 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde dann auf 4°C abgekühlt und durch Zugabe von 4N wäßrigem Natriumhydroxid (106 ml) basisch gemacht, gefolgt von 30%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid (40 ml). Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, 70% CH₂Cl₂/Isohexan) um 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-5-fluorpyridin zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,74 (1H, dd, J 2, 1 Hz), 8,05 (1H, dd, J 7, 3 Hz), 7,90 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J 11, 9 Hz); MS (ES⁺) m/z 270, 272.
Zu 2-(5-Brom-2-fluorphenyl)-5-fluorpyridin (0,94 g, 3,48 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (0,943 g) in 1,4-Dioxan (12 ml) und Dimethylsulfoxid (1,5 ml) wurden Kaliumacetat (0,725 g) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (100 mg) zugegeben. Die Mischung wurde mit Stickstoff entgast und dann 15 Stunden bei 85°C gerührt. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde 1N wäßriges Natriumhydroxid (32 ml) zugegeben und die Mischung 20 Minuten gerührt. Diethylether wurde zugegeben und die wäßrige Phase abgetrennt und mit Diethylether gewaschen. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und die vereinten wäßrigen Phasen filtriert, dann durch Zugabe von 2N wäßriger Salzsäure (18 ml) auf pH 5 angesäuert. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,73 (1H, dd, J 2 und 1), 8,33 (1H, dd, J 9 und 2), 8,17 (2H, s), 7,87 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J 12 und 8).
b) 7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenylboronsäure (61 mg, 0,25 mmol) wurde wie in Beispiel 37, Schritt e, beschrieben mit 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,046 g, 0,17 mmol) gekuppelt, wobei 2M Na₂CO₃ (0,26 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,010 g) in 1,2-Dimethoxyethan (2 ml) verwendet wurden. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 2,5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt und mit Et₂O verrieben, um die Titelverbindung (23 mg, 35%) zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,39 (1H, dd, J 8,8, 10,8 Hz), 7,51-7,56 (1H, m), 8,89-7,94 (1H, m), 8,14-8,17 (1H, m), 8,63 (1H, d, J 2,7 Hz), 8,66 (1H, s), 8,74 (1H, dd, J 7,4, 2,3 Hz), 8,83 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 378 [M + H]⁺.
BEISPIEL 45
7-[3-(Pyrrol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 3-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylamin
Diese Reaktion wurde wie in Beispiel 6, Schritt b, durchgeführt, wobei eine Mischung aus 3-Aminophenylboronsäure (290 mg, 1,87 mmol) und 7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (250 mg, 0,93 mmol) verwendet wurde. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 35% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um 105 mg (41%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,87 (2H, br. s), 6,80 (1H, ddd, J 7,9, 2,4, 0,8 Hz), 7,34 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,46-7,43 (2H, m), 8,57 (1H, s), 8,77 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 280 [M + H]⁺.
b) 7-[3-(Pyrrol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 3-(3-Trifluormethzylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylamin und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in Essigsäure wurde 20 Minuten auf 130°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% Et₂O/Isohexan) gereinigt, um 40 mg (62%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,41 (2H, t, J 2,2 Hz), 7,18 (2H, t, J 2,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J 8,3, 2,5, 1,1 Hz), 7,62 (1H, t, J 8,3 Hz), 7,92 (1H, dt, J 8,8, 1,1 Hz), 8,21 (1H, t, J 2,2 Hz), 8,66 (1H, s), 8,81 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 330 [M + H]⁺.
BEISPIEL 46
7-[3-(Pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 7-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
3-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylamin (750 mg, 2,69 mmol) in 1,4-Dioxan (15 ml) und 48%igem HBr (6 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, dann portionsweise mit Natriumnitrit (204 mg, 2,96 mmol) als Lösung in Wasser (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 4°C gerührt, dann wurde eine Lösung von Kupfer(I)bromid in 48%iger HBr zugegeben, wobei die Temperatur unter 4°C gehalten wurde. Schließlich wurde die Lösung 1 Stunde bei 5–10°C gerührt, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen. Zu der Reaktionsmischung wurde 4N NaOH (30 ml) zugegeben, gefolgt von 30%igem wäßrigem Ammoniak (15 ml). Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereint, mit MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 10% EtOAc/Isohexan und anschließend 20% Et₂O/Isohexan) gereinigt, um 193 mg (21%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,44 (1H, t, J 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J 8,1 Hz), 8,01 (1H, d, J 8,1 Hz), 8,30 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,81 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 343, 345.
b) 7-[3-(Pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 7-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (21 mg, 0,06 mmol), 4-Pyridylboronsäure (11 mg, 0,09 mmol) und 2M Na₂CO₃ (0,09 ml) in 1,2-Dimethoxyethan (1,5 ml) wurde mit einem Stickstoffstrom 10 Minuten entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (4 mg, 0,003 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 12 Stunden bei 65°C unter Stickstoff gerührt. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt und mit Diethylether verrieben, um 9,2 mg (44%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,58 (2H, m), 7,70 (1H, t, J 7,3 Hz), 7,74-7,77 (1H, m), 8,13 (1H, dt, J 7,3, 1,6 Hz), 8,39 (1H, t, J 1,6 Hz), 8,68 (1H, s), 8,72 (2H, m), 8,83 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 342 [M + H]⁺.
BEISPIEL 47
7-[3-(Thiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Mischung aus 7-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][,2,4]triazin (0,2 g, 0,58 mmol), 2-Tributylstannylthiazol (0,44 g, 1,17 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (67 mg, 0,06 mmol) in THF (2 ml) wurde mit einem N₂-Strom 10 Minuten entgast und 12 Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlenlassen auf Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 25% EtOAc/Isohexan) gereinigt und mit Et₂O verrieben, um 64 mg (32%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,42 (1H, d, J 3,2 Hz), 7,65 (1H, t, J 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J 3,2 Hz), 8,04 (1H, dq, J 7,9, 1,0 Hz), 8,06 (1H, dq, J 7,9, 1,0 Hz), 8,71 (1H, s), 8,76 (1H, t, J 1,6 Hz), 8,86 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 348 [M + H]⁺.
BEISPIEL 48
7-[3-(5-Fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
a) 7-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Lösung von 7-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,380 g, 1,11 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde durch dreimaliges Evakuieren und Wiederbefüllen mit Stickstoff entgast, bevor Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (0,045 g, 0,055 mmol), Kaliumacetat (0,326 g, 3,32 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (0,253 g, 1,12 mmol) zugegeben wurden. Die Mischung wurde erneut entgast, bevor sie 12 Stunden zur Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Die Mischung wurde zwischen Wasser (15 ml) und Diethylether (15 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (3 × 15 ml) gewaschen, und die organischen Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSo₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, um 421 mg (quantitativ) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (6H, s), 3,82 (4H, s), 7,55 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,91 (1H, dt, J 7,7, 1,2 Hz), 8,19 (1H, dq, J 7,7, 1,2 Hz), 8,44 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,81 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 309.
b) 7-[3-(5-Fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
7-[3-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin (0,2 g, 0,53 mmol) wurde zu 1,2-Dimethoxyethan (2 ml), 2-Brom-5-fluorpyridin (94 mg, 0,53 mmol) und 2N Na₂CO₃ (0,53 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit einem Stickstoffstrom 10 Minuten lang entgast, bevor Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 0,027 mmol) zugegeben und die Mischung 6 Stunden auf 80°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, bevor sie zwischen Wasser (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) aufgetrennt wurde. Die organischen Extrakte wurden anschließend mit NaOH (15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 3% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, dann mit Diethylether verrieben, um 53 mg (28%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,51-7,56 (1H, m), 7,67 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J 9,2, 4,1 Hz), 8,03 (1H, dq, J 7,7, 1,0 Hz), 8,14 (1H, dq, J 7,7, 1,0 Hz), 8,60 (1H, d, J 3,1 Hz), 8,70 (1H, s), 8,72 (1H, t, J 1,6 Hz), 8,84 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 360 [M + H]⁺.
BEISPIEL 49
7-[4-Fluor-3-(pyrazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Lösung von Pyrazol (6,8 g, 100 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (80 ml) gebildet und auf 0°C abgekühlt. Ausreichend Natriumhydrid (4,36 g, 182 mmol) wurde zugegeben, bis die Wasserstoffentwicklung abgeklungen war. Während die Temperatur bei 0°C gehalten wurde, wurde 3,4-Difluornitrobenzol (10 ml, 95 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zu Wasser (1 l) gegeben und der resultierende gelbe Niederschlag abfiltriert und sauggetrocknet. Die Reinigung des Filters durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel, dann die Umkristallisation aus Dichlormethan mit Isohexan, ergab 1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-1H-pyrazol als einen gelben Feststoff: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,57 (1H, dd, J 3, 2 Hz), 7,82 (1H, d, J 2 Hz), 8,14-8,20 (3H, m), 8,25-8,30 (1H, m).
Eine Lösung von 1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-1H-pyrazol (3 g, 14,5 mmol) und Platin(IV)oxid (100 mg) in Ethanol (100 ml) mit Ethylacetat (100 ml) wurde 30 Minuten unter 40 psi Wasserstoff reduziert, dann filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um 5-Fluor-4-(pyrazol-1-yl)phenylamin als ein farbloses Öl zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 178 [M + H]⁺.
Zu einer Lösung von 5-Fluor-4-(pyrazol-1-yl)phenylamin (2,56 g, 14,5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Pyridiniumtribromid (5,09 g, 15,9 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diethylether (250 ml) verdünnt. Nach weiterem 30minütigem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Diethylether (50 ml × 2) gewaschen. Der weiße Feststoff wurde in Wasser (200 ml) gelöst und mit Ethylacetat (100 ml ×× 3) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein oranges Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂) ergab 2-Brom-5-fluor-4-(pyrazol-1-yl)phenylamin als einen weißen Feststoff: MS (ES⁺) m/z 256 und 258 [M + H]⁺.
Eine Lösung von 2-Brom-5-fluor-4-(pyrazol-1-yl)phenylamin (1,94 g, 7,58 mmol) wurde in Schwefelsäure (50%ig, 40 ml) gebildet und auf 0°C abgekühlt. Natriumnitrit (732 mg, 10,6 mmol) wurde tropfenweise als eine Lösung in Wasser (5 ml) zugegeben, wobei die Innentemperatur bei <5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Ethanol (5 ml) und anschließend Eisensulfat-Heptahydrat (1,05 g, 3,79 mmol) wurden zugegeben, und man ließ die Mischung 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumhydroxidlösung (4N) neutralisiert, dann mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um ein oranges Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie auf Kieselgel mit Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-pyrazol als einen orangen Feststoff: (400 MHz, CDCl₃) δ 6,49 (1H, dd, J 3, 2 Hz), 7,12 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,75 (1H, d, J 2 Hz), 8,02 (1H, t, J 3 Hz), 8,13 (1H, dd, J 7, 2 Hz).
Eine entgaste Lösung von 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-pyrazol (1 g, 4,15 mmol) und Bis(neopentylglycolato)diboron (1,03 g, 4,56 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) mit Dimethylsulfoxid (0,4 ml) gebildet. Kaliumacetat (815 mg, 8,3 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (60 mg, 0,1 mmol) wurden zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei 80°C gerührt. Man ließ die Reaktion auf Umgebungstemperatur abkühlen und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 2N Natriumhydroxidlösung (50 ml) gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) gewaschen, dann auf 0°C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 1-[5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorphenyl]-1H-pyrazol als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,96 (6H, s), 3,78 (4H, s), 6,57 (1H, t, J 2 Hz), 7,44 (1H, dd, J 12, 8 Hz), 7,67-7,71 (1H, m), 7,79 (1H, d, J 2 Hz), 8,08 (1H, dd, J 9, 2 Hz), 8,21 (1H, t, J 3 Hz).
7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin wurde wie in Beispiel 3, Schritt f, im letzten Abschnitt beschrieben mit 1-[5-(5,5-Dimethyl-[1,3,2]dioxaborinan-2-yl)-2-fluorphenyl]-1H-pyrazol gekuppelt, um 41 mg (39%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 6,63 (1H, t, J 2,1 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,7, 11,2 Hz), 8,23 (1H, ddd, J 2,1, 4,2, 8,7 Hz), 8,31 (1H, t, J 2,8 Hz), 8,71 (1H, dd, J 2,5, 7,7 Hz), 9,00 (1H, s), 9,41 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 349 [M + H]⁺.
BEISPIEL 50
7-[4-Fluor-3-([1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
¹H-NMR-[1,2,4]Triazol (6,91 g, 100 mmol) wurde mit Natriumhydrid (4,3 g, 180 mmol), dann mit 3,4-Difluornitrobenzol (10 ml, 95 mmol), wie in Beispiel 49 umgesetzt, um 1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-1H-[1,2,4]triazol als einen gelben Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,19-8,28 (4H, m), 8,85 (1H, d, J 3 Hz).
1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-1H-[1,2,4]triazol (3 g, 14 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 49 reduziert, um 5-Fluor-4-([1,2,4]triazol-1-yl)phenylamin als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,99 (2H, s), 6,51-6,56 (2H, m), 7,50 (1H, t, J 9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,45 (1H, d, J 3 Hz).
5-Fluor-4-([1,2,4]triazol-1-yl)phenylamin (2,2 g, 12 mmol) wurde durch das Verfahren von Beispiel 49 bromiert, um 2-Brom-5-fluor-4-([1,2,4]triazol-1-yl)phenylamin als einen weißen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 4,40 (2H, br. s), 6,65 (1H, d, J 12 Hz), 7,86 (1H, d, J 7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,47 (1H, d, J 3 Hz).
2-Brom-5-fluor-4-([1,2,4]triazol-1-yl)phenylamin (1,35 g, 5,24 mmol) wurde durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 49 desaminiert, um 1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-[1,2,4]triazol als einen braunen Feststoff zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,19 (1H, dd, J 11, 9 Hz), 7,46-7,50 (1H, m), 8,11-8,13 (2H, m), 8,69 (1H, d, J 3 Hz).
1-(5-Brom-2-fluorphenyl)-1H-[1,2,4]triazol (1,1 g, 4,5 mmol) wurde mit Bis(neopentylglycolato)diboron (1,13 g, 5,0 mmol) durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 49 umgesetzt, um 4-Fluor-3-([1,2,4]triazol-1-yl)phenylboronsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben: MS (ES⁺) m/z 208 [M + H]⁺.
7-Brom-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin wurde wie in Beispiel 3, Schritt f, im letzten Abschnitt beschrieben mit 4-Fluor-3-([1,2,4]triazol-1-yl)phenylboronsäure gekuppelt, um die Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, DMSO-d₆) δ 7,82 (1H, dd, J 8,7, 10,5 Hz), 8,34-8,39 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,71 (1H, dd, J 2,4, 7,4 Hz), 9,02 (1H, s), 9,13 (1H, d, J 2,4 Hz); MS (ES⁺) m/z 350 [M + H]⁺.
BEISPIEL 51
7-[4-Fluor-3-(oxazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin
Eine Lösung von Trifluormethansulfonsäure-2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylester (45 mg, 0,104 mmol), 2-(Tributylstannyl)oxazol (70 mg, 0,196 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (30 mg, 0,026 mmol) und Kupfer(I)iodid (15 mg, 0,079 mmol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde 30 Minuten auf 170°C erhitzt, wobei ein Smith-Synthesizer-Mikrowellengerät verwendet wurde. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel, 8% Et₂O/CH₂Cl₂) gereinigt und anschließend mit Diethylether verrieben, um 13 mg (35%) der Titelverbindung zu ergeben: ¹H-NMR (360 MHz, CDCl₃) δ 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J 8,7, 10,2 Hz), 7,85 (1H, s), 8,19 (1H, ddd, J 8,8, 4,6, 2,4 Hz), 8,66 (1H, s), 8,82 (1H, dd, J 9,1, 2,4 Hz), 8,86 (1H, s); MS (ES⁺) m/z 350.
BEISPIELE 52 BIS 77
Die folgenden Beispiele wurde durch die gezeigten Verfahren hergestellt.
BEISPIELE 78 BIS 101
Die folgenden Beispiele wurden auf eine ähnliche Weise wie Beispiel 46 hergestellt, wobei entweder Trifluormethansulfonsäure-2-fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenylester oder 7-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin verwendet wurde.

Claims

Eine Verbindung der Formel 1 oder ein Salz oder Prodrug davon:
wobei X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, Y eine chemische Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Verknüpfung bedeutet, Z eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy(C_1-6)alkyl, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxyethenyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfonyl, Amino, C_2-6-Alkylcarbonylamino, Aminocarbonyl, Di(C_1-6)alkylaminocarbonyl oder -CR^a=NOR^b, R¹ Wasserstoff, Kohlenwasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b oder -CR^a=NOR^b bedeutet, R^a und R^b unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten, Kohlenwasserstoff C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl(C_1-6)alkyl, Indanyl, Aryl oder Aryl(C_1-6)alkyl bedeutet, heterocyclische Gruppe C_3-7-Heterocycloalkyl-, C_3-7-Heterocycloalkyl(C_1-6)alkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl(C_1-6)alkylgruppen bedeutet, Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet und Heteroaryl Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIA, und Salze und Prodrugs davon:
wobei X¹ Wasserstoff oder Fluor bedeutet, Z wie in Anspruch 1 definiert ist, R¹¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Halogen(C_1-6)alkyl, Dihalogen(C_1-6)alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl, Heteroaryl, Halogen, Trifluormethyl, C_1-6-Alkoxy, Formyl, C_2-6-Alkylcarbonyl, C_2-6-Alkoxycarbonyl oder -CR⁴=NOR⁵ bedeutet, R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet und R⁵ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Hydroxy(C_1-6)alkyl oder Di(C_1-6)alkylamino(C_1-6)alkyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIB, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei X¹ und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind und R⁶ Wasserstoff bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIC, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei X¹ und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind und R⁷ Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 2 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IID, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei X¹ und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind, R⁸ Wasserstoff oder Fluor bedeutet und R⁹ Wasserstoff, Fluor oder Cyano bedeutet.
Eine wie in Anspruch 5 beanspruchte Verbindung, wobei R⁸ und R⁹ beide Fluor bedeuten.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 6 beanspruchte Verbindung, wobei X¹ Fluor bedeutet.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 2 bis 7 beanspruchte Verbindung, wobei R¹¹ 2-Hydroxyprop-2-yl bedeutet.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte Verbindung, dargestellt durch Formel IIE, und Salze und Prodrugs davon:
wobei Z wie in Anspruch 1 definiert ist und X¹ und R¹¹ wie in Anspruch 2 definiert sind.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3'-(2-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril, 3'-(3-Methylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril, 2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril, und Salze und Prodrugs davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 3-(1-Fluor-1-methylethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 2'-Fluor-5'-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril, 7-[4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 2'-Fluor-3'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbonitril, 2-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b]triazin-7-yl)phenyl]nicotinonitril, 3-(1,1-Difluorethyl)-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 3-tert.-Butyl-7-[4-fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 2-{7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, 2-{7-[4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, 2'-Fluor-5'-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2-{7-[2-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, und Salze und Prodrugs davon.
Eine Verbindung, ausgewählt aus: 2-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}nicotinonitril, 7-[6-Fluor-2'-(methansulfonyl)biphenyl-3-yl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 3'-[3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2-{7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, 4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}nicotinonitril, 6,2'-Difluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril, 7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 4,6,2'-Trifluor-5'-[3-(1-fluor-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]biphenyl-2-carbonitril, 2-{7-[4-Fluor-3-(3-fluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, 2-{7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, 2-[7-(4-Fluor-3-(pyridin-2-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol, 2-[7-(4-Fluor-3-(pyridazin-3-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol, 2-[7-(4-Fluor-3-pyrimidin-4-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol, 2-[7-(4-Fluor-3-(pyridazin-4-yl)phenyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl]propan-2-ol, 4-{2-Fluor-5-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl]phenyl}pyrimidin-5-carbonitril, 2-{7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3-yl}propan-2-ol, 7-[3-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Chlor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-([1,2,4]Triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(2-Methyl-2H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(1-Methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(imidazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(pyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(5-fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Pyrrol-1-yl)phenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Thiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(5-Fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(pyrazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-([1,2,4]triazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(oxazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Fur-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(2-Methyltetrazol-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(4-fluorpyridin-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(3,5-Difluorpyridin-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(5-nitrothiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(5-Dimethylaminocarbonylthiazol-2-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(thiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4)triazin, 7-[3-(Thien-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Thien-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Fur-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(4-Methylpyridin-2-yl)phenyl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Pyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Pyrazin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(4-Fluorpyridin-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(Imidazol-1-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(1-Ethylpyrazol-3-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-([1,2,3]Thiadiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(5-Methyl-[1,2,4]thiadiazol-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[2-Fluor-3-(pyridin-4-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-(2'-Methoxybiphenyl-3-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 1-[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]ethanon, 3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-carbaldehyd, 7-(2-Fluor-3',4'-dimethoxybiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4)triazin, 1-[2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]ethanon, 3-[2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]acrylsäure, 2'-Fluor-5'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-carbaldehyd, 2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-ylamin, N-[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-3-yl]acetamid, 3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-2-carbaldehyd, [3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-yl]methanol, 1-[3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-yl]ethanon, 3-[3-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]thiophen-2-carbaldehyd, 3'-(3-Trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-carbonitril, 7-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-4-fluorphenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[3-(3-Methoxypyridazin-5-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-(2-Fluor-4'-methoxybiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-[4-Fluor-3-(fur-2-yl)phenyl]-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-(2-Fluor-4'-methylthiobiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 7-(2-Fluor-2'-methoxybiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 1-{5-[2-Fluor-5-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)phenyl]thienyl-2-yl}ethanon, 7-(2,4'-Difluorbiphenyl-5-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, 2'-Fluor-5'-(3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-yl)biphenyl-4-ol, 7-(3'-Nitrobiphenyl-3-yl)-3-trifluormethylimidazo[1,2-b][1,2,4]triazin, und Salze und Prodrugs davon.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder ein Prodrug davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von nachteiligen neurologischen Zuständen.
Ein Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung, das umfaßt: (A) Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV:
wobei X, Y, Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, L¹ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet und M¹ einen Boronsäurerest -B(OH)₂ oder einen mit einem organischen Diol gebildeten cyclischen Ester davon bedeutet oder M¹ -Sn(Alk)₃ bedeutet, wobei Alk eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (B) Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI:
wobei X, Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ und M1¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (C) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII:
wobei X und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (D) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VIII:
wobei X und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (E) Umsetzung einer Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII:
wobei X, Y, Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind und L³ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, oder (F) Umsetzung einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel XV:
wobei Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, R^1a einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet und L⁴ eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (G) Umsetzung einer Verbindung der Formel M¹-Z mit einer Verbindung der Formel VA:
wobei X, Z und R¹ wie in Anspruch 1 definiert sind, M¹ wie oben definiert ist und L² eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, oder (H) Umsetzung einer wie oben definierten Verbindung der Formel VIII mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran, und (J)G gegebenenfalls Umwandlung einer ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel I in eine weitere Verbindung der Formel 1 durch Standardverfahren.