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DE60115910T2 - Lösung enthaltend ein antibiotisches Oxazolidinon-Arzneimittel - Google Patents

Lösung enthaltend ein antibiotisches Oxazolidinon-Arzneimittel Download PDF

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DE60115910T2
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form von wässrigen Lösungen, die für die orale, parenterale oder topische Anwendung bei einem Patienten zur Behandlung oder Prävention von Infektionserkrankungen verwendbar ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine derartige Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein antibiotisches Oxazolidinon-Arzneimittel enthält. Das Gebiet der vorliegenden Erfindung schließt auch die therapeutische oder präventive Anwendung einer derartigen Zusammensetzung sowie die Verwendung einer derartigen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels ein.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist bereits darüber berichtet worden, dass zahlreiche Oxazolidinonverbindungen einen verwertbaren therapeutischen und/oder präventiven antibiotischen oder antimikrobiellen, insbesondere antibakteriellen Effekt haben. Unter diesen Verbindungen finden sich solche, die illustrativ in den folgenden Patentschriften beschrieben werden.
    • US-PS Nr. 5 164 510 von Brickner.
    • US-PS Nr. 5 231 188 von Brickner.
    • US-PS Nr. 5 565 571 von Barbachyn & Brickner.
    • US-PS Nr. 5 627 181 von Riedl et al.
    • US-PS Nr. 5 652 238 von Barbachyn et al.
    • US-PS Nr. 5 688 792 von Barbachyn et al.
    • US-PS Nr. 5 698 574 von Riedl et al.
    • US-PS Nr. 6 069 145 von Betts.
  • Die in der oben zitierten US-PS Nr. 5 688 792 beschriebenen Verbindungen schließen z.B. die Verbindung (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, die hierin auch als Linezolid bezeichnet wird, ein. Linezolid hat die in der Formel (I) angegebene Struktur:
    Figure 00010001
    und diese Verbindung wird in der Praxis als Arzneimittel mit dem Warenzeichen Zyvox® der Firma Pharmacia Corporation verwendet. Das Linezolid zeigt eine starke antibakterielle Aktivität gegen Gram-positive Organismen, mit Einschluss von denjenigen der folgenden Arten: Staphylococcus (z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (z.B. Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus (z.B. Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia und Neisseria.
  • Viele derartige Gram-positive Organismen haben eine signifikante Resistenz gegenüber anderen Antibiotika entwickelt. Die Oxazolidinon-Antibiotika sind auch im Allgemeinen gegen anaerobe Organismen, beispielsweise der Arten Bacteroides und Clostridia, wirksam, und sie sind gegen säurebeständige Organismen, wie solche der Art Mycobacterium, wirksam.
  • Die oben referierte US-PS Nr. 5 688 792 beschreibt, dass diese antibiotischen Oxazolidinonverbindungen, mit Einschluss von Linezolid, als flüssige Zusammensetzungsformen mit Einschluss von Lösungen formuliert werden können. Es heißt darin beispielsweise, dass eine Lösung dieser Oxazolidinonverbindung in Wasser oder in einem Wasser-Propylenglykol- oder Wasser-Polyethylenglykol-System, das gegebenenfalls herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisatoren und Verdickungsmittel enthält, erhalten werden kann. In der oben angegebenen US-PS Nr. 5 688 792 heißt es weiterhin, dass diese Oxazolidinonverbindungen oral, parenteral und/oder topisch verabreicht werden können und dass die parenterale Verabreichung durch intravenöse Injektion oder auf einem anderen parenteralen Weg erfolgen kann. Für die parenterale Verabreichung wird dort beschrieben, dass eine geeignete Zusammensetzung im Allgemeinen eine pharmazeutisch annehmbare Menge einer solchen Oxazolidinonverbindung in Form eines löslichen Salzes, gelöst in einem flüssigen Träger, wie Wasser zur Injektion, enthält, um eine in geeigneter Weise gepufferte isotonische Lösung zu bilden. Es heißt darin, dass eine derartige Lösung im Allgemeinen diese Oxazolidinonverbindung, gelöst in dem Träger, in einer genügenden Menge enthält, dass eine injizierbare Konzentration von etwa 1 bis etwa 400 mg/ml der Lösung erhalten wird.
  • Viele Oxazolidinonverbindungen, die als Antibiotika geeignet sind, bilden keine Salze oder sie bilden solche Salze nicht ohne weiteres. Bei diesen Verbindungen ist es, wenn es aus irgendeinem Grund bevorzugt wird, das Antibiotikum nicht in Salzform zu verwenden, im Allgemeinen schwierig, das Antibiotikum als Lösung in einem pharmazeutisch annehmbaren, flüssigen Träger, insbesondere in einem wässrigen Träger, zu formulieren. Die meisten dieser Verbindungen haben eine relativ niedrige Löslichkeit in Wasser, und im Falle von beispielsweise dem Linezolid beträgt die Löslichkeit bei Umgebungstemperatur weniger als 3 mg/ml, und die praktische Konzentrationsgrenze in der wässrigen Lösung beträgt etwa 2 mg/ml.
  • Insbesondere dann, wenn die parenterale oder orale Verabreichung eines antibiotischen Oxazolidinon-Arzneimittels in Betracht gezogen wird, dann wird es gewünscht, systemische Konzentrationen des Wirkstoffs im Blutstrom oberhalb der minimalen Hemmkonzentration für 90% der Zielorganismen (MIC90) zu erreichen. Es ist leicht einzusehen, dass es schwierig ist, solche Konzentrationen durch Verabreichung eines relativ kleinen Volumens einer Zusammensetzung zu erreichen, in der das Arzneimittel in aufgelöster Form vorhanden ist, es sei denn, dass die Zusammensetzung eine relativ hohe Wirkstoffbeladung, und insbesondere eine Wirk stoffbeladung, die erheblich oberhalb der Löslichkeitsgrenze in Wasser der meisten Oxazolidinon-Antibiotika, die nicht in Form eines Salzes vorliegen, hat.
  • Es besteht daher ein Bedarf für eine lösliche Zusammensetzung eines antibiotischen Oxazolidinon-Wirkstoffs mit einer Wirkstoffbeladung, die erheblich oberhalb der praktischen Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffs in Wasser liegt. Ein besonderer Bedarf besteht für eine parenteral verabreichbare Lösungszusammensetzung eines antibiotischen Oxazolidinon-Arzneimittels, das eine relativ hohe Wirkstoffkonzentration hat.
  • Es wird ersichtlich werden, dass diese und andere Bedürfnisse durch die nunmehr beschriebene Erfindung erfüllt werden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die therapeutische oder präventive Verabreichung an einen Patienten geeignet ist, der eine Infektionskrankheit hat oder der in Gefahr einer Infektionskrankheit ist, wobei die Zusammensetzung einen wässrigen Träger, der darin in Lösung (a) einen antimikrobiellen Oxazolidinon-Wirkstoff in einer therapeutisch oder präventiv wirksamen Wirkstoffkonzentration enthält, die oberhalb der praktischen Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffs in einer im Wesentlichen isotonischen wässrigen Lösung bei einem physiologisch kompatiblen pH, z.B. einem pH von 4,8, liegt, und (b) eine pharmazeutisch annehmbare Cyclodextrinverbindung in einer ausreichenden Konzentration, dass bei einer derartigen Wirkstoffkonzentration der Wirkstoff in Lösung gehalten wird, umfasst. Vorzugsweise liegt die Wirkstoffkonzentration in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 100 mg/ml.
  • Der hierin gebrauchte Ausdruck "für die therapeutische oder präventive Verabreichung geeignet" umfasst Zusammensetzungen, die für die direkte Verabreichung, wie formuliert, geeignet sind, sowie Zusammensetzungen, die zur Verabreichung nach Verdünnung in einer geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit verwendbar sind. Wenn die Zusammensetzungen für die direkte Verabreichung, wie formuliert, vorgesehen sind, dann beträgt die Wirkstoffkonzentration mehr bevorzugt etwa 4 bis etwa 40 mg/ml und am meisten bevorzugt etwa 5 bis etwa 10 mg/ml. Wenn die Zusammensetzung für eine Verdünnung vor der Verabreichung bestimmt ist, dann beträgt die Wirkstoffkonzentration mehr bevorzugt etwa 10 bis etwa 100 mg/ml und am meisten bevorzugt etwa 30 bis etwa 100 mg/ml.
  • Obgleich keine Bindung an eine Theorie erfolgen soll, kann doch angenommen werden, dass die gesteigerte Löslichkeit des Wirkstoffs in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf eine Assoziierung mindestens eines Teils des Wirkstoffs mit dem Cyclodextrin zurückzuführen ist. Es wird weiterhin angenommen, dass mindestens ein Mechanismus, durch den das Arzneimittel sich mit der Cyclodextrinverbindung unter Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs in dem wässrigen Medium assoziiert, durch Bildung eines Einschlusskomplexes erfolgt. Es ist im Stand der Technik bekannt, dass derartige Komplexe oder Konjugate mit einer Vielzahl von Arzneimitteln gebildet werden, und für die Verwendung von Cyclodextrin- Wirkstoffkomplexen in der Pharmazie ist schon eine Anzahl von Vorteilen postuliert worden. Vergleiche z.B. die Übersichtsartikel von Bekers et al. (1991) in Drug Development and Industrial Pharmacy, 17, 1503–1549; Szejtli (1994) in Medical Research Reviews, 14, 353–386; und Zhang & Rees (1999) in Expert Opinion on Therapeutic Patents, 9, 1697–1717.
  • Zubereitungen von verschiedenen Wirkstoffen mit verschiedenen Cyclodextrinen sind schon in der Patentliteratur, mit Einschluss der unten angegebenen Patente und Publikationen, vorgeschlagen worden.
    • Die US-PS Nr. 5 670 530 von Chen & Shishido beschreibt Zusammensetzungen, umfassend ein Rhodacyanin-Antikrebsmittel und ein Cyclodextrin.
    • Die US-PS Nr. 5 756 546 von Pirotte et al. beschreibt Zusammensetzungen, umfassend Nimesulid und ein Cyclodextrin.
    • Die US-PS Nr. 5 807 895 von Stratton et al. beschreibt Zusammensetzungen, umfassend ein Prostaglandin und ein Cyclodextrin.
    • Die US-PS Nr. 5 824 668 von Rubinfeld et al. beschreibt Zusammensetzungen, umfassend einen 5β-Steroid-Wirkstoff und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 96/32135 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend Propofol und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 96/38175 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend eine anti-ulzerative Benzimidazolverbindung und eine verzweigte Cyclodextrincarbonsäure.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 97/39770 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend einen Thrombin-Inhibitor und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 98/37884 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend eine 3,4-Diarylchromanverbindung und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 98/55148 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend ein wenig wasserlösliches Arzneimittel, ein Cyclodextrin, eine wasserlösliche Säure und ein wasserlösliches organisches Polymeres.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 98/58677 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend Voriconazol und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 99/24073 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend ein Taxoid, wie ein Paclitaxel oder Docetaxel, und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 99/27932 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend eine antifungizide Verbindung mit definierter Formel und ein Cyclodextrin.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 00/18387 beschreibt eine antibiotische Zusammensetzung für die Behandlung von Augen-, Ohren- und Naseninfektionen, umfassend ein Oxazolidinon und Cyclodextrin als Co-Lösungsmittel.
  • Jedoch ist der Grad der Verstärkung der Löslichkeit, der durch Komplexbildung eines bestimmten Wirkstoffs oder einer Wirkstoffklasse mit Cyclodextrinen erhältlich ist, im Allge meinen nicht voraussagbar. Die Cyclodextrine sind teure Exzipientien, und in manchen Fällen rechtfertigt das Ausmaß der Erhöhung der Löslichkeit oder ein anderer, hierdurch erhaltener Vorteil in wirtschaftlicher Hinsicht die erhöhten Kosten der Zubereitung, die von der Zugabe eines Cyclodextrins herrühren, nicht. Die vorliegende Erfindung ist zum Teil auf der Entdeckung aufgebaut, dass die Zugabe einer relativ mäßigen Menge einer Cyclodextrinverbindung die Löslichkeit eines antibiotischen Oxazolidinon-Wirkstoffs in einem überraschenden Ausmaß erhöht. Diese Erhöhung der Löslichkeit macht es zusammen mit anderen Vorteilen zum ersten Mal möglich, eine therapeutisch oder präventiv wirksame Dosis eines Oxazolidinons in einem Volumen intravenös zu verabreichen, dass genügend klein ist und trotzdem klinisch annehmbar und geeignet ist und sogar im Falle von Patienten, die ein großes Volumen einer intravenösen Infusion wegen Bluthochdruck-, Herz-, Nieren- und/oder anderen Problemen nicht vertragen. Beispielsweise kann eine 600 mg-Dosis von Linezolid durch Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung intravenös in einem Volumen von 100 ml oder weniger verabreicht werden.
  • Die im Zusammenhang mit Cyclodextrin oder einem anderen Exzipiens hierin gebrauchte Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbar" bzw. "pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass diese Substanz keinen andauernden schädlichen Effekt auf die Gesundheit des behandelten Patienten ausübt. Die pharmazeutische Annehmbarkeit eines Cyclodextrins hängt unter anderen Faktoren von der fraglichen, jeweils verwendeten Cyclodextrinverbindung, von ihrer Konzentration in der verabreichten Zusammensetzung und von dem Verabreichungsweg ab. So wird beispielsweise die Verwendung von β-Cyclodextrin als ein Exzipiens in intravenösen Zusammensetzungen durch hämolytische und nephrotoxische Effekte eingeschränkt, jedoch ist diese Verbindung im Allgemeinen bei oraler Verabreichung nicht toxisch.
  • Der hierin im Zusammenhang mit dem Wirkstoff gebrauchte Ausdruck "praktische Löslichkeitsgrenze" bedeutet die höchste Konzentration, mit der der Wirkstoff in Lösung formuliert werden kann, ohne dass das Risiko einer Ausfällung oder Kristallisation des Wirkstoffs während des normalen Bereichs der Herstellung, der Verpackung, der Lagerung, der Handhabung und der Gebrauchsbedingungen besteht. Typischerweise ist die praktische Löslichkeitsgrenze erheblich niedriger als die echte Löslichkeitsgrenze in einem gegebenen wässrigen Medium, und sie beträgt z.B. etwa 70% der echten Löslichkeitsgrenze. D.h., illustrativ, im Falle eines Wirkstoffs mit einer echten Löslichkeitsgrenze in einem gegebenen wässrigen Medium von 2,9 mg/ml ist es wahrscheinlich, dass die praktische Löslichkeitsgrenze etwa 2 mg/ml beträgt.
  • Außer wenn der Kontext etwas anderes angibt, ist die Angabe der Verwendung des Singulars hierin dahingehend zu verstehen, dass hierdurch auch der Plural umfasst wird. Wenn beispielsweise oben angegeben worden ist, dass eine erfindungsgemäße Zusammensetzung "einen antibiotischen Oxazolidinon-Wirkstoff' und "eine pharmazeutisch annehmbare Cyclodextrinverbindung" umfasst, dann ist darin zu verstehen, dass die Zusammensetzung ein oder mehrere solche Wirkstoffe und ein oder mehrere solche Cyclodextrinverbindungen enthalten kann.
  • Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer Infektionskrankheit unter Verwendung einer Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben ist, bereit.
  • Von der vorliegenden Erfindung mit umfasst wird auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Infektionskrankheit bei einem Patienten, wobei das Verfahren eine Verabreichung einer Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben wurde, in einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis an den Patienten umfasst. Eine solche Verabreichung kann oral, parenteral oder topisch sein, ist aber vorzugsweise parenteral und erfolgt bevorzugter durch intrvenöse Injektion oder Infusion.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders dann geeignet, wenn die Infektionskrankheit durch Infektion durch ein Gram-positives oder mehrere Gram-positive Bakterien, wie z.B. solche der Arten Staphylococcus (z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (z.B. Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus (z.B. Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia und Neisseria, anaerobe Organismen, z.B. solche der Arten Bacteroides und Clostridia, und säurebeständige Organismen, z.B. solche der Art Mycobacterium, hervorgerufen worden ist. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders gut geeignet, wenn die Infektion durch einen Stamm von Gram-positiven Bakterien hervorgerufen worden ist, der gegenüber einem oder mehreren Nicht-Oxazolidinon-Antibiotika resistent ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Die 1 stellt eine graphische Darstellung von Daten aus einer im Beispiel 6 beschriebenen Studie dar. Sie zeigt eine erhöhte Sättigungslöslichkeit von Oxazolidinonverbindungen in wässrigen Lösungen, die Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein antimikrobieller Oxazolidinon-Wirkstoff kann mit einer Cyclodextrinverbindung gemäß der Erfindung formuliert werden.
  • Bevorzugte Oxazolidinone sind Verbindungen, ausgewählt aus Linezolid, N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-l-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-pyridyl)thiophen)-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (S)-N-[[3-[5-(4-Pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidhydrochlorid und N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Oxazolidinon die Verbindung Linezolid. Gemäß einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Oxazolidinon N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
  • Die Erfindung wird hierin unter besonderer Bezugnahme auf die Verbindung Linezolid erläutert. Es wird darauf hingewiesen, dass gewünschtenfalls jeder beliebige andere antimikrobielle Oxazolidinon-Wirkstoff anstelle des gesamten Linezolids oder eines Teils davon unter geeigneter Einstellung der Konzentration und der Dosierungsbereiche bei den hierin beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren eingesetzt werden kann.
  • Die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Oxazolidinonverbindungen können durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden, beispielsweise im Falle der Verbindung Linezolid durch Verfahren, die in den folgenden Patentschriften beschrieben werden.
    • Die oben zitierte US-PS Nr. 5 688 792.
    • Die US-PS Nr. 5 837 870 von Barbachyn et al.
    • Die internationale Patentpublikation Nr. WO 99/24393.
  • Andere Oxazolidinonverbindungen können durch Verfahren, die an sich bekannt sind, hergestellt werden, mit Einschluss von Verfahren, die in Patentpublikationen beschrieben werden, die solche Wirkstoffe beschreiben.
  • Das Linezolid liegt gewöhnlich in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung in einer Konzentration von etwa 3 mg/ml bis zu einer derart hohen Konzentration, wie es in der Praxis durch das darin vorhandene Cyclodextrin ermöglicht wird, beispielsweise etwa 100 mg/ml, vor. Vorzugsweise beträgt in einer Zusammensetzung, die für die direkte Verabreichung, wie formuliert, bestimmt ist, die Konzentration des Linezolids etwa 4 bis etwa 40 mg/ml, mehr bevorzugt etwa 5 bis etwa 10 mg/ml, z.B. etwa 6 mg/ml. Vorzugsweise beträgt in einer Zusammensetzung, die für die Verdünnung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit vor der Verabreichung bestimmt ist, die Konzentration des Linezolids etwa 10 bis etwa 100 mg/ml, mehr bevorzugt etwa 30 bis etwa 100 mg/ml, z.B. etwa 60 mg/ml. Geeignete Konzentrationen anderer Oxazolidinon-Wirkstoffe sind solche, die den oben angegebenen Linezolid-Konzentrationsbereichen therapeutisch äquivalent sind.
  • Die Cyclodextrinverbindung, mit der der antibiotische Oxazolidinon-Wirkstoff gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert wird, wird vorzugsweise aus Hydroxyalkylcyclodextrinen (z.B. Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) und Sulfoalkylethercyclodextrinen (z.B. Sulfobutylether-β-cyclodextrin) ausgewählt. Mehr bevorzugt werden Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Sulfobutylether-β-cyclodextrin, wobei derzeit das Sulfobutylether-β-cyclodextrin am meisten bevorzugt wird.
  • Gewünschtenfalls kann die Komplexbildung des antibiotischen Oxazolidinon-Wirkstoffs mit dem Cyclodextrin durch Zugabe eines wasserlöslichen Polymeren, wie Carboxymethylcellulose oder eine Salzes davon, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose oder eines Salzes davon, Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon erhöht werden, wie von Loftsson (1998), Pharmazie, 53, 733–740, beschrieben wird.
  • Das Cyclodextrin liegt in einer Konzentration vor, die dazu wirksam ist, die Löslichkeit des Oxazolidinons zu steigern, beispielsweise in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 500 mg/ml. In der Praxis und im Hinblick auf die hohen Kosten der Cyclodextrine ist die Menge des in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandenen Cyclodextrins vorzugsweise nur geringfügig gößer, z.B. nicht mehr als etwa 50% größer, als die minimale Menge, die erforderlich ist, um die Oxazolidinon-Lösung bei der gewünschten Oxazolidinon-Konzentration zu halten.
  • Typischerweise werden, wenn die Zusammensetzung für die direkte Verabreichung, wie formuliert, vorgesehen ist, geeignete Konzentrationen von Cyclodextrin in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 200 mg/ml, üblicher etwa von etwa 10 bis etwa 100 mg/ml, und am üblichsten von etwa 20 bis etwa 80 mg/ml, gefunden. Wenn die Zusammensetzung für die Verdünnung vor der Verabreichung vorgesehen ist, dann können die Konzentrationen von Cyclodextrin signifikant höher, z.B. etwa 100 bis etwa 500 mg/ml, sein.
  • Ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Mittel zur Einstellung des pH-Werts und/oder Puffermittel können der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden, mit Einschluss von Säuren, wie Essigsäure, Borsäure, Citronensäure, Milchsäure, Phosphorsäure und Salzsäure, von Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumphosphat, Natriumborat, Natriumcitrat, Natriumacetat, Natriumlactat und Tris-Hydroxymethylaminomethan; und von Puffern, wie Citrat/Dextrose, Citrat/Phosphat, Natriumbicarbonat und Ammoniumchlorid. Solche Säuren, Basen und Puffer werden in erforderlichen Mengen zugesetzt, um den pH-Wert der Zusammensetzung in einem physiologisch annehmbaren Bereich zu halten, und zwar insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung vorgesehen ist.
  • Ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze oder andere gelöste Stoffe können in der Zusammensetzung in einer Menge enthalten sein, die erforderlich ist, um die Osmolalität der Zusammensetzung in einen physiologisch annehmbaren Bereich zu bringen, und insbesondere dann, wenn die Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung vorgesehen ist. Solche Salze schließen solche ein, die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumkationen und Chlorid-Citrat-, Ascorbat-, Borat-, Phosphat-, Bicarbonat-, Sulfat-, Thiosulfat- oder Bisulfitanionen haben. Bevorzugte Salze schließen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumthiosulfat, Natriumbisulfit und Ammoniumsulfat ein, wobei das Natriumchlorid besonders bevorzugt wird. Andere gelöste Stoffe, die für die Einstellung der Osmolalität geeignet sind, schließen Zucker, z.B. Dextrose, ein.
  • Demgemäß ist eine besondere Ausführungsform der Erfindung eine Zusammensetzung, wie oben beschrieben, die weiterhin ein Puffermittel und/oder ein Mittel zur Einstellung der Osmolalität in Mengen enthält, dass die Lösung im Wesentlichen isotonisch wird, und einen physiologisch annehmbaren pH-Wert hat.
  • Andere pharmazeutisch annehmbare Exzipientien können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wie gewünscht enthalten sein, die die herkömmlichen Funktio nen gemäß dem Stand der Technik haben und in Mengen vorhanden sind, die mit diesen Funktionen im Einklang stehen. So kann beispielsweise gewünschtenfalls ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel enthalten sein, wie es in der US-PS Nr. 5 486 508 von Nishida et al. beschrieben wird. Diese Patentschrift betrifft eine Zusammensetzung, geeignet für die Injektion, umfassend einen in Wasser geringfügig löslichen Wirkstoff, ein Cyclodextrin und ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt sind, mit Einschluss eines einfachen Vermischens, erforderlichenfalls unter Verrühren, der Bestandteile. Vorzugsweise wird zuerst eine wässrige Lösung der Cyclodextrinverbindung hergestellt, und das Oxazolidinon wird in fein verteilter, fester, teilchenförmiger Form zu der Lösung unter Rühren gegeben, bis es vollständig aufgelöst ist. Wenn es gewünscht wird, eine gepufferte isotonische Lösung herzustellen, z.B. eine für die intravenöse Infusion bestimmte Lösung, dann können Puffermittel und Mittel zur Einstellung der Osmolalität in jeder beliebigen Stufe zugesetzt werden. Sie liegen jedoch vorzugsweise schon in Lösung mit der Cyclodextrinverbindung vor, bevor die Zugabe des Oxazolidins erfolgt. Die Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, und insbesondere einer solchen, die für die parenterale Verabreichung vorgesehen ist, werden vorzugsweise so durchgeführt, dass ein steriles Produkt erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung sind im Allgemeinen für die Verpackung und Abgabe in herkömmlichen Beuteln und Vorrichtungen für die intravenöse Verabreichung geeignet. Eine in Betracht gezogene Zusammensetzung kann getrocknet werden, beispielsweise durch Sprühtrocknen, um ein rekonstituierbares Pulver zu bilden. Das Pulver kann in sterilem Wasser aufgelöst werden, um die hierin beschriebene parenteral verabreichbare Zusammensetzung zu rekonstituieren.
  • Gemäß einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Infektionserkrankungen wird eine wie oben beschriebene Zusammensetzung in einer therpeutisch oder präventiv wirksamen täglichen Dosis einem Patienten verabreicht, bei dem eine Notwendigkeit hierfür besteht. Eine derartige Verabreichung kann oral, parenteral oder topisch sein, ist jedoch vorzugsweise parenteral, wobei die intravenöse Injektion oder die Infusion mehr bevorzugt wird.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Infektionserkrankungen (a) die Verdünnung einer Zusammensetzung, wie hierin beschrieben, in einer pharmazeutisch annehmbaren Flüssigkeit, um eine verdünnte Lösung zu bilden, die für die direkte Verabreichung geeignet ist, und (b) die Verabreichung der verdünnten Zusammensetzung in einer therapeutisch oder präventiv wirksamen täglichen Dosis einem Patienten, bei dem hierfür eine Notwendigkeit besteht. Vorzugsweise erfolgt eine derartige Verabreichung parenteral, und die Flüssigkeit, mit der die Zusammensetzung verdünnt wird, ist ein parenteral annehmbarer, wässriger Träger, z.B. Kochsalzlösung, oder eine im Wesentlichen isotonische, gepufferte, wässrige Lösung, die einen physiologisch verträglichen pH-Wert hat.
  • Wie oben bereits zum Ausdruck gebracht wurde, ist das Verfahren gemäß der Erfindung besonders gut geeignet, wenn die Infektionskrankheit durch Infektion durch ein oder mehrere Gram-positive Bakterien hervorgerufen worden ist. Wenn eine antibakterielle Aktivität mit breiterem Spektrum, die sich auch auf Gram-negative Bakterien ausdehnt, erforderlich ist, dann kann ein zweiter antimikrobieller Wirkstoff in einer Co-Therapie verabreicht werden, mit Einschluss beispielsweise einer Co-Zubereitung mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Der zweite antimikrobielle Wirkstoff wird so ausgewählt, dass er gegen die Gram-negativen Zielbakterien wirksam ist. Eine derartige Co-Therapie und eine derartige Co-Zubereitung stellen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Der zweite antimikrobielle Wirkstoff kann illustrativ aus Aminoglycosiden, Cephalosporinen, Diaminopyridinen, Fluorchinolonen, Sulfonamiden und Tetracyclinen ausgewählt werden. Unter bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen dieser und anderer Klassen können illustrativ die folgenden Wirkstoffe als zweiter antimikrobieller Wirkstoff gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung geeignet sein:
    Amikacin, Cefixim, Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Chloramphenicol, Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistin, Domeclocyclin, Doxycyclin, Gentamicin, Mafenid, Methacyclin, Minocyclin, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxytetracyclin, Polymyxin B, Pyrimethamin, Silbersulfadiazin, Sulfacetamid, Sulfisoxazol, Tetracyclin, Tobramycin und Trimethoprim.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch therapeutische und präventive Verfahren, beinhaltend die Verabreichung einer wie hierin beschriebenen antibakteriellen Zusammensetzung bei der Co-Therapie, mit Einschluss beispielsweise einer Co-Zubereitung mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen als antibakteriellen Wirkstoffen.
  • Die therapeutischen und präventiven Verfahren gemäß der Erfindung sind für alle beliebigen Patienten geeignet, die einen dahingehenden Bedarf haben. Der Patient ist vorzugsweise ein Warmblütler, mehr bevorzugt ein Säugetier, und am meisten bevorzugt ein Mensch. Jedoch stellt eine besondere Ausführungsform der Erfindung ein tierärztliches Verfahren zur Behandlung von nicht-menschlichen Patienten mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. von Haustieren, Nutztieren oder Zootieren, bei denen ein Risiko von Infektionserkrankungen besteht, dar.
  • Die geeignete Dosierung, die Frequenz und die Dauer der Verabreichung, d.h., das Behandlungsdosisschema, das in jeder speziellen Situation anzuwenden ist, kann vom Fachmann leicht ohne unziemliche Versuche festgelegt werden, und es hängt unter anderen Faktoren von der (den) jeweiligen in der Zusammensetzung vorhandenen Oxazolidinonverbindung(en), von der jeweils zu behandelnden oder zu verhindernden Infektionserkrankung, vom Alter, vom Gewicht und vom allgemeinen physischen Zustand des Patienten sowie von anderen Medikationen des Patienten ab. Es wird bevorzugt, dass die Reaktion auf die erfindungsgemäße Behandlung überwacht wird und dass das Behandlungsschema erforderlichenfalls anhand der Ergebnisse von solchen Überwachungen eingestellt wird.
  • Wenn das Oxazolidinon Linezolid ist, dann beträgt eine tägliche Dosis für den Menschen typischerweise etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, mehr typisch etwa 250 mg bis etwa 750 mg, z.B. etwa 600 mg, Linezolid, verabreicht in einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung. Im Falle von anderen Oxazolidinonen kann eine tägliche Dosis, die den obigen Dosierungsbereichen für Linezolid therapeutisch äquivalent ist, verabreicht werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele illustrieren Aspekte gemäß der vorliegenden Erfindung, sollen jedoch nicht als Einschränkungen angesehen werden.
  • Beispiel 1
  • Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Löslichkeit von Linezolid in wässrigen Systemen zu bestimmen, die Sulfobutylether-β-cyclodextrin (SB-β-CD) enthalten.
  • Es wurden wässrige Lösungen von SB-β-CD mit Konzentrationen von 10, 50, 100, 150, 250 und 500 mg/ml hergestellt. Zu jeder Lösung wurde ein Überschuss von Linezolid gegeben. Die Lösungen wurden 24 h lang bei 25°C gerührt und dann unter Verwendung von Acrodisc-Filtereinheiten mit 0,2 μm der Firma Gelman filtriert und durch HPLC auf den Gehalt von Linezolid untersucht.
  • Die Sättigungslöslichkeit von Linezolid in reinem Wasser bei pH 7 wurde gesondert zu 2,9 ± 0,1 mg/ml bestimmt. Die Sättigungslöslichkeit von Linezolid in wässrigen SB-β-CD-Lösungen wurden bestimmt, und sie sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
  • Tabelle 1. Sättigungslöslichkeit von Linezolid in SB-β-CD-Lösungen
    Figure 00110001
  • Beispiel 2
  • Es wurde eine gepufferte isotonische Lösung mit einem pH-Wert von 4,5 und mit 283 mOsm/kg unter Verwendung von 10 mM Citratpufferlösung (0,851 mg/ml Citronensäure, 1,638 mg/ml Natriumcitrat) hergestellt, die 23 mg/ml Dextrose und 50 mg/ml SB-β-CD enthielt. Zu 20 ml dieser Lösung wurden 100 mg Linezolid unter Erhitzen und Rühren zugegeben, bis das Linezolid vollständig aufgelöst war. Die resultierende Lösung enthielt ungefähr 5 mg/ml Linezolid.
  • Beispiel 3
  • Ein gepufferte isotonische Lösung wurde mit einem pH-Wert von 4,5 und mit 285 mOsm/kg unter Verwendung einer 10 mM Citratpufferlösung (0,851 mg/ml Citronensäure, 1,638 mg/ml Natriumcitrat) hergestellt, die 100 mg/ml SB-β-CD enthielt. Zu 20 ml dieser Lösung wurden 200 mg Linezolid unter Erhitzen und Rühren gegeben, bis das Linezolid vollständig aufgelöst war. Die resultierende Lösung enthielt ungefähr 10 mg/ml Linezolid.
  • Beispiel 4
  • Ein gepufferte isotonische Lösung wurde mit einem pH-Wert von 4,5 und mit 289 mOsm/kg unter Verwendung einer 10 mM Citratpufferlösung (0,851 mg/ml Citronensäure, 1,638 mg/ml Natriumcitrat) hergestellt, die 100 mg/ml SB-β-CD enthielt. Zu 100 ml dieser Lösung wurden 800 mg Linezolid unter Erhitzen auf etwa 60°C und Rühren gegeben, bis das Linezolid vollständig aufgelöst war. Die resultierende Lösung enthielt ungefähr 8 mg/ml Linezolid.
  • Die Lösung wurde durch einen Nalgene-Filter mit 0,2 μm filtriert. 10 ml der gefilterten Lösung wurden in zehn Glasfläschchen vom Kimble-Warsaw-Typ I, zugestopft mit Daikyo 777-Stöpseln, eingefüllt. Acht der Fläschchen wurden in einen Raum mit einer konstanten Temperatur von 25°C eingegeben, und zwei der Fläschchen wurden in einen Laboratoriumskühlschrank mit 4–6°C eingegeben.
  • Nach zweimonatiger Lagerung bei diesen Bedingungen waren keine Niederschläge oder Farbveränderungen erkennbar.
  • Beispiel 5
  • Vier Zubereitungen X, A, B und C, geeignet für die direkte intravenöse (IV) Infusion, und eine Zubereitung D, geeignet für die Verdünnung mit einem Standard-IV-Verdünnungsmittel (z.B. Kochsalzlösung oder 5%ige Dextroselösung) wurden hergestellt. Jede Zubereitung enthielt eine 600 mg-Dosis von Linezolid. Die Zubereitung X, die kein Cyclodextrin enthält, ist zu Vergleichszwecken angegeben. Die Zusammensetzungen der Zubereitung X und der Zubereitungen A–D sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2. Zusammensetzungen der Zubereitungen X und A–D (mg/ml)
    Figure 00130001
    • * Konzentration, die zum Erhalt einer isotonischen Lösung in Abwesenheit von Cyclodextrin erforderlich ist
    • q.s.
      = Genügende Menge, um das angegebene Gesamtvolumen zu erhalten
  • Die sehr erhebliche Verringerung des Volumens der IV-Lösung, die eine 600 mg-Dosis von Linezolid liefert, was durch die Zugabe von SB-β-CD ermöglicht wird, wird eindeutig aus der obigen Tabelle 2 ersichtlich.
  • Beispiel 6
  • Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Löslichkeit von drei Oxazolidinonverbindungen, die hierin als Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 3 bezeichnet werden, in einem wässrigen System, enthaltend Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), zu ermitteln.
  • Die Verbindung 1 ist (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-hydroxyacetyl)-1-piperazinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
  • Verbindung 2 ist (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (Linezolid).
  • Verbindung 3 ist (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
  • Wässrige Lösungen von HP-β-CD mit Konzentrationen von 0, 60, 100, 200, 300 und 400 mg/ml wurden hergestellt. Die Verbindung 1, 2 oder 3 in einer überschüssigen Menge wurde zu jeder Lösung gegeben. Die Lösungen wurden 48 h lang bei 37°C gerührt und dann filtriert und durch HPLC analysiert, um die Sättigungslöslichkeit der Verbindungen 1, 2 und 3 in jeder HP-β-CD-Lösung zu ermitteln.
  • Die Sättigungslöslichkeiten sind in 1 in graphischer Form dargestellt. Es wurde gefunden, dass die Sättigungslöslichkeit jeder Oxazolidinonverbindung in linearem Zusammenhang mit der HP-β-CD-Konzentration stand.

Claims (26)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten, der eine Infektionskrankheit hat oder der in Gefahr einer Infektionskrankheit ist, umfassend einen wässrigen Trägerstoff mit in Lösung darin (a) einer Oxazolidinonantimikrobiellen Wirkstoffkonzentration, die eine wirksame Konzentration oberhalb der praktischen Löslichkeitsgrenze des Wirkstoffs in einer isotonischen wässrigen Lösung bei einem physiologisch kompatiblen pH ist, und (b) eine pharmazeutisch verträgliche Cyclodextrinverbindung in einer Konzentration, die ausreicht, um den Wirkstoff bei einer solchen Wirkstoffkonzentration in Lösung zu halten, wobei die Cyclodextrinverbindung ausgewählt ist aus Hydroxyalkyl-β-cyclodextrinen und Sulfoalkylether-β-cyclodextrinen, und wobei der Oxazolidinonantimikrobielle Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Linezolid, N-((5S)-3-(3-Fluor-4-(4-(2-fluorethyl)-3-oxopiperazin-1-yl)phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid, (S)-N-[[3-[5-(3-Pyridyl)thiphen-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, (S)-N-[[3-[5-(4-Pyridyl)pyrid-2-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidhydrochlorid, und N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,3-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Wirkstoffkonzentration eine therapeutisch wirksame Menge ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Wirkstoffkonzentration eine prophylaktisch wirksame Menge ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die für die intravenöse Injektion oder Infusion geeignet ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des Wirkstoffs 3 bis 100 mg/ml beträgt.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des Wirkstoffs 4 bis 40 mg/ml beträgt.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des Wirkstoffs 5 bis 10 mg/ml beträgt.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Oxazolidinonantimikrobielle Wirkstoff Linezolid ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Oxazolidinonantimikrobielle Wirkstoff N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung ausgewählt ist aus Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Sulfobutylether-β-cyclodextrin.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung Sulfobutylether-β-cyclodextrin ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung in einer Konzentration von 1 bis 500 mg/ml vorliegt.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung in einer Konzentration von 5 bis 200 mg/ml vorliegt.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung in einer Konzentration von 10 bis 100 mg/ml vorliegt.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung in einer Konzentration von 20 bis 50 mg/ml vorliegt.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinverbindung in einer Konzentration von 100 bis 500 mg/ml vorliegt.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, des Weiteren umfassend ein Puffermittel und/oder ein Mittel für die Anpassung der Osmolalität, in Mengen, bei denen die Lösung isotonisch ist und einen physiologisch akzeptablen pH aufweist.
  19. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 18 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung von Infektionskrankheiten in einem Patienten.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit vor der Verabreichung an den Patienten verdünnt wird.
  21. Verwendung nach Anspruch 1–9, wobei der Patient ein Mensch ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei der Oxazolidinonantimikrobielle Wirkstoff in der Zusammensetzung Linezolid ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die tägliche Dosis 100 bis 1000 mg Linezolid beträgt.
  24. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung angepasst ist.
  25. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Zusammensetzung für die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder Infusion angepasst ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Oxazolidinonantimikrobielle Wirkstoff N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-thiomorpholinyl)-3,5-difluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid ist.
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